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CN114907327A - Resmetirom的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Resmetirom的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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CN114907327A
CN114907327A CN202210098713.0A CN202210098713A CN114907327A CN 114907327 A CN114907327 A CN 114907327A CN 202210098713 A CN202210098713 A CN 202210098713A CN 114907327 A CN114907327 A CN 114907327A
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CN
China
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crystal form
remeirom
preparation
resmetirom
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CN202210098713.0A
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盛晓红
盛晓霞
代宇
吕康乐
胡晨阳
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Hangzhou Lingye Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Lingye Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及本申请涉及药物化学合成领域，公开了resmetirom的新晶型及其制备方法和用途，以及包含所述新晶型的药物组合物。本发明提供的resmetirom的新晶型制备方式简便、稳定性良好、吸湿性较低、粒度分布均匀、溶解度好，溶出度高，溶出快，符合药用要求，能稳定储存，具有很大的开发价值，有利于制备成制剂产品，适合工业化大生产。

Description

Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本申请涉及药物化学合成领域。具体而言，本申请涉及一种resmetirom(MGL-3196)的新晶型及其制备方法和用途，以及包含所述新晶型的药物组合物。
背景技术
Resmetirom，又名瑞司美替罗，是Madrigal制药公司开发的一款甲状腺激素受体(THR)-β选择性激动剂。resmetirom目前处于临床III期，用于评估其在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中的作用,其结构式如下式(I)所示：
Figure BDA0003492036890000011
CN105008335B在实施例6中公开了resmetirom的一种晶型I，为浅黄色固体，晶型I需要经过至少4步反应来进行纯化制备，过程复杂；此外，经过申请人研究发现，晶型I在竞争性晶浆中2天左右发生晶型转化，表明晶型I的稳定性也存在一定问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供具有改善意义的、可药用的resmetirom的新晶型及其制备方法和用途。
本发明提供的晶型至少具有以下一种改进的特性：稳定性、结晶度、吸湿性、粒度分布、流动性、制剂可加工性、溶出、溶解度及生物利用度，符合药用要求，能稳定储存，制备方法简便，对药物的优化和进一步开发具有重要价值。
具体地，本发明的目的之一是提供一种resmetirom的晶型3(以下简称晶型3)，其为无水物。Resmetirom的结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003492036890000012
使用Cu-Kα辐射，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、24.1±0.2°和24.3±0.2°。
作为一种优选的技术方案，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰：11.3±0.2°、12.0±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°和22.4±0.2°。
作为一种优选的技术方案，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征衍射峰中的至少三个：17.3±0.2°、17.6±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°和28.7±0.2°。
非限制性地，在本发明的一个具体的实施方案中，所述的晶型3，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
Figure BDA0003492036890000021
Figure BDA0003492036890000031
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型3基本具有如图2所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型3的傅里叶红外光谱(FT-IR)在1718cm-1±2cm-1、1190cm-1±2cm-1、1180cm-1±2cm-1、908cm-1±2cm-1和896cm-1±2cm-1中的至少一处具有特征峰。
作为一种优选的技术方案，所述晶型3的傅里叶红外光谱(FT-IR)在还在1603cm-1±2cm-1、1461cm-1±2cm-1、1406cm-1±2cm-1、1337cm-1±2cm-1、1230cm-1±2cm-1、952cm-1±2cm-1、908cm-1±2cm-1和896cm-1±2cm-1中的至少一处具有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案，所述晶型3的TGA图谱基本如图3所示，在100℃前有0.3％的重量损失，分解温度为320℃。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案，所述晶型3的DSC图谱基本如图4所示，熔点为324℃。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案，所述晶型3的DVS图谱基本如图5所示，在0％RH-80％RH环境下增重0.2％(w/w)，略有引湿性。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案，所述晶型3的PLM图谱如基本如图6所示，细小颗粒，粒径基本在10μm以下，分布均匀。非限制性地，在本发明的一个具体实施方案，所述晶型3的FT-IR图谱如基本如图7所示。
本发明的目的还在于提供resmetirom晶型3的制备方法，所述制备方法包括：
1)将resmetirom溶清于溶剂中，挥发析晶得到晶型3的固体，其中，所述溶剂为醇类，所述挥发在室温下进行；
优选地，所述挥发在加晶型3晶种下进行；
优选地，所述醇类为甲醇、异丙醇、正丙醇中的任一种或其组合；
或者
2)将resmetirom溶清于溶剂中形成溶液，冷却，搅拌析晶，分离，干燥得到晶型3的固体，其中，所述溶剂为醇类，所述溶清的温度在40℃～65℃之间，所述冷却搅拌析晶的温度为2℃～15℃，
优选地，所述溶液冷却后可添加晶型3晶种；
优选地，所述醇类为甲醇、异丙醇、正丙醇中的任一种或其组合；
或者
3)将resmetirom和单一溶剂或混合溶剂混合形成悬浮液，搅拌，分离，干燥，得到所述晶型3；
作为一种优选的技术方案，所述溶剂选自醇类、醇类和水混合溶剂、乙腈和水的混合溶剂；
所述醇类优选C3～C6醇，更优选异丙醇、正丙醇中的任一种或其组合。
所述制备方法中采用的resmetirom选自resmetirom非本发明晶型的任一固体形态，包括但不限于游离态无定型物、游离态晶型I、游离态其他现有技术记载的晶型、resmetirom溶剂合物中的一种或两种以上组合，优选resmetiron的溶剂化合物。
本发明所述resmetirom晶型3具有以下有益效果：
1)本发明resmetirom晶型3的稳定性好。本领域技术人员均知药物化学稳定性与其纯度及杂质有直接关系。药物晶型的纯度对于保证药物的疗效和安全性,防止药物不良反应的发生具有重要意义。并且,药物晶型中含有的杂质是影响纯度的主要因素,如含有超过限量的杂质,就有可能使理化常数变动,外观性状产生变异,影响药物的化学稳定性；杂质增多也使药物含量明显偏低或活性降低,毒副作用显著增加。本发明的晶型3分别在长期(25℃-65％RH，敞口)和加速(40℃-75％RH，敞口)条件下放置10个月晶型保持不变，在光照(25℃/4500lx/密封)条件下放置14天晶型保持不变，且放置前后晶型3的化学纯度基本保持不变.。说明resmetirom晶型3具有意想不到的超常规的放置稳定性，能够避免由于晶型改变而导致的药物溶出速率和生物利用度改变，对于保证药物的疗效和安全性具有很大的现实意义。
2)与resmetirom晶型I相比，本发明的resmetirom晶型3更加稳定。经对比研究发现，晶型I在与本发明的晶型3在竞争性试验中转为转变成本发明晶型3，说明晶型3更稳定。
3)与resmetirom晶型I相比，本发明的resmetirom晶型3在研磨条件下具有更好的机械稳定性。制剂加工过程中常常需要将原料药进行研磨粉碎，良好的机械稳定性可以降低制剂加工过程中原料药晶型结晶度的改变和转晶的风险。
4)本发明的resmetirom晶型3引湿性低，无需严格控制湿度，更适合工业化生产。
5)与resmetirom晶型I相比，本发明的resmetirom晶型3在FaSSIF中的溶解度提高了172％，提高了药物在肠的吸收和增加了resmetirom的生物利用度。
6)与resmetirom晶型I相比，晶型3的溶出度更好且溶出速率更高，有利于提高药物的生物利用度。
7)与resmetirom晶型I相比，晶型3的可以直接通过溶剂冷却结晶或悬浮液搅拌得到，制备方法简便，步骤简单易行，便于大规模化工业生产。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自本发明resmetirom的晶型3以及至少一种药学上可接受的载体。此外，所述药物组合物还可以包含resmetirom的其它可药用盐或晶型及无定型。本发明方法中使用的化合物的给药剂型可以通过所选择的特定化合物、给药途径要求的药物动力学分布类型及患者的状态来确定。
作为一种优选的技术方案，所述药学上可接受的载体选自填充剂、吸收促进剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和着色剂等。
非限制性地，所述药物组合物中所述药学上可接受的载体，是本领域技术人员公知的，例如包括填充剂如糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉；吸收促进剂如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙；润湿剂如水或乙醇；粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁；崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇；着色剂如二氧化钛、落日黄、亚甲蓝、药用氧化铁红。
非限制性地，所述药物组合物的给药途径包括口服、皮下注射、静脉注射给药、肌肉注射、透皮给药、直肠给药、鼻腔给药等。所述药物组合物可以根据给药途径，制备成一定的剂型，可为固态或液态。固体口服剂型，例如包括片剂、颗粒剂、散剂、肠溶片、丸剂和胶囊剂，通常，片剂可以使用流化床干燥器或空气悬浮包衣进行包衣。肠溶衣中使用的常用物质是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(PVAP)、邻苯二甲酸酰基酯(diethyl phthalate)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基丙烯酸共聚物如各种类型的尤特奇共聚物，例如Eudragit L和S，以及Eudragit L30D等；液体口服剂型，例如包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂型包括溶液剂、乳剂和冻干剂。配方可适于药物活性成分的速释、缓释或可控释放。药物组合物可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。
优选地，所述药物组合物的给药途径为口服；所述固体口服剂型为片剂。
非限制性地，所述药物组合物可以使用本领域公知技术来制备。制备药物组合物时，将本发明的resmetirom晶型3与至少一种药学上可接受的载体相混合，任选地与可药用的resmetirom的其它晶型、盐型、无定型物相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒、压片或溶解等工艺制备成口服、皮下注射、静脉注射给药、肌肉注射、透皮给药、直肠给药、鼻腔给药等剂型。
本发明的目的还在于提供一种本发明的resmetirom晶型3或所述的药物组合物在制备用于治疗甲状腺激素类似物调节的疾病或不良症状药物中的用途。
本发明的目的还在于提供一种治疗甲状腺激素类似物调节的疾病或不良症状的治疗方法，所述方法包括给予需要的患者治疗疾病有效量的本发明的resmetirom晶型3。所述方法可以是一天一次，一天两次或以上给药。单次剂量可以是0.1mg～100mg/kg/天，具体的剂量将根据病人的实际情况决定。可以单用或和其他药物联用。
优选地，所述方法为每日一次给药，单次剂量为口服10、20、40、60、80或100mgresmetirom晶型3。
优选地，所述甲状腺激素类似物调节的疾病或不良症状包括但不限于代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，其他疾病如NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退和甲状腺癌。
优选地，所述甲状腺激素类似物调节的疾病为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明的目的还在于提供一种本发明的resmetirom晶型3或其药物组合物与其他药物的联合应用。
除非特殊注明，本发明所述的“室温”是指10～30℃的温度。
所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌等。
所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。其中减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤。
所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；亦可以在减压或不减压下进行。
本发明中所述的“晶型”是指化合物被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。XRPD图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器，不同样品等可能相差1°，0.8°，0.5°，03°，0.1°等，通常允许误差±0.2°，有些水合物和溶剂化合物允许的误差常大于±0.2°，所以峰角度的差别不能作为唯一标准。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。峰的形状也会因具体情况而有所差别，同一晶型中有的峰在一些情况下显示为单峰，在另一些情况下以分叉、双峰、三峰或单峰加峰肩等形式出现。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
附图说明
图1为本发明制备例1中专利晶型I的XRPD图；
图2为本发明实施例1制备的晶型3的XRPD图；
图3为本发明实施例1制备的晶型3的TGA图；
图4为本发明实施例1制备的晶型3的DSC图；
图5为本发明实施例1制备的晶型3的DVS图；
图6为本发明实施例1制备的晶型3的PLM图；
图7为本发明实施例1制备的晶型3的FT-IR图；
图8为本发明实施例1制备的晶型3稳定性在长期、加速和光照条件下放置前后的XRPD图；
图9为本发明实施例1制备的晶型3和制备例1中的晶型I在混合溶剂中竞争性试验的XRPD结果图；
图10为本发明实施例1制备的晶型3研磨前后的XRPD叠图；
图11为本发明制备例1的制备的晶型I研磨前后的XRPD叠图。
具体实施方案
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8 Advance diffractometer。检测条件如下：室温，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
差热分析数据采自于TA Instruments Q200 MDSC。检测方法为：取1～10毫克的样品放置于小孔铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200～250℃。
热重分析数据采自于TA Instruments Q500 TGA。检测方法为：取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至350℃。
DSC(差示量热扫描仪)测试条件为：平衡在0℃，以10℃/min升至350℃；对于DSC图，保留温度点及热焓值。
DVS测试条件为：采自于TA Instruments Q5000 TGA，控制软件ThermalAdvantage，分析软件Universal Analysis；通常取1～10毫克的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。
傅里叶红外光谱(FT-IR)数据采自于Bruker Tensor 27。参数如下：检测方法：ATR法；采集范围：600cm-1-4000cm-1；分辨率：4.0cm-1。
高效液相色谱(HPLC):
色谱柱：Titank-C18 3μm(100*4.6mm)
洗脱程序：
Figure BDA0003492036890000081
柱温：40℃
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
流动相A：0.1％TFA in H2O
流动相B：0.1％TFA in ACN
制备例1
根据专利文献CN105008335B中实施例6所描述的方法制备得到resmetirom固体形态。
X射线粉末衍射图谱如图1所示显示：根据专利文献CN105008335B中实施例所描述的方法制备得到的resmetirom固体形态为晶型I。
实施例1-1
取20毫克制备例1的resmetirom在0.5mL正丙醇中形成混悬液，室温晶浆5天后，离心，置于室温真空干燥24小时，得到晶型3。
其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
其TGA图谱基本如图3所示，在100℃前有0.3％的重量损失，分解温度为320℃。
其DSC图谱基本如图4所示，熔点为324℃。
其DVS图谱基本如图5所示，在0％RH-80％RH环境下增重0.2％(w/w)，略有引湿性。
其PLM图谱基本如图6所示，细小颗粒，粒径基本在10μm以下，分布均匀。
其FT-IR图谱如基本如图7所示。
实施例1-2
取51.80毫克制备例1的resmetirom在1.0mL正丙醇中形成混悬液，室温晶浆2天后，离心，置于室温真空干燥24小时，得到晶型3。
实施例1-3
取200毫克制备例1的resmetirom在3mL正丙醇中形成混悬液，室温晶浆3天后，离心，置于室温真空干燥24小时，得到晶型3。
实施例1-4
取500毫克制备例1的resmetirom，在3.5mL正丙醇中形成混悬液，室温晶浆16小时后，过滤，置于室温真空干燥67小时，得到晶型3。
实施例2-1
取20.15毫克制备例1的resmetirom在60℃条件下溶清于2mL正丙醇中，过滤，加入3毫克实施例1制备的晶型3作为晶种，置于4℃下搅拌1天后，离心，置于室温真空干燥24小时，得到晶型3。
实施例2-2
将实施例2-1中的溶剂替换成下表中的溶剂和温度，晶种选自实施例1中任意实施例均可，同样可得到晶型3。
表2晶型3制备实施例替换实验2
Figure BDA0003492036890000091
实施例3-1
取20.92毫克resmetirom在7mL正丙醇中超声溶清后过滤，加入3毫克实施例1制备的晶型3作为晶种，室温敞口挥发2天后，得到晶型3。
实施例6：稳定性
称取本发明实施例1制备的晶型3样品，分别在长期(25℃-65％RH，敞口)、加速(40℃-75％RH，敞口)和光照(25℃/4500lx/密封)条件下放置，定期检测XRPD和HPLC，结果如表4和图8所示。
表4稳定性数据
Figure BDA0003492036890000092
Figure BDA0003492036890000101
结果表明：晶型3分别在长期(25℃-65％RH，敞口)和加速(40℃-75％RH，敞口)条件下放置至少可以稳定10个月，在光照(25℃/4500lx/密封)条件下放置至少可以稳定14天，且放置前后晶型3的化学纯度基本保持不变。
实施例7：竞争稳定性
取等量制备例1制备的resmetirom晶型I，和实施例1中得到的晶型3，加入混合溶剂(V(乙腈:水)＝20:1)中形成悬浮液，搅拌2天，离心，置于室温真空干燥24小时，考察其晶型稳定，其XRPD如图9所示表明，晶浆2天后，制备的resmetirom晶型I转变为本发明所述的resmetirom晶型3，说明参考专利制备的晶型I的晶型稳定度较低，而晶型3具有良好的稳定性。
实施例8：机械稳定性
分别将本发明实施例1的晶型3和制备例1的晶型I置于研钵中，手动研磨10min，研磨前后进行XRPD测试(图10和图11)，结果表明：晶型I结晶度明显降低，晶型3的结晶度无明显变化，说明晶型3具有良好的机械稳定性。
实施例9：溶解度
将本发明制备得到的晶型3与晶型I样品用FaSSIF(模拟空腹状态下肠液)配制成饱和溶液(FaSSIF的配制：向1L水中加入牛黄胆酸钠3mmol、卵磷脂0.75mmol、磷酸二氢钾3.9g、氯化钾7.7g，用氢氧化钠将PH调节至约6.5)，在固定的时间点取样并通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表5所示：
表5晶型3和晶型I的溶解度数据
Figure BDA0003492036890000102
结果表明，在FaSSIF中，晶型3较晶型I具有明显优越的溶解度，1h时的溶解度比现有晶型I提高了172％，产生了出乎预料的效果。肠道是药物吸收的主要部位，晶型3在FaSSIF中溶解度的显著提高，有利于提高药物在肠的吸收和增加resmetirom的生物利用度。
实施例10：溶出度
片剂的制备：
分别将resmetirom晶型3和resmetirom晶型I与表6所示的原辅料混合均匀，用单冲压片机压片(压力10MPa，时间2min)，制备得到片重为120mg的晶型3片剂和晶型I片剂。
表6晶型3和晶型I的片剂的处方表
Figure BDA0003492036890000111
溶出度测定：
将按照上述处方和工艺制备得到含晶型3和晶型I的片剂进行溶出度测试，条件如下：
溶出仪：RC12AD型天大天发溶出仪
溶出介质：pH 6.8磷酸盐缓冲液
介质体积：900mL
溶出方法：篮法
介质温度：37℃
转速：100rpm
溶出结果如表7所示。
表7.晶型3和晶型I片剂的溶出度检测结果
Figure BDA0003492036890000112
结果表明：晶型3在15min后释放度就达到42.53％，2h后几乎全部释放，而晶型I在2h后释放度仍旧小于50％。因此，相对于晶型I，晶型3的溶出度更好且溶出速率更高，有利于提高药物的生物利用度。
实施例11：胶囊剂的制备
将resmetirom晶型3与表8所示的原辅料混合均匀，填充到胶囊中，得到3个不同规格的胶囊剂。
表8晶型3胶囊剂的处方表
Figure BDA0003492036890000121
实施例12：薄膜包衣片剂的制备
按照常规的方法制备片芯和包衣，然后将包衣的水溶液/悬浮液涂覆在片芯上，得到4个不同规格的薄膜包衣片剂。
片芯：
Figure BDA0003492036890000122
包衣：
Figure BDA0003492036890000123
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种结构式如式(I)所示的resmetirom晶型3，
Figure FDA0003492036880000011
其特征在于，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰:10.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、24.1±0.2°和24.3±0.2°。
2.根据权利要求1所述的resmetirom晶型3，其特征在于，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：11.3±0.2°、12.0±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°和22.4±0.2°。
3.如权利要求1或2中任一项所述的resmetirom晶型3，其特征在于，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下至少3个特征衍射峰：17.3±0.2°、17.6±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°和28.7±0.2°。
4.根据权利要求3所述的resmetirom晶型3，其特征在于，所述晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
Figure FDA0003492036880000012
Figure FDA0003492036880000021
5.根据权利要求1～4中任一项所述的resmetirom晶型3的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
1)将resmetirom溶清于溶剂中，挥发析晶得到晶型3的固体；
或
2)将resmetirom溶清于溶剂中，冷却，搅拌析晶，分离，干燥得到晶型3的固体；
或
3)将resmetirom和单一溶剂或混合溶剂混合形成悬浮液，搅拌，分离，干燥，得到晶型3。
优选地，方法1)和方法2)的所述溶剂为醇类。更优选地，所述醇类为甲醇、异丙醇、正丙醇中的任一种或其组合。
优选地，方法3)中，所述溶剂选自醇类、醇类和水的混合溶剂、乙腈和水的混合溶剂。更优选地，所述醇类为C3～C6醇。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的选自权利要求1～4中任一项所述的resmetirom晶型3以及至少一种药学上可接受的载体。
优选地，所述组合物为片剂。
7.一种选自权利要求1～4中任一项所述的resmetirom晶型3或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防甲状腺激素类似物调节的疾病或不良症状的药物的用途。
8.一种治疗和/或预防甲状腺激素类似物调节的疾病或不良症状的治疗方法，其特征在于，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防疾病有效量的选自选自权利要求1～4中任一项所述的resmetirom晶型3或权利要求6所述的药物组合物。
优选地，所述方法为每日一次给药，单次剂量为口服80或100mg resmetirom晶型3。
9.一种治疗和/或预防甲状腺激素类似物调节的疾病或不良症状的治疗方法，其特征在于，所述甲状腺激素类似物调节的疾病为非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。
10.一种选自权利要求1～4中任一项所述的resmetirom晶型3或权利要求6所述的药物组合物与其他药物的联合应用。
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