CN114867363A - 含脂质基质核心和活性成分的颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种包含多个颗粒的组合物，所述颗粒包含具有脂质基质的核心，所述脂质基质中分散有活性成分。所述活性成分可以包括脂溶性活性成分。所述颗粒可以包裹在胶囊中。还提供了生产包含多个颗粒的药物组合物的方法，所述颗粒包含具有脂质基质的核心，所述脂质基质中分散有活性成分。

Description

含脂质基质核心和活性成分的颗粒

相关应用

本申请基于2019年12月10日提交的美国临时专利申请序列号62/946,107并要求其优先权，上述申请通过引用并入本文。

背景技术

膳食和药物制剂可包含用某些成分包覆并掺入剂型的多颗粒材料。事实上，此类多颗粒包含起始颗粒或球粒，也称为种子、珠粒、非球粒、微颗粒或起始核心。核心由惰性材料制成，如蔗糖或微晶纤维素。此类核心用作起始材料，并在掺入最终口服剂型之前用活性成分化合物进行层叠。然而，将某些活性成分(如脂溶性成分)掺入起始核心可能会非常困难。例如，某些脂溶性活性物质必须首先加工成干燥形式，并微粉化成更细的颗粒，以能够在惰性核心上进行层叠。这会大大降低效力，并在最终颗粒产品中产生稳定性问题。

因此，需要一种多颗粒材料，其能够充分掺入治疗有效量的脂溶性活性成分，并具有合适的效力和贮存稳定性。

发明内容

本公开总体上涉及一种包含多个颗粒的组合物，其中每个颗粒包括含有脂质基质的核心，所述脂质基质中分散有活性成分。所述活性成分可以是脂溶性活性成分。所述颗粒还可以包括置于核心上的一个或多个外层。所述一个或多个外层也可以包含一种或多种活性成分。在一些实施例中，含有一种或多种活性成分的外层可以层叠在核心上。可以将颗粒掺入胶囊或任何其它合适的口服剂型中。还公开了包含填充有一个或多个颗粒的胶囊的药物组合物，每个颗粒包含具有脂质基质的核心和置于其上的外层，所述脂质基质包含分散在其中的活性成分，并且所述外层具有一种或多种活性成分。

在一些实施例中，活性成分是脂溶性成分，例如一种或多种脂溶性维生素和矿物质、一种或多种类胡萝卜素、一种或多种大麻提取物、辅酶Q10及其组合。在某些实施例中，脂溶性成分包括类胡萝卜素，例如叶黄素、虾青素、玉米黄质、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、隐黄素、番茄红素及其混合物。

在一些实施例中，活性成分可占核心重量的约10％至约60％。在一些实施例中，核心可以具有约40μm至约3000μm范围内的平均直径。核心可以进一步包含一个或多个外层，所述外层中具有一种或多种活性成分。例如，核心可以用合适的粘合剂包覆，并用第二活性成分进行层叠。在一些实施例中，核心可占成品颗粒重量的约5％至约60％。在一些实施例中，一个或多个成品颗粒可具有约0.5mm至约1.5mm的平均直径。

此外，公开了生产药物组合物的方法，所述方法包括提供一个或多个包含脂质基质的核心，所述脂质基质中分散有脂溶性活性成分，以及用一个或多个活性成分层对一个或多个核心进行层叠，以形成一个或多个颗粒。

下面更详细地讨论本公开的其它特征和方面。

具体实施方式

本领域普通技术人员应当理解，本讨论仅是对示范性实施例的描述，并不旨在限制本公开的更广泛的方面。

本公开总体上涉及一种包含多个颗粒的组合物，其中每个颗粒包括含有脂质基质的核心，所述脂质基质中分散有活性成分。所述活性成分可以是脂溶性活性成分。所述多个颗粒还可以包括置于其上的一个或多个外层。所述一个或多个外层可以包括一种或多种活性成分。可以将多种颗粒掺入胶囊或任何其它合适的口服剂型中。还公开了包含胶囊的药物组合物，所述胶囊填充有一个或多个颗粒，每个颗粒包含具有脂质基质的核心，所述脂质基质包含分散在其中的活性成分。本文公开了各种实施例。

以下描述本质上是示例性描述，并不旨在以任何方式限制本发明的范围、适用性或配置。在不脱离本公开的范围的情况下，可对所述实施例的所述元件的功能和布置进行各种改变。

如本申请和权利要求中所使用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a、an)”和“该”包括复数形式。此外，术语“包括”意味着“包含”。本公开的方法和组合物包括其组分，可以包含本文所述实施例的基本要素和限制，以及本文所述或在营养组合物中有用的任何附加或任选的成分、组分或限制，由其组成或基本由其组成。

除非另有说明，否则说明书或权利要求中使用的表示成分数量、性质如分子量、百分比等的所有数字应理解为由术语“约”修饰。因此，除非另有含蓄地或明确地说明，否则所陈述的数值参数是可取决于标准测试条件/方法下所探寻的期望性质和/或检测界限的近似值。当直接且明确区分实施例与所讨论的现有技术时，实施例编号并非近似，除非引用了词语“约”。

如本文所用，“任选的”或“任选地”是指随后描述的材料、事件或情况可以存在或不存在，或可以发生或不发生，并且该描述包括材料、事件或情况存在或发生的情况，以及材料、事件或情况不存在或不发生的情况。如本文所用，“w/w％”和“wt％”是指重量占总重量的百分比或相对于组合物中另一组分的百分比。

术语“约”意在表示大约、在范围内、大致或大概。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩大所陈述数值的上下限来修饰该范围。除非另有说明，否则应该理解，下述说明书和所附权利要求中陈述的数值参数为近似值。至少，并且不是试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，数值参数应该根据报道的有效数字的数目和普通四舍五入技术的应用来理解。

短语“有效量”是指促进、改善、刺激或激励对特定病况或病症或该病况或病症的特定症状的反应的化合物的量。

术语“补充剂”是指除正常饮食之外的产品，但可以与哺乳动物的正常食物或饮料组合物结合。补充剂可以是任何形式，但不限于固体、液体、凝胶、胶囊或粉末。补充剂也可以与食物组合物同时施用或作为食物组合物的组分施用，所述食物组合物可以包括食品、饮料、宠物食品、小吃或零食。在一个实施例中，饮料可以是活性饮料。

如本文所用，术语“流动点”是混合物的任何部分完全变成液体的温度，以使得混合物可整体雾化。通常，当熔融混合物的粘度小于20,000cp、或小于15,000cp、或小于10,000cp、小于5000cp或甚至小于1000cp时，混合物具有足够的流动性用于雾化。粘度可通过受控应力流变仪测量，该流变仪测量作为温度函数的粘度，并且可以使用剪切型或旋转流变仪。如本文所用，熔点是指标志着从固态结晶或半结晶状态向液态转变的中点的温度。如通过DSC所测量的，熔点是在加热固体材料时出现最大放热热流的温度。一般来说，熔点将用于指相对纯的单一组分材料，例如一些活性物质或基本上单一组分的赋形剂(例如硬脂醇)，而流动点将用于指多组分材料或混合物。

术语“环境温度”是指20℃的温度。

如本文所用，术语“半固体”在环境温度下是固体，但在高于30℃或40℃的温度下或在体温下变成液体。

除非另有说明，否则“胶囊”是指适于封装固体或液体的容器，包括空的胶囊壳及其组分，例如可以组装在一起形成胶囊的盖和主体。

除非另有说明，否则“剂型”是指包含活性成分的固体组合物。

如本文所用，术语“颗粒”是指一部分或一定量的材料，例如一小部分或一定量的材料。例如，如本文所提供，术语颗粒通常是指包含核心和围绕核心的一个或多个外层的组合物。在一些实施例中，所述颗粒通常可以是球形。本文所用的术语颗粒包括或可与以下术语互换使用：球粒、珠粒、多微粒、微粒、球体、种子等。本文所用的术语颗粒并非仅限于通过某些方法或工艺形成的颗粒。事实上，本文所述的颗粒可通过任何合适工艺制成。某些合适工艺包括但不限于滚圆、挤出、压缩、粉末层叠、液体层叠、熔融制粒和湿法制粒及其组合。本文所述的颗粒可以是固体或半固体颗粒。在一些实施例中，本文所述的颗粒可以包括包含于颗粒本身上或其内部的固体和半固体组合物。

所公开的组合物的实施例可以包括至少一种活性成分或活性剂。该组合物可以包含一种或多种活性成分。如本文所用，“活性”或“活性成分”是指药品、药剂、药物、治疗剂、营养制品或其它可能需要施用于身体的化合物。活性成分可以是“小分子”，其通常具有2000道尔顿或更小的分子量。活性成分也可以是“生物活性物质”。生物活性成分包括蛋白质、抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、疫苗和此类材料的各种衍生物。在一个实施例中，活性成分是小分子。在另一实施例中，活性成分是生物活性物质。在另外其它实施例中，活性成分是小分子和生物活性物质的混合物。此外，如本文所用，术语“活性成分”、“第一活性成分”、“第二活性成分”等可用于表示位于颗粒内不同位置的活性成分，例如位于核心的活性成分或位于一个或多个外层的活性成分。然而，术语“第一”或“第二”不一定表示第一活性成分不同于第二活性成分。例如，在某些实施例中，包含在核心内的活性成分可以与包含在置于核心上的外层内的第二活性成分相同。而在某些其它实施例中，包含在核心内的活性成分可以不同于包含在置于核心上的外层内的第二活性成分。

在一些实施例中，活性成分可以包括脂溶性成分，例如脂溶性维生素或矿物质。脂溶性维生素和矿物质的实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、辅酶Q10、一种或多种类胡萝卜素(β-胡萝卜素、叶黄素、虾青素、番茄红素、玉米黄质)、一种或多种大麻素，例如四氢大麻酚及其组合。

在一些实施例中，活性成分可以包括类胡萝卜素。类胡萝卜素，也称为四萜类(tetraterpenoids)，属于一类被称为植物营养素的化合物，存在于多种植物、藻类和细菌中。类胡萝卜素还具有抑制自由基的重要抗氧化功能，并可以作为人体内的抗氧化剂。当摄入时，类胡萝卜素还可以提供其它健康益处，包括某些抗癌特性，并能全面促进眼睛和骨骼健康。类胡萝卜素也是使许多水果和蔬菜呈鲜红色、黄色和橙色的原因。

类胡萝卜素的实例包括叶黄素、虾青素、玉米黄质、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、隐黄素、番茄红素及其混合物。类胡萝卜素包括叶黄素类，如叶黄素和玉米黄质，以及胡萝卜素，如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、zeto-胡萝卜素(zeto-carotene)和番茄红素及相关分子，包括1-HO-3′,4′-二脱氢番茄红素、3,1′-(HO)2-γ-胡萝卜素、1,1′-(HO)2-3,4,3′,4′-四脱氢番茄红素、1,1′-(HO)2-3,4-二脱氢番茄红素。

可如本文所述使用的其它合适的类胡萝卜素化合物包括烃，如：十氢番茄红素(lycopersene)(7,8,11,12,15,7′,8′,11′,12′,15′-十氢-γ,γ-胡萝卜素)、六氢番茄红素(phytofluene)、六氢水解红素(hexahydrolycopene)(15-顺式-7,8,11,12,7′,8′-六氢-γ,γ-胡萝卜素)、红酵母烯(torulene)(3′,4′-二氢-β,γ-胡萝卜素)和α-玉米胡萝卜素(7′,8′-二氢-ε,γ-胡萝卜素)；醇类，例如虾青素(alloxanthin)、梳黄质(cynthiaxanthin)、蛤黄质(pectenoxanthin)、cryptomonaxanthin、((3r,3′r)-7,8,7′,8′-四脱氢-β,β-胡萝卜素-3,3′-二醇)、甲壳黄素(crustaxanthin)(β,-胡萝卜素-3,4,3′,4′-四醇)、尬赞黄素(gazaniaxanthin)((3r)-5′-顺式-β,γ胡萝卜素-3-醇)、羟基绿硫菌烯(oh-chlorobactene)(1′,2′-二氢-f,γ-胡萝卜素-1′-醇)、绿藻黄素(loroxanthin)(β,ε-胡萝卜素-3,19,3′-三醇)、番茄黄素(lycoxanthin)(γ,γ-胡萝卜素-16-醇)、玫红品(rhodopin)(1,2-二氢-γ,γ-胡萝卜素-1-醇)、紫红醇(rhodopinol)(又称warmingol；13-顺式-1,2-二氢o-γ,γ-胡萝卜素-1,20-二醇)、腐菌黄素(saproxanthin)(3′,4′-二脱氢-1′,2′-二氢-β,γ-胡萝卜素-3,1′-二醇)和玉米黄质；苷类，如：颤藻黄素(oscillaxanthin)(2,2′-双(β-l-吡喃鼠李糖基)-3,4,3′,4′-四脱氢-1,2,1′,2′-四氢-γ,γ-胡萝卜素-1,1′-二醇)，和草分枝杆菌叶黄素(phleixanthophyll)(1′-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-3′,4′-二脱氢-1′,2′-二氢-β,γ-胡萝卜素-2′-醇)；醚类，如：紫菌红醇(rhodovibrin)(1′-甲氧基-3′,4′-二脱氢-1,2,1′,2′-四氢-γ,γ-胡萝卜素-1-醇)和球形烯(spheroidene)(1-甲氧基-3,4-二脱氢-1,2,7′,8′-四氢-γ,γ-胡萝卜素)；环氧化物，如：硅甲藻黄素(diadinoxanthin)(5,6-环氧-7′,8′-二脱氢-5,6-二氢-胡萝卜素-3,3-二醇)、黄体黄质(luteoxanthin)(5,6:5′,8′-二环氧-5,6,5′,8′-四氢-β,β-胡萝卜素-3,3′-二醇)、二羟基柠黄质(mutatoxanthin)、柠黄质(citroxanthin)、玉米黄质(呋喃氧化物5,8-环氧-5,8-二氢-β,β-胡萝卜素-3,3′-二醇)、新色素(neochrome)(5′,8′-环氧-6,7-二氢-5,6,5′,8′-四氢-β,β-胡萝卜素-3,5,3′-三醇)、foliachrome、金莲花色素(trollichrome)和无隔藻黄素(vaucheriaxanthin)(5′,6′-环氧-6,7-二脱氢-5,6,5′,6′-四氢-β,β-胡萝卜素-3,5,19,3′-四醇)；醛类，如：玫红品、wamingone(13-顺式-1-羟基-1,2-二氢-γ,γ-胡萝卜素-20-醛)、圆酵母红素醛(torularhodinaldehyde)(3′,4′-二脱氢-β,γ-胡萝卜素-16′-醛)；酸类和酸酯类，如：红酵母红素(torularhodin)(3′,4′-二脱氢-β,γ-胡萝卜素-16′-羧酸)、红酵母红素甲酯(torularhodin methyl ester)(甲基3′,4′-二脱氢-β,γ-胡萝卜素-16′-酸酯)；酮类，如：虾青素、角黄素(canthaxanthin)(又名束生藻色素乙(aphanicin))、斑蝥黄素(chlorellaxanthin)(β,β-胡萝卜素-4,4′-二酮)、辣椒红色素(capsorubin)((3r,3's,5′r)-3,3′-二羟基-β,κ-胡萝卜素-6′-酮)、辣椒玉红素(capsorubin)((3s,5r,3's,5′r)-3,3′-二羟基-κ,κ-胡萝卜素-6,6′-二酮)、隐辣椒质(cryptocapsin)((3′r,5′r)-3′-羟基-β,κ-胡萝卜素-6′-酮)、2,2′-双酮螺菌黄素(2,2′-diketospirilloxanthin)(1,1′-二甲氧基-3,4,3′,4′-四脱氢-1,2,1′,2′-四氢-γ,γ-胡萝卜素-2,2′-二酮)、屈曲黄素(flexixanthin)(3,1′-二羟基-3′,4′-二脱氢-1′,2′-二氢-β,γ-胡萝卜素-4-酮)、3-OH-角黄素(3-oh-canthaxanthin)(又称金盏花红素(adonirubin)；又称绿蝇黄质(phoenicoxanthin)；3-羟基-β,β-胡萝卜素-4,4′-二酮)、羟基球形烯酮(hydroxyspheriodenone)(1′-羟基-1-甲氧基-3,4-二脱氢-1,2,1′,2′,7′,8′-六氢-γ,γ-胡萝卜素-2-酮)、奥克酮(okenone)(1′-甲氧基-1′,2′-二氢-c,γ-胡萝卜素-4′-酮)、扇贝醇酮(pectenolone)(3,3′-二羟基-7′,8′-二脱氢-β,β-胡萝卜-4-酮)、phoeniconone(又称dehydroadonirubin；3-羟基-2,3-二脱氢-β,β-胡萝卜素-4,4′-酮)、phoenicopterone(β,ε-胡萝卜素-4-酮)、玉红黄素酮(rubixanthone)(3-羟基-β,γ-胡萝卜素-4′-酮)、管藻黄素(siphonaxanthin)(3,19,3′-三羟基-7,8-二氢-β,ε-胡萝卜素-8-酮)；乙醇酯，如：虾红素(3,3′-双棕榈酰氧基-2,3,2′,3′-四脱氢-β,β-胡萝卜素-4,4′-二酮或3,3′-二羟基-2,3,2′,3′-四脱氢-β,β-胡萝卜素-4,4′-二酮双棕榈酸酯)、岩藻黄质(fucoxanthin)(3′-乙酰氧基-5,6-环氧-3,5′-二羟-6′,7′-二脱氢-5,6,7,8,5′,6′-六氢-β,β-胡萝卜素-8-酮)、异岩藻黄质(isofucoxanthin)(3′-乙酰氧基-3,5,5′-三羟基-6′,7′-二脱氢-5,8,5′,6′-四氢-β,β-胡萝卜素-8-酮)、酸浆果红素(physalien)、玉米黄素二棕榈酸酯(zeaxanthin dipalmitate)((3r,3′r)-3,3′-双棕榈酰氧基-β,β-胡萝卜素或(3r,3′r)-β,β-胡萝卜素-3,3′-二醇双棕榈酸酯)和管藻素(siphonein)(3,3′-二烃基-19-月桂酰氧基-7,8-二氢-β,ε-胡萝卜素-8-酮或3,19,3′-三羟基-7,8-二氢-β,ε-胡萝卜素-8-酮19-月桂酸)；脱辅基(apo)胡萝卜素，如：β-阿朴-2'-胡萝卜素醛(β-apo-2′-carotenal)(3′,4′-二脱氢-2′-阿朴-b-胡萝卜素-2′-醇)、阿朴-2'-番茄红醛(apo-2-lycopenal)、阿朴-6'-番茄红醛(apo-6′-lycopenal)(6′-阿朴-y-胡萝卜素-6′-醇)、玄参红酸醛(azafrinaldehyde)(5,6-二羟基-5,6-二氢-10′-阿朴-β-胡萝卜素-10′-醇)、红木素(bixin)(6′-甲基氢9′-顺式-6,6′-diapocarotene-6,6′-二酯)、枳橙黄素(citranaxanthin)(5′,6′-二氢-5′-阿朴β-胡萝卜素-6′-酮或5′,6′-二氢-5′-阿朴-18′-去甲-β-胡萝卜素-6′-酮或6′-甲基-6′-阿朴-β-胡萝卜素-6′-酮)、藏红花酸(crocetin)(8,8′-二阿朴-8,8′-胡萝卜素二酸)、藏红花酸半醛(crocetinsemialdehyde)(8′-氧代-8,8′-二阿朴-8-胡萝卜素酸)、藏红花素(crocin)(digentiobiosyl 8,8′-二阿朴-8,8′-胡萝卜素二酸酯)、霍奇金黄素(hopkinsiaxanthin)(3-羟基-7,8-二脱氢-7′,8′-二氢-7′-阿朴-b-胡萝卜素-4,8′-二酮或3-羟基-8′-甲基-7,8-二脱氢-8′-阿朴-b-胡萝卜素-4,8′-二酮)、甲基阿朴-6'-番茄红酯(methyl apo-6′-lycopenoate)(甲基6′-阿朴-y-胡萝卜素-6′-酸酯)、paracentrone(3,5-二羟基-6,7-二脱氢-5,6,7′,8′-四氢-7′-阿朴-b-胡萝卜素-8′-酮或3,5-二羟基-8′-甲基-6,7-二脱氢-5,6-二氢-8′-阿朴-b-胡萝卜素-8′-酮)和sintaxanthin(7′,8′-二氢-7′-阿朴-b-胡萝卜素-8′-酮或8′-甲基-8′-阿朴-b-胡萝卜素-8′-酮)；去甲(nor)类胡萝卜素和裂环(seco)类胡萝卜素，如：珊瑚红素(actinioerythrin)(3,3′-bisacyloxy-2,2′-二去甲基-b,b-胡萝卜素-4,4′-二醇)、β-胡萝卜素酮(β-carotenone)(5,6:5′,6′-二裂环-b,b-胡萝卜素-5,6,5′,6′-四酮)、多甲藻黄素(peridinin)(3′-乙酰氧基-5,6-环氧-3,5′-二羟基-6′,7′-二脱氢-5,6,5′,6′-四氢-12′,13′,20′-三去甲基-b,b-胡萝卜素-19,11-酯)、pyrrhoxanthininol(5,6-环氧-3,3′-二羟基-7′,8′-二脱氢-5,6-二氢-12′,13′,20′-三去甲基-b,b-胡萝卜素-19,11-酯)、半-α-胡萝卜素酮(semi-α-carotenone)(5,6-裂环-b,e-胡萝卜素-5,6-二酮)、半-β-胡萝卜素酮(semi-β-carotenone)(5,6-裂环-b,b-胡萝卜素-5,6-二酮或5′,6′-裂环-b,b-胡萝卜素-5′,6′-二酮)和臭橘黄素(triphasiaxanthin)(3-羟基半-b-胡萝卜酮-3′-羟基-5,6-裂环-b,b-胡萝卜素-5,6-二酮或3′-羟基-5′,6′-裂环-b,b-胡萝卜素-5′,6′-二酮)；退(retro)-类胡萝卜素和退-脱辅基-类胡萝卜素，如：花菱草类黄素(eschscholtzxanthin)(4′,5′-二脱氢-4,5′-退-b,b-胡萝卜素-3,3′-二醇)、花菱草类黄素酮(eschscholtzxanthone)(3′-羟基-4′,5′-二脱氢-4,5′-退-b,b-胡萝卜素-3-酮)、紫杉紫素(rhodoxanthin)(4′,5′-二脱氢-4,5′-退-b,b-胡萝卜素-3,3′-二酮)和福橘黄素(tangeraxanthin)(3-羟基-5′-甲基-4,5′-退-5′阿朴-b-胡萝卜素-5′-酮或3-羟基-4,5′-退-5′-阿朴-b-胡萝卜素-5′-酮)；和长链类胡萝卜素，如：壬异戊二烯黄素(nonaprenoxanthin)(2-(4-羟基-3-甲基-2-丁烯基)-7′,8′,11′,12′-四氢-e,y-胡萝卜素)、癸异戊二烯黄素(decaprenoxanthin)(2,2′-双(4-烃基-3-甲基-2-丁烯基)-e,e-胡萝卜素)，c.p.450(2-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-丁烯基]-2′-(3-甲基-2-丁烯基)-b,b-胡萝卜素)，c.p.473(2′-(4-羟基-3-甲基-2-丁烯基)-2-(3-甲基-2-丁烯基)-3′,4′-二脱氢-1′,2′-二氢-b,y-胡萝卜素-1′-醇)和菌红素(bacterioruberin)(2,2′-双(3-羟基-3-甲基丁基)-3,4,3′,4′-四脱氢-1,2,1′,2′-四氢-y,y-胡萝卜素-1,1′-二酮)。

如本文所述使用的类胡萝卜素化合物可以是天然的，即从天然来源获得，例如从植物，如番茄、瓜类或金盏花等中提取。从植物中提取、浓缩和/或纯化类胡萝卜素的一系列方法在本领域中是已知的。例如，可以采用使用乙醇、DMSO、乙酸乙酯、己烷、丙酮、大豆或其它植物油或非植物油的溶剂提取。类胡萝卜素化合物可以分离成不含或基本不含在其天然来源或环境中发现的其它分子。此类提取和纯化方法的使用对于本领域的适当技术人员来说是已知的。。

如本文所述使用的类胡萝卜素化合物可以是合成的，即通过人工手段生产，例如通过化学合成或发酵。一系列化学合成类胡萝卜素的方法在本领域中是已知的。

在一些实施例中，类胡萝卜素以油的形式获得，通常是天然产物的提取物，并且可以含有多种组分。那些在结构和功能上类似于叶黄素、虾青素和玉米黄质的组分被认为是活性成分。

在一个实施例中，包含在组合物，如营养补充剂中的类胡萝卜素包括在体内代谢成维生素A的类胡萝卜素，如视黄醛、视黄醇或视黄酸。此类类胡萝卜素可认为是维生素A的前体。此类类胡萝卜素的实例包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素和β-隐黄素。

在另一替代实施例中，包含在组合物中的类胡萝卜素可包含具有抗氧化活性的类胡萝卜素。此类类胡萝卜素包括叶黄素、玉米黄质、番茄红素、藏红花酸等。

当将类胡萝卜素配制成口服制剂时，它们会表现出一定的稳定性和剂量并发症。例如，考虑到许多类胡萝卜素化合物的明亮色调，它们往往会使所得的剂型变色，这可能会令消费者不快。此外，类胡萝卜素易于降解，因此，很难将它们用于多颗粒剂型的包衣中。此类降解会导致最终剂型的效力降低。然而，如本文所提供，核心可以含有脂质基质，所述脂质基质中分散有脂溶性活性成分，如类胡萝卜素。因此，类胡萝卜素可以以足够的量包含在核心中，以解决任何效力问题。此外，由于核心被额外的层包覆，类胡萝卜素在储存和运输过程中不会进一步降解。此外，考虑到可对核心进行包覆，这防止了类胡萝卜素组合物渗出或将所得口服制剂染色。因此，用足量的类胡萝卜素配制本公开的核心可以解决潜在的效力、保质稳定性和产品质量问题。

在一些实施例中，组合物中的活性成分为结晶。在其它实施例中，组合物中的活性成分为非结晶。在另外其它实施例中，活性成分可以包含组合物中的结晶和非结晶区域。在一些实施例中，活性成分为至少60wt％的结晶。在其它实施例中，活性成分为至少75wt％的结晶。在另外实施例中，活性成分为至少90wt％的结晶。在其它实施例中，活性成分可以在制成核心之前溶解到脂质基质的某些赋形剂中。在制成核心的过程中，一部分结晶活性成分可以溶解到熔融混合物中，达到在加工条件下活性成分在熔融混合物中的溶解度极限。当熔融混合物冷却形成多颗粒核心时，多颗粒核心将包含包封在脂质基质和溶解的活性成分的固溶体中的结晶活性成分的颗粒。

在某些实施例中，活性成分可以包含一种或多种大麻提取物。如本文所用，“大麻”可指任何种类的大麻植物，例如大麻或印度大麻。更具体而言，本公开可将大麻植物的叶、茎、种子和花或任何其它部分称为大麻。尽管如此，本文所指的大麻包括含有平均或高水平四氢大麻酚(THC)和/或大麻二酚(CBD)的大麻(通常称为大麻叶(marijuana))、可能含有低水平或非常低水平THC的汉麻(hemp)、工业大麻(可能指含有少于0.3％THC的大麻植物)或其组合。

“大麻素”是一组化合物，其包括内源大麻素(endocannabinoid)、植物大麻素(phytocannabinoid)和那些既不是内源大麻素也不是植物大麻素的化合物，以下称为“合大麻素(syntho-cannabinoid)”。

“内源大麻素”是内源性大麻素，是CB1和CB2受体的高亲和力配体。

“植物大麻素”是源于自然界的大麻素，存在于大麻植物中。植物大麻素可存在于包括植物药物的提取物中，植物药物可以是分离的，也可以是合成再生的。

“合大麻素”是那些能够与大麻素受体(CB1和/或CB2)相互作用的化合物，但不存在于内源性或大麻植物中。实例包括WIN 55212和利莫那班(rimonabant)。

“合成大麻素(synthetic cannabinoid)”是通过化学合成产生的大麻素。该术语包括对分离的植物大麻素进行改性，例如通过形成其药学上可接受的盐。

根据本公开的活性成分可以包含一种或多种大麻素。例如，大麻素可以从大麻中提取。大麻或大麻植物既可以指大麻叶(通常用于娱乐目的)，也可以指汉麻(通常用于工业用途)。大麻是植物的干燥并切碎的叶、茎、茎杆、种子和花的绿色和/或棕色混合物，可以指大麻植物的叶、茎、种子和花，其品种包括大麻或印度大麻。汉麻(尤其是工业汉麻品种)的外观与大麻叶非常相似，但与大麻叶所指的大麻植物品种不同，汉麻通常只含有少量的四氢大麻酚(THC)，而汉麻和大麻叶都可能含有大量的大麻二酚(CBD)。例如，汉麻，尤其是工业汉麻可能含有少于约0.3％的THC，而大麻叶所指的大麻品种可能含有5％至30％的THC。最近，美国已有超过25个州将至少用于医疗目的的大麻使用合法化。此外，加拿大现已将用于医疗和娱乐的大麻合法化。鉴于最近的这些发展，大麻的商业化急剧增加。

除了THC，大麻还可能含有大麻二酚(CBD)。虽然CBD确实与大脑中的痛觉感受器相互作用，但CBD不会产生与THC一样的欣快感。但CBD发挥止痛和抗炎作用。大麻，尤其是CBD，不像许多阿片类药物那样有成瘾作用。

可掺入本公开组合物的大麻素包括内源大麻素、植物大麻素和合成大麻素。例如，在一个实施例中，掺入产品中的一种或多种大麻素包括从植物如大麻中提取的植物大麻素。

在某些实施例中，可以配制核心的脂质基质，使得核心包含约10％至约60％的重量的活性成分。例如，在某些实施例中，核心可包含至少约15重量％的活性成分，例如至少约20重量％，例如至少约25重量％，例如至少约30重量％，例如至少约35重量％，例如至少约40重量％，例如至少约45重量％，例如至少约50重量％，例如约60重量％或更少。

在一些实施例中，活性成分可以包括任何合适的水溶性维生素或矿物质。合适的水溶性维生素和矿物质可包括复合维生素B，例如维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺)、维生素B7(生物素)、维生素B9、维生素B12(钴胺素)及其混合物。其它合适的水溶性维生素包括维生素C。

在某些实施例中，活性成分可以选自以下物质：胆碱、钙、氯化物、铬、铜、氟化物、碘、铁、镁、锰、钼、磷、钾、硒、钠、硫、锌及其组合。在某些实施例中，活性成分可包括任何合适的维生素、矿物质、植物提取物、草药提取物、膳食补充剂(包括合成膳食补充剂)、活性药物成分、含有合适活性成分的粉末及其组合。示例性而非限制性的活性成分包括维生素和矿物质，其包括(但不限于)镁、维生素C、B族维生素-核黄素、盐酸吡哆醇、甲基钴胺素、叶酸、泛酸钙、铁、铬、钾、碘和其它类似成分。

在某些实施例中，本文公开的一个或多个颗粒的核心可以包含脂溶性活性成分，并且活性成分层可以包含一种或多种脂溶性或水溶性活性成分。在一些实施例中，核心和活性成分层可以包含相同的活性成分，而在其它实施例中，核心中的活性成分可以与置于核心外表面上的活性成分层中包含的活性成分相同或不同。

本文所述的一个或多个核心可以包括脂质基质。美国专利公开号2018/0125863描述了某些口服制剂，其包含与脂质基质结合的活性成分，该专利公开通过引用整体并入本文。因此，在某些实施例中，可以根据美国专利公开号20018/0125863提供的示例性实施例来配制含有脂质基质的核心。

在某些实施例中，核心的脂质基质可以包括a)至少一种低流动点赋形剂，b)至少一种高流动点赋形剂，c)至少一种低流动点表面活性剂，和c)任选一种抗氧化剂。

本文公开的核心可以包括含有低流动点赋形剂的脂质基质。例如，在某些实施例中，脂质基质可以包含一种或多种低流动点赋形剂。低流动点赋形剂通常包括流动点低于50℃的脂肪醇、脂肪酸、乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯和甘油的脂肪酸酯(甘油酯)。当低流动点赋形剂是相对纯净的物质时，熔点同样低于50℃。优选的低流动点赋形剂类别是低流动点甘油酯。“低流动点”赋形剂(如甘油酯)是指赋形剂(如甘油酯)的熔点低于50℃。在一些实施例中，低流动点甘油酯具有低于40℃的熔点。在一些实施例中，低流动点赋形剂(例如甘油酯)是多种化合物的混合物，其具有50℃或更低的流动点。在一些实施例中，低流动点赋形剂(例如甘油酯)具有40℃或更低的流动点。在一些实施例中，低流动点甘油酯具有30℃或更低的流动点。示例性低流动点甘油酯包括聚乙二醇化甘油酯，例如Gattefosse制造的一些Gelucire产品，例如标称熔点为43℃的

43/01。也可以使用低流动点甘油酯的混合物，例如

43/01(C10-C18甘油三酸酯)、

50/13(硬脂酰聚氧甘油酯)、

44/14(月桂酰聚乙二醇-32-甘油酯)及其混合物。也可以使用其它甘油酯，例如乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯，以及聚甘油的脂肪酸酯。

低流动点赋形剂的功能是确保当需要治疗的患者口服摄入时，在胃肠道的温度下(人类为约37℃)，至少大部分的制剂基质可以软化。这允许制剂在胃肠道(GI)中消化分解，并最终在胃肠道中分散，以促进活性物质的溶解和吸收。在某些实施例中，当摄入低流动点赋形剂并在胃肠道中软化时，其提供了以非结晶液体或无定形状态存在的大部分制剂基质。

示例性低流动点脂肪醇包括肉豆蔻醇(Tm 38℃)、月桂醇(Tm 23℃)和癸醇(capric alcohol)(Tm 7℃)。

示例性低流动点脂肪酸包括月桂酸(Tm 44℃)和油酸(Tm 16℃)。

在某些实施例中，核心可以包括含有高流动点赋形剂的脂质基质。例如，在某些实施例中，脂质基质可以包含一种或多种高流动点赋形剂。“高流动点”赋形剂是指流动点为50℃或更高的赋形剂。高流动点赋形剂也可以具有高于50℃的熔点。高流动点赋形剂通常包括脂肪醇、脂肪酸、乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯(甘油酯)、蜡、极性蜡和其它流动点大于50的物质。优选的高流动点赋形剂类别是“高流动点甘油酯”。高流动点甘油酯是指甘油酯的流动点或熔点为50℃或更高。在一些实施例中，高流动点甘油酯具有60℃或更高的熔点。在一些实施例中，高熔点甘油酯是多种化合物的混合物，其具有50℃或更高的流动点。在一些实施例中，高流动点甘油酯具有60℃或更高的流动点。在一些实施例中，高流动点甘油酯具有70℃或更高的流动点。

示例性高流动点甘油酯包括甘油山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油棕榈酸酯、氢化蓖麻油及其混合物。

通常，高流动点甘油酯是多种化合物的混合物，其被配制成一种产品，并以各种商品名出售。

示例性高流动点和高熔点脂肪醇包括硬脂醇(Tm 58℃)和二十二醇(Tm 71℃)。

示例性高流动点和高熔点脂肪酸包括棕榈酸(Tm 63℃)和硬脂酸(Tm>70℃)。

示例性蜡包括石蜡、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡及其混合物。

高流动点赋形剂的功能是在熔融-喷雾-凝结过程中，使核心在较低温度下凝结以获得固体颗粒，从而帮助增加核心的可生产性。在某些实施例中，高流动点赋形剂有助于核心制剂的物理稳定性。在大多数实施例中，高流动点赋形剂在胃肠道中未被明显消化。

在一些实施例中，核心或核心的脂质基质可以包含其它赋形剂以改善制剂的性能和化学稳定性。在一些实施例中，核心中包括分散剂。示例性分散剂包括卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、氧化铝、聚乙烯烷基醚、山梨糖醇酯及其混合物。在一个实施例中，核心包括抗氧化剂以保持活性剂的化学稳定性。示例性抗氧化剂包括维生素E、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、迷迭香提取物、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)及其混合物和组合。

在一些实施例中，流动助剂用于改善核心的流动特性。示例性流动助剂也称为助流剂，包括硅酸钙、胶态氧化硅、二氧化硅、磷酸钙、胶体二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉、滑石和其它流动助剂。

本文所述的核心通常是多个颗粒或珠粒，它们在环境温度下是固体，形状通常是球形。一般来说，球形意味着虽然大多数颗粒本质上是球形的，但它们不一定形成“完美”的球体。对于熔融-喷雾-凝结处理和类似颗粒成型方法领域中的普通技术人员来说，此类颗粒在球形方面的变化是已知的。

所述核心可以具有约40μm至约3000μm范围内的平均粒径，例如约50μm至约2500μm，例如约80μm至约2000μm，例如约100μm至约1500μm，例如约200μm至约1000μm，例如约300μm至约800μm。为了测量颗粒的直径，可以使用多种方法，包括激光衍射、光学显微镜和/或SEM。

此外，在一方面，核心可占颗粒重量的约1％至约70％，例如颗粒重量的约5％至约60％，例如颗粒重量的约10％至约50％，例如颗粒重量的约20％至约40％，或者其间的任何范围或值。

在某些实施例中，含有活性成分和脂质基质的核心的流动点高于25℃，例如高于30℃，例如高于35℃，例如高于40℃。

在一个实施例中，脂质基质可包含脂肪醇、脂肪酸、甘油的脂肪酸酯、乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯、聚甘油的脂肪酸酯、聚乙二醇化甘油酯、C8-C18甘油三酯、硬脂酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、油酰聚乙二醇-6甘油酯、肉豆蔻醇、月桂醇、癸醇、山嵛酸甘油酯、甘油二山嵛酸酯、甘油棕榈酸酯、氢化蓖麻油、硬脂醇、二十二醇、棕榈酸、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、聚乙氧基12羟基硬脂酸、丙二醇辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇庚酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单肉豆蔻酸酯、酯化α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、卵磷脂，例如向日葵卵磷脂、维生素E、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、丙二醇、三乙酸甘油酯、十四酸异丙酯、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇、甘油、迷迭香提取物、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)及其混合物和组合。

在一个实施例中，脂质基质组合物包含大于50wt％的低流动点赋形剂。在一个实施例中，脂质基质组合物包含至少2wt％的高流动点赋形剂。在另一实施例中，脂质基质组合物包含少于30wt％的高流动点赋形剂。在另一实施例中，低流动性赋形剂与高流动性赋形剂的质量比至少为20:1。在另外其它实施例中，低流动性赋形剂与高流动性赋形剂的质量比至少为15:1。在另一实施例中，低流动性赋形剂与高流动性赋形剂的质量比至少为10:1。在另一实施例中，低流动性赋形剂与高流动性赋形剂的质量比至少为4:1。在另一实施例中，低流动性赋形剂与高流动性赋形剂的质量比至少为3:1。在另一实施例中，低流动性赋形剂与高流动性赋形剂的质量比至少为2:1。

在一些实施例中，活性成分包含在含有硬脂醇、硬脂酸、小烛树蜡和卵磷脂的脂质基质中。在某些实施例中，脂质基质可含有约40重量％至约60重量％的活性成分，例如约50重量％的活性成分。在某些实施例中，脂质基质可含有约15重量％至约25重量％的硬脂醇，例如约17重量％的硬脂醇。在一些实施例中，脂质基质可含有约10重量％至约20重量％的硬脂酸，例如约15重量％的硬脂酸。在一些实施例中，脂质基质可含有约10重量％至约20重量％的合适蜡，例如小烛树蜡，例如约15重量％的合适蜡。在一些实施例中，脂质基质可含有约1％至约3％的卵磷脂，例如约2％的卵磷脂，例如大豆卵磷脂。

在某些实施例中，可以形成含有活性成分的脂质基质，然后将其配制成一个或多个颗粒，所述颗粒通常为球形，并具有40μm至3000μm，例如约100μm至2000μm，如约300μm至1000μm范围内的平均直径约。

在一个实施例中，脂质基质包含至少10wt％至50wt％的低流动点赋形剂。在另一实施例中，脂质基质包含至少50wt％至75wt％的低流动点赋形剂。

在一个实施例中，脂质基质包含至少2wt％的高流动点赋形剂。在另一实施例中，脂质基质包含1wt％至30wt％的高流动点赋形剂。在另外其它实施例中，脂质基质包含2wt％至20wt％的高流动点赋形剂。在另外其它实施例中，脂质基质包含3wt％至15wt％的高流动点赋形剂。

脂质基质也可以包含分散剂。在一个实施例中，脂质基质包含0wt％至20wt％，例如0.01wt％至20wt％的分散剂。在另一实施例中，脂质基质包含2wt％至10wt％的分散剂。

脂质基质也可以包含抗氧化剂。在一个实施例中，脂质基质包含0wt％至20wt％，例如0.01wt％至20wt％的抗氧化剂。在一个实施例中，脂质基质包含1wt％至15wt％的抗氧化剂。

脂质基质还可以包含流动助剂。在一个实施例中，脂质基质可包含0wt％至5wt％，例如0.01wt％至5wt％的流动助剂。在另一实施例中，脂质基质可以包含0.5wt％至2wt％的流动助剂。

含有本文所述脂质基质的核心可以通过任何合适的工艺配制。在一些实施例中，核心可以通过合适的熔融-喷雾-凝结工艺配制。示例性工艺包括“熔融-喷雾-凝结”工艺，例如在美国专利号7,235,260、美国专利号7,887,844、EP1691787和美国专利号7,625,507中描述的那些工艺。

如前所述，通过混合和加热脂质基质组合物制备熔融混合物。此类组合物可以包括活性成分、低流动点赋形剂和高流动点赋形剂。“熔融混合物”是指充分混合并加热活性成分和脂质基质材料的混合物，以使混合物充分流化，从而使其雾化成液滴。通常，如果混合物在受到一种或多种力如压力、剪切力和离心力(如由离心或旋转盘式雾化器施加的力)时会流动，从这个意义上说，混合物是熔融的。

形成熔融混合物后，将其输送到雾化器，雾化器会将熔融混合物破碎成小液滴。实际操作中，可以使用任何方法将熔融混合物输送到雾化器。在所公开方法的某些实施例中，通过使用泵和/或各种类型的气动装置如加压容器或活塞罐或挤出机，将熔融混合物输送至雾化器。在某些实施例中，在将熔融混合物输送到雾化器的过程中保持高温，以防止其凝固并保持可流动状态。

当使用离心雾化器(也称为旋转雾化器或旋转盘式雾化器)时，将熔融混合物进料到旋转表面上，在旋转表面上将其向外扩散并通过离心力流动。旋转表面可以采取多种形式，其实例包括平圆盘状、杯状、瓦圆盘状和槽轮状。圆盘表面也可以进行加热以帮助熔融混合物的雾化，或者进行冷却以帮助含有脂质基质的核心的凝固。根据熔融混合物向圆盘的流动、圆盘的转速、圆盘的直径、进料的粘度以及进料的表面张力和密度，可以观察到平圆盘状和杯形离心雾化器的若干种雾化机理。在低流速下，熔融混合物在圆盘表面扩散，当其到达圆盘边缘时，形成离散的液滴，然后从圆盘中甩出。

熔融混合物雾化后，形成的液滴通常通过在低于组合物的固化温度的温度下与气体接触而凝结。通常，希望液滴在少于60秒、少于10秒或甚至少于1秒内凝结。在某些实施例中，使用环境温度冷却介质在环境温度下凝结，能够使得液滴充分快速凝固。然而，由于所公开组合物的某些实施例包含至少50wt％的低流动点赋形剂，因此通常优选使用温度比环境温度低至少10℃的冷却介质。对于一些实施例，优选利用比环境温度低至少20℃的冷却介质。

在某些实施例中，可以对本文公开的核心进行额外处理，以便在本文公开的核心上沉积一层或多层活性成分材料。例如，本文所述的核心可包含置于核心上的一个或多个外层，所述外层包含至少一种第二活性成分。此外，除了一种或多种活性成分之外，置于核心上的一个或多个外层可以包括粘合剂。例如，为了提供置于核心上的外层，可以采用合适的粘合剂包覆核心，然后进一步用活性成分进行包覆，以提供具有一个或多个外层的颗粒，所述外层包括围绕核心的一种或多种活性成分。

在某些实施例中，可以采用适用于可食用片剂或颗粒的任何包覆工艺对一种或多种颗粒进行处理，以便将活性成分施加到本文公开的核心或颗粒上。合适的工艺可以包括通常称为Wurster工艺的相关工艺。Wurster工艺为本领域所熟知，可与某些流化床微胶囊工艺同义。Wurster工艺的描述公开于美国专利号2,648,609和3,241,520。通常，在Wurster工艺流程中，将核心或颗粒置于床中，例如流化床。流化床使用不同的气流使得颗粒材料产生循环运动。可以将一个或多个核心放置在颗粒床中，在核心由材料(如合适的粘合剂或活性成分材料)进行包覆时，不同的气流可以移动颗粒材料的床(即核心)，以便包覆整个核心结构。通常，该流程可以持续进行，直到在核心上获得所需厚度的活性成分层。为了给颗粒提供一层或多层活性成分层，可以使用合适的Wurster工艺处理本文公开的颗粒。在一些实施例中，本文公开的核心或颗粒可以通过任何合适的流化床包覆工艺进行包覆。

在一些实施例中，核心和/或颗粒可以通过任何已知的转鼓包覆工艺进行包覆。一般而言，转鼓包覆工艺指：将颗粒置于旋转的转鼓内，在转鼓内旋转颗粒的同时将所需的包衣材料施加到颗粒上，从而对颗粒进行包覆的方法。适用于转鼓包覆颗粒的装置是已知的，包括美国专利公开号2015/0144058中所述的装置。在某些实施例中，本文公开的核心可以放置在任何合适的转鼓包覆装置中，并且可以将粘合剂施加到核心或颗粒上。使用粘合剂充分包覆后，然后可以将活性成分施加到转鼓中的核心或颗粒上，以在核心或颗粒上产生活性成分层。可以根据需要重复多次进行施加合适的粘合剂和活性成分的过程，以在颗粒上产生所需数量的活性成分层。在某些实施例中，粘合剂可以与一种或多种活性成分一起直接施加到核心或颗粒上。

在某些实施例中，核心或颗粒可以用合适的粘合剂进行包覆。合适的粘合剂可以包括医药级虫胶，例如药用釉料，它是一种醇基溶液，可以包括各种类型的食品级虫胶。在某些实施例中，药用釉料可以在乙醇溶液中含有大约20重量％到大约51重量％的虫胶。药用釉料可以进一步包含附加的添加剂，例如蜡、二氧化钛及其组合。在某些实施例中，根据本文的实施例使用的药用釉料被美国食品药品监督管理局(FDA)认证为一般认为安全(GRAS)。在某些实施例中，粘合剂可以包括合适的非动物基产品，例如玉米醇溶蛋白。玉米醇溶蛋白通常是指在玉米中发现的一类醇溶谷蛋白，其可以制造为粘合包衣或粘合剂。

因此，在一些实施例中，本文所述的核心的外表面用足够量的合适粘合剂进行包覆，以使活性成分能够结合到核心的外表面。通常，可以施加粘合剂，使得核心的外表面变得粘稠或有粘性，但不会过于粘稠使得核心或颗粒聚集在一起。施加粘合剂后，就可以将活性成分施加到颗粒上，并在颗粒上产生活性成分层。在一些实施例中，用粘合剂层对颗粒进行层叠和用活性成分对颗粒进行层叠的过程可以根据需要重复多次，以形成具有所需量的活性成分层的颗粒。例如，本文公开的颗粒可包括其上具有至少一个含有至少一种活性成分的外层的核心，例如至少两个外层，例如至少三个外层，例如至少四个外层，例如至少五个外层，例如至少六个外层等。在某些实施例中，每个外层可以包括一种或多种活性成分。在一些实施例中，一个或多个外层可以包括与核心内所含活性成分相同或不同的活性成分。在某些实施例中，颗粒可以包含一个或多个不含额外活性成分的外层。例如，颗粒可以包含一个或多个外层，所述外层由合适的包衣材料组成，用于密封颗粒或提供特定的释放曲线，例如长效释放或摄入后在一定的pH值下释放。示例性外包衣材料包括例如乙基纤维素、虫胶、玉米醇溶蛋白、HPMC和其它类似的成分。

在一些实施例中，本文提供的一个或多个颗粒可以配制成任何合适的剂型。例如，在某些实施例中，本文提供的一个或多个颗粒可以装入胶囊中用于口服摄入递送。示例性胶囊包括硬明胶胶囊、软明胶胶囊、HPMC胶囊以及由其它材料制成的胶囊。一个或多个颗粒可以悬浮在胶囊本身内的水基基质或油基基质中。在其中颗粒悬浮在水基基质或油基基质中的某些实施例中，水基基质或油基基质可以额外包含一种或多种活性成分。在某些实施例中，一个或多个颗粒可以包含在单片肠溶胶囊中，其适于在摄入时提供改良释放曲线。

胶囊通常由填充有一种或多种特定物质的外壳组成。外壳本身可以是软或硬胶囊壳。硬胶囊壳通常使用浸渍模塑工艺制造，其可分为两种替代程序。在第一种程序中，通过将不锈钢模具销浸入任选含有一种或多种胶凝剂(例如红藻胶)和共胶凝剂(例如无机阳离子)的聚合物溶液中来制备胶囊。随后将模具销取出、倒置并干燥，以在表面上形成薄膜。然后将干燥的胶囊膜从模具中取出，切成所需的长度，然后将伸缩配合盖和主体组装在一起，印刷并包装。参见，例如美国专利号5,264,223、5,756,123和5,756,123。在第二种程序中，不使用胶凝剂或共胶凝剂，通过将预热的成型销浸入聚合物溶液中，热诱导成型销上的成膜聚合物溶液胶凝。该第二种方法通常称为热凝胶化，或热凝胶浸渍模塑。参见，例如EP0401832、美国专利号3,493,407、4,001,211和3,617,588、GB 1310697和WO 2008/050209。上述制造工艺涉及使用制造伸缩配合硬胶囊壳所需的不同成分的溶液。

可以通过本领域的已知方法在硬胶囊中填充活性成分，例如本文所述的颗粒。通常，活性成分可以与各种相容的赋形剂结合，以便于填充。所得填充物可以是干粉、微粒、颗粒、脂质颗粒、悬浮液或液体。此外，与液体和固体片剂等其它剂型递送方式相比，稳定的填充硬胶囊具有优势。某些活性成分可能难以配制成干颗粒，或者可能与制片过程不相容。另一个考虑是改善患者对掩味和易于吞咽的依从性，即消费者更喜欢胶囊而不是片剂。例如，在一些实施例中，提供了一种药物组合物，其包含填充有本文所公开的一个或多个颗粒的胶囊。在一些实施例中，一个或多个颗粒未采用肠溶包覆进行改良释放或胃保护处理。

在某些其它实施例中，一个或多个颗粒可以作为固体、液体、悬浮液或气体口服给药。颗粒组合物可以通过口腔给药或舌下给药。在一个实施例中，一个或多个颗粒可以作为胶囊、片剂、囊片、丸剂、锭剂、滴剂、菱形含片、粉末、颗粒、糖浆、茶、饮料、薄膜型、晶粒、糊剂、草药、植物药等给药。除了口服给药之外，一个或多个颗粒还可以使用其它途径给药，包括鼻内、静脉内、肌肉内、胃内等。

实例

实例1：在脂质多颗粒(LMP)核心中含有脂溶性维生素的多种维生素珠粒

使用锅包覆工艺制备珠粒，其中起始核心含有以LMP颗粒形式提供的脂溶性维生素。LMP颗粒含有占LMP重量的7.5％的维生素E(以20％溶液中的d-α生育酚计)、占LMP重量的0.5％的维生素K2(以甲萘醌7计)和占LMP重量的15％的维生素A(以30％溶液中的β-胡萝卜素计)，其余的LMP由占LMP重量的74％的小烛树蜡和占LMP重量的3％的向日葵卵磷脂组成。LMP的粒径为200um-500um，在60℃-80℃的温度下用熔融喷雾凝结法制备，与脂溶性维生素一起形成LMP核心。然后将该LMP核心加入到锅包覆机中，添加量为珠粒组分的25重量份，并且将其它维生素和矿物质层叠在顶部以形成粒径为800um-1200um的珠粒。维生素和矿物质包括占珠粒的57重量份的镁(以氧化镁计)，占珠粒的13重量份的维生素C。然后用最终包衣对该珠粒进行最终处理以保护珠粒，该包衣是羟丙基甲基纤维素(HPMP)，其量为珠粒的5重量份。

实例2：油水相眼部保健珠粒

使用锅包覆工艺制备珠粒，其中起始核心含有以LMP颗粒形式提供的脂溶性类胡萝卜素，其含有占LMP重量的22％的叶黄素(20％溶液)，和占LMP重量的10％的维生素A(作为β-胡萝卜素(30％溶液))，其余的LMP由占LMP重量的64％的小烛树蜡和占LMP重量的4％的向日葵卵磷脂组成。LMP的粒径为200um-500um，在60℃-80℃的温度下用熔融喷雾凝结法制备，与脂溶性维生素一起形成LMP核心。然后将该LMP核心加入到锅包覆机中，添加量为珠粒组分的25重量份，并将其它眼部健康成分，例如水溶性眼部健康成分层叠在LMP上，以形成粒径为800um-1200um的珠粒。这些水溶性眼部健康成分包括占珠粒的43重量份的维生素C，占珠粒的27重量份的越橘提取物。然后用最终包衣对该珠粒进行最终处理以保护珠粒，该包衣是羟丙基甲基纤维素(HPMP)，其量为珠粒的5重量份。

在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本公开进行这些和其它修改和变化，本发明的精神和范围在所附权利要求中有更具体地阐述。此外，应当理解，各种实施例的方面可以整体或部分互换。此外，本领域普通技术人员应理解，前述描述仅是示例性的，并不旨在限制在所附权利要求中进一步描述的本发明。

Claims (45)

1.一种组合物，其包含：

多个颗粒，其中每个所述颗粒包含具有脂质基质的核心和置于所述核心上的至少一个外层，所述脂质基质中分散有活性成分，其中所述活性成分包含脂溶性活性成分，其中所述至少一个外层包含至少一个第二活性成分层。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性成分占所述核心重量的约10％至约60％。

3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂溶性活性成分选自由以下组成的群组：一种或多种类胡萝卜素、一种或多种脂溶性维生素或矿物质、一种或多种大麻素衍生物及其组合。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述脂溶性活性成分包括一种或多种类胡萝卜素。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述一种或多种类胡萝卜素选自由以下组成的群组：叶黄素、虾青素、玉米黄质、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、隐黄素、番茄红素及其混合物。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述核心在环境温度下是固体。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述核心具有约40μm至约3000μm范围内的平均直径。

8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质基质包含至少一种低流动点赋形剂和至少一种高流动点赋形剂。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述外层包含一种或多种粘合剂和一种或多种活性成分。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二活性成分包含一种或多种脂溶性维生素或矿物质、一种或多种水溶性维生素或矿物质及其组合。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述核心占所述颗粒重量的约5％至约60％。

12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个颗粒的平均直径为约0.5mm至约1.5mm。

13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含由用于密封每个颗粒的包衣材料组成的最外层。

14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个颗粒进一步包含一种或多种选自抗粘剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、填充剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂、载体(vehicle)、维生素等的佐剂。

15.一种药物或营养组合物，其包含：

填充有一个或多个颗粒的胶囊，所述胶囊包含核心和置于所述核心上的至少一个外层，其中所述核心包含其中分散有活性成分的脂质基质，其中所述活性成分包含脂溶性活性成分，其中所述至少一个外层包含至少一种第二活性成分。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述脂溶性活性成分选自由以下组成的群组：一种或多种类胡萝卜素、一种或多种脂溶性维生素或矿物质、一种或多种大麻素衍生物及其组合。

17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述脂溶性活性成分包括一种或多种类胡萝卜素。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述一种或多种类胡萝卜素选自由以下组成的群组：叶黄素、虾青素、玉米黄质、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、隐黄素、番茄红素及其混合物。

19.根据权利要求15、16、17或18所述的组合物，其中所述核心具有约40μm至约3000μm范围内的平均直径。

20.根据权利要求15至19中任一项所述的组合物，其中所述脂质基质包含至少一种低流动点赋形剂和至少一种高流动点赋形剂。

21.根据权利要求15至20中任一项所述的组合物，其中所述至少一个外层包含一种或多种粘合剂。

22.根据权利要求15至21中任一项所述的组合物，其中所述第二活性成分包含一种或多种脂溶性维生素或矿物质、一种或多种水溶性维生素或矿物质及其组合。

23.根据权利要求15至22中任一项所述的组合物，其中所述核心占所述颗粒重量的约5％至约60％。

24.根据权利要求15至23中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个颗粒的平均直径为约0.5mm至约1.5mm.

25.根据权利要求15至24中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个颗粒悬浮在包含在所述胶囊内的水基基质中。

26.根据权利要求15至24中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个颗粒悬浮在包含在所述胶囊内的油基基质中。

27.根据权利要求25或26所述的组合物，其中所述水基基质或所述油基基质包含一种或多种活性成分。

28.根据权利要求15至27中任一项所述的组合物，其中所述活性成分占所述核心重量的约10％至约60％。

29.一种生产药物组合物的方法，其包括：

提供一个或多个包含脂质基质的核心，所述脂质基质中分散有活性成分，其中所述活性成分包含一种或多种脂溶性活性成分；和

用包含一种或多种第二活性成分的一个或多个外层对所述一个或多个核心进行层叠，以形成一个或多个颗粒。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述活性成分占所述核心重量的约10％至约60％。

31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述脂溶性活性成分选自由以下组成的群组：一种或多种类胡萝卜素、一种或多种脂溶性维生素或矿物质、一种或多种大麻素衍生物及其组合。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述脂溶性活性成分包括一种或多种类胡萝卜素。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种类胡萝卜素选自由以下组成的群组：叶黄素、虾青素、玉米黄质、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、隐黄素、番茄红素及其混合物。

34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述一个或多个核心具有约40μm至约3000μm范围内的平均直径。

35.根据权利要求29至34所述的方法，其中所述脂质基质包含至少一种低流动点赋形剂和至少一种高流动点赋形剂。

36.根据权利要求29至35中任一项所述的方法，其中所述一个或多个外层包含一种或多种粘合剂。

37.根据权利要求29至36中任一项所述的方法，其中所述一种或多种第二活性成分包括一种或多种脂溶性维生素或矿物质、一种或多种水溶性维生素或矿物质及其组合。

38.根据权利要求29至37中任一项所述的方法，其中所述一个或多个核心占所述一个或多个颗粒重量的约5％至约60％。

39.根据权利要求29至38中任一项所述的方法，其中所述一个或多个颗粒的平均直径为约0.5mm至约1.5mm。

40.根据权利要求29至39中任一项所述的方法，其进一步包括用所述一个或多个颗粒填充胶囊。

41.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中用一个或多个外层对所述一个或多个核心进行层叠包括通过Wurster工艺对所述一个或多个核心进行层叠。

42.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中用一个或多个外层对所述一个或多个核心进行层叠包括通过流化床工艺对所述一个或多个核心进行层叠。

43.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中用一个或多个活性成分层对所述一个或多个核心进行层叠包括通过转鼓包覆工艺对所述一个或多个核心进行层叠。

44.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中用一个或多个活性成分层对所述一个或多个核心进行层叠包括用粘合剂包覆所述一个或多个核心，并用一种或多种活性成分包覆含有所述粘合剂的所述一个或多个核心。

45.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中用一个或多个外层对所述一个或多个核心进行层叠包括用粘合剂包覆所述一个或多个核心，并用一种或多种第二活性成分包覆含有所述粘合剂的所述一个或多个核心，以形成其上具有第二活性成分层的核心，并且用粘合剂包覆其上具有第二活性成分层的所述核心，并用一种或多种第三活性成分包覆含有粘合剂的其上具有第二活性成分层的所述核心，以形成其上具有一个或多个活性成分层的核心。