CN114853568B - 一种4,4,5,5,5-五氟戊醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,4,5,5,5‑五氟戊醇的制备方法，包括以下步骤：(1)在惰性氛围下，室温条件下将催化剂与配体溶于有机溶剂中反应一定时间；(2)加入烯丙醇、碱、氟源、氢给体进行反应得到4,4,5,5,5‑五氟戊醇。本发明提供的4,4,5,5,5‑五氟戊醇的制备方法不使用贵金属、有毒金属催化剂，使用的催化剂绿色、经济、低毒，具有制备方法成本低、易纯化、可重复性好、环境友好、有利于工业化生产等特点，并且制备得到的4,4,5,5,5‑五氟戊醇不仅是氟维司群重要的中间体，而且是表面活性剂、染料、功能材料的合成单体的重要原料，具有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种氟维司群支链4,4,5,5,5-五氟戊醇的制备方法。
背景技术
氟维司群，分子式为C32H47F5O3S，化学名称为7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇，结构式如下：
氟维司群是由Astrazeneca公司开发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。其自从2002年在美国上市，并于2004年被欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，使得乳腺癌的绝经后妇女看到了福音。其中，4,4,5,5,5-五氟戊醇是氟维司群的重要侧链合成原料，也被作为新型含氟药物的中间体，同时也是表面活性剂、功能材料、染料等的原料，用途十分广泛。
现有技术报道的五氟戊醇的制备工艺主要有以下方法：
(1)第一种工艺路线：以丙烯醇和五氟碘乙烷或五氟溴乙烷为原料，通过自由基引发剂或者光照合成4,4,5,5,5-五氟-2-溴-1-戊醇或者4,4,5,5,5-五氟-2-碘-1-戊醇，再经过过渡金属催化剂催化脱卤反应得到五氟戊醇(EP2196449A1、CN107501044A、Org.Lett.2019,21,5341-5345)，其反应方程式如下：
该方法为两步合成法，存在使用贵金属或利用光照等条件，不利于工业化生产等缺点。
(2)第二种工艺路线：以五氟碘乙烷与炔丙醇首先合成2-碘-4,4,5,5,5-五氟-2-戊烯-1-醇，再经过过渡金属催化一步脱卤以及氢化还原双键得到五氟戊醇(TetrahedronLetters,35(49),9141-4；1994)，其反应方程式如下：
该方法与第一种合成方法相比，只是将丙烯醇换成炔丙醇，同样存在使用贵金属或利用光照等条件，不利于工业化生产等缺点。
(3)第三种工艺路线：以1,1,1,2,2-五氟乙烷为氟源，在铜催化剂条件下与丙烯酸酯合成五氟戊酯，然后通过简单的酯基还原可以得到五氟戊醇(Organic Letters,22(11),4562-4567,2020)，其反应方程式如下：
但该方法第一步收率仅为21％，存在收率低，成本较高，且不易工业化等缺点。
(4)第四种工艺路线：以1,1,1,2,2-五氟-卤戊烷或1,1,1,2,2-五氟戊烷为原料在活性贵金属复合催化剂下直接水解得到五氟戊醇(CN110981690A、CN111004091A)，其反应方程式如下：
该方法同样存在使用贵金属复合催化剂，以及原料不易工业化等缺点。
发明内容
为解决上述方法存在的问题，本发明提供一种绿色、经济、易纯化、成本较低、易工业化的4,4,5,5,5-五氟戊醇的制备方法。
本发明是通过下述技术方案来实现的：
一种4,4,5,5,5-五氟戊醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)在惰性氛围下，室温条件下将催化剂与配体溶于有机溶剂中反应一定时间；
(2)加入烯丙醇、碱、氟源、氢给体进行反应得到4,4,5,5,5-五氟戊醇。
在某些实施方案中，步骤(1)中催化剂为Fe(acac)3、FeCl2、Fe(OTf)2、FeBr2或Fe(acac)2。
在某些实施方案中，步骤(1)中配体为2,2’-联吡啶、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶、6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶、三联吡啶或N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，步骤(1)中有机溶剂为1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。
在某些实施方案中，步骤(1)中反应时间为0.5～3h。
在某些实施方案中，步骤(1)中催化剂为Fe(acac)3。
在某些实施方案中，步骤(1)中配体为2,2’-联吡啶。
在某些实施方案中，步骤(1)中反应时间为0.5～1h。
在某些实施方案中，步骤(2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺。
在某些实施方案中，步骤(2)中氟源为五氟碘乙烷或五氟溴乙烷。
在某些实施方案中，步骤(2)中氢给体为三乙基硅烷、三甲基硅烷、三异丙基硅烷、二甲基叔丁基硅烷或三丁基锡氢。
在某些实施方案中，步骤(2)中碱为叔丁醇钾。
在某些实施方案中，步骤(2)中氟源为五氟碘乙烷。
在某些实施方案中，步骤(2)中氢给体为三乙基硅烷。
在某些实施方案中，烯丙醇、催化剂、配体的摩尔比为1:0.05～0.5:0.1～1.0。
在某些实施方案中，烯丙醇、氟源的摩尔比为1:2～5。
在某些实施方案中，烯丙醇、碱、氢给体的摩尔比为1:1～5:1～5。
在某些实施方案中，步骤(2)中反应温度为50～150℃，
在某些实施方案中，步骤(2)中反应时间为12～48h。
在某些实施方案中，反应完成后，回收过量的氟源、用盐酸淬灭反应、洗涤、蒸馏、精馏，得到精制的4,4,5,5,5-五氟戊醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)与已经报道的制备方法相比，本发明的制备方法不使用贵金属、有毒金属催化剂，使用的催化剂更加的绿色、经济、低毒，且制备方法成本低，可重复性好。
(2)本发明的反应条件温和、高效、操作简单，产品收率高，且产物易于分离，产品纯度高。
(3)本发明所制备的4,4,5,5,5-五氟戊醇，不仅是药物氟维司群药物侧链的合成原料，从而很好的解决氟维司群成本高和工业化难的问题，而且是重要功能材料、染料等的有机合成砌块。
附图说明
图1为本发明的4,4,5,5,5-五氟戊醇的核磁共振氢谱图；
图2为本发明的4,4,5,5,5-五氟戊醇的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
实施例1
在惰性气体氛围中，将乙酰丙酮铁(1.76g,5.0mmol)、2,2’-联吡啶(1.56g,10.0mmol)和1,2-二氯乙烷(50ml)加入到250ml的反应釜中，在室温下反应0.5小时；依次加入烯丙醇(5.8g,0.10mol)、叔丁醇钾(11.2g,0.10mol)、五氟碘乙烷(49.2g,0.20mol)、三乙基硅烷(23.2g,0.20mol)，升温至80℃反应24小时取样检测确定烯丙醇反应完全，停止反应，冷却至室温。回收过量的五氟碘乙烷，向体系通入氮气，加入2M的盐酸100ml淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，蒸馏除去溶剂，精馏得到4,4,5,5,5-五氟戊醇(15.1g，收率84.8％，纯度：99.1％)。
实施例2
在惰性气体氛围中，将乙酰丙酮铁(17.6g,50.0mmol)、2,2’-联吡啶(15.6g,0.10mol)和三氯甲烷(50ml)加入到250ml的高压反应釜中，在室温下反应1小时；依次加入烯丙醇(5.8g,0.10mol)、叔丁醇钠(19.2g,0.20mol)、五氟溴乙烷(39.6g,0.20mol)、二甲基叔丁基硅烷(23.2g,0.20mol)，升温至150℃反应12小时，取样检测确定烯丙醇反应完全，停止反应，冷却至室温。回收过量的五氟溴乙烷，向体系通入氮气，加入2M的盐酸100ml淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，蒸馏除去溶剂，精馏得到4,4,5,5,5-五氟戊醇(15.3g，收率85.9％，纯度：99.0％)。
实施例3
在惰性气体氛围中，将氯化亚铁(12.60g,10.0mmol)、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶(4.32g,20.0mmol)和1,2-二氯乙烷(60ml)加入到500ml的高压反应釜中，在室温下反应0.5小时；依次加入烯丙醇(5.8g,0.10mol)、叔丁醇锂(40.0g,0.50mol)、五氟碘乙烷(122.9g,0.50mol)、三甲基硅烷(37.0g,0.50mol)，升温至50℃反应48小时取样检测确定烯丙醇反应完全，停止反应，冷却至室温。回收过量的五氟碘乙烷，向体系通入氮气，加入2M的盐酸100ml淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，蒸馏除去溶剂，精馏得到4,4,5,5,5-五氟戊醇(15.5g，收率87.1％，纯度：99.2％)。
实施例4
在惰性气体氛围中，将乙酰丙酮铁(17.7g,50mmol)、6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶(18.4g,0.10mol)和1,2-二氯乙烷(500ml)加入到2.5L的反应釜中，在室温下反应0.5小时；依次加入烯丙醇(58.0g,1.0mol)、碳酸铯(326g,1.0mol)、五氟碘乙烷(492g,2.0mol)、三异丙基硅烷(316g,2.0mol)，升温至80℃反应24小时取样检测确定烯丙醇反应完全，停止反应，冷却至室温。回收过量的五氟碘乙烷，向体系通入氮气，加入2M的盐酸1000ml淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，蒸馏除去溶剂，精馏得到4,4,5,5,5-五氟戊醇(161g，收率90.4％，纯度：99.4％)。
实施例5
在惰性气体氛围中，将乙酰丙酮铁(17.6g,0.050mol)、2,2’-联吡啶(15.6g,0.10mol)和1,2-二氯乙烷(500ml)加入到2.5L的反应釜中，在室温下反应0.5小时；依次加入烯丙醇(58g,1.0mol)、叔丁醇钾(112g,1.0mol)、五氟碘乙烷(1.3kg,5.0mol)、三乙基硅烷(580g,5.0mol)，升温至80℃反应12小时取样检测确定烯丙醇反应完全，停止反应，冷却至室温。回收过量的五氟碘乙烷，向体系通入氮气，加入2M的盐酸1000ml淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，蒸馏除去溶剂，精馏得到4,4,5,5,5-五氟戊醇(154g，收率86.5％，纯度：99.0％)。
本发明提供的4,4,5,5,5-五氟戊醇的制备方法不使用贵金属、有毒金属催化剂，使用的催化剂绿色、经济、低毒，具有制备方法成本低、易纯化、可重复性好、环境友好、有利于工业化生产等特点，并且制备得到的4,4,5,5,5-五氟戊醇不仅是氟维司群重要的中间体，而且是表面活性剂、染料、功能材料的合成单体的重要原料，具有广泛的用途。
以上表述仅为本发明的优选方式，应当指出，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应视为发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种4,4,5,5,5-五氟戊醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在惰性氛围下，室温条件下将催化剂与配体溶于有机溶剂中反应一定时间；
(2)加入烯丙醇、碱、氟源、氢给体进行反应得到4,4,5,5,5-五氟戊醇；
其中：催化剂为乙酰丙酮铁或氯化亚铁；配体为2,2’-联吡啶、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶或6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶；有机溶剂为二氯乙烷或三氯甲烷；碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或碳酸铯；氟源为五氟碘乙烷或五氟溴乙烷；氢给体为三乙基硅烷、二甲基叔丁基硅烷、三甲基硅烷或三异丙基硅烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应时间为0.5～3h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Fe(acac)3；所述配体为2,2’-联吡啶；所述反应时间为0.5～1h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾；所述氟源为五氟碘乙烷；所述氢给体为三乙基硅烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙醇、催化剂、配体的摩尔比为1:0.05～0.5:0.1～1.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙醇、氟源的摩尔比为1:2～5。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙醇、碱、氢给体的摩尔比为1:1～5:1～5。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为50～150℃，反应时间为12～48h。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，反应完成后，回收过量的氟源、用盐酸淬灭反应、洗涤、蒸馏、精馏，得到精制的4,4,5,5,5-五氟戊醇。
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