CN114831991B - Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 - Google Patents
Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114831991B CN114831991B CN202210654275.1A CN202210654275A CN114831991B CN 114831991 B CN114831991 B CN 114831991B CN 202210654275 A CN202210654275 A CN 202210654275A CN 114831991 B CN114831991 B CN 114831991B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drug
- gsk2334470
- antifungal
- resistant candida
- resistant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 124
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 117
- QLPHOXTXAKOFMU-WBVHZDCISA-N (3S,6R)-1-[6-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclohexyl-6-methyl-3-piperidinecarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1CN([C@@H](CC1)C)C=1N=C(N=C(C=1)C=1C=C2NN=C(N)C2=CC=1)NC)NC1CCCCC1 QLPHOXTXAKOFMU-WBVHZDCISA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title abstract description 37
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title abstract description 31
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims abstract description 27
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 20
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 claims abstract description 19
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明GSK2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用，GSK2334470单独使用对耐药白念珠菌和热带念珠菌具有抑制作用，因此GSK2334470可用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂，当抗真菌药物氟康唑和GSK2334470合用时，能明显降低抗真菌药物的用药剂量，并增强对耐药真菌的抑制作用，使抗真菌药物氟康唑恢复对耐药真菌的作用。将其用于制备抗真菌药物，不仅为真菌治疗提供了新的候选药物，而且提高了现有药物的抗真菌作用，在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，降低了抗真菌药物的用药剂量，从而为患者节省了医疗费用，减少药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及GSK2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用。
背景技术
GSK2334470(CAS号为1227911-45-6)是高效特异性的人源磷酸肌醇依赖性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase 1，PDK1)抑制剂(IC50值为10nM)。PDK1是磷酯酰肌醇3激酶(phatidylinositol 3-kinase，PI3K))信号通路的重要组分，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等，是抗肿瘤药物的重要靶标之一。
现代药理研究显示，GSK2334470具有抑制色素沉着、黑色素瘤、肺转移癌等药理作用，但是，国内外未见GSK2334470抗真菌作用的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供GSK2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
GSK2334470用于制备抗真菌药物的应用。
优选的，所述的真菌包括耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌。
优选的，所述的GSK2334470具有体外抗真菌作用。
GSK2334470用于制备抗真菌药物增效剂的应用。
优选的，所述的抗真菌药物为氟康唑。
优选的，所述的真菌包括耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌。
一种抗真菌药物的制备方法，将所述的GSK2334470与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述GSK2334470的MIC值为32μg/mL。
一种抗真菌药物的制备方法，将所述的GSK2334470、唑类药物与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述唑类药物为咪唑类药物或三唑类药物，MIC值为1-16μg/mL，GSK2334470的MIC值为4-16μg/mL。
进一步，所述的药用辅料包括稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种。
一种由上述的抗真菌药物的制备方法得到的抗真菌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明GSK2334470用于制备抗真菌药物的应用，通过体外细胞实验表明，GSK2334470单独使用，对耐药白念珠菌和热带念珠菌具有抑制作用，因此GSK2334470可用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂，为GSK2334470开辟了新的用途，将其用于制备抗真菌药物，不仅为真菌治疗提供了新的候选药物，而且提高了现有药物的抗真菌作用，在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，降低了抗真菌药物的用药剂量，从而为患者节省了医疗费用，减少药物的毒副作用。
当抗真菌药物氟康唑和GSK2334470合用时，能明显降低抗真菌药物的用药剂量，并增强对耐药真菌的抑制作用，使抗真菌药物氟康唑恢复对耐药真菌的作用。因此可将GSK2334470用作抗真菌药物的增效剂。
本发明一种抗真菌药物的制备方法，将GSK2334470与药用辅料混合，可制成片剂、胶囊剂或注射剂，方便使用，也提高了药物的抗真菌作用，进一步拓宽了GSK2334470的应用范围。
本发明一种抗真菌药物的制备方法，将GSK2334470、唑类药物与药用辅料混合，可制成片剂、胶囊剂或注射剂，方便使用，也提高了药物的抗真菌作用，进一步拓宽了GSK2334470和唑类药物的应用范围。
附图说明
图1为不同浓度的GSK2334470与氟康唑合用后对耐药白色念珠菌103生长情况的影响图。
图2为不同浓度的GSK2334470与氟康唑合用后对耐药热带念珠菌生长情况的影响图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
GSK2334470单独使用对不同真菌的作用
1、试药
GSK2334470：购于上海毕得医药科技有限公司，纯度≥99％。
氟康唑：sigma公司，批号036M4709V。
二甲基亚砜：天津市天力化学试剂有限公司。
各试药置于-20℃保存。实验前，将药物取出置于35℃温箱融化，充分混匀，分别通过药效学检验。
2、菌株
使用的菌株，包括：
耐药菌株：耐药白色念珠菌(103)、耐药热带念珠菌。
以上均由上海长海医院真菌室提供，分别采自上海长海医院不同科室临床样本，并经形态学和生化学鉴定。
所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，耐药白色念珠菌、耐药热带念珠菌分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。
3、培养液/基
1)RPMI 1640液体培养液
RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(Sigma)34.5g(0.165mol)，加三蒸水900mL溶解，1mol/L NaOH调pH至7.0(25℃)，三蒸水定容至1000mL，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装后于4℃保存备用。
2)沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)
蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL的氯霉素水溶液50mL，调整pH至7.0，以三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
3)YEPD培养液
酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL的氯霉素水溶液50mL，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
4、仪器设备
隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；
THZ－82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；
SW-CT-IF型超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)。
5、GSK2334470和氟康唑贮备液
将GSK2334470和氟康唑分别用DMSO溶解，配制成浓度6.4mg/mL的药物溶液，于-20℃保存备用。
6、菌液制备
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上分别挑取上述两种念珠菌少量，分别接种至1mL YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。然后将各菌液分别加至1mLYEPD培养液中，用上述方法再次活化，培养16h，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液分别调整各菌液浓度至1×103～5×103CFU/mL。
7、药敏板制备：
各菌株分别取无菌96孔板一块，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照；3～12号孔各加上述新鲜配制的菌液100μL；2号孔加菌液198μL；12号孔不含药物，只加菌液100μL作阳性生长对照。在每排的2号孔加母液浓度为6.4mg/mL的GSK2334470或氟康唑各2μL。
对2～11号孔进行10级倍比稀释，使各孔的最终GSK2334470浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL和0.125μg/mL，氟康唑的药物浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL。各孔中DMSO含量均低于1％。将各药敏板于30℃恒温箱培养。
8.MIC值判定：
在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h，观察实验结果，并确定其MIC值。观察结束后，放回恒温培养箱中，继续培养。当药物的MIC值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC值高于最高浓度64μg/mL时，计为>64μg/mL；MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为≤0.125μg/mL。上述实验均平行操作3次，当MIC值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC值；当MIC值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
实验结果如下表1所示：
表1 GSK2334470单独使用对真菌的MIC值(μg/mL)
从表1可以看出，GSK2334470单独作用真菌24h，对耐药白念珠菌103的MIC值为32μg/mL，药物作用48h后，对耐药白色念珠菌103的MIC值为32μg/mL，这显示了GSK2334470具有抗真菌作用。
实施例2
GSK2334470与氟康唑合用对耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌的作用所用药物、菌株及实验材料同实施例1所示。
取无菌96孔板一块，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照；3～12号孔各加上述新鲜配制的耐药白色念珠菌或耐药热带念珠菌菌液(1×103～5×103CFU/mL)100μL；2号孔加菌液198μL；12号孔不含药物，只加菌液100μL作阳性生长对照。使各孔的最终GSK2334470浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL和0.125μg/mL，氟康唑合用的药物浓度为16μg/mL，单用的药物浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL和0.125μg/mL。各孔中DMSO含量均低于1％。将96孔板于30℃恒温箱培养。
在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h，观察实验结果。当药物的MIC值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC值高于最高浓度64μg/mL时，计为>64μg/mL；MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为≤0.125μg/mL。上述实验均平行操作3次，当MIC值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC值；当MIC值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
实验结果见下表2：
表2 GSK2334470与氟康唑联合对真菌的MIC值(μg/mL)
由表2可见，GSK2334470与抗真菌药物氟康唑联合使用具有抗菌增效作用。氟康唑单用对耐药白色念珠菌103的MIC值为>64μg/mL，GSK2334470的MIC值为32μg/mL，两药合用后，氟康唑的MIC值下降到16μg/mL，GSK2334470下降至8μg/mL；同样的，氟康唑单用对耐药热带念珠菌的MIC值为>64μg/mL，GSK2334470的MIC值为>64μg/mL，两药合用后，氟康唑的MIC值下降到1μg/mL，GSK2334470下降至16μg/mL，这均显示了GSK2334470对氟康唑的增效作用。
实施例3
GSK2334470与氟康唑联合对耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌生长情况的影响
所用药物、菌株及实验材料同实施例1所示。
将临床耐药白色念珠菌103或耐药热带念珠菌以1：100的比例接种至1mL YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液分别加至1mLYEPD培养液中，用上述方法再次活化16h后，稀释调整菌液浓度至1×105～5×105CFU/mL，取1mL新鲜配制的菌液放置于玻璃管中，分别加入GSK2334470(记为J1)或氟康唑(记为FLC)，药物分组情况为：空白组(不含氟康唑或GSK2334470)、FLC(1μg/mL、4μg/mL、16μg/mL、64μg/mL)、J1(16μg/mL)、FLC+J1不同组合浓度为(1+4)μg/mL、(1+8)μg/mL、(1+16)μg/mL、(4+4)μg/mL、(4+8)μg/mL、(4+16)μg/mL、(16+4)μg/mL、(16+8)μg/mL、(16+16)μg/mL、(64+4)μg/mL、(64+8)μg/mL、(64+16)μg/mL、(1+1)μg/mL、(4+1)μg/mL、(16+1)μg/mL、(64+1)μg/mL。
实验结果见图1和图2，由图1可见，GSK2334470与氟康唑分别单用时，对耐药白色念珠菌103的抑制生长作用很小，菌液均浑浊。当GSK2334470与氟康唑不同浓度合用24h后，有10个两药不同浓度组合试管内的培养液均保持澄清，这10个FLC+J1不同组合浓度分别为(1+8)μg/mL、(1+16)μg/mL、(4+8)μg/mL、(4+16)μg/mL、(16+4)μg/mL、(16+8)μg/mL、(16+16)μg/mL、(64+4)μg/mL、(64+8)μg/mL、(64+16)μg/mL。
由图2可见，GSK2334470与氟康唑分别单用时，对热带念珠菌的抑制生长作用很小，菌液均浑浊。当GSK2334470与氟康唑不同浓度合用24h后，16个两药不同浓度组合试管内的培养液均保持澄清，这16个FLC+J1不同组合浓度分别为(1+4)μg/mL、(1+8)μg/mL、(1+16)μg/mL、(4+4)μg/mL、(4+8)μg/mL、(4+16)μg/mL、(16+4)μg/mL、(16+8)μg/mL、(16+16)μg/mL、(64+4)μg/mL、(64+8)μg/mL、(64+16)μg/mL、(1+1)μg/mL、(4+1)μg/mL、(16+1)μg/mL、(64+1)μg/mL。这进一步显示了GSK2334470对抗真菌药的增效作用。
本发明的GSK2334470可进一步制备抗真菌药物，具体是将其与药用辅料混合，按照现有方法可制成片剂、胶囊剂或注射剂，药用辅料可以为稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种，方便使用，也提高了药物的抗真菌作用，进一步拓宽了GSK2334470的应用范围。同时也可以按照相同的方式，将GSK2334470、唑类药物与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂。
综上所述，本发明通过体外实验表明，GSK2334470对真菌有较好的抑制效果，并能使抗真菌药物氟康唑恢复对耐药真菌的作用，因此GSK2334470可用作抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂。本发明为GSK2334470开辟了新的用途，将其用于抗真菌药物及抗真菌药物的增效剂，不仅为真菌治疗提供了新的候选药物，而且提高了现有药物的抗真菌作用，在临床真菌耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，降低了抗真菌药物的用药剂量，从而为患者节省了医疗费用，减少药物的毒副作用。
Claims (7)
1.GSK2334470用于制备抗耐药白色念珠菌药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的GSK2334470具有体外抗耐药白色念珠菌作用。
3.GSK2334470用于制备抗真菌药物增效剂的应用，所述的抗真菌药物为氟康唑，所述的真菌为耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌。
4.一种抗耐药白色念珠菌药物的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述的GSK2334470与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述的药用辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种，所述GSK2334470对耐药白色念珠菌的MIC值为32 μg/mL。
5.一种抗耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌药物的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述的GSK2334470、唑类药物与药用辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，所述的药用辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种，所述唑类药物为氟康唑，氟康唑对耐药白色念珠菌的MIC值为16 μg/mL，GSK2334470对耐药白色念珠菌的MIC值为8 μg/mL，氟康唑对耐药热带念珠菌的MIC值为1 μg/mL，GSK2334470对耐药热带念珠菌的MIC值为16 μg/mL。
6.一种由权利要求4所述的抗耐药白色念珠菌药物的制备方法得到的抗耐药白色念珠菌药物。
7.一种由权利要求5所述的抗耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌药物的制备方法得到的抗耐药白色念珠菌和耐药热带念珠菌药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210654275.1A CN114831991B (zh) | 2022-06-10 | 2022-06-10 | Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210654275.1A CN114831991B (zh) | 2022-06-10 | 2022-06-10 | Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114831991A CN114831991A (zh) | 2022-08-02 |
| CN114831991B true CN114831991B (zh) | 2024-02-06 |
Family
ID=82573295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210654275.1A Active CN114831991B (zh) | 2022-06-10 | 2022-06-10 | Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114831991B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107001385A (zh) * | 2014-08-21 | 2017-08-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为mdm2‑p53抑制剂的新的螺‑[3h‑吲哚‑3，2’‑吡咯烷]‑2(1h)‑酮化合物及其衍生物 |
| CN110403943A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 陕西科技大学 | Cc-115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3313405A1 (en) * | 2015-06-23 | 2018-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies for treating b-cell malignancies |
-
2022
- 2022-06-10 CN CN202210654275.1A patent/CN114831991B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107001385A (zh) * | 2014-08-21 | 2017-08-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为mdm2‑p53抑制剂的新的螺‑[3h‑吲哚‑3，2’‑吡咯烷]‑2(1h)‑酮化合物及其衍生物 |
| CN110403943A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-05 | 陕西科技大学 | Cc-115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114831991A (zh) | 2022-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102218052B (zh) | 山奈酚作为抗真菌药物增效剂的用途 | |
| CN106390130B (zh) | 烟酰胺作为抗真菌药物增效剂的用途 | |
| CN114831991B (zh) | Gsk2334470用于制备抗真菌药物及其增效剂的应用 | |
| CN110403943B (zh) | Cc-115在制备抗真菌药物中的应用及其药物组合物 | |
| CN102696592A (zh) | 紫檀茋抗真菌生物被膜的新用途 | |
| CN104127413B (zh) | 光甘草定用于制备抗真菌药物增效剂的用途 | |
| CN111568914B (zh) | 5-碘代杀结核菌素用于制备抗真菌药物的用途 | |
| CN107412227B (zh) | 一种蒽醌类化合物在制备抗真菌药物中的应用及抗真菌组合物 | |
| CN110327347B (zh) | G-749在制备抗真菌药物中的应用 | |
| CN109700858B (zh) | 红三七在制备抗真菌药物及其增效剂中的应用 | |
| CN105663126B (zh) | 盐酸氨溴索联合氟康唑的抗真菌产品及其应用 | |
| CN102198130A (zh) | 紫草素作为抗真菌药物增效剂的用途 | |
| CN102669118A (zh) | 汉防己甲素抗真菌生物被膜的新用途 | |
| CN115531433A (zh) | 酮康唑、余甘子组合物及其抗真菌用途 | |
| CN101961328B (zh) | 鱼腥草素钠作为抗真菌药物增效剂的用途 | |
| CN109364062B (zh) | 一种抗真菌的药物组合物 | |
| CN108042532A (zh) | 一种抗真菌的药物组合物 | |
| CN102204909B (zh) | 芒果苷在制备抗真菌药物的增效剂的用途 | |
| CN108771676A (zh) | 秦皮素的抗真菌应用 | |
| CN106986344B (zh) | 硅钨酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN109464444B (zh) | 一种用于妇科抗真菌的复方克霉唑组合物 | |
| CN101816666A (zh) | 连翘酯苷用作抗真菌药物增效剂的用途 | |
| CN104857116A (zh) | 中药地榆在制备抗真菌药物增效剂中的应用 | |
| CN111297856B (zh) | 一种抗真菌感染的药物组合物及其用途 | |
| CN109481435B (zh) | 妇科用复方组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |