CN114835714A - 一种托法替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种托法替尼的制备方法，具体包括以2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶为原料，经过催化加氢、乙酰化反应后，与氯化苄生成季铵盐，经还原、水解、还原胺化，生成中间体N‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶，经过拆分后，与4‑氯‑7‑对甲苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶缩合，经脱保护、脱苄基后，得到托法替尼。本制备方法中所使用原料和试剂，使得原材料成本低廉；工艺路线中反应条件温和，使得能耗较少，各步反应中生成的副产物少，使得中间体及最终产品的纯度好、收率高，因此该制备方法适于工业化生产。水解反应、还原胺化反应及缩合反应的产物可以不经过纯化直接进入下一步反应，在工业化连续生产中，减少了工艺步骤，提高了生产效率。
Description
【技术领域】
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种托法替尼的制备方法。
【背景技术】
托法替尼（tofacitinib），化学名为[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3D]嘧啶-4-胺，是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。
现有技术中托法替尼的制备方法，有如下几个合成路线：
专利WO2007012953公开的制备路线如下：
该方法以以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经氨基保护，铑催化还原吡啶，四氢铝锂还原得到中间体顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，再经过拆分、偶联、脱苄基保护，酰胺化得到托法替尼。此路线在还原反应中以金属铑为催化剂，使原材料成本较高，且还原反应中使用四氢铝锂，其后处理复杂，雨水会迅速放热，具有一定的危险性，不适于工业化放大生产。
专利CN106146507公开的制备路线如下：
该方法以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为原料，经催化氢化，苄基保护，还原，成盐，拆分，脱保护，酰胺化成盐制备得到托法替尼。该制备方法虽然原料易得，使的原料成本降低，但是仍然使用了具有一定危险性的四氢铝锂，不适于工业化放大生产。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种托法替尼的制备方法，具有原料易得、反应条件温和，收率高的特点，适于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种托法替尼的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1：在高压反应釜中，加入原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、醇类溶剂和钯炭，通入氢气，在压力为0.2~0.6MPa下，反应8~12小时，得到化合物Ⅰ；
S2：化合物Ⅰ与乙酰氯进行乙酰化反应，得到化合物Ⅱ；
S3：化合物Ⅱ与氯化苄反应，得到化合物Ⅲ，加入硼氢化钠，在低于0℃下进行反应，得到化合物Ⅳ；
S4：化合物Ⅳ在酸性条件下，进行水解反应，得到化合物Ⅴ；
S5：化合物Ⅴ与甲胺甲醇进行胺化还原反应，得到中间体Ⅵ；
S6：利用手性拆分试剂对中间体Ⅵ进行拆分，得到中间体Ⅶ；
S7：4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与对甲苯磺酰氯在缩合剂Ⅰ及溶剂的作用下，进行缩合反应，得到化合物Ⅷ；
S8：将中间体Ⅶ和化合物Ⅷ在缩合剂Ⅱ及溶剂的作用下，进行缩合反应，得到化合物Ⅸ；
S9：将化合物Ⅸ在碱性条件下，进行脱保护反应，得到化合物Ⅹ；
S10：将化合物Ⅹ、醇类溶剂和氢氧化钯炭混合，通入氢气，进行加氢反应，得到化合物Ⅺ；
S11：将化合物Ⅸ与氰乙酸乙酯进行缩合反应，即得到托法替尼。
作为本发明的进一步改进，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中所述碱性条件为用碱性溶液调节反应液的pH值为11~13，所述碱性溶液为氢氧化溶液或氢氧化钾溶液。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S6中的手性拆分试剂为L-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、酒石酸中的一种或两种以上。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S7中的缩合剂Ⅰ为氢氧化钠溶液，溶剂为丙酮。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S8中的缩合剂Ⅱ为碳酸钾，溶剂为水和四氢呋喃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S9中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物Ⅸ的质量比为1:3.5~5。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S10中氢氧化钯炭与化合物Ⅹ的质量比为1:20~30。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本制备方法中所使用原料和试剂，使得原材料成本低廉；工艺路线中反应条件温和，使得能耗较少，各步反应中生成的副产物少，使得中间体及最终产品的纯度好、收率高，因此该制备方法适于工业化生产。水解反应、还原胺化反应及缩合反应的产物可以不经过纯化直接进入下一步反应，在工业化连续生产中，减少了工艺步骤，提高了生产效率。
【具体实施方式】
下面将结合实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种托法替尼的制备方法，具体包括如下步骤：
S1：在高压反应釜中，依次加入甲醇600L、原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶100Kg、5%湿钯炭2Kg，搅拌均匀，通入氢气，在0.3~0.4MPa下，反应10~12小时。通过液相色谱检测反应完全后，将钯炭过滤去除，对反应液进行减压浓缩，得到76Kg白色固体的化合物Ⅰ。
S2：在反应釜中，加入二氯甲烷800L作为溶剂，搅拌下，加入化合物Ⅰ 76公斤，将反应釜的温度降至0℃，缓慢滴加乙酰氯76Kg，滴加完毕后，反应12小时。通过液相色谱检测反应完全后，加入30%的氢氧化钠溶液，调节pH至12，分离出有机相，将有机相进行减压浓缩，得到100Kg淡黄色固体的化合物Ⅱ。
S3：加入化合物Ⅱ 100Kg、乙腈500L和氯化苄90Kg，加热至70~80℃，反应11~12小时。通过液相色谱检测反应完全后，进行减压浓缩，去除80~90%的乙腈，得到化合物Ⅲ。加入甲醇700L，将反应釜的温度降至0℃，分批加入硼氢化钠72Kg，在低于0℃下进行反应。通过液相色谱检测反应完全后，进行减压浓缩，去除80~90%的甲醇后，加入水500L，得到析出的155Kg白色固体的化合物Ⅳ。
S4：加入盐酸350L，分批加入化合物Ⅳ155Kg，在反应温度70~80℃下，进行水解反应。反应完全后，将反应温度降至10℃以下，加入30%氢氧化钠溶液，调节pH为12，加入甲苯，进行液液萃取，加入无水硫酸镁干燥，得到处于有机相内的化合物Ⅴ。
S5：加入甲苯620L，与化合物Ⅴ混合，在反应温度0℃下，加入钛酸四丙酯250Kg，滴加33%甲胺甲醇溶液250L，进行反应。反应完全后，在反应温度0℃下，加入固体硼氢化钠66Kg，进行反应。反应完全后，加入水100L，用二氯甲烷200L进行液液萃取，萃取3次，合并有机相，将溶剂浓缩至干，得到100Kg的中间体Ⅵ。
S6：在反应釜中，加入中间体Ⅵ 100Kg、甲醇500Kg、水500Kg和L-二对甲基苯甲酰酒石酸100Kg，在常温下，进行搅拌，使完全溶解。继续搅拌15~20分钟，至有固体析出，加热至60~70℃，反应4~5小时。反应完全后，降温至20℃，经抽滤、烘干，得到粗品。将甲醇、异丙醇、水以1:3:4的比例混合，用混合溶剂对固体进行重结晶，经4次重结晶后的粗品，用二氯甲烷对粗品进行萃取，经旋转蒸发后，得到40Kg油状液体中间体Ⅶ。
S7：将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶50Kg和对甲苯磺酰氯70Kg溶于350L的丙酮溶剂中，缓慢滴加5%的氢氧化钠溶液150L。在室温下搅拌，反应10~14小时。向反应液中加入水200L，大量固体析出，经抽滤、烘干，得到98.5Kg绿色固体的化合物Ⅷ。
S8：在反应釜中，加入水375L、四氢呋喃125L，室温下搅拌20~30分钟，加入中间体Ⅶ 56Kg、化合物Ⅷ 50Kg和碳酸钾200Kg，在反应温度70~80℃下，反应10~14小时。通过液相色谱检测反应完全后，经减压浓缩，去除70~80%的四氢呋喃，用乙酸乙酯对浓缩液进行萃取，将溶剂浓缩至干，得到70Kg淡黄色固体的化合物Ⅸ。
S9：将化合物Ⅸ 20Kg溶于甲醇中，分批加入氢氧化钠5Kg，在反应温度40~50℃下，反应3~4小时，经减压浓缩，去除甲醇。加入水100L、乙酸乙酯100L，进行液液萃取，将萃取液的有机相浓缩至35~40L，静置过夜，得到12Kg的化合物Ⅹ。
S10：向反应釜中加入化合物Ⅹ 10Kg、乙醇70L、20%氢氧化钠钯炭2Kg，在反应温度50~60℃下，通入氢气，进行催化加氢反应。反应完全后，将反应液过滤，滤液经旋转蒸发至干，用乙酸乙酯进行重结晶，得到6.24Kg的化合物Ⅺ。
S11：向反应釜中加入化合物Ⅺ 6Kg、催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）1.9Kg、氰乙酸乙酯5.6Kg和乙醇20L，室温下，反应7~8小时。反应完全后，加入二氯甲烷，用水洗涤后，减压浓缩至干，得到6.7Kg目标产物托法替尼。
实施例2
一种托法替尼的制备方法，具体包括如下步骤：
S1：在高压反应釜中，依次加入乙醇600L、原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶100Kg、5%湿钯炭2Kg，搅拌均匀，通入氢气，在0.4~0.5MPa下，反应9~11小时。通过液相色谱检测反应完全后，将钯炭过滤去除，对反应液进行减压浓缩，得到73Kg白色固体的化合物Ⅰ。
S2：在反应釜中，加入二氯甲烷800L作为溶剂，搅拌下，加入化合物Ⅰ 76公斤，将反应釜的温度降至0℃，缓慢滴加乙酰氯76Kg，滴加完毕后，反应12~14小时。通过液相色谱检测反应完全后，加入35%的氢氧化钠溶液，调节pH至13，分离出有机相，将有机相进行减压浓缩，得到95Kg淡黄色固体的化合物Ⅱ。
S3：加入化合物Ⅱ 95Kg、乙腈500L和氯化苄90Kg，加热至80~90℃，反应11~12小时。通过液相色谱检测反应完全后，进行减压浓缩，去除80~90%的乙腈，得到化合物Ⅲ。加入甲醇700L，将反应釜的温度降至0℃，分3次加入硼氢化钠70Kg，在低于0℃下进行反应。通过液相色谱检测反应完全后，进行减压浓缩，去除80~90%的甲醇后，加入水500L，得到析出的140Kg白色固体的化合物Ⅳ。
S4：加入盐酸340L，分批加入化合物Ⅳ140Kg，在反应温度70~80℃下，进行水解反应。反应完全后，将反应温度降至10℃以下，加入35%氢氧化钠溶液，调节pH为13，加入甲苯，进行液液萃取，加入无水硫酸镁干燥，得到处于有机相内的化合物Ⅴ。
S5：加入甲苯600L，与化合物Ⅴ混合，在反应温度0℃下，加入钛酸四丙酯250Kg，滴加33%甲胺甲醇溶液250L，进行反应。通过液相色谱检测反应完全后，在反应温度0℃下，加入固体硼氢化钠66Kg，进行反应。反应完全后，加入水100L，用二氯甲烷200L进行液液萃取，萃取3次，合并有机相，将溶剂浓缩至干，得到86Kg的中间体Ⅵ。
S6：在反应釜中，加入中间体Ⅵ 86Kg、甲醇500Kg、水500Kg和L-二苯甲酰酒石酸90Kg，在常温下，进行搅拌，使完全溶解。继续搅拌15~20分钟，至有固体析出，加热至60~70℃，反应4~5小时。反应完全后，降温至20℃，经抽滤、烘干，得到粗品。将甲醇、异丙醇、水以1:3.2:4.5的比例混合，用混合溶剂对固体进行重结晶，经4次重结晶后的粗品，用二氯甲烷对粗品进行萃取，经旋转蒸发后，得到40Kg油状液体中间体Ⅶ。
S7：将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶50Kg和对甲苯磺酰氯70Kg溶于350L的丙酮溶剂中，缓慢滴加5%的氢氧化钠溶液150L。在室温下搅拌，反应10~14小时。向反应液中加入水200L，大量固体析出，经抽滤、烘干，得到98.5Kg绿色固体的化合物Ⅷ。
S8：在反应釜中，加入水375L、四氢呋喃125L，室温下搅拌20~30分钟，加入中间体Ⅶ 40Kg、化合物Ⅷ 40Kg和碳酸钾200Kg，在反应温度70~80℃下，反应10~14小时。通过液相色谱检测反应完全后，经减压浓缩，去除70~80%的四氢呋喃，用乙酸乙酯对浓缩液进行萃取，将溶剂浓缩至干，得到56Kg淡黄色固体的化合物Ⅸ。
S9：将化合物Ⅸ 20Kg溶于甲醇中，分批加入氢氧化钠5.7Kg，在反应温度40~50℃下，反应3~3.5小时，经减压浓缩，去除甲醇。加入水100L、乙酸乙酯100L，进行液液萃取，将萃取液的有机相浓缩至35~40L，静置过夜，得到12.6Kg的化合物Ⅹ。
S10：向反应釜中加入化合物Ⅹ 10Kg、乙醇70L、20%氢氧化钠钯炭2.5Kg，在反应温度50~60℃下，通入氢气，进行催化加氢反应。反应完全后，将反应液过滤，滤液经旋转蒸发至干，用乙酸乙酯进行重结晶，得到6.6Kg的化合物Ⅺ。
S11：向反应釜中加入化合物Ⅺ 6Kg、催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）2.1Kg、氰乙酸乙酯4.6Kg和乙醇20L，室温下，反应7~8小时。反应完全后，加入二氯甲烷，用水洗涤后，减压浓缩，经硅胶色谱分离，得到6.1Kg目标产物托法替尼。
Claims (8)
1.一种托法替尼的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1：在高压反应釜中，加入原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、醇类溶剂和钯炭，通入氢气，在压力为0.2～0.6MPa下，反应8～12小时，得到化合物Ⅰ；
S2：化合物Ⅰ与乙酰氯进行乙酰化反应，得到化合物Ⅱ；
S3：化合物Ⅱ与氯化苄反应，得到化合物Ⅲ，加入硼氢化钠，在低于0℃下进行反应，得到化合物Ⅳ；
S4：化合物Ⅳ在酸性条件下，进行水解反应，得到化合物Ⅴ；
S5：化合物Ⅴ与甲胺甲醇进行胺化还原反应，得到中间体Ⅵ；
S6：利用手性拆分试剂对中间体Ⅵ进行拆分，得到中间体Ⅶ；
S7：4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与对甲苯磺酰氯在缩合剂Ⅰ及溶剂的作用下，进行缩合反应，得到化合物Ⅷ；
S8：将中间体Ⅶ和化合物Ⅷ在缩合剂Ⅱ及溶剂的作用下，进行缩合反应，得到化合物Ⅸ；
S9：将化合物Ⅸ在碱性条件下，进行脱保护反应，得到化合物Ⅹ；
S10：将化合物Ⅹ、醇类溶剂和氢氧化钯炭混合，通入氢气，进行加氢反应，得到化合物Ⅺ；
S11：将化合物Ⅸ与氰乙酸乙酯进行缩合反应，即得到托法替尼。
2.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中所述碱性条件为用碱性溶液调节反应液的pH值为11～13，所述碱性溶液为氢氧化溶液或氢氧化钾溶液。。
4.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中的手性拆分试剂为L-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、酒石酸中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S7中的缩合剂Ⅰ为氢氧化钠溶液，溶剂为丙酮。
6.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S8中的缩合剂Ⅱ为碳酸钾，溶剂为水和四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S9中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物Ⅸ的质量比为1:3.5～5。
8.根据权利要求1所述的一种托法替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤S10中氢氧化钯炭与化合物Ⅹ的质量比为1:20～30。
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