CN114786660A - 使用mtorc1调节剂的治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用于选择性调节mTORC1活性的方法、组合物及单位剂型。

Description

使用MTORC1调节剂的治疗方法

相关申请案的交互参照

本申请案主张2019年11月1日申请的美国临时申请案第62/929,449号的权益，所述案内容的全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及可用于调节mTORC1活性的方法。本发明涉及可用于选择性调节mTORC1活性的方法。本发明涉及可用于活化mTORC1的方法。

背景技术

雷帕霉素(rapamycin)复合物1(mTORC1)蛋白激酶的机制性靶标为感测各种环境线索(例如生长因子、细胞压力及营养及能量程度)的主生长调节剂。当被活化时，mTORC1将增强合成代谢过程(例如mRNA转译及脂质合成)的受质磷酸化，及限制分解代谢过程，例如自噬。mTORC1调节异常在广谱疾病中发生，所述疾病尤其包括糖尿病、癫痫、神经退化、免疫反应、被抑制的骨骼肌生长及癌症(Howell等人，(2013)《生化学会会刊》(BiochemicalSociety transactions)41,906-912；Kim等人，(2013)《分子和细胞》(Molecules andcells)35,463-473；Laplante及Sabatini,(2012)《细胞》(Cell)149,274-293)。

存在对与mTORC1相关联的疾病、病症或病状的更有效治疗的急迫并且令人信服的未满足的医疗需求。

发明内容

本发明尤其提供治疗抑郁症的方法，其包括向有需要患者施用治疗上有效量的((S)-2-氨基-5,5-二氟-4,4-二甲基戊酸)，即，化合物A：

或其药学上可接受的盐或组合物。在一些实施例中，所述抑郁症为重度抑郁症(MDD)。在一些实施例中，所述抑郁症为治疗抵抗抑郁症(TRD)。

在一些实施例中，本发明进一步提供包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施例中，本发明进一步提供包含化合物A或其药学上可接受的盐的单位剂型。

附图说明

图1描述实例1中所述的临床试验研究的A部分的剂量提升方案。

图2描述显示利用单次剂量化合物A的快速及持续功效的HAM-D6分数。

图3描述在给药后2小时时的化合物A反应速率，如通过HAM-D6所测量。

图4描述在给药后12小时时的化合物A反应速率，如通过HAM-D6所测量。

图5描述在给药后24小时时的化合物A反应速率，如通过HAM-D6所测量。

图6描述在测量抑郁症的核心症状中HAM-D6与MADRS量表之间的相关性。

图7描述实例2中所述的临床试验的临床试验研究流程图。

图8显示在有效剂量的化合物A下与啮齿动物含量一致的人类CSF含量。

图9显示在单次剂量的化合物A后的CSF BDNF含量。

图10显示在单次剂量的化合物A后的BDNF受体(NTRK2)片段含量。

图11描述显示在施用单次剂量的化合物A后的qEEG带振幅的变化的图表。符号指示平均值差异的无显著变化(-)，小到大增加(↑，↑↑，↑↑↑)，小到大减少(↓，↓↓，↓↓↓)或混合的减少及增加(↓↑)。将在形式ANOVA模型中被证实为显著治疗效果的变化用双星号(**)指示。

图12描述显示在施用单次剂量的化合物A后的qEEG带相干性的变化的图表。符号指示平均值差异的无显著变化(-)，小到大增加(↑，↑↑，↑↑↑)，小到大减少(↓，↓↓，↓↓↓)或混合的减少及增加(↓↑)。将在形式ANOVA模型中被证实为显著治疗效果的变化用双星号(**)指示。

图13描述显示通过给药天数(线性标度)叠加的平均(±SD)血浆化合物A浓度(y轴)相对于时间(x轴)的图。

具体实施方式

本发明的某些实施例的一般描述

重度抑郁症(MDD)为常见精神病，在美国具有约13到17％的终生流行率。虽然药理学治疗的选项在过去25年中已经显著扩展，但是介于三分之一与三分之二之间的患者将不对开处方的一线抗抑郁剂反应，并且多达33％将对多种干预无反应。会减轻已经无法对一或多种治疗适当反应的患者的MDD的症状而不产生显著副作用的新颖抗抑郁剂将代表在治疗治疗抵抗抑郁症(TRD)中的重大进步。

mTORC1(也称作雷帕霉素复合物1的机制性靶标)为多蛋白复合物，其功能为细胞营养/能量/氧化还原传感器及通过多种合成代谢及分解代谢活动(包括蛋白质、脂质及核酸合成)调节整体代谢平衡。最近数据支持mTORC1活性在神经元中的关键作用，包括调节脊柱膨大、轴突伸长、树突分枝及mTORC1在认知、情感及学习及记忆中的涉及。需要活化mTORC1用于其在动物模型中的抗抑郁活性的两种化合物克他明(ketamine)及雷帕替奈(rapastinel)(也称作GLYX-13)已经证实在患有TRD的受试者的安慰剂对照试验中的功效。

化合物A[(S)-2-氨基-5,5-二氟-4,4-二甲基戊酸]为新颖经口生物可利用特定小分子，其激活脑(包括负责情感的那些中枢)中的mTORC1路径信号传导。在压力诱导的抑郁行为的多种临床前啮齿动物模型中，当与克他明直接比较(head-to-head comparison)时，化合物A证实相对于克他明的那些的快速抗抑郁效应而不产生显著不利效应。也发现在抗焦虑/抑郁行为反应的非人类灵长类动物模型中，化合物A的药理学活性相对于克他明的药理学活性。最后，如同克他明，显示化合物A的抗抑郁效应依赖于mTORC1的后突触激活并且与mTORC1下游信号传导、突触蛋白表现(例如，GluR1及突触蛋白)及大鼠的内侧前额皮质中的层V锥体神经元中的突触分枝的增加相关联。然而不同于克他明，化合物A的药理学功效不与N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体调节相关联。一并考虑，这些数据证实化合物A用于治疗TRD的抗抑郁潜力。

非临床毒理学研究已经在大鼠及食蟹猴中利用化合物A进行。在大鼠中在多达500mg/kg及在食蟹猴中在多达2000mg/kg的单次口服剂量后未观察到不利效应。在大鼠中，在2000mg/kg的单次口服剂量后注意到失调症；所述失调症到给药后24小时时解决。

在每3天(Q3D)PO施用160、500或1000mg/kg持续14天(总共5个剂量)的大鼠中，未观察到的不利效应程度(NOAEL)为160mg/kg。在500mg/kg下，发现包括肠系膜结的副皮质区中的淋巴细胞萎缩，但是其它类淋巴组织未萎缩，及减少的嗜伊红血球计数。在1000mg/kg下，不利效应包括一名男性的再生性贫血，其认为可能为胃肠(GI)出血发作，及一名男性的肝细胞损伤，而无相关组织病理学发现结果。不认为不利的其它发现结果包括稍微减少的淋巴细胞、单核细胞及嗜中性白血球计数。

在Q3D PO施用160、500或2000mg/kg持续14天(总共5个剂量)的食蟹猴中，NOAEL为160mg/kg。在≥500mg/kg下，不利效应包括降低的心率及呕吐。在2000mg/kg下，不利效应包括一只动物的脱水，可能继发于呕吐，及一只动物中的增加的天冬氨酸转移酶(AST)。

来自这些研究的非临床安全性评估支持化合物A在人类中的临床评估。用于本研究的化合物A的初始计划剂量为150mg每日一次(QD)，基于化合物A非临床安全性数据的评估。

因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要患者的抑郁症的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐的步骤。

在一些实施例中，所述抑郁症为重度抑郁症(“MDD”)。

在一些实施例中，所述抑郁症为治疗抵抗抑郁症(“TRD”)。

在一些实施例中，所述抑郁症抗一线治疗。

在一些实施例中，所述抑郁症抗二线治疗。

在一些实施例中，本发明提供如本文中所述的组合物，其包含化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供如本文中所述的单位剂型，其包含化合物A或其药学上可接受的盐。

定义

如本文中所使用，术语“化合物A”是指((S)-2-氨基-5,5-二氟-4,4-二甲基戊酸)，即：

或其药学上可接受的盐。2016年10月21日作为美国专利申请案序列号U.S.15/331,362申请及作为美国专利申请公开案第U.S.2017/0114080号(“‘080公开案”)公开的美国专利第10,100,066号(“‘066专利”)(每一者全文以引用的方式并入本文中)描述某些mTORC1调节化合物，包括化合物A。化合物A在所述‘066专利中被指定为化合物I-90及化合物A的合成详细地描述于所述‘066专利的实例90。

如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在健全医疗判断的范围内，适用于与人类及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等等，并且与合理效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是所属领域中熟知。例如，S.M.Berge等人于《医药科学期刊》(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1–19(其以引用的方式并入本文中)中详细描述药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机及有机酸及碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用所属领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。

衍生自适宜碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵及N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。当适宜时，另外药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及使用抗衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成的胺阳离子。

如本文中所使用，术语“约(about/approximately)”具有给定值或范围的20％内的含义。在一些实施例中，所述术语“约”是指给定值的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。

示例性方法及用途的描述

如本文中所使用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，及最优选人类。

如本文中所使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解如本文中所述的疾病、病症或病状或其一或多种症状，延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在一或多种症状形成后施用。在其它实施例中，治疗可在不存在症状下施用。例如，治疗可在症状的发作之前向易感受试者施用(例如，根据症状史及/或根据遗传或其它易感因素)。也可在症状解除后继续治疗(例如)以预防或延迟其复发。

如本文中所使用，短语“mTORC1介导的疾病、病症或病状”是指其中已知mTORC1起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗或减轻一或多种其中已知mTORC1起作用的疾病的严重度。

除非另有指定，否则应了解，当以上及本文中所述的本发明的方法是指施用化合物A或其药学上可接受的盐时，所述方法也考虑施用包含化合物A或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。

如以上及本文中所述，在一些实施例中，本发明提供一种调节有需要患者的mTORC1活性的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种活化有需要患者的mTORC1的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要患者的抑郁症的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要患者的抑郁症的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的包含化合物A或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。

在一些实施例中，所述患者被诊断患有重度抑郁症(“MDD”)。在一些这些实施例中，所述患者被诊断患有重度抑郁症(MDD)而无精神病特征，如通过DSM-5标准所述。在一些实施例中，所述患者不具有精神病史，例如，如本文中包含的实例中所述及所定义的精神病。

在一些实施例中，所述抑郁症为治疗抵抗抑郁症(“TRD”)。

在一些实施例中，所述抑郁症抗一线治疗。

在一些实施例中，所述治疗抵抗抑郁症抗二线治疗。

在一些实施例中，所述患者正在经历抑郁发作并且在所述抑郁发作期间已经具有对至少一种抗抑郁剂的至少一种不充分反应。在一些实施例中，所述患者正在经历抑郁发作并且在所述抑郁发作期间已经具有对2、3或4种不同抗抑郁剂的不充分反应。

在一些实施例中，在利用化合物A治疗之前，所述患者经评估具有≥21的蒙高马利-艾森贝格抑郁症评级量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)总分数。

在一些实施例中，在利用化合物A治疗之前，所述患者经评估具有≥9的拉斯金抑郁症评级量表(Raskin Depression Rating Scale)分数。

在一些实施例中，在利用化合物A或其药学上可接受的盐治疗之前，所述患者未使用抗抑郁剂持续至少一周、两周、三周或四周。

在一些实施例中，所述患者为18岁或更大。

在一些实施例中，所述患者不患有癫痫症。

在一些实施例中，所述患者不具有脑电图(EEG)上的临床显著异常。

在一些实施例中，患者不具有如本文中包含的实例中所阐述的排除标准中的一或多者。

在一些实施例中，患者具有如本文中包含的实例中所阐述的纳入标准中的一或多者。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要患者的抑郁症的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述患者经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的少于六周内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的少于四周内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的两周内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的少于两周内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的一周内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的七天内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的六天内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的五天内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的四天内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的三天内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的两天内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的一天内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的24小时内经历抑郁症量表分数的至少50％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的24小时内经历抑郁症量表分数的至少10％、20％、30％或40％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的12小时内经历抑郁症量表分数的至少10％、20％、30％或40％减少。在一些实施例中，所述患者在施用化合物A或其药学上可接受的盐的2、3、4、5、6、7、8、9、10或11小时内经历抑郁症量表分数的至少10％、20％、30％或40％减少。在一些实施例中，所述抑郁症量表分数是选自蒙高马利-艾森贝格抑郁症评级量表(MADRS)、汉密尔顿(Hamilton)抑郁症评级量表(HAMD-6)、抑郁症症状学自评量表(Inventory of DepressionSymptomatology Self-Rated Scale/IDS-SR)及临床总体印象严重度量表(ClinicalGlobal Impression Severity Scale/CGI-S)。在一些实施例中，所述抑郁症量表分数是选自以上及本文中所述的抑郁症评级量表中的任一者。

在一些实施例中，本发明的方法的特征为实现临床显著抗抑郁效应，如使用标准化效应大小统计所测量，其中认为0.40或更高的效应大小指示临床显著效应。例如，在一些实施例中，根据以上及本文中所述的抑郁症量表中的任一者测量效应大小，其中所述效应大小在特定时间间隔时为≥0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90或1.0。在一些实施例中，根据以上及本文中所述的抑郁症量表中的任一者测量效应大小，其中所述效应大小在2到4小时时为≥0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90或1.0。在一些实施例中，根据以上及本文中所述的抑郁症量表中的任一者测量效应大小，其中所述效应大小在4到8小时时为≥0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90或1.0。在一些实施例中，根据以上及本文中所述的抑郁症量表中的任一者测量效应大小，其中所述效应大小在8到12小时时为≥0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90或1.0。在一些实施例中，根据以上及本文中所述的抑郁症量表中的任一者测量效应大小，其中如在12、24、36、48或72小时时测量的所述效应大小为≥0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90或1.0。在一些这些实施例中，所述效应大小为≥0.40。在一些这些实施例中，所述效应大小为≥0.50。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要患者的抑郁症的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述患者经历相当于经由腹膜内注射施用的克他明的抑郁症量表分数的减少。在一些实施例中，所述抑郁症量表分数的减少自单次施用产生。在一些这些实施例中，施用为口服。在一些实施例中，所述抑郁症量表分数的减少自至少两次施用产生。在一些这些实施例中，施用为口服。在一些实施例中，所述抑郁症量表分数的减少自多次经口施用产生。在一些这些实施例中，施用为口服。

在一些实施例中，本发明提供一种引起有需要患者的快速开始抗抑郁活动的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些这些实施例中，所述患者患有TRD。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的两周内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的一周内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的七天内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的六天内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的五天内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的四天内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的三天内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的两天内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的一天内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的小于24小时内发生。在一些实施例中，所述快速开始抗抑郁活动在施用化合物A或其药学上可接受的盐的小于23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2小时内发生。

在一些实施例中，本发明提供一种引起有需要患者的持久持续抗抑郁活动的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述有需要患者患有TRD。在一些实施例中，所述持久持续抗抑郁活动在单次施用化合物A或其药学上可接受的盐后持续至少24小时。在一些实施例中，所述持久持续抗抑郁活动持续至少两天。在一些实施例中，所述持久持续抗抑郁活动持续至少三天。在一些实施例中，所述持久持续抗抑郁活动持续至少四天。在一些实施例中，所述持久持续抗抑郁活动持续至少五天。在一些实施例中，所述持久持续抗抑郁活动持续至少六天。在一些实施例中，所述持久持续抗抑郁活动持续至少七天。

在一些实施例中，本发明提供一种引起抗抑郁活动的方法，所述活动为快速开始并且持久持续。

在一些实施例中，本发明提供一种引起有需要患者的积极行为反应的方法，其包括向所述患者施用包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施例中，所述患者患有TRD。在一些实施例中，所述积极行为反应与情感改善相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与焦虑减少相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与应对压力的能力提高相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与表观悲伤的改善相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与报告的悲伤的改善相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与睡眠改善相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与食欲改善相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与集中能力的提高相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与自尊的提高相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与疲乏程度的改善相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与减少悲观或自杀想法相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与对工作或其它活动的兴趣增加相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与躯体症状的减少相关。在一些实施例中，所述积极行为反应与精神运动性阻滞的症状的减少相关。

在一些实施例中，本发明提供一种引起有需要患者的快速开始积极行为反应的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述患者患有TRD。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的小于24小时内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的一天内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的两天内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的三天内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的四天内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的五天内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的六天内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的七天内发生。在一些实施例中，所述积极行为反应在施用的一周内发生。

在一些实施例中，本发明提供一种引起有需要患者的持久持续积极行为反应的方法，其包括向所述患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述患者患有TRD。在一些实施例中，所述持久持续积极行为反应持续长于一天。在一些实施例中，所述持久持续积极行为反应持续至少两天。在一些实施例中，所述持久持续积极行为反应持续至少三天。在一些实施例中，所述持久持续积极行为反应持续至少四天。在一些实施例中，所述持久持续积极行为反应持续至少五天。在一些实施例中，所述持久持续积极行为反应持续至少六天。在一些实施例中，所述持久持续积极行为反应持续至少七天。

在一些实施例中，本发明提供一种引起积极行为反应的方法，所述积极行为反应为快速开始并且持久持续。

给药

在一些实施例中，本发明的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述治疗上有效量包括约10mg到约5000mg、或约20mg到约4000mg、或约40mg到约4000mg、或约60mg到约4000mg、或约80mg到约4000mg、或约100mg到约4000mg、或约120mg到约4000mg、或约130mg到约4000mg、或约140mg到约4000mg、或约100mg到约3000mg、或约150mg到约3000mg、或约160mg到约3000mg、或约170mg到约3000mg、或约180mg到约3000mg、或约190mg到约3000mg、或约200mg到约3000mg、或约210mg到约3000mg、或约220mg到约3000mg、或约230mg到约3000mg、或约240mg到约3000mg、或约250mg到约3000mg、或约260mg到约3000mg、或约270mg到约3000mg、或约280mg到约3000mg、或约290mg到约3000mg、或约300mg到约3000mg、或约310mg到约3000mg、或约320mg到约3000mg、或约330mg到约3000mg、或约340mg到约3000mg、或约350mg到约3000mg、或约360mg到约3000mg、或约370mg到约3000mg、或约380mg到约3000mg、或约390mg到约3000mg、或约400mg到约3000mg、或约410mg到约3000mg、或约420mg到约3000mg、或约430mg到约3000mg、或约440mg到约3000mg、或约450mg到约3000mg、或约460mg到约3000mg、或约470mg到约3000mg、或约480mg到约3000mg、或约490mg到约3000mg、或约500mg到约3000mg、或约510mg到约3000mg、或约520mg到约3000mg、或约530mg到约3000mg、或约540mg到约3000mg、或约550mg到约3000mg、或约560mg到约3000mg、或约570mg到约3000mg、或约580mg到约3000mg、或约590mg到约3000mg、或约600mg到约3000mg、或约610mg到约3000mg、或约620mg到约3000mg、或约630mg到约3000mg、或约640mg到约3000mg、或约650mg到约3000mg、或约660mg到约3000mg、或约670mg到约3000mg、或约680mg到约3000mg、或约690mg到约3000mg、或约700mg到约3000mg、或约710mg到约3000mg、或约720mg到约3000mg、或约730mg到约3000mg、或约740mg到约3000mg、或约750mg到约3000mg、或约760mg到约3000mg、或约770mg到约3000mg、或约780mg到约3000mg、或约790mg到约3000mg、或约800mg到约3000mg、或约810mg到约3000mg、或约820mg到约3000mg、或约830mg到约3000mg、或约840mg到约3000mg、或约850mg到约3000mg、或约860mg到约3000mg、或约870mg到约3000mg、或约880mg到约3000mg、或约890mg到约3000mg、或约900mg到约3000mg、或约910mg到约3000mg、或约920mg到约3000mg、或约930mg到约3000mg、或约940mg到约3000mg、或约950mg到约3000mg、或约960mg到约3000mg、或约970mg到约3000mg、或约980mg到约3000mg、或约990mg到约3000mg、或约1000mg到约3000mg、或约1000mg到约2500mg、或约1000mg到约2000mg、或约400mg到约2400mg、或约800mg到约2400mg、或约800mg到约1600mg、或约1600mg到约2400mg的总每日剂量。

在一些实施例中，本发明的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述治疗上有效量包括约50mg到约1600mg、或约50mg到约1500mg、或约50mg到约1400mg、或约50mg到约1300mg、或约50mg到约1200mg、或约50mg到约1100mg、或约50mg到约1000mg、或约50mg到约900mg、或约50mg到约800mg、或约50mg到约700mg、或约50mg到约400mg、或约50mg到约300mg、或约50mg到约200mg、或约50mg到约100mg、或约100mg到约500mg、或约100mg到约400mg、或约100mg到约300mg、或约100mg到约200mg、或约200mg到约1000mg、或约200mg到约900mg、或约200mg到约800mg、或约200mg到约700mg、或约200mg到约600mg、或约200mg到约500mg、或约200mg到约400mg的总每日剂量。

在一些实施例中，本发明的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述治疗上有效量包括约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650me、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2950mg或约3000mg的总每日剂量。在一些这些实施例中，总每日剂量是约150、约300、约400、约600、约800、约1000、约1600、约2400或约3000mg。

在一些实施例中，本发明的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述治疗上有效量包括约1到约100mg/kg、或约1到约90mg/kg、或约1到约80mg/kg、或约1到约70mg/kg、或约1到约60mg/kg、或约1到约50mg/kg、或约1到约40mg/kg、或约1到约35mg/kg、或约1到约30mg/kg、或约1到约25mg/kg、或约1到约20mg/kg、或约1到约19mg/kg、或约1到约18mg/kg、或约1到约17mg/kg、或约1到约16mg/kg、或约1到约15mg/kg、或约1到约14mg/kg、或约1到约13mg/kg、或约1到约12mg/kg、或约1到约11mg/kg、或约1到约10mg/kg、或约1到约9mg/kg、或约1到约8mg/kg、或约1到约7mg/kg、或约1到约6mg/kg、或约1到约5mg/kg、或约1到约4mg/kg、或约1到约3mg/kg的总每日剂量。在一些实施例中，总每日剂量介于约2mg/kg与约40mg/kg、或约5mg/kg与约40mg/kg、或约10mg/kg与约40mg/kg、或约15mg/kg与约40mg/kg、或约20mg/kg与约40mg/kg、或约25mg/kg与约40mg/kg、或约30mg/kg与约40mg/kg、或约35mg/kg与约40mg/kg患者体重/天之间。

在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量以每天一次(QD)施用。在一些这些实施例中，总每日剂量为以上及本文中所述那些中的任一者。在一些这些实施例中，总每日剂量为约150、约300、约400、约600、约800、约1000、约1600、约2400或约3000mg。

在一些实施例中，总每日剂量以每天两个、三个或四个剂量施用。在一些这些实施例中，每个剂量相同。在一些这些实施例中，至少一个剂量不同于另一剂量。在一些实施例中，总每日剂量为以上及本文中所述那些中的任一者，其中所述剂量以“BID”施用。在一些实施例中，总每日剂量为以上及本文中所述那些中的任一者，其中所述剂量以“TID”施用。在一些实施例中，总每日剂量为以上及本文中所述那些中的任一者，其中所述剂量以“QID”施用。

在一些实施例中，总每日剂量在进食条件下向患者施用。在一些这些实施例中，总每日剂量为以上及本文中所述那些中的任一者。在一些这些实施例中，总每日剂量以QD施用。在一些这些实施例中，总每日剂量经口施用。在一些实施例中，总每日剂量是每日施用一次持续至少1、2、3、4、5、6或7个连续日。

在一些实施例中，总每日剂量在空腹条件下向患者施用。在一些这些实施例中，总每日剂量为以上及本文中所述那些中的任一者。在一些这些实施例中，总每日剂量以QD施用。在一些这些实施例中，总每日剂量经口施用。在一些这些实施例中，所述患者在施用之前空腹至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在一些这些实施例中，所述患者在施用之前空腹至少约2到8小时。在一些这些实施例中，所述患者在施用之前空腹约两小时、约四小时或约八小时。

在一些实施例中，所述患者在施用后空腹一定量的时间。例如，在一些实施例中，患者在施用后空腹约1、2、3、4、5、6、7或8小时。在一些实施例中，患者在施用后空腹约2小时。

在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约150mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约150mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约300mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约300mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约400mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约400mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约600mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约600mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约800mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约800mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约1000mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约1000mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约1600mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约1600mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用约2400mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用约2400mg化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在空腹条件下每日一次向患者施用大于约2400mg的化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在一些实施例中，在进食条件下每日一次向患者施用大于约2400mg的化合物A或其药学上可接受的盐的总每日剂量。

在一些实施例中，所提供的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其包括施用单次剂量。在一些实施例中，所提供的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其包括施用至少两个剂量。在一些这些实施例中，施用至少两个剂量包括在施用第二剂量之前约24小时施用第一剂量。在一些这些实施例中，施用至少两个剂量包括在施用第二剂量之前约48小时施用第一剂量。在一些实施例中，所提供的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其包括施用多个剂量。在一些实施例中，所提供的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其包括每日、每周或每月一次施用化合物A。在一些实施例中，所提供的方法包括向有需要患者施用治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，其包括在每天相同时间施用化合物A。例如，在一些实施例中，在每天早晨相同时间施用化合物A。在一些实施例中，在每天晚上相同时间施用化合物A。

单位剂型

在一些实施例中，本发明的方法包括向有需要患者施用包含一或多个单位剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的医药组合物。在一些这些实施例中，单位剂量为约10mg到约5000mg、或约20mg到约4000mg、或约40mg到约4000mg、或约60mg到约4000mg、或约80mg到约4000mg、或约100mg到约4000mg、或约120mg到约4000mg、或约130mg到约4000mg、或约140mg到约4000mg、或约150mg到约3000mg、或约160mg到约3000mg、或约170mg到约3000mg、或约180mg到约3000mg、或约190mg到约3000mg、或约200mg到约3000mg、或约210mg到约3000mg、或约220mg到约3000mg、或约230mg到约3000mg、或约240mg到约3000mg、或约250mg到约3000mg、或约260mg到约3000mg、或约270mg到约3000mg、或约280mg到约3000mg、或约290mg到约3000mg、或约300mg到约3000mg、或约310mg到约3000mg、或约320mg到约3000mg、或约330mg到约3000mg、或约340mg到约3000mg、或约350mg到约3000mg、或约360mg到约3000mg、或约370mg到约3000mg、或约380mg到约3000mg、或约390mg到约3000mg、或约400mg到约3000mg、或约410mg到约3000mg、或约420mg到约3000mg、或约430mg到约3000mg、或约440mg到约3000mg、或约450mg到约3000mg、或约460mg到约3000mg、或约470mg到约3000mg、或约480mg到约3000mg、或约490mg到约3000mg、或约500mg到约3000mg、或约510mg到约3000mg、或约520mg到约3000mg、或约530mg到约3000mg、或约540mg到约3000mg、或约550mg到约3000mg、或约560mg到约3000mg、或约570mg到约3000mg、或约580mg到约3000mg、或约590mg到约3000mg、或约600mg到约3000mg、或约610mg到约3000mg、或约620mg到约3000mg、或约630mg到约3000mg、或约640mg到约3000mg、或约650mg到约3000mg、或约660mg到约3000mg、或约670mg到约3000mg、或约680mg到约3000mg、或约690mg到约3000mg、或约700mg到约3000mg、或约710mg到约3000mg、或约720mg到约3000mg、或约730mg到约3000mg、或约740mg到约3000mg、或约750mg到约3000mg、或约760mg到约3000mg、或约770mg到约3000mg、或约780mg到约3000mg、或约790mg到约3000mg、或约800mg到约3000mg、或约810mg到约3000mg、或约820mg到约3000mg、或约830mg到约3000mg、或约840mg到约3000mg、或约850mg到约3000mg、或约860mg到约3000mg、或约870mg到约3000mg、或约880mg到约3000mg、或约890mg到约3000mg、或约900mg到约3000mg、或约910mg到约3000mg、或约920mg到约3000mg、或约930mg到约3000mg、或约940mg到约3000mg、或约950mg到约3000mg、或约960mg到约3000mg、或约970mg到约3000mg、或约980mg到约3000mg、或约990mg到约3000mg、或约1000mg到约3000mg、或约1000mg到约2500mg、或约1000mg到约2000mg、或约400mg到约2400mg、或约800mg到约2400mg、或约800mg到约1600mg、或约1600mg到约2400mg。

在一些这些实施例中，单位剂量为50mg到约1600mg、或约50mg到约1500mg、或约50mg到约1400mg、或约50mg到约1300mg、或约50mg到约1200mg、或约50mg到约1100mg、或约50mg到约1000mg、或约50mg到约900mg、或约50mg到约800mg、或约50mg到约700mg、或约50mg到约400mg、或约50mg到约300mg、或约50mg到约200mg、或约50mg到约100mg、或约100mg到约400mg、或约100mg到约300mg、或约100mg到约200mg、或约200mg到约1000mg、或约200mg到约900mg、或约200mg到约800mg、或约200mg到约700mg、或约200mg到约600mg、或约200mg到约500mg、或约200mg到约400mg。

在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的单位剂量为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650me、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2950mg或约3000mg。在一些这些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的单位剂量包括约150、约300、约400、约600、约800、约1000、约1600、约2400mg或约3000mg。

在一些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的单位剂量以单次剂量(QD)施用。在一些这些实施例中，单位剂量为约150、约300、约400、约600、约800、约1000、约1600、约2400mg或约3000mg。在一些这些实施例中，单位剂量为以上及本文中所述那些中的任一者。在一些实施例中，所述单位剂型呈液体施用。例如，在一些实施例中，单位剂型包含化合物A或其药学上可接受的盐，及用于溶解或悬浮化合物A或其药学上可接受的盐的一或多种药学上可接受的液体。在一些实施例中，用于溶解或悬浮化合物A或其药学上可接受的盐的一或多种药学上可接受的液体包括水。在一些实施例中，用于溶解或悬浮化合物A或其药学上可接受的盐的一或多种药学上可接受的液体包括调味剂。在一些这些实施例中，单位剂型含有约10mg与约100mg之间、或约10mg与约90mg之间、或约10mg与约80mg之间、或约10mg与约70mg之间、或约15mg与约60mg之间、或约15mg与约55mg之间、或约15mg与约50mg之间、或约20与约50mg之间的化合物A/克总溶液重量。在一些这些实施例中，单位剂型含有约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg化合物A/克总溶液重量。

在一些实施例中，化合物A的单位剂量为用于经口施用的液体制剂，其中化合物A以约10mg/mL、或约15mg/mL、或约20mg/mL、或约25mg/mL、或约30mg/mL、或约35mg/mL、或约40mg/mL、或约45mg/mL、或约50mg/mL、或约55mg/mL、或约60mg/mL的总溶液的浓度存在。在某些实施例中，单位剂量为用于经口施用的液体制剂，其中化合物A以约40mg/mL的总溶液的浓度存在。

药学上可接受的组合物

在一些实施例中，本发明的方法包括施用包含治疗上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的组合物。在某些实施例中，用于本文中所提供的方法中的组合物经配制用于向需要这种组合物的患者施用，例如患有抑郁症的患者。在一些实施例中，这些组合物经配制用于向患者经口施用。

术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不破坏利用其所配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

组合物可经口、非经肠、经吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入储药器施用。如本文中所使用，术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口、经腹膜内或经静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适宜分散或润湿剂及悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可为含于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为含于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂及溶剂为水、林格氏(Ringer's)溶液及等渗氯化钠溶液。此外，习惯上采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。

出于这个目的，可采用任何温和固定油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸)及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，正如天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的羧甲基纤维素或相似分散剂。出于配制的目的，也可使用其它常用表面活性剂，例如吐温(Tween)、司盘(Span)及通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物可利用增强剂。

用于所提供方法中的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型(包括但不限于胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液)经口施用。在用于口服的锭剂的情况下，常用载体包括乳糖及玉米淀粉。通常也添加润滑剂(例如硬脂酸镁)。对于以胶囊形式经口施用，可用稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于口服时，将活性成分与乳化及悬浮剂组合。如果所需，那么也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

在一些实施例中，用于所提供方法中的药学上可接受的组合物经配制用于经口施用。这些制剂可随食物或不随食物施用。在一些实施例中，用于所提供方法中的药学上可接受的组合物不随食物施用。在一些实施例中，用于所提供方法中的药学上可接受的组合物随食物施用。

用于经口施用的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性化合物外，所述液体剂型可含有所述领域中常用的惰性稀释剂(例如，例如，水或其它溶剂)、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰氨、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂外，所述口服组合物也可包含佐剂，例如润湿剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。

用于经口施用的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、粉末及颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)及/或a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)黏合剂，例如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、及碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸附加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如例如，鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，例如高岭土及膨润土，及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊剂、锭剂及丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。

也可采用相似类型的固体组合物作为软及硬填充的明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用这些赋形剂，如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等等。锭剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂及颗粒剂的固体剂型可利用涂层及壳，例如医药配制技术中熟知的肠溶衣及其它涂层制备。其可任选地含有乳浊剂及也可为组合物，其仅释放所述活性成分，或优先地在肠道的某个部分中，任选地以延迟方式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质及蜡。也可采用相似类型的固体组合物作为软及硬填充的明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用这些赋形剂，如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等等。

所述化合物也可呈微囊封装形式，利用如上所指定的一或多种赋形剂。锭剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂及颗粒剂的固体剂型可利用涂层及壳，例如医药配制技术中熟知的肠溶衣、释放控制涂层及其它涂层制备。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照常规，这些剂型也可包含除惰性稀释剂外的另外物质，例如，制锭润滑剂及其它制锭助剂，例如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊剂、锭剂及丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂及也可为组合物，其仅释放所述活性成分，或优先地在肠道的某个部分中，任选地以延迟方式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质及蜡。

或者，用于所提供方法中的药学上可接受的组合物可以用于直肠或阴道施用的栓剂的形式施用。这些可通过将药剂与适宜非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体及因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可油、蜂蜡及聚乙二醇。

用于所提供方法中的药学上可接受的组合物也可经局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施覆容易达到的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道的疾病时。适宜局部制剂是容易制备用于这些区域或器官每一者。

下肠道的局部施覆可在直肠栓剂制剂(参见上文)中或在适宜灌肠剂制剂中实现。也可使用局部经皮贴片。

针对局部施覆，用于所提供方法中的药学上可接受的组合物可呈含有悬浮或溶解于一或多种载体中的活性组分的适宜软膏配制。用于局部施用本发明的化合物的载体包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可呈含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适宜洗液或乳霜配制。适宜载体包括(但不限于)矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂基醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。

用于所提供方法中的药学上可接受的组合物也可通过经鼻气溶胶或吸入施用。这些组合物根据医药配制领域中熟知的技术制备并且可采用苄醇或其它适宜防腐剂、增强生物可利用率的吸收促进剂、氟碳及/或其它常规增溶剂或分散剂呈含于盐水中的溶液制备。

可与载体材料组合以产生单一剂型组合物的化合物A的量将取决于所治疗的宿主及特定施用模式变化。在一些实施例中，应配制用于所提供方法中的组合物从而可向接受这些组合物的患者施用0.01到100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量。

也应了解，任何特定患者的特定剂量及治疗方案将取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、及主治医师的判断及正在治疗的特定疾病的严重度。

如以上及本文中所述，用于所提供方法中的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、非经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、经局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊(如口或鼻喷雾)等等向人类及其它动物施用，取决于正在治疗的感染的严重度。在某些实施例中，化合物A可在约0.01mg/kg到约50mg/kg及优选地约1mg/kg到约25mg/kg受试者体重/天的剂量程度下每天一或多次经口或非经肠施用以获得所需治疗效果。

可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适宜分散或润湿剂及悬浮剂配制。所述无菌可注射制剂也可为含于无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，呈含于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂及溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。此外，习惯上采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可采用任何温和固定油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，在制备可注射剂中使用脂肪酸(例如油酸)。

可注射制剂可(例如)通过细菌保留过滤器过滤或通过以无菌固体组合物的形式并入灭菌剂来灭菌，可在使用之前将所述组合物溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为延长化合物的效应，经常期望减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这个可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率即可取决于其溶解速率，所述溶解速率继而可取决于晶体大小及晶型。或者，非经肠施用的化合物形式的延迟吸收通过将所述化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。可注射贮库形式通过化合物于可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成的微囊封装基质而制成。取决于化合物与聚合物的比率及所采用特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。贮库可注射制剂也通过将化合物囊封于脂质体或与身体组织兼容的微乳液中来制备。

用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。本发明的范围内也考虑眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂。此外，本发明考虑使用经皮贴片，其具有提供控制递送化合物到身体的增加优点。这些剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加通过皮肤的化合物的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

本发明每个方面的所有特征在细节上经过必要的变通即适用于所有其它方面。

为可更充分理解本文中所述的本发明，阐述下列实例。应了解，这些实例仅出于说明目的并且不以任何方式解释为限制本发明。

实例

实例1：单次剂量的化合物A在健康志愿者及患有治疗抵抗抑郁症的受试者中的安全性、耐受性、药物动力学及初步功效的随机双盲安慰剂对照研究

化合物A[(S)-2-氨基-5,5-二氟-4,4-二甲基戊酸]为新颖的经口生物可利用特定小分子，其激活脑(包括那些负责情感的中枢)中的mTORC1路径信号传导。在压力诱导的抑郁行为的多个临床前啮齿动物模型中，当与克他明直接比较(head-to-head comparison)时，化合物A证实具有相当于克他明的那些快速抗抑郁效应，而不会产生显著不利效应。也在抗焦虑/抑郁行为反应的非人类灵长类动物模型中发现化合物A的药理学活性相当于克他明的药理学活性。最后，如同克他明，显示化合物A的抗抑郁效应依赖于mTORC1的后突触激活并且与mTORC1下游信号传导、突触蛋白表现(例如，GluR1及突触蛋白)及大鼠的内侧前额皮质中的层V锥体神经元中的突触分枝的增加相关联。然而不同于克他明，化合物A的药理学功效不与N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体调节相关联。一并考虑，这些数据证实化合物A用于治疗TRD的抗抑郁潜力。

研究目标：

主要目标：本研究的主要目标是评估化合物A的单一提升剂量程度相对于安慰剂在健康志愿者中及单次剂量的化合物A相对于安慰剂在患有TRD的受试者中的安全性及耐受性。

次要目标：次要目标是评估化合物A在健康志愿者及患有TRD的受试者中的药物动力学，及评估化合物A在患有TRD的受试者中的初步功效。

研究终点：

安全性终点：

-评估化合物A的单一提升剂量程度相对于安慰剂在健康志愿者中的安全性及耐受性

-评估单次剂量的化合物A相对于安慰剂在患有TRD的受试者中的安全性及耐受性初步功效终点：

主要功效终点：主要功效终点是第2天(给药后24小时)化合物A组与安慰剂组之间的蒙高马利-艾森贝格抑郁症评级量表(MADRS)总分数自基线的变化的差异。

次要功效终点：次要初步功效终点是化合物A组与安慰剂组之间在以下方面的差异：

-MADRS总分数在每个时间点自基线的变化

-汉密尔顿抑郁症评级量表-条目6(HAM-D6)总分数在每个时间点自基线的变化

-IDS-SR30总分数及域分数在每个时间点自基线的变化

-临床总体印象严重度(CGI-S)分数在每个时间点自基线的变化

药物动力学终点：

-评估化合物A在健康志愿者中的药物动力学

-评估化合物A在患有TRD的受试者中的药物动力学

药效学终点(仅B部分的受试者)：

-评估化合物A血浆浓度与功效参数之间的潜在关系

药物遗传学终点(仅B部分的受试者)：

-评估BDNF基因(甲硫氨酸[Met]在密码子66处取代缬氨酸[Val]；Val66Met)中的单核苷酸多型性与功效参数之间的潜在关系

整体研究设计：

这是化合物A的单一提升剂量程度在健康志愿者中(A部分)及单次剂量的化合物A在患有TRD的受试者中(B部分)的随机两部分双盲安慰剂对照研究。将受试者(包括48名健康受试者及32名患有TRD的受试者)在不同研究地点处随机分组。每个受试者的参与的持续时间为多达39天，包含筛选/洗出及随访。本研究的总持续时间预期为约12个月。

本研究的A部分(健康志愿者中的单一提升剂量[SAD]部分)的整体设计：A部分为化合物A的单一提升剂量程度在健康志愿者中的随机两部分双盲安慰剂对照的单地点研究。本研究包含多达28天筛选期、内部期(期间施用化合物A或安慰剂)及在出院后的3-到7-天随访期。将多达约48名健康志愿者随机分配到双盲治疗。将八(8)名受试者在六个剂量程度群组(150、300、600、1000、1600或2400mg化合物A或安慰剂，作为口服溶液施用)每一者中随机分组。在每个群组中，将六名受试者随机分组以接受化合物A及将两名受试者随机分组以接受安慰剂。每个受试者在第1天仅接受化合物A或安慰剂的一个剂量。在每个群组内，最初一名受试者接受化合物A及一名受试者接受安慰剂。因为在向群组中的最初两名受试者给药后24小时内未注意到临床显著安全性问题，所以向群组中的其余六名受试者给药。内部期为6天/5夜。每个受试者的参与的持续时间为多达39天，包含筛选/洗出及随访。

本研究的A部分的图表示于表1中，及A部分的剂量提升方案示于图1中。

表1.本研究的A部分的图表(健康志愿者中的SAD部分)

本研究的B部分(患有TRD的受试者的单次剂量部分)的整体设计：B部分为化合物A在患有TRD的受试者中的随机两部分双盲安慰剂对照多地点单次剂量研究。本研究包含多达28天筛选期、内部期(期间施用化合物A或安慰剂)及在出院后的3-到7-天随访期。这个群组的剂量程度(2400mg)是基于来自本研究的A部分的初步安全性、耐受性及PK数据。在这个群组内，潜在资格通过地点独立性审查过程证实。所述地点独立性审查过程由与潜在受试者的电话面试(在受试者通过初始筛选之后并且在入院至临床单位之前发生)及症状稳定性的审查(在第-2天发生)组成。

在本研究的B部分中，将约32名受试者随机分配到一个群组中的双盲治疗。在这个群组中，将十六(16)名受试者随机分组以接受化合物A及将十六(16)名受试者随机分组以接受安慰剂。每个受试者以单盲方式自第-3天到第-1天每日一次(QD)接受安慰剂，及在第1天接受化合物A或安慰剂(双盲)的一个剂量。单盲安慰剂导入治疗意在促进筛选出安慰剂反应者。

在本研究的B部分中，在签署知情同意书后，潜在受试者在剂量施用(第1天)之前中断使用抗抑郁剂至少14天。针对氟西汀(fluoxetine)，针对≤20mg/天需要至少3周及针对>20mg/天需要至少4周的给药前洗出期。如果受试者在筛选期期间经历任何不良事件，包括抑郁症恶化，那么指示其联系该地点。

内部期为8天/7夜。每个受试者的参与的持续时间为多达39天，包含筛选/洗出及随访。本研究的B部分的图表示于下表2中。

表2.本研究的B部分(患有TRD的受试者的单次剂量部分)的图表

^a潜在资格通过地点独立性审查过程证实。所述地点独立性审查过程由与潜在受试者的电话面试(在受试者通过初始筛选之后并且在入院至临床单位之前发生)及症状稳定性的审查(在第-2天发生)组成。

研究设计基本原理：

设计这个研究以评估化合物A的安全性、耐受性、PK及初步功效。因为这是化合物A的第一次临床试验，所以在本研究的A部分中招募健康志愿者。在本研究的A部分中在健康志愿者中评估化合物A的安全性、耐受性及PK后，在本研究的B部分中在患有TRD的受试者中评估化合物A的安全性、耐受性、PK及初步功效。

最初，在本研究的A部分中，施用单一提升剂量及评估。为确保受试者安全性，在自一个剂量程度群组提升到下个更高剂量程度群组之前并且在自本研究的A部分过渡到本研究的B部分之前，安全性审查委员会(SRC)评估安全性、耐受性及血浆PK数据。

本研究包含标准安全性及耐受性评估——例如，身体、神经及精神病检查、生命体征、口腔温度、呼吸速率、体重、12-导联纸心电图(pECG)、dECG、临床实验室测试、监测不良事件(AE)及合并用药，及在本研究的A部分中，心血管(CV)遥测技术及安全性EEG。本研究也包含特异性针对可具有精神病效应的药物的安全性及耐受性评估——例如，哥伦比亚-自杀严重度评级量表(C-SSRS；仅B部分)、简明精神病评级量表–阳性症状子量表[BPRS(+)]及临床医生管理的分裂状态量表(CADSS)。

频繁PK取样包含于本研究中以评估单次剂量PK。本研究的B部分包含经设计以评估初步功效的评估。

剂量选择基本原理：

化合物A的人类剂量选择是基于利用化合物A的非临床化合物A安全性药理学、毒理学及PK发现结果，连同人类化合物A暴露预测。

影响化合物A的起始及终止剂量的因素：建议的化合物A的起始剂量(150mg)是基于考虑化合物A在最敏感物种中的NOAEL剂量(在大鼠中，160mg/kg Q3D给药14天)，基于两个物种之间的身体表面积差异测定人类等效剂量(HED)(约26mg/kg或针对60kg人类，约1560mg)，接着应用10的安全性因子以得到最大建议起始剂量(MRSD)。基于以上考虑，本研究中化合物A的起始剂量为150mg。基于利用化合物A的非临床发现结果的综合评估，在第一次人类(FTIH)研究中化合物A的计划最大剂量为2400mg。基于身体表面积外推，2400mg剂量等效于大鼠中247mg/kg及猴中123mg/kg。在大鼠中在更高剂量程度(500mg/kg)下，效应包含淋巴萎缩及减少的白血球。在猴中在160mg/kg下，唯一效应为心率的稍微降低(与媒剂相比，约18％，或约30次/分钟)。总之，完成的毒理学及安全性药理学研究支持利用150mg的低起始剂量、2400mg的计划最大剂量及小心并且全面监测来施用化合物A。

对照组基本原理：

包含安慰剂以许可化合物A的安全性、耐受性及初步功效的比较评估，及促进通过化合物A提供的效益及风险的平衡的评估。

受试者选择标准：

纳入标准(A部分或B部分的受试者)：

-受试者必须了解研究的性质并且必须在进行任何研究相关程序之前提供签署并且注明日期的书面知情同意书。

-女性受试者自签署知情同意书之时到施用测试物品后至少30天必须是绝经后或手术绝育或同意使用下列避孕形式中的一或多者：激素(即，口服、经皮、移植或注射)；双屏障(即，避孕套、具有杀精剂的隔膜)；子宫内装置(IUD)；或切除输精管的搭档(最少6个月)。绝经期妇女必须具有≥12个月的自发闭经，其中卵泡刺激激素(FSH)≥30mIU/mL。手术绝育妇女被定义为具有子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎的那些。在施用测试物品之前，所有妇女必须具有阴性妊娠测试结果。

-生理上有生育能力(即，非切除输精管)的男性受试者必须同意自签署知情同意书之时到施用测试物品后至少90天针对其自身或其搭档酌情使用以上节育形式中的一或多者。

-根据研究者的意见，受试者必须能参与所有安排的评估，可能完成所有所需测试并且可能为服从。

-受试者必须英语流利。

纳入标准(仅A部分的受试者)：

-受试者必须18到55岁(含)。

-受试者必须具有19与30之间(含)的身体质量指数(BMI)。

纳入标准(仅B部分的受试者)：

-受试者必须18到65岁(含)。

-受试者必须具有19与35之间(含)的BMI。

-根据《精神病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders)，第5版(DSM-5)标准，基于临床评估及通过简明国际神经精神病访谈(Mini International Neuropsychiatric Interview/MINI)证实，受试者必须具有重度抑郁症(MDD)而无精神病特征的诊断。

-受试者在目前抑郁症发作中必须具有对至少一种但是不超过四种抗抑郁剂(稳定，充足剂量，至少6周治疗)的不充分反应。麻省综合医院抗抑郁剂治疗反应问卷(Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment ResponseQuestionnaire/ATRQ)被用于评估抗抑郁剂治疗反应。认为小于50％改善为不充分反应。

-受试者在筛选时及在筛选与剂量施用(第1天)之间的所有评估下必须具有≥21的蒙高马利-艾森贝格抑郁症评级量表(MADRS)总分数。

-受试者在筛选时及在筛选与剂量施用(第1天)之间的所有评估下必须具有≥9的拉斯金抑郁症评级量表分数。

-受试者在剂量施用(第1天)之前的至少2周必须乐意中断使用抗抑郁剂。针对氟西汀，针对≤20mg/天需要至少3周及针对>20mg/天需要至少4周的给药前洗出期。

排除标准：如果满足下列排除标准中的任一者，那么受试者不进入本研究。

排除标准(A部分或B部分的受试者)：

-阳性妊娠测试结果或正在母乳喂养。

-在筛选之前的30天内或在筛选与剂量施用(第1天)之间，临床显著疾病(包括慢性、持久或急性感染)、医疗/外科手术、或外伤。

-临床显著肝、肾、胃肠、心血管、内分泌、呼吸道、免疫、血液、皮肤或神经异常的历史或存在。

-可影响药物吸收、分布、代谢或排泄的任何疾病、病状或手术的历史或存在。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，关于身体检查、神经检查、心电图(ECG)或实验室评估的临床显著异常。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量大于正常上限(ULN)的1.5倍。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，肌酸激酶(CK)含量大于1.5x ULN。此外，在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，任何临床显著CK含量(如通过研究者所测定)是排除的。

-根据Cockcroft-Gault方程式，肌酐清除率<60mL/min。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，白血球或嗜中性白血球计数小于正常下限(LLN)。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，临床显著生命体征异常。这个包括(但不限于)在仰卧位置(在至少5分钟仰卧控制休息后)的下列：(a)收缩压>150mmHg，(b)舒张压>95mmHg，或(c)心率<45或>85次/分钟。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，在控制休息期间根据弗氏(Fridericia)规则校正的经校正的QT间隔测量(QT_cF)针对男性>450msec及针对女性>470msec，或长QT症候群的家族史。

-在研究者的判断下，可干扰QT_c间隔变化的解释的静息ECG的节奏、传导或形态的任何临床显著异常及12-导联ECG的任何异常，包括异常ST-T-波形态或左心室肥大。

-PR(PQ)间隔缩短<120msec(如果不存在心室预激的证据，那么PR<120msec但是>110msec是可接受)。

-PR(PQ)间隔延长(>240msec)、间歇二级(在睡眠或深度休息时的文氏(Wenckebach)阻滞不排除)或三级房室阻滞。

-持续或间歇完全束支阻滞(BBB)或心室内传导延迟(IVCD)，其中QRS>110msec。如果不存在心室肥大或预激的证据，那么具有QRS>110msec但是<115msec的受试者是可接受。

-在筛选之前的30天内或在筛选与剂量施用(第1天)之间，显著(>10％)体重损失或增加。

-癫痫史。

-临床显著头部创伤(包括失去意识的闭合性头部损伤)史。

-临床显著直立性低血压症状(即，体位性晕厥)史。

-神经阻滞剂恶性症候群史。

-慢性尿道感染史。

-在筛选之前的5年内或在筛选与随机分组之间的癌症史(排除皮肤的非转移性基底及/或鳞状细胞癌)，肾细胞癌或乳癌的任何历史，或与结节性硬化症相关的淋巴管平滑肌瘤病(TSC-LAM)的家族史。

-根据研究者的意见，(a)显著增加与受试者参与研究相关的潜在风险，(b)减少受试者将完成研究的可能性，及/或(c)可混淆研究结果的任何疾病或病状。

-智能残疾(智能发育障碍)或精神迟滞的诊断。

-在筛选之前1个月内或在筛选与剂量施用(第1天)之间使用用于注意力缺乏多动症(ADHD)、嗜睡症或认知增强的处方或非处方药剂(例如，哌醋甲酯(methylphenidate)、阿托西汀(atomoxetine)、莫达非尼(modafinil)、银杏叶(ginkgo biloba)及石杉碱(huperzine)A)。

-在剂量施用(第1天)之前2周内使用任何维生素或草药补充剂，除非通过研究者及医疗监测者批准。

-在筛选之前7天内或在筛选与剂量施用(第1天)之间饮酒或使用任何非处方药剂(除了多达3g/天的醋氨酚(paracetamol)/对乙酰氨基酚(acetaminophen))。

-在筛选之前30天内或在筛选与剂量施用(第1天)之间定期消耗(例如，多数时间天数)过量含黄嘌呤的饮料(例如，每天超过5杯咖啡或等效物)。

-在筛选之前6周内或在筛选与剂量施用(第1天)之间献血或血浆。

-在剂量施用(第1天)之前的3个月或5个半衰期(取较长者)内使用任何实验用药、装置或生物制品。

-目前由Navitor制药有限公司(Navitor Pharmaceuticals,Inc.)或由参与这个研究的临床试验地点，或Navitor制药有限公司雇员或在参与临床试验地点的雇员的一级亲戚采用。

-根据研究者或医疗监测者的意见，使受试者不适于本研究的任何病状。

-在剂量施用(第1天)之前1周内剧烈身体活动。

-不令人满意的静脉通路。

-已知或疑似对研究药物或研究药物赋形剂的过敏症或特异质反应。

排除标准(仅A部分受试者)：

-在筛选时对EEG的临床显著异常(例如，癫痫样活动)。

-针对滥用药物的尿液药物筛选阳性。

-在筛选之前的2周内或在筛选与剂量施用(第1天)之间使用任何处方药物(除了激素避孕药外)。

-在筛选之前的3个月内频繁使用任何含烟草(例如，雪茄、香烟或鼻烟)或含尼古丁产品(例如，尼古丁咀嚼胶、尼古丁膏药或用于戒烟的其它产品)。频繁使用被定义为每周3天或更多天。在剂量施用(第1天)的1周内禁止使用任何含烟草或含尼古丁产品。

-根据DSM-5标准的任何精神病史，包括物质使用障碍症。

排除标准(仅B部分受试者)：

-针对滥用药物(除了大麻)的尿液药物筛选阳性。先前使用大麻可允许，条件为受试者同意在剂量施用(第1天)的1周内及在研究(包括随访期)期间戒烟或戒摄取大麻，并且条件为根据研究者的判断，受试者可服从关于这个限制。

-在剂量施用(第1天)之前的2周内使用任何精神药理学药物(包括抗抑郁剂)，除了睡眠药剂，如果在筛选之前的1个月内及在筛选与剂量施用(第1天)之间使用小于4天/周。针对氟西汀，针对≤20mg/天需要至少3周及针对>20mg/天需要至少4周的给药前洗出期。

-根据DSM-5标准的任何精神病史，MDD与精神病、双相或相关障碍、创伤后精神压力障碍、强迫症(如果原发性)、智能残疾(DSM-5诊断码319)、边缘型人格障碍、反社会型人格障碍、表演型人格障碍、或自恋型人格障碍，或可对受试者带来不当风险或使研究折损的任何其它精神或神经病症或症状。

-根据DSM-5标准，在筛选之前的1年内中度或严重物质使用障碍症。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，如通过对C-SSRS的问题4(“在去年”)或问题5(“在去年”)回答“是”所证实的急性自杀，指示具有任何行动意图的主动自杀意念。

-自杀行为史，从而在C-SSRS(“在去年”)针对“实际尝试”、“中断尝试”、“中止尝试”或“预备行动或行为”的自杀行为部分作出“是”的决定。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，MADRS条目10分数为5。

-自第-4天(入院)到基线(第1天，给药前)的MADRS总分数变化>25％。

-在筛选时或在筛选与剂量施用(第1天)之间，Covi焦虑量表分数≥拉斯金抑郁症评级量表分数。

-临床显著身体、性或心理虐待史(年龄≤7岁)。

-通过地点独立性审查确定为不合格。

研究实施：

合并治疗及研究限制(仅A部分受试者)

在研究期间及在指定时期期间禁止：

-在筛选之前的3个月内频繁使用任何含烟草或尼古丁产品，及在剂量施用(第1天)之前1周内任何使用任何含烟草或尼古丁产品。

-在剂量施用(第1天)之前的3个月或5个半衰期(取较长者)内，任何实验用药、装置或生物制品。

-在筛选之前的1个月内或在筛选与剂量施用(第1天)之间，用于ADHD、嗜睡症或认知增强的任何处方或非处方药剂(例如，哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、银杏叶及石杉碱A)。

-在剂量施用(第1天)之前的2周内，任何维生素或草药补充剂，除非通过研究者及医疗监测者批准。

-在筛选之前的2周内或在筛选与剂量施用(第1天)之间，任何处方药物(除了激素避孕药外)。

-在筛选之前的7天内或在筛选与剂量施用(第1天)之间，酒精或任何非处方药剂(除了多达3g醋氨酚/对乙酰氨基酚/天外)。

合并治疗及研究限制(仅B部分受试者)

在研究期间及在指定时期期间禁止：

-在剂量施用(第1天)之前的3个月或5个半衰期(取较长者)内，任何实验用药、装置或生物制品。

-在筛选之前的1个月内或在筛选与剂量施用(第1天)之间，用于ADHD、嗜睡症或认知增强的任何处方或非处方药剂(例如，哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、银杏叶及石杉碱A)。

-在剂量施用(第1天)之前的2周内，任何维生素或草药补充剂，除非通过研究者及医疗监测者批准。

-在剂量施用(第1天)2周内使用任何精神药理学药物(包括抗抑郁剂)，除了睡眠药剂，如果在筛选之前的1个月内及在筛选与剂量施用(第1天)之间使用小于4天/周。针对氟西汀，针对≤20mg/天需要至少3周及针对>20mg/天需要至少4周的给药前洗出期。可在研究期间使用睡眠药剂，但是不应施用超过3天/周，并且如果可能，那么不应在第-1天或第1天施用。研究者应在施用睡眠药剂之前联系医疗监测者以讨论意图治疗。

-在筛选之前的7天内或在筛选与剂量施用(第1天)之间，酒精或任何非处方药剂(除了多达3g醋氨酚/对乙酰氨基酚/天外)。

治疗：

化合物A于瓶中呈粉末提供以通过地点药剂师或其它适宜合格工作人员根据当地规定配混。针对化合物A口服溶液，配混材料由化合物A(20到50mg/g；这表示化合物A毫克数/克总溶液重量)、USP纯化水(70％)、及Flavor Sweet-SF^TM(气味掩蔽剂；30％)组成。安慰剂口服溶液含有USP纯化水(70％)及Flavor Sweet-SF^TM(30％)。为维持双盲要求，针对每个给药所施用的安慰剂体积与所施用的化合物A体积相等。研究产品的身份于下表3中呈现。

表3.研究产品的身份

剂量及治疗方案：

本研究的A部分(健康志愿者的SAD部分)：

·将受试者随机分组以接受化合物A：在第1天呈溶液经口施用150、300、600、1000、1600或2400mg化合物A的单次固定剂量。要求受试者在给药之前及之后两小时禁吃或喝。

·将受试者随机分组以接受安慰剂(纯化水及Flavor Sweet-SF^TM)：在第1天呈溶液经口施用单次剂量安慰剂。要求受试者在给药之前及之后两小时禁吃或喝。

本研究的B部分(患有TRD的受试者的单次剂量部分)：

·将受试者随机分组以接受化合物A：每个受试者自第-3天到第-1天以单盲方式接受安慰剂QD，及在第1天接受2400mg化合物A的单次固定剂量。将化合物A及安慰剂呈溶液经口施用。化合物A剂量程度(2400mg)是基于来自本研究的A部分的安全性、耐受性及PK数据。

·将受试者随机分组以接受安慰剂(纯化水及Flavor Sweet-SF^TM)：每个受试者自第-3天到第-1天以单盲方式接受安慰剂QD，及在第1天接受安慰剂的单次剂量。安慰剂呈溶液经口施用。

收集研究变量：

除非另有指定，否则针对每个患者评估下列：

1.ECG

2.呼吸速率及口腔温度

3.血压及脉搏率

4.PK血液样品

5.EEG(仅A部分)

6.临床实验室安全性样品

7.神经及身体检查

8.精神病评估

不良事件(AE)、治疗紧急AE(TEAE)及不良药物反应(ADR)的定义

AE为暂时与使用医疗或手术相关的任何不利及非意欲先兆(包括异常实验室发现)、症状或疾病，无论是否认为与医疗或手术相关。在临床研究中，AE可包含在任何时间(包括磨合期或洗出期)发生的非所需医疗病状，即使尚未施用研究治疗。AE术语为用于医学档案及科学分析的特定事件的独特表示。

TEAE为在开始研究治疗后开始或在研究治疗之前存在，但是在开始研究治疗后频率或严重度增加的AE。

不良药物反应(ADR)为认为与医药产品的任何剂量相关的任何AE——即，医药产品与AE之间的因果关系为至少合理可能性(不排除所述关系)。

严重不良事件(SAE)的定义：严重不良事件(SAE)为在任何研究阶段(即，磨合、治疗、洗出或随访)期间发生的AE，其满足下列标准中的一或多者：

·死亡的结果

·立即危及生命

·需要入院患者住院或延长现有住院

·持久或显著失能/无能或实质破坏进行正常生活功能的能力的结果

·先天异常或天生缺陷

·为可危害受试者或可需要医疗干预以预防以上所列结果中的一者的重大医疗事件

精神病评估：

简明精神病评级量表-阳性症状子量表[BPRS(+)]：BPRS(+)为用于测量在健康人中未普见的精神病行为(“阳性”症状)的临床医生管理的量表。所述量表包含4个条目，每一者在量表上评分是1到7。

临床医生管理的分裂状态量表(CADSS)：CADSS为用于测量现状分裂症状的临床医生管理的工具。其由23个条目组成，均在0到4量表上评级。其具有评估健忘症、人格解体及现实感丧失的症状的三个因素。

哥伦比亚-自杀严重度评级量表(C-SSRS)：C-SSRS为追踪所有自杀事件并且提供自杀倾向的概述的评估行为及意念二者的独特简单及短方法。其评估尝试的致命性及意念的其它特征(频率、持续时间、可控性、意念的原因及威慑)，其所有显著预测完全自杀。在筛选时、在研究地点局限的每一天及在随访时进行C-SSRS以确定自杀倾向的存在。

儿童期创伤问卷-简短形式(CTQ-SF)：CTQ-SF为用于评估宽范围的虐待经历的自我管理的量表。包含在量表上评分是1到5的28个条目(25个临床条目及3个有效性条目)的CTQ-SF是衍生自更长的(78-条目)问卷。

Covi焦虑及拉斯金抑郁症量表(Covi-Raskin)：Covi焦虑及拉斯金抑郁症量表为用于评估焦虑及抑郁症的总体程度的临床医生管理的量表。每个量表包含3个条目，每一者评分是1到5。

初步功效评估：进行其它精神病评估以评估仅B部分的初步功效。这些评估包括蒙高马利-艾森贝格抑郁症评级量表(MADRS)、汉密尔顿抑郁症评级量表-条目6(HAM-D₆)、临床总体印象-严重度(CGI-S)及抑郁症量表(30-条目，自评版本)(IDS-SR₃₀)。蒙高马利-艾森贝格抑郁症评级量表(MADRS)。

MADRS为用于评估在患有重度抑郁症的患者中最频繁观察到的系列症状的临床医生管理的量表。所述量表包含10个条目，每一者在量表上评分为0到6。MADRS通过对协议、访问及治疗不知情的第三方独立评级者集中管理。

汉密尔顿抑郁症评级量表-条目6(HAM-D₆)：HAM-D₆为用于评估抑郁症的关键域的临床医生管理的量表。HAM-D₆是源自所述量表的原始17-条目版本(HAM-D₁₇)。六个条目中的五者在量表上评分是0到4，且一个条目在量表上评分为0到2。

临床总体印象-严重度(CGI-S)：CGI-S为7-点临床医生管理的量表，其用于评估患者的疾病在评估时相对于临床医生利用具有相同诊断的患者的过去经验的严重度。

抑郁症量表(30条目，自评版本)(IDS-SR₃₀)：IDS-SR₃₀为用于评估抑郁症的严重度的自评量表。所述量表包含30个条目，每一者在量表上评分是0到3。

研究结果

处置：48个被随机分组的受试者；6个药物组(总计n＝36)及1个安慰剂组(n＝12)。所有受试者完成本研究。

A部分-安全性：化合物A：化合物A是良好耐受，无严重不良事件，并且无因为不良事件的停药。所有不良事件是1期研究的轻度及典型。未达到最大耐受剂量。生命、实验室及ECG发现结果为不显著。BPRS+及CADSS分数在治疗组之间可比较。在下表4中针对每个群组提供TEAE数据。

表4

处置：40个计划受试者；研究最终确定将32名受试者随机分组，其中31个包含于功效样品中。参见下表5。

表5

B部分-ITT(意向治疗)群体中的患者人口统计：参见下表6。

表6

B部分-安全性：化合物A：化合物A是良好耐受，无严重不良事件，并且无因为不良事件的停药。所有不良事件为轻度到中度。生命、实验室及ECG发现不显著。BPRS+及CADSS分数在治疗组之间可比较。下表7中提供安全性概述及下表8中提供TEAE数据。

表7

表8

下表9描述功效评估的时程。MADRS总分数被集中管理。HAM-D6被地点管理。CGI-S被地点医生管理。IDS-SR被患者自我管理。然后将MADRS-6及MADRS-8分数自MADRS总分数外推事后。

表9

MADRS-10条目包含表观悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲减少、集中困难、疲乏、不能感受、悲观想法及自杀想法。MADRS-6条目包含表观悲伤、报告的悲伤、内心紧张、疲乏、不能感受及悲观想法。MADRS-8条目包含表观悲伤、报告的悲伤、内心紧张、集中困难、疲乏、不能感受、悲观想法及自杀想法。HAM-D6条目包含抑郁情感、低自尊/内疚、工作及兴趣、精神运动性阻滞、精神焦虑及躯体症状。

当测定临床显著抗抑郁剂效应时，建议使用标准化效应大小统计。抑郁症评级量表在抗抑郁剂的临床试验中的正确使用在于指示抑郁症的特定条目的效应大小及接受0.40或更高的效应大小为临床显著效应。本研究的效应大小示于下表10中。≥0.2的效应大小指示早期改善。≥0.4的效应大小指示临床反应。

表10

如在基线时测量的更年轻及更严重抑郁患者的功效信号示于下表11中。

表11

图2描述HAM-D6分数，其显示利用单次剂量的化合物A的快速并且持续功效。功效早在给药后2小时时观察到，其中数字效益持续多达24到72小时。表12概述在每个时间间隔的效应大小。

表12

图3描述在给药后2小时时的化合物A反应速率，如通过HAM-D6所测量。图4描述在给药后12小时时的化合物A反应速率，如通过HAM-D6所测量。图5描述在给药后24小时时的化合物A反应速率，如通过HAM-D6所测量。

HAM-D6的六个条目中的五者以与MADRS相似或重迭方式解决相同症状。针对常见的五个条目，用化合物A治疗的受试者中，HAM-D6条目分数的变化与MADRS条目分数的变化良好相关。参见下表13，针对量表之间的常见条目，及图6描述在测量抑郁症的核心症状时HAM-D6量表与MADRS量表之间的相关性。

表13

领域	HAM-D6条目(0到4)*	MADRS条目(0到6)
			焦虑	精神性焦虑	内心紧张
能量	精神运动阻滞	疲乏
			抑郁症	抑郁情感	报告+表观悲伤
失去兴趣	工作及兴趣	不能感受
			自尊/内疚	低自尊	悲观想法

*一般躯体症状(HAM-D6条目6)于MADRS中无相关性

下表14提供在给药后24小时时的MADRS条目分数。MADRS-6条目是用双星号(**)指示。化合物A显示集中分数的显著提高，尽管具有实质较低基线分数。安慰剂受试者总体而言具有更严重症状。

表14

下表15含有针对化合物A在与抑郁症的核心症状相关联的若干MADRS条目上观察到的功效信号数据。MADRS-6条目是用双星号(**)指示。

表15

发现化合物A较安慰剂具有对内心紧张、集中、悲观想法及不能感受的更大影响。

实例2.口服化合物A在健康男性志愿者的血浆及脑脊髓液中的随机双盲安慰剂对照的单剂量药物动力学研究

血腦屏障不僅限制蛋白質到腦的流动及自腦的流動，而并且限制許多小分子物質的流動。约150mL CSF与脑的细胞外空间直接接触。经全身施用的药物可通过跨脉络丛的直接通道或通过跨血脑屏障的间接信道到达中枢神经系统(CNS)。一旦跨过这些屏障，药物将通过间质液朝CSF扩散。当药物到达CSF时，其遍及CNS由通过脑室系统的对流输送。在退出第四脑室后，药物然后流经小脑延髓池，下行到脊髓及越过大脑半球。因为CSF与脑组织直接接触，所以假设其容易与脑间质液浓度平衡。CSF已经用作可用替代物用于临床药理学研究中的CNS暴露的活体内评估。

虽然在利用化合物A的非临床研究中尚未观察到癫痫发作，但是为减轻癫痫发作的潜在风险，将具有癫痫史的受试者自本临床研究排除。

NMDA拮抗剂(特别地克他明)与精神状态变化相关联，所述等变化具有与精神病中所见的精神或分裂症状的相似性。虽然在非临床研究中化合物A未证实NMDA拮抗剂活性，但是本研究通过排除具有精神病史的受试者包含与潜在分裂效应及其它不良精神病效应相关的预防措施。

研究目标：

主要目标：这个研究的主要目标是评估化合物A在健康正常男性志愿者的血浆及CSF中的PK特性。

次要目标：这个研究的次要目标是评估化合物A的单一口服2400mg剂量在健康正常男性志愿者中的安全性及耐受性。

探索性目标：这个研究的探索性目标是如下使用在相同时间框内收集的CSF及血浆样品作为PK样品：

-使用如：https://www.metabolon.com/what-we-do/our-technology所述的经验证的方法实施不偏代谢体学分析。

-使用如：https://www.biognosys.com/technology所述的经验证的方法实施不偏蛋白质组学分析。

研究终点：

安全性终点：在研究期间的规则间隔下报告下列安全性变量：

·生命体征(仰卧BP、HR、体温及呼吸速率[RR])

·12-导联心电图：PR间隔、QRS间隔、RR间隔、QT间隔及针对心率校正的QT间隔(QTc)(巴泽特氏(Bazett’s)校正[QTcB]及弗氏校正[QTcF])

·临床实验室测试(临床化学、血液学及凝血)

·AE评估

·神经检查

·身体检查

药物动力学终点：酌情在血清及CSF中测定化合物A的下列PK参数：

·C_max：自浓度-时间图形直接测定的最大化合物A浓度

·T_max：自浓度-时间图形直接测定的达最大化合物A浓度的时间

·AUC_last：使用线性对数梯形法则计算的自给药前(时间0)到最后可定量浓度的时间(t_last)的浓度-时间曲线下面积

·AUC_inf：使用线性对数梯形法则计算的自给药前(时间0)外推到无限时间的浓度-时间曲线下面积(AUC_last+C_last/λ_z)

·AUC_％extrap：因为外推超出t_last的AUC_inf的百分比

·λ_z：通过在浓度-时间曲线的终末阶段上选择至少3个数据点测定的终末消除速率常数。

·t_1/2：计算ln2/λ_z，为终末消除半衰期

·CL/F：计算剂量/AUC_inf，为表观身体清除率

·Vz/F：计算剂量/(AUC_inf*λ_z)，为表观分布体积

·MRT：计算AUMC/AUC，为平均残留时间(全身循环中的不变药物的平均残留时间)

·R_A(AUC)：计算AUC_τ,ss/AUC_τ,sd，通过稳态下AUC_inf,ss及在施用单剂后的AUC_τ,sd的比率计算累积CSF/血浆比率

·R_A(Cmax)：计算C_max,ss/C_max,sd，通过稳态下的C_max,ss及在施用单剂后的C_max,sd的比率计算累积CSF/血浆比率

·也评估随时间的CSF化合物A浓度，及与时间匹配的血浆浓度相比的比率

·也评估随时间的CSF化合物A浓度，及与时间匹配的血浆浓度相比的比率

整体研究设计：

这个研究为评估化合物A在18与55岁之间的健康男性受试者的血浆及CSF中的PK、代谢体学及蛋白质组学特性的第1期双盲安慰剂对照单次剂量研究。受试者在研究药物施用之前28天内接受筛选访问。一旦符合资格标准及签署ICF，就允许受试者在第-1天进入CRU。在第1天，插入硬膜内及静脉导管及将受试者随机分配到接受单次口服2400mg剂量的化合物A或安慰剂的双盲治疗。针对局部感染或CSF泄露的早期征兆定期评估导管插入部位。然后收集时间匹配的CSF及血液样品持续36小时，之后去除硬膜内及静脉导管。研究流程图参见图7。

研究设计基本原理：

进行这个研究以评估单次剂量的化合物A相对于安慰剂的安全性、耐受性及PK。这个临床研究的设计按照美国食品及药品管理局(United States Food and DrugAdministration/FDA)针对双盲安慰剂对照研究的指导性文件的建议。这个研究评估呈溶液以单次口服剂量(2400mg)施用的化合物A的安全性、耐受性、PK、代谢体学及蛋白质组学。

剂量选择基本原理：

这个研究的剂量程度(2400mg)是基于来自单一提升剂量研究(参见以上实例1的A部分)的初步安全性、耐受性及PK数据。

研究持续时间：

每个受试者参与的持续时间为约38天。预估的研究持续时间包含：

1.筛选期：多达28天

2.治疗期：多达2天

3.出院：在去除硬膜内导管后至少36小时

4.EOS：在自CRU出院后7天(+/-1天)

研究完成：

如果受试者已经完成研究的所有安排程序并且已经提供所有安排CSF及血液样品，那么认为其已经完成本研究。研究的结束被定义为针对本研究的最后受试者的活动时程表中所示的最后排定程序的日期。

受试者选择标准：

本研究群体由健康男性志愿者组成。受试者必须能提供书面知情同意书并且满足所有纳入标准及无一排除标准。将13名受试者随机分组，对13名受试者进行安全性评估，及对12名受试者进行CSF评估。

纳入标准：认为满足下列标准的受试者有资格参与所述临床研究：

-受试者在进行任何研究相关程序之前必须了解研究的性质并且提供签署及注明日期的书面知情同意书。

-受试者在签署知情同意书时必须介于18与55岁之间(含)。

-受试者在筛选之前的12个月内必须为非抽烟者(即，已经戒除任何烟草[例如，雪茄、香烟或鼻烟]或含尼古丁产品[例如，尼古丁咀嚼胶、尼古丁膏药或用于戒烟的其它产品]或电子烟产品)。

-受试者必须具有19与30kg/m²之间(含)的BMI。

-生理上有生育能力(即，非切除输精管)的受试者必须同意自签署知情同意书之时到施用测试物品后至少90天针对自己或其搭档使用一或多种适宜节育形式。

-根据主要研究员的意见，受试者必须能参与所有排定评估，可能完成所有要求测试并且能服从。

排除标准：如果满足下列排除标准中的任一者，那么受试者不进入本研究：

-在筛选之前的30天内或在筛选与随机分组(第1天)之前之间，临床显著疾病(包括慢性、持久或急性感染)、医疗/外科手术或创伤。

-临床显著肝、肾、胃肠、心血管、内分泌、呼吸道、免疫、血液、皮肤或神经异常的历史或存在。

-可影响药物吸收、分布、代谢或排泄的任何疾病、病状或手术的历史或存在。

-在筛选时或在筛选与第-1天之间，临床显著身体、神经、心电图(ECG)或实验室测试异常。按照首席研究者裁量重复程序一次。

-癫痫史。

-临床显著头部创伤(包括失去意识的闭合性头部损伤)史。

-人类免疫缺陷病毒抗体、B型肝炎表面抗原或C型肝炎抗体的阳性血清学测试结果。

-在筛选时或在第-1天，阳性尿液药物筛选、酒精测试或可替宁(cotinine)测试。

-在筛选时或在筛选与第-1天之间，临床显著生命体征。这包含在至少5分钟仰卧控制休息后的下列：a)心脏收缩BP>150mmHg，b)心脏舒张BP>95mmHg，或c)心率<50或>90次/分钟(bpm)。按照首席研究者裁量重复生命体征一次。

-在筛选之前的6个月内或在筛选与入院CRU之前(第-1天)之间，无法解释的(>10％)体重损失或增加。

-临床显著症状性直立性低血压(即，体位性晕厥)史。

-精神阻滞剂恶性症候群史。

-在筛选之前的5年内或在筛选与随机分组之间，癌症史(除了皮肤的非转移性基底及/或鳞状细胞癌外)，肾细胞癌或乳癌的任何历史，或与结节性硬化症相关联的淋巴管平滑肌瘤病的家族史。

-在筛选时或在筛选与随机分组(第1天)之前之间，根据首席研究者的意见，a)显著增加与受试者参与本研究相关联的潜在风险，b)减少受试者完成本研究的可能性，及/或c)可混淆本研究的结果的任何疾病或病状。

-a)在筛选之前的1个月内或b)在筛选与随机分组(第1天)之前之间，智能残疾(智能发育障碍)或精神迟滞的诊断；精神病(包括根据DSM-5标准的物质使用障碍症)史；及用于注意力缺陷多动症、嗜睡症或认知增强的处方或非处方药剂(例如，哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、银杏叶及石杉碱)史。

-在随机分组(第1天)之前的2周内使用任何维生素或草药补充剂，除非通过首席研究者及医疗监测者批准。

-在随机分组(第1天)之前的7天内，饮酒或使用任何非处方药剂(除了多达2克/天的醋氨酚/对乙酰氨基酚)。

-在随机分组(第1天)之前的72小时，定期消耗(例如，多数时间天数)过量含黄嘌呤饮料(例如，每天超过5杯咖啡或等效物)。

-在随机分组(第1天)之前的6周内献血或血浆。

-针对非生物制品在随机分组(第1天)之前的30天，针对生物制品3个月或5个1/2生命期(取较长者)内，使用任何实验用药、装置或生物制品。

-目前由Navitor或参与这个研究的CRU，或Navitor雇员或在CRU的雇员的一级亲戚采用。

-按照首席研究者或医疗监测者的意见，使受试者不适于本研究的任何病状。

-在随机分组(第1天)之前的1周内，剧烈身体活动。

-不适宜或困难静脉通路或不愿或不能经历直接静脉穿刺或导管插入。

-已知或疑似对研究药物或研究药物赋形剂的过敏或特异质反应。

-已知或疑似对腰椎穿刺期间使用的麻醉剂(例如，利多卡因(lidocaine))的过敏或特异质反应。

-在随机分组(第1天)之前的2周内使用任何处方药物。

-如通过首席研究者及/或麻醉师确定的对腰椎穿刺或CSF收集的禁忌症(例如，腰椎侧凸、凝血病、在穿刺部位的皮肤感染等)。

-不愿或不能遵从所需生活方式限制。

治疗：

化合物A及安慰剂瓶通过夏尔巴临床包装(Sherpa Clinical Packaging)(PCI公司)在瓶及空瓶中呈粉末提供以通过地点药剂师或其它适宜合格工作人员根据当地规定重新构成。针对化合物A口服溶液，临床剂量由2400mg化合物A(在约42mL美国药典(USP)纯化水中重构)及18mL Flavor Sweet-SF^TM(气味掩蔽剂)组成。安慰剂剂量含有这些相同组分，缺少活性成分。在下表16中呈现研究产品的身份。

表16.研究产品的身份

剂量及治疗方案：受试者在第1天给药前至少8小时戒除所有食物及饮料(除了水)。许可水直到研究药剂施用前1小时。空腹限制继续给药后至少2小时。在给药1小时后开始允许饮水而无限制。

药物动力学、代谢体学及蛋白质组学变量：在各种时间点收集用于化合物A的PK、代谢体学及蛋白质组学分析的血液及CSF样品及处理及通过用于测定化合物A的浓度的经验证方法分析。

研究结果：

结果显示化合物A利用快速脑暴露快速摄取到循环中。结果也指示适用于每日施用的10到13小时的半衰期。参见图8，显示在有效剂量下人类CSF含量与啮齿动物含量一致。图9及10各自显示在单次剂量后的CSF BDNF及BDNF受体(NTRK2)片段含量。mTORC1活化导致BDNF的快速释放及受体降解。

单次剂量化合物A在治疗的两个小时内快速影响关键神经递质周转，例如，GABA、组氨、血清素及多巴氨，及持续给药后36小时。已经报导HVA的低CSF浓度为抑郁症状的标志物。表17显示在单次剂量后的CSF神经递质代谢体学。值表示每个时间点的代谢物浓度相对于基线的比率。自基线的增加是用单星号(*)指示。

表17

结论：总之，这个研究提供关键生物标志物证据，化合物A的单一2400mg剂量实现脑中的有效浓度并且活化对抑郁症重要的神经路径。

实例3.两个连续剂量的化合物A在健康成年男性中对定量脑电图及事件相关电势的影响的随机双盲安慰剂对照研究

在两部分随机双盲安慰剂对照首次人类研究的A部分(参见实例1，A部分)中，在健康成年男性及女性中评估化合物A的单一提升剂量。基于来自A部分的初步盲结果，发现多达并且包含2400mg的化合物A的单一提升剂量一般是安全并且良好耐受。剂量线性以及PK参数相对于研究的A部分的剂量的初步评估(参见实例1)公开下列：

·血浆化合物A浓度快速增加。中值T_max值范围自给药后0.5到1.5小时。

·自150mg到2400mg，血浆化合物A暴露参数(C_max及AUC_∞)以稍微少于剂量成比例方式随剂量增加。

·化合物A CL/F及Vz/F估计随剂量增加，而终末消除半衰期估计在群组中相似(12.7到15.9小时)。这与相对生物可利用率随增加的剂量减少一致。

·基于单次剂量药物动力学数据的建模支持，在每隔一天或每三天给药下将预期最小累积。

这个研究的研究假设为，与安慰剂相比，相隔约48小时施用的2400mg化合物A的两个连续口服剂量一般是安全并且良好耐受，及与qEEG的特定光谱功率变化相关联，支持化合物A的连续口服剂量的安全性及耐受性，及qEEQ作为化合物A药效学活性的功能指示剂(生物标志物)的效用。qEEG临床前变化提示抑郁症的活性及光谱分析上的更大更高频率活动。

临床前数据表明，mTORC1路径的下游信号传导变化应导致改善的刺激信号处理，如选定ERP范例中的变化所反映。

意在开发化合物A用于治疗TRD。如上所述，在两部分随机双盲安慰剂对照研究的第一部分(参见实例1，A部分)中，在健康成年男性及女性中评估化合物A的单一提升剂量。基于来自本研究的第一部分的临床前结果，发现多达并且包含2400mg的化合物A的单一提升剂量是安全并且良好耐受。设计这个研究以研究2400mg化合物A的两个连续剂量(相隔2天)与安慰剂相比在24名健康成年男性(12名接受化合物A，12名接受安慰剂)中的安全性、耐受性、药效学及药物动力学。药效学评估包含qEEG及事件相关电势(ERP)测量值。

虽然在利用化合物A的非临床研究中或在为减轻癫痫发作的潜在风险的迄今有限临床经验中尚未观察到癫痫发作，但是自本临床研究排除具有癫痫史的受试者。此外，在筛选时的安全性EEG在第一剂量施用之前通过神经学家读取以排除具有可能癫痫潜力的受试者，及在给药(第1天及第3天)后8小时连续收集EEG。这些连续EEG记录通过有经验注册EEG技术专家(R.EEG T)事后审查。将具有在审查期间指出的癫痫样活动的征兆的记录送给神经学家。在EEG获取期间通过任何临床工作人员观察到的指示癫痫发作的可疑临床征兆也潜在促成通过神经学家记录的EEG的审查及/或在首席研究者的裁量下将受试者转移到医院设施。

NMDA拮抗剂(特别地克他明)与精神状态变化相关联，所述变化具有与精神病中所见的精神或分裂症状的相似性。虽然在非临床研究中化合物A未证实NMDA拮抗剂活性，但是本研究包含与潜在分裂效应及其它不良精神病效应相关的预防措施，包括排除具有精神病史的受试者、在研究过程期间精神病症状的临床评估及精神病症状评级。

一些药物(包括NMDA拮抗剂克他明)与滥用的风险相关联。虽然基于可用非临床数据，化合物A的滥用倾向的潜能似乎低的，但是尚未利用化合物A进行特定非临床及临床滥用倾向研究。因此，本研究含有与潜在滥用倾向相关的预防措施，包括排除具有精神病(包括物质使用障碍症)史的受试者及整个研究的精神病症状的临床评估。

在非临床研究(大鼠)中，高剂量的化合物A的经口施用(≥500mg/kg Q3D持续14天)与淋巴萎缩及减少的白血球计数相关联。在此临床研究中，与利用化合物A的非临床研究中的血液学发现相关的预防措施包括排除具有临床上显著低于正常范围的白血球或绝对嗜中性白血球计数的受试者。此外，本临床研究包含频繁临床实验室测试。

在食蟹猴的心血管研究中，单次剂量的化合物A(≥160mg/kg)的经口施用与减少的心率及体温相关联。在更高剂量程度(≥500mg/kg)下指示增加的血压。在食蟹猴的毒理学研究中，化合物A的经口施用(≥500mg/kg Q3D持续14天)与减少的心率相关联。这个临床研究中与心血管安全性相关的预防措施包括生命体征(例如，血压、脉搏及体温)的频繁测量及频繁心电图(ECG)。

研究目标：

主要目标：这个研究的主要目标是(1)评估2400mg化合物A的两个连续剂量相对于安慰剂在健康男性志愿者中的安全性及耐受性及(2)评估其药效学(通过qEEG评估)。

次要目标：次要目标是(1)评估2400mg化合物A的两个连续剂量在健康男性志愿者中的药效学(通过ERP评估)；(2)评估其药物动力学，及(3)开发PK/PD模型，所述模型测量qEEG及ERP变化作为化合物A的血浆浓度的函数以及确定剂量1与剂量2效应之间是否存在任何PK/PD差异。

探索性目标：探索性目标是评估BDNF基因(甲硫氨酸[Met]在密码子66处取代缬氨酸[Val]；Val66Met)中的单核苷酸多型性与药效学参数之间的潜在关系。

研究终点：

安全性终点：安全性终点是评估化合物A的连续剂量相对于安慰剂在健康男性志愿者中的安全性及耐受性，如通过临床实验室参数、身体、神经及精神检查、生命体征、ECG、EEG及不良事件所评估。

药效学终点：主要药效学终点是化合物A组与安慰剂组在qEEG参数之间的差异自基线的变化，其包括：

分形及振荡EEG带振幅

分形及振荡EEG带半球内及半球间相干性

次要药效学终点是化合物A组与安慰剂组在ERP参数之间的差异自基线的变化，其包括：

·失配负波(MMN)振幅及潜伏期

·P300a振幅及潜伏期

·P300b振幅及潜伏期

·N100振幅及潜伏期

·N200振幅及潜伏期

·P200振幅及潜伏期

·听性稳态反应(ASSR)峰间振幅

·ASSR事件相关光谱扰动(ERSP)

·ASSR试验间相位相干性(ITPC)

·qEEG平行因子分析(PARAFAC)原子的平均时间分数终点

药物动力学终点：药物动力学终点是评估化合物A的连续剂量在健康男性志愿者中的药物动力学。

药物遗传学终点：药物遗传学终点是评估BDNF基因(Val66Met)中的单核苷酸多型性与药效学参数之间的潜在关系。

整体研究设计：

这个研究是化合物A的两个剂量(相隔48小时±30分钟)在健康成年男性志愿者中的随机双盲安慰剂对照研究。本研究包含多达28天筛选期、施用化合物A或安慰剂的内部期及在出院后的3到7天随访期。

将多达约24名健康男性志愿者随机分配(1:1)到利用化合物A 2400mg或安慰剂的双盲治疗。每个受试者在第1天接受2400mg化合物A或安慰剂的一个剂量及在第3天接受相同治疗的第二剂量。

在第1天的7:00AM与10:00AM之间施用双盲治疗的初始剂量。在第一(第1天)剂量后48小时±30分钟提供第二(第3天)剂量。在第1天及第3天给药之前多达120分钟进行给药前评估，除了在第1天及第3天均给药前的30分钟内进行的给药前dECG，在第1天及第3天给药之前的60分钟内进行的给药前qEEG及ERP，及在第3天给药之前的15分钟内进行的给药前PK抽血。

最初，一名受试者以盲方式接受化合物A(第1天及第3天)及一名受试者接受安慰剂(第1天及第3天)。倘若在对最初两名受试者给药后24小时内未注意到临床显著安全问题，那么对另外受试者给药。内部期是8天/7夜。每个受试者参与的持续时间是多达41天，包含筛选及随访。

表18.本研究的图表

缩写：DB，双盲；EOS，研究结束；excl.，排除标准；ERP，事件相关电势；incl.，纳入标准；qEEG，定量EEG

研究设计基本原理：

本研究经设计以评估2400mg化合物A的两个连续剂量(相隔2天)与安慰剂相比在24名健康成年男性(12名接受化合物A，12名接受安慰剂)中的安全性、耐受性、药效学及药物动力学。本研究包含标准安全性及耐受性评估——例如，身体、神经及精神检查、生命体征、口腔温度、呼吸速率、体重、12-导联纸心电图(pECG)、dECG、临床实验室测试、监测不良事件(AE)及合并用药及安全性EEG。本研究也包含特异性针对可具有精神效应的药物的安全性及耐受性评估——例如，哥伦比亚-自杀严重度评级量表(CSSRS)、简明精神病评级量表-阳性症状子量表[BPRS(+)]及临床医生管理的分裂状态量表(CADSS)。

经由qEEG及事件相关电势(ERP)评估药效学。频繁PK取样包含于本研究中以评估相隔约48小时提供的化合物A的两个剂量的PK。开发PK/PD模型，所述模型测量qEEG及ERP变化作为化合物A的血浆浓度的函数以及测定剂量1与剂量2效应之间是否存在任何PK/PD差异。

剂量选择基本原理：

发现2400mg化合物A的选定剂量在实例1，A部分的健康成年男性及女性受试者中一般安全并且良好耐受，且为所测试的最高剂量。

对照组基本原理：

包含安慰剂以许可化合物A的安全性、耐受性及药效学的比较评估，及促进通过化合物A提供的效益及风险的平衡的评估。

受试者选择标准：

纳入标准：认为满足下列标准的受试者有资格参与所述临床研究：

-受试者在进行任何研究相关的程序之前必须了解研究的性质并且提供签署及注明日期的书面知情同意书。

-受试者是男性并且18到55岁(含)。

-生理上有生育能力(即，非切除输精管)的受试者必须同意自签署知情同意书之时到最后施用测试物品后至少90天针对其自身或其搭档酌情使用以下节育形式中的一或多者：激素(即，口服、经皮、移植或注射)；双屏障(即，避孕套、具有杀精剂的隔膜)；子宫内装置(IUD)。切除输精管的男性必须在第一剂量施用(第1天)之前至少6个月已经切除输精管或必须同意自签署知情同意书之时到最后施用测试物品后至少90天针对其自身或其搭档酌情使用以上节育形式中的一或多者。

-根据研究者的意见，受试者必须能参与所有排定评估(包括qEEG及ERP)，可能完成所有所需测试并且可能服从。

-受试者必须英语流利。

-受试者必须具有19与30之间(含)的身体质量指数(BMI)。

排除标准：如果满足下列排除标准中的任一者，那么受试者不进入本研究：

-在筛选之前的30天内或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，临床显著疾病(包括慢性、持久或急性感染)、医疗/外科手术或创伤

-临床显著肝、肾、胃肠、心血管、内分泌、呼吸道、免疫、血液、皮肤或神经异常的历史或存在

-可影响药物吸收、分布、代谢或排泄的任何疾病、病状或手术的历史或存在

-根据DSM-5标准，任何精神病(包括但不限于任何精神病、物质使用障碍症、抑郁症、焦虑症、双相障碍或注意力缺乏/多动症(ADHD))的历史或存在

-在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间如通过针对哥伦比亚-自杀严重度评级量表(C-SSRS)上的问题4(“终身”)或问题5(“终身”)回答“是”，指示具有任何行动意图的主动自杀意念，或在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间通过针对C-SSRS上的问题3(“在去年”)回答“是”，指示具有任何方法(非计划)而无行动意图的主动自杀意念所证实的自杀倾向的历史或存在

-自杀行为史或存在从而在C-SSRS的自杀行为部分(“终身”)上针对“实际尝试”、“中断尝试”、“中止尝试”或“准备行动或行为”作出“是”的决定

-在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，身体检查、神经检查、心电图(ECG)或实验室评估的临床显著异常。

-通过神经学家在筛选癫痫样活动的EEG时指出的临床显著观察或暗示神经病或可使受试者处于危险中、干扰qEEG或ERP测试或混淆数据解释的其它异常的其它发现结果

-在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量高于正常上限(ULN)1.5倍。

-在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，肌酸激酶(CK)含量大于1.5xULN。此外，任何临床显著CK含量(如通过研究者所测定)是排除的。

-根据Cockcroft-Gault方程式*，肌酸酐清除率<60mL/min。

-在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，临床上显著低于正常范围白血球或绝对嗜中性白血球计数。

-在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，临床显著生命体征异常。这包括(但不限于)在仰卧位置(在至少5分钟仰卧控制休息后)的下列：(a)收缩压>150mmHg，(b)舒张压>95mmHg，或(c)心率<45或>95次/分钟。

-在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，在控制休息期间根据弗氏规则校正的经校正的QT间隔测量(QTcF)>450msec，或长QT症候群的家族史。

-根据研究者的判断，可干扰QTc间隔变化的解释的静息ECG的节奏、传导或形态的任何临床显著异常及12-导联ECG的任何异常，包括异常ST-T-波形态或左心室肥大。

-PR(PQ)间隔缩短<120msec(如果不存在心室预激的证据，那么PR<120msec但是>110msec可接受)。

-PR(PQ)间隔延长(>240msec)、间歇二级(不排除在睡眠或深度休息时的文氏阻滞)或三级房室阻滞。

-持续或间歇完全束支阻滞(BBB)或心室内传导延迟(IVCD)，其中QRS>110msec。

-在筛选之前的30天内或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，显著(>10％)体重损失或增加。

-癫痫、出于未知原因的失去意识或使受试者处于癫痫风险的任何其它已知神经障碍史。

-临床显著头部创伤(包括失去意识的闭合性头部损伤)史。

-临床显著症状性直立性低血压(即，体位性晕厥)史。

-神经阻滞剂恶性症候群史。

-在筛选之前的5年内或在筛选与随机分组之间的癌症史(排除皮肤的非转移性基底及/或鳞状细胞癌)，肾细胞癌或乳癌的任何历史，或与结节性硬化症相关的淋巴管平滑肌瘤病(TSC-LAM)的家族史。

-根据研究者的意见，(a)显著增加与受试者参与研究相关的潜在风险，(b)减少受试者完成研究的可能性，及/或(c)可混淆研究结果的任何疾病或病状。

-智能残疾(智能发育障碍)或精神迟滞的诊断。

-在筛选之前的7天内或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间饮酒。

-在筛选之前的30天内或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，定期消耗(例如，多数时间天数)过量含黄嘌呤饮料(例如，每天超过5杯咖啡或等效物)。

-在筛选之前的6周内或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，献血或血浆。

-在第一剂量施用(第1天)之前的3个月或5个半衰期(取较长者)内，使用任何实验用药、装置或生物制品。

-由Navitor制药有限公司或由参与本研究的临床试验地点或Navitor制药有限公司雇员或参与临床试验地点的雇员的一级亲戚目前采用。

-根据研究者或医疗监测者的意见，使受试者不适于本研究的任何病状。

-在第一剂量施用(第1天)之前的1周内剧烈身体活动(例如，运动、减肥及移动家具)。

-不令人满意的静脉通路。

-已知或疑似的对研究药物或研究药物赋形剂的过敏或特异质反应。

-针对药物滥用(包括大麻)或可替宁的尿液药物筛选阳性，或阳性尿液酒精筛选。

-在筛选之前的2周或5个半衰期(取较长者)内或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间使用任何处方药物。

-在第一剂量施用(第1天)之前的2周或5个半衰期(取较长者)内使用任何非处方药物(除了多达3g/天的醋氨酚/对乙酰氨基酚外)。

-在第一剂量施用(第1天)之前的2周内使用任何维生素或草药补充剂，除非通过研究者及医疗监测者批准。

-在筛选之前的3个月内或在筛选与第一剂量施用之间使用任何含烟草产品(例如，雪茄、香烟或鼻烟)或含尼古丁产品(例如，尼古丁咀嚼胶、尼古丁膏剂或用于戒烟的其它产品)。

-根据在筛选时进行的听力测试，听力不足。

治疗：

化合物A在瓶中呈粉末提供，通过地点药剂师或其它适宜合格工作人员根据当地规定配混。针对化合物A口服溶液，临床剂量由2400mg化合物A(在约42mL美国药典(USP)纯化水中重构)及18mL Flavor Sweet-SF^TM(气味掩蔽剂)组成。安慰剂剂量含有这些相同组分，缺少活性成分。在下表19中呈现研究产品的身份。

表19.研究产品的身份

研究产品	剂型及强度	活性成分的制造商
			化合物A	口服溶液：40mg/mL	意大利维罗纳的爱普杜公司
安慰剂	匹配口服溶液	[无活性成分]

剂量及治疗方案：将受试者随机分组以接受化合物A：在第1天及第3天每一者呈溶液经口施用2400mg单次剂量的化合物A。需要受试者在剂量施用前的2小时直到剂量施用后的2小时禁吃或喝。

将受试者随机分组以接受安慰剂(纯化水及Flavor Sweet-SF^TM)：在第1天及第3天每一者呈溶液经口施用单次剂量的安慰剂。

结果：

单次剂量的化合物A显示相对于安慰剂的qEEG上的快速并且显著神经活化。增加的带效应与觉醒或警觉性相关联，及暗示积极情感状态及改善的认知功能。增加的相干性与功能性脑网络活化相关联。参见图11及12，各自显示qEEG带振幅的变化及qEEG带相干性的变化。符号指示平均值差异的无显著变化(-)，小到大增加(↑，↑↑，↑↑↑)，小到大减少(↓，↓↓，↓↓↓)或混合的减少及增加(↓↑)。将证实是形式ANOVA模型中的显著治疗效应的变化用双星号(**)指示。

关于化合物A的血浆浓度-时间数据，在第1天，通过0.5小时取样时间在所有受试者中获得可量化血浆化合物A浓度，其是第一给药后样品。所有受试者在给药后24小时具有可量化浓度，及所有受试者(除了一者)在给药后36小时具有可量化浓度。平均谱的峰浓度在给药后1小时出现，其中平均血浆浓度之后以大致双相位方式下降。

所有受试者在第3天具有可量化给药前浓度，及浓度历时整72小时取样窗在所有受试者中保持可量化。平均谱的最高浓度在给药后0.5小时出现，及浓度之后以大致双相位方式下降。化合物A在第1天及第3天的平均血浆浓度相对于时间谱几乎可迭加(参见图13)。

在表20中概述血浆化合物A按给药天数的关键PK参数。如通过Cmax、AUC(0到24)及AUC(0到48)所量测的化合物A的几何平均暴露在第1天及第3天几乎相同(在5％内)。化合物A的吸收是快速的，因为个别T_max值在两个给药日跨所有受试者在0.5小时与1.0小时之间。几何平均终末消除半衰期值在第3天较第1天大约20％。受试者间可变性是低的，因为几何CV％跨所有关键参数小于30％。

表20

缩写：AUC(0-24)，自给药后时间0到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)；AUC(0-48)，自给药后时间0到48小时的AUC；AUClast，自时间0到最后可量测非零浓度的时间的AUC；Cmax，最大观察浓度；CV％＝变差系数算术百分比；几何CV％，变差系数几何百分比；max，最大值；平均值，算术平均值；min，最小值；N，样品大小；NC，未计算；SD，标准偏差；t_1/2，终末期半衰期；Tmax，达到最大观察浓度的时间

药效学：与给药后时间相关的几乎所有突出qEEG、PARAFAC及ASSR变化局限于化合物A组，其中安慰剂组显示在任何量度中少量或无给药后时间效应的证据。所述化合物A组显示显著减少的δ及θ带振幅，在给药后的1小时内减少的α带振幅，减少的θ-β比率，及增加的高频率带振幅(更高β及γ带)。化合物A组也显示α、β及γ带的增加的相干性。

化合物A产生低频率EEG带(δ，θ)的剂量依赖性减少及高频率EEG带(γ)的增加。在α带中，在给药1小时后存在振幅(或去同步化)的减少。这些变化是EEG活化的所有征兆，及其在安慰剂组中不发生。增加的觉醒、警戒及警觉性与“被活化的”EEG光谱相关联，其通过去同步化α波(低α振幅)及不存在δ及θ波表征，及其也可显示增加的高频率带振幅(更高β及γ带)。EEG活化在第一剂量及第二剂量的1小时内发生，如通过δ、θ及α带振幅自基线的减少所指示。EEG活化也通过β-2、高β及所有γ带振幅的增加证实。活化与增加的警觉性及觉醒相关联。增加的β-γ带振幅也可指示感知或认知处理的增加的程度。

总之，qEEG带相干性的最突出并且一致变化是更高频率带在闭眼情况下自α到γ3及在睁眼情况下自高β到γ3的治疗相关增加。

其它qEEG及ERP终点的变化。PARAFAC原子时间分数的显著变化证实本模式。化合物A与增加的ASSR高频率谐波共振相关联，其在安慰剂组中不明显。这与增加的γ-带振幅一致并且可指示促进感知及认知的功能网络。此外，化合物A减少听觉古怪任务中的N100、P200、P300A(也减少AUC)分量的峰潜伏期，其在安慰剂组中不明显。这可指示增加的注意力、警觉性或感知处理速度。

作为血浆中的化合物A浓度的函数的EEG终点的变化。作为化合物A的血浆浓度量测的函数的EEG终点的变化一般与安慰剂相对于化合物A治疗组的平均值的给药后变化一致。qEEG效应的显性模式指示(1)随着化合物A的血浆含量增加，δ及θ带振幅的给药后值减少，(2)与γ带振幅的给药后增加相关联的增加的化合物A的血浆浓度，针对闭眼及睁眼情况具有不同时间常数，及(3)随着化合物A的血浆浓度增加，PARAFACδ原子平均时间分数减少。

结论：

药物动力学：

·化合物A被快速吸收，如通过跨给药第1天及第3天的范围0.5到1.0小时的个别T_max值所观察。

·存在化合物A在第1天与第3天之间的可忽略的累积，因为在天数之间的暴露参数的几何平均值于5％内。

·几何平均t1/2值在第3天较第1天稍微(约20％)更高，虽然这个可为在第3天给药后的更长取样窗的伪影。

·化合物A关键PK参数的可变性跨两个给药日为低的(几何CV<30％)。

药效学：

化合物A产生低频率EEG带(δ，θ)的剂量依赖性减少及高频率EEG带(γ)的增加。在α带中，在给药1小时后存在振幅(或去同步化)的减少。这些变化是EEG活化的所有征兆，及其在安慰剂组中不发生。

-增加的觉醒、警戒及警觉性与“被活化的”EEG光谱相关联，其通过去同步化α波(低α振幅)及不存在δ及θ波表征，及其也可显示增加的高频率带振幅(更高β及γ带)。

-EEG活化在第一剂量及第二剂量的1小时内发生，如通过δ、θ及α带振幅自基线的减少所指示。

-EEG活化也通过β-2、高β及所有γ带振幅的增加证实。

-活化与增加的警觉性及觉醒相关联。

-增加的β-γ带振幅也可指示增加的感知或认知处理程度。

化合物A与增加的ASSR高频率共振相关联，其在安慰剂组中不明显。

-这个与增加的γ-带振幅一致。

-其可指示促进感知及认知的功能网络。

化合物A减少听觉古怪任务中的N100、P200、P300A分量的峰潜伏期，其在安慰剂组中不明显。

-这可指示增加的注意力、警觉性或感知处理速度。

作为化合物A的血浆浓度量测的函数的EEG终点的变化一般与安慰剂相对于化合物A治疗组的平均值的给药后变化一致。qEEG效应的显性模式指示：

-随着化合物A的血浆含量增加，δ及θ带振幅的给药后值减少。

-与γ带振幅的给药后增加相关联的增加的化合物A的血浆浓度，针对闭眼及睁眼情况具有不同时间常数。

-随着化合物A的血浆浓度增加，PARAFACδ原子平均时间分数减少。

安全性：

相隔48小时施用的化合物A 2400mg的两个剂量在健康男性受试者中一般安全并且良好耐受。

在本研究中不存在死亡或其它SAE、因为TEAE的停药或中度(2级)或严重(3级)TEAE。

在经化合物A治疗的受试者中报告的所有TEAE为轻度(1级)。

TEAE的发生率在安慰剂组(15.4％)中高于化合物A组(8.3％)，因为药物相关TEAE的发生率(针对安慰剂15.4％相对于针对化合物A 0)。未报告多种人格效应。

在实验室测试结果、生命体征、ECG数据、安全性EEG数据、BPRS(+)或CADSS分数或神经或身体检查发现中不存在临床有意义的异常。不存在关于对促痉挛活动的安全性的EEG证据。

实例4.盲安全性及耐受性多个提升剂量(MAD)研究

Navitor制药有限公司(Navitor)目前正在实施研究以评估化合物A的多个提升剂量(400mg、800mg、1600mg、2400mg及潜在3000mg)相对于匹配的安慰剂在健康志愿者中的安全性、耐受性及PK。本研究也包含CSF及临床生物标志物的评估，以及认知测试。

针对4个群组及1个另外可选群组计划本研究。将多达约40名健康志愿者随机分配到双盲治疗。在最初4个群组中，八(8)名受试者将在呈口服溶液施用的四个剂量程度群组(800mg、1600mg、2400mg及400mg)每一者中随机分组(3:1；化合物A:安慰剂)。在每个群组中，将六名受试者随机分组以接受化合物A及将两名受试者随机分组以接受安慰剂。被随机分组的每个受试者将每日一次接受化合物A或安慰剂持续7天。受试者将在早晨给药及每天在相同时间给药。针对群组3(2400mg)，每个受试者将在最少5天洗出后返回单位以在第2阶段在进食条件下接受化合物A或安慰剂的另外单次剂量。安全性、耐受性及PK以及探索性生物标志物及临床量度的评估将发生。

如果在前四个群组中观察到足够安全性及耐受性，那么可进行评估多达3000mg剂量的可选的第5群组以表征大于2400mg的每日剂量的安全性、耐受性及PK。在这个第5群组中，一名受试者将以盲方式接受化合物A及一名受试者将接受安慰剂。倘若针对最初两名受试者在给药24小时后未注意到临床显著安全性或耐受性问题，那么可对其它6名受试者给药。在这个可选群组中，仅评估安全性、耐受性及PK。探索性生物标志物及临床量度将不评估。可在特定群组后分析PK样品，及可以盲方式进行PK数据分析以产生PK参数。

本研究将通过安全审查委员会(Safety Review Committee/SRC)监督。SRC意在确保治疗不对受试者施加不当风险。安全性及耐受性将在自一个剂量程度群组提升到下个更高剂量程度群组之前通过SRC评估。此外，SRC可选择修改剂量或剂量提升时程表以响应可得数据的审查。

纳入标准：认为满足下列标准的受试者有资格参与所述临床研究：

所有志愿者必须满足认为针对研究参与的下列标准：

1.受试者在进行任何研究相关的程序之前必须了解研究的性质并且必须提供签署及注明日期的书面知情同意书。

2.受试者必须为18到65岁(含)。

3.受试者必须具有18与35kg/m²之间(含)的身体质量指数(BMI)。

4.女性受试者自签署知情同意书之时到最后施用研究药物后至少30天必须是绝经后或手术绝育或同意使用下列避孕形式中的一或多者：激素(即，口服、经皮/皮下、移植或注射)；双屏障(即，避孕套、具有杀精剂的隔膜)；子宫内装置(IUD)；或切除输精管的搭档(最少6个月)。绝经期妇女必须具有≥12个月的自发闭经，其中卵泡刺激激素(FSH)≥30mIU/mL。手术绝育妇女被定义为具有子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术的那些。在施用研究药物之前，所有妇女必须具有阴性妊娠测试结果。

5.生理上有生育能力(即，非切除输精管)的男性受试者必须同意自签署知情同意书之时到最后施用研究药物后至少90天针对其自身及其搭档酌情使用以上节育形式中的一或多者。其必须也同意自第一次施用研究药物到最后施用研究药物后90天禁捐精。

6.根据首席研究者的意见，潜在受试者必须能参与所有排定的评估，可能完成所有所需测试并且可能服从。

排除标准：认为满足下列标准的受试者没有资格参与所述临床研究：

志愿者将针对下列中的任一者自研究参与排除：

1.在医疗状况之前或正在进行医疗状况时，根据首席研究者的意见，可不利影响受试者的安全性的医疗史、身体或神经发现、ECG、EEG、实验室或生命体征异常。

2.在筛选时或在第1天给药之前，具有如通过哥伦比亚–自杀严重度评级量表(C-SSRS)所测定的自杀意念(4到5型)的自杀倾向的历史(在去年内)或存在

3.在筛选时或在第-1天，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量高于正常上限(ULN)1.5倍

4.在筛选时或在第-1天，肌酸激酶(CK)含量大于1.5x ULN

5.根据Cockcroft-Gault方程式，肌酸酐清除率<80mL/min

6.在筛选时或在第-1天，临床上显著低于正常范围的白血球或绝对嗜中性白血球计数

7.在筛选时或在筛选与第一剂量施用(第1天)之间，在控制休息期间根据弗氏规则校正的QT间隔量测(QT_cF)针对男性>450msec及针对女性>470msec，或长QT症候群的家族史。

8.PR(PQ)间隔缩短<120msec(如果不存在心室预激的证据，那么PR<120msec但是>110msec可接受)。

9.PR(PQ)间隔延长(>240msec)、间歇二级(不排除在睡眠或深度休息时的文氏阻滞)或三级房室阻滞。

10.持续或间歇完全束支阻滞(BBB)或心室内传导延迟(IVCD)，其中QRS>110msec。

11.癫痫发作、出于未知原因的失去意识或使受试者处于癫痫风险的任何其它已知神经障碍的历史。

12.临床显著头部创伤(包括失去意识的闭合性头部损伤)史。

13.临床显著症状性直立性低血压(即，体位性晕厥或头晕)史。

14.神经阻滞剂恶性症候群史。

15.在筛选之前的5年内或在筛选与随机分组之间的癌症史(排除皮肤的非转移性基底及/或鳞状细胞癌)，肾细胞癌或乳癌的任何历史，或与结节性硬化症相关的淋巴管平滑肌瘤病(TSC-LAM)的家族史。

16.智能残疾(智能发育障碍)或精神迟滞的诊断。

17.在筛选之前的6个月内酒精使用障碍的历史，其通过针对男性>21个单位及针对女性>14个单位的平均每周摄入所定义。一个单位等于半品脱啤酒、一杯烈性酒或一杯酒。

18.在筛选之前的30天内或在筛选与施用研究药物的第一剂量(第1天)之间，定期消耗(例如，多数时间天数)过量含黄嘌呤饮料(例如，每天超过5杯咖啡或等效物)。

19.在筛选之前的3个月内或在筛选与施用研究药物的第一剂量(第1天)之间，献血或血浆。

20.在施用研究药物的第一剂量(第1天)之前的3个月或5个半衰期(取较长者)内，使用任何实验用药、装置或生物制品。

21.在施用研究药物的第一剂量(第1天)之前的1周内剧烈身体活动(例如，运动、减肥及移动家具)。

22.不令人满意的静脉通路。

23.已知或疑似的对研究药物或研究药物赋形剂的过敏或特异质反应。

24.如通过针对药物滥用(包括但不限于大麻、可替宁、酒精及精神刺激剂)的阳性尿液药物筛选所测定的已知或疑似的物质使用障碍症。

25.在筛选之前的2周或5个半衰期(取较长者)内或在筛选与施用研究药物的第一剂量(第1天)之间使用任何处方药物。

26.在第一剂量施用(第1天)之前的2周或5个半衰期(取较长者)内使用任何非处方药物(除了多达3g/天的醋氨酚/对乙酰氨基酚外)。

27.在第一剂量施用(第1天)之前的2周内使用任何维生素、草药补充剂或葡萄柚或浆果(果汁/胶囊)，除非通过首席研究者及医疗监测者批准。

28.在筛选之前的3个月内或在筛选与施用研究药物的第一剂量之间使用任何含烟草产品(例如，雪茄、香烟或鼻烟)或含尼古丁产品(例如，尼古丁咀嚼胶、尼古丁膏剂或用于戒烟的其它产品)。

29.先前参与其中施用化合物A的临床试验。

针对群组3的受试者：

30.在给药之前的30分钟内不能消耗完全FDA标准高脂肪高卡路里餐食。

已经完成群组1(800mg)及群组2(1600mg)。在这些群组中，将健康志愿者随机分组到化合物A或安慰剂(6:2)

·群组1a由2名受试者组成

·群组1b由3名受试者组成

·群组1c由3名受试者组成

·群组2a由2名受试者组成

·群组2b由3名受试者组成

·群组2c由3名受试者组成

来自这些群组的初步安全性数据通过安全审查委员会审查。在实验室、生命体征或ECG上未观察到临床显著异常。所有AE为轻度。无一者是严重的。无受试者经历满足以下所列的预先指定的方案停止标准的事件：

预先指定的停止标准审查：

因为无受试者满足停止标准，所以决定继续评估2400mg的升高剂量。

虽然我们已经描述本发明的许多实施例，但是显而易见可更改我们的基础实例以提供利用本发明的化合物及方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围待通过随附权利要求而非通过已经举例代表的特定实施例限定。

Claims (22)

1.一种治疗有需要患者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗上有效量的药学上可接受的组合物，所述组合物包含化合物A：

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗上有效量包括约100mg到约3000mg的总每日剂量。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗上有效量包括约150mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1600mg、约2400mg或约3000mg的总每日剂量。

4.根据权利要求2或3中任一权利要求所述的方法，其中所述总每日剂量以QD施用。

5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其包括施用单次剂量。

6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其包括施用至少两个剂量。

7.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其包括每日施用化合物A持续至少2、3、4、5、6或7个连续日。

8.根据权利要求6所述的方法，其包括在施用第二剂量之前约48小时施用第一剂量。

9.根据权利要求2到8中任一权利要求所述的方法，其中在空腹条件下施用所述总每日剂量。

10.根据权利要求2到8中任一权利要求所述的方法，其中在进食条件下施用所述总每日剂量。

11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述抑郁症为治疗抵抗抑郁症(“TRD”)。

12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述抑郁症抗一线治疗。

13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述抑郁症抗二线治疗。

14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中所述患者被诊断患有重度抑郁症(“MDD”)。

15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的方法，其中所述患者正在经历抑郁发作且在所述抑郁发作期间已对至少一种抗抑郁剂具有至少一种不充分反应。

16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中所述患者正在经历抑郁发作且在所述抑郁发作期间已对至少两种、三种或四种不同抗抑郁剂具有至少一种不充分反应。

17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法，其中所述患者在治疗之前经评估具有≥21的蒙高马利-艾森贝格抑郁症评级量表(Montgomery-Asberg Depression RatingScale，MADRS)总分数。

18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的方法，其中所述患者在治疗之前经评估具有≥9的拉斯金抑郁症评级量表(Raskin Depression Rating Scale)分数。

19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中施用为口服。

20.根据权利要求2到19中任一权利要求所述的方法，其中所述总每日剂量为单一单位剂型。

21.根据权利要求2到20中任一权利要求所述的方法，其中所述总每日剂量包含液体单位剂型，其包含约150mg、约300mg、约400mg、约600mg、约800mg、约1000mg、约1600mg、约2400mg或约3000mg化合物A或其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求2到21中任一权利要求所述的方法，其中所述总每日剂量包含液体单位剂型，其包含约2400mg化合物A或其药学上可接受的盐。

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