CN114773270A - 一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法 - Google Patents
一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114773270A CN114773270A CN202210385635.2A CN202210385635A CN114773270A CN 114773270 A CN114773270 A CN 114773270A CN 202210385635 A CN202210385635 A CN 202210385635A CN 114773270 A CN114773270 A CN 114773270A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imidazoline
- nitrophenyl
- nitrobenzonitrile
- imidocarb dipropionate
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940113484 imidocarb dipropionate Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- BXBHZLHTTHMUTG-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=N1 BXBHZLHTTHMUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 9
- RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- YSCJJOXSVFNSPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2NCCN=2)=C1 YSCJJOXSVFNSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HCJAVYDERMMIDO-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2NCCN=2)=C1 HCJAVYDERMMIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ROYGEONSPSZKNF-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C1.C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N Chemical compound N1C=NC=C1.C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N ROYGEONSPSZKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N imidocarb Chemical group C=1C=CC(C=2NCCN=2)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1 SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIJZOOHYUGDJX-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N.N1C=NC=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N.N1C=NC=C1 SHIJZOOHYUGDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238889 Ixodidae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- CPNMAYYYYSWTIV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CPNMAYYYYSWTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBIJCPQTPFQKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MKBIJCPQTPFQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960004683 imidocarb Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/08—Acetic acid
- C07C53/10—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了二丙酸咪唑苯脲及其中间体的生产制备方法。本方法以间硝基苯甲腈为起始原料，先在硫化钠的催化下与乙二胺反应，然后在氯化铁和活性炭的催化下经水合肼还原，最后在丙酸中与尿素缩合制得二丙酸咪唑苯脲。该方法原料易得，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
梨形虫病是一类经硬蜱传播，由梨形虫纲巴贝斯科或泰勒科原虫引起的血液原虫病的总称，通常在家畜以及野生哺乳动物中传播，在世界很多国家包括中国都很流行，对世界畜牧业及世界经济造成了极大损失。取代基皆为氢的均二苯脲类联眯化合物咪唑苯脲(化学名为N,N'-二[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]脲)，为新一代最佳的抗梨形虫药物，其具有广谱、低毒、应用范围广、剂量小等优点，不但有很好的治疗作用，并且在体内存留时间长，具有很好的预防效果。其化学结构如下：
目前合成咪唑苯脲的方法主要包括：(1)以间硝基苯甲酸乙酯为原料，在三甲基铝存在下与乙二胺反应，然后用水合肼还原硝基，最后与光气缩合。该路线中间硝基苯甲酸乙酯及三甲基铝比较贵，光气是剧毒气体，三废较多，不适合工业化生产。(2)以间硝基苯甲酸为原料，通过钯碳加氢还原合成间氨基苯甲酸，与氢氧化钠生成钠盐，再与乙二胺的二盐酸盐环合，最后与尿素缩合。该路线需要高压氢化反应，与乙二胺的盐酸盐的环合需要高温固固反应，操作复杂，不利于工业化生产。(3)以苯甲腈为原料，经硝化，与乙二胺成环，铁粉还原，与双光气缩合生成咪唑苯脲。该路线采用硫磺作催化剂回流时会有升华硫在冷凝管凝结，从而堵塞冷凝管，铁粉还原产生大量铁泥，污染环境，并且双光气毒性大，不符合绿色合成理念且不适合工业化生产。(4)以间硝基苯甲腈为原料，在硫化钠催化下与乙二胺反应，然后在钯碳催化下经甲酸铵还原，最后在稀盐酸中与尿素缩合生成二盐酸咪唑苯脲。该方法为本课题组开发，在放大过程中发现钯碳无法套用，导致成本上升；最后一步缩合反应在生产中有盐酸气生成，后处理也有大量废水产生，也会导致成本上升。
发明内容
本发明主要是针对现有技术的不足，提出了一种适用于工业化生产的二丙酸咪唑苯脲的合成方法。本方法以间硝基苯甲腈为起始原料，先在硫化钠的催化下与乙二胺反应，然后在氯化铁和活性炭的催化下经水合肼还原，最后在丙酸中与尿素缩合制得二丙酸咪唑苯脲。制备过程更加适用于工业化生产，对环境更友好，后处理简单，总收率和纯度更高。
一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以间硝基苯甲腈为起始原料，在硫化钠的催化下与乙二胺反应，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉。
步骤2：2-(3-硝基苯基)咪唑啉在FeCl3/C的催化下，经水合肼还原，制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉。
步骤3：2-(3-氨基苯基)咪唑啉在丙酸中与尿素缩合，制得二丙酸咪唑苯脲。
具体合成反应路线为：
具体的，所述步骤1中所采用的催化剂为硫化钠，其用量为化合物2摩尔数的0.2-1倍，优选0.5倍。
所述步骤2中所采用的催化剂为氯化铁和活性炭，其中氯化铁用量为化合物3重量的0.01-0.1倍，优选0.02倍；活性炭用量为化合物3的0.03-0.2倍，优选0.1倍；水合肼用量为化合物3摩尔数的1.5-2倍，优选1.6倍。
所述步骤3中所用溶剂为丙酸，反应温度为110℃至回流，其中优选120℃～130℃；尿素和2-(3-氨基苯基)咪唑啉的摩尔比为0.5～0.8，其中优选0.6。
本工艺与文献报道方法相比有如下优点：
1、步骤2中以FeCl3/C为催化剂代替了昂贵的钯碳，不仅提高了生产的安全性，而且大大降低了生产成本。
2、步骤3中，避免了使用毒性较大的光气，且溶剂可以回收利用，减少了废液的生成。不仅更加环保，而且还降低了生产成本。
3、本工艺所使用的溶剂均可回收利用，无苛刻条件反应，适合工业化生产，符合绿色合成理念。
具体实施方式
实施例1：
化合物3的合成
将甲醇(800kg)抽入2000L反应釜中，开启搅拌，加入间硝基苯甲腈(100kg，676mol)，硫化钠(26.4kg，338mol)和乙二胺(48.7kg，812mol)，开启蒸汽，升温至回流。回流反应8h，趁热压滤，开启结晶釜搅拌和盐水，降温至-5℃～0℃，搅拌析晶2h，离心，滤饼用冷甲醇淋洗，所得产品真空干燥，得淡黄色固体2-(3-硝基苯基)咪唑啉121.6kg，收率94.2％，产品纯度99.30％。
实施例2
化合物4的合成
将正丁醇(810kg)抽入2000L反应釜中，开启搅拌，加入化合物3(100kg，524mol)，氯化铁(2kg)，活性炭(10kg)，开启蒸汽，升温至70℃～80℃，滴加80％水合肼(52.4kg，838.4mol)，滴毕，回流反应1h，趁热压滤，开启结晶釜搅拌和盐水，降温至0℃～5℃，离心，滤饼用正丁醇淋洗，所得产品真空干燥，得类白色至白色固体2-(3-氨基苯基)咪唑啉60.7kg，收率72％，产品纯度96.99％。
实施例3
二丙酸咪唑苯脲的合成
将丙酸(200kg)抽入500L反应釜中，开启搅拌，加入化合物4(50kg，310.5mol)，尿素(11.2kg，186.3mol)，开启蒸汽，升温至120℃～130℃，保温反应8h。反应完毕，开启循环水，降温至30℃～40℃，抽入丙酮(160kg)，25℃～35℃搅拌2h，离心，滤饼用丙酮淋洗，所得产品真空干燥，得白色固体二丙酸咪唑苯脲66.2kg，收率86％，纯度99.64％。
Claims (4)
1.一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以间硝基苯甲腈为起始原料，以甲醇做反应溶剂，在硫化钠的催化下与乙二胺回流反应8h，冰盐水降温至0～5℃析晶，离心，干燥，制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉；
步骤2：2-(3-硝基苯基)咪唑啉在FeCl3/C的催化下，以正丁醇做溶剂，于70℃～80℃使用蠕动泵滴加水合肼，回流反应1h，使用冰盐水降温至0～5℃，离心，干燥，制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉；
步骤3：2-(3-氨基苯基)咪唑啉在丙酸中与尿素缩合，于120℃～130℃反应8h，循环水降温析晶，丙酮打浆，离心，干燥，制得二丙酸咪唑苯脲。
2.根据权利要求书1所述的一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，其特征在于：步骤1中所用溶剂为C1～C3类醇，其中优选甲醇；反应温度为回流；催化剂为硫化物，其中优选硫化钠,硫化钠和间硝基苯甲腈的摩尔比为0.2～1.0，其中优选0.5；间硝基苯甲腈和乙二胺的摩尔比为1:1～1:1.5，其中优选1:1.2。
3.根据权利要求书1所述的一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，其特征在于：步骤2中所用溶剂为正丁醇；反应温度为回流；催化剂为氯化铁和活性炭，氯化铁和2-(3-硝基苯基)咪唑啉的重量比为0.01～0.1；其中优选0.02；活性炭和2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量比为0.03～0.2，其中优选0.1；水合肼的滴加方式为使用蠕动泵滴加，滴加温度70℃～80℃，为水合肼和2-(3-硝基苯基)咪唑啉的摩尔比为1.5～2.0，其中优选1.6。
4.根据权利要求书1所述的一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法，其特征在于：步骤3中所用溶剂为丙酸，反应温度为110℃至回流，其中优选120℃～130℃；尿素和2-(3-氨基苯基)咪唑啉的摩尔比为0.5～0.8，其中优选0.6。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210385635.2A CN114773270A (zh) | 2022-04-13 | 2022-04-13 | 一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210385635.2A CN114773270A (zh) | 2022-04-13 | 2022-04-13 | 一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114773270A true CN114773270A (zh) | 2022-07-22 |
Family
ID=82429183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210385635.2A Pending CN114773270A (zh) | 2022-04-13 | 2022-04-13 | 一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114773270A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116813551A (zh) * | 2023-08-28 | 2023-09-29 | 齐鲁晟华制药有限公司 | 一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106957265A (zh) * | 2017-03-31 | 2017-07-18 | 灌南伊斯特化工有限公司 | 2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法 |
| CN111574455A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-08-25 | 山东省药学科学院 | 一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-04-13 CN CN202210385635.2A patent/CN114773270A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106957265A (zh) * | 2017-03-31 | 2017-07-18 | 灌南伊斯特化工有限公司 | 2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法 |
| CN111574455A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-08-25 | 山东省药学科学院 | 一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 罗大勇 等: "1,3-双-[2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基]苯的合成" * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116813551A (zh) * | 2023-08-28 | 2023-09-29 | 齐鲁晟华制药有限公司 | 一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112645875A (zh) | 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法 | |
| CN114773270A (zh) | 一种二丙酸咪唑苯脲的生产制备方法 | |
| CN111574455A (zh) | 一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法 | |
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN105753731A (zh) | 一种3-氨基-4-甲氧基苯甲酰苯胺的制备方法 | |
| CN111533677A (zh) | 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法 | |
| CN111440171A (zh) | 一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法 | |
| CN110305070B (zh) | 一种水合肼法合成四氮唑乙酸的方法 | |
| CN103012288B (zh) | 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 | |
| CN113321598A (zh) | 一种盐酸乙脒的制备方法 | |
| CN114524771A (zh) | 一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法 | |
| CN111393382A (zh) | 一种1-乙酸四氮唑的制备方法 | |
| CN104402795B (zh) | 取代吲哚‑2‑甲酸的合成方法 | |
| CN116621781A (zh) | 一种2-(3-硝基苯基)-4,5-二氢-1h-咪唑啉的制备方法 | |
| CN101638390B (zh) | 6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法 | |
| CN106831536B (zh) | 一种格列齐特合成工艺的制备方法 | |
| CN113024389B (zh) | 一种取代的苯氧基苄胺类化合物及吡唑羧酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN112939893B (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 | |
| CN109096205B (zh) | 一种苯并咪唑类化合物的合成方法 | |
| CN114436974A (zh) | 一种7-溴-6-氯-4（3h）-喹唑啉酮的合成方法 | |
| CN112679378B (zh) | 一种噁草酮中间体2,4-二氯-5-异丙氧基苯肼的制备方法 | |
| CN115872944B (zh) | 一种噻虫嗪中间体的合成方法 | |
| CN110452139B (zh) | 一种2-甲基-3-溴-6-甲砜基苯腈的制备方法 | |
| CN111196770B (zh) | 一种溴芬酸钠的简便制备方法 | |
| CN115073322B (zh) | 2-肟氰乙酸乙酯钾盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220722 |