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CN114746439A - 整合蛋白抗体的稳定制剂 - Google Patents

整合蛋白抗体的稳定制剂 Download PDF

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CN114746439A
CN114746439A CN202080080326.3A CN202080080326A CN114746439A CN 114746439 A CN114746439 A CN 114746439A CN 202080080326 A CN202080080326 A CN 202080080326A CN 114746439 A CN114746439 A CN 114746439A
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Dr Reddys Laboratories Ltd
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Abstract

本发明公开了一种α4β7抗体的稳定药物制剂，其中所述制剂含有缓冲剂、PEG、盐、氨基酸和表面活性剂，且其中所述制剂不含糖和/或糖醇类。所述公开的抗体制剂是液体制剂，并且也适合配制为冻干粉末。

Description

整合蛋白抗体的稳定制剂
发明领域
本发明涉及抗体分子的稳定制剂，其中所述抗体用最少的赋形剂稳定。所公开的制剂可以与冻干以及液体形式相容并且也适用于静脉内和/或皮下给药途径。
背景技术
过去二十年中，DNA重组技术已经使许多蛋白质商业化，特别是抗体疗法。这些治疗抗体的有效性主要取决于稳定性、给药途径及其剂型和浓度。因此，这也需要合适地配制治疗抗体以保持治疗抗体的稳定性和活性。
用于每种给药途径和剂型的制剂都可能是独特的，因此有特殊要求。固体剂型如冻干粉通常比液体(水)制剂更稳定。然而，相对于液体制剂，冻干制剂的复溶需要大量小瓶过量填充，处理时需小心，且有高生产成本。即使液体制剂在这些方面有优势而且通常是注射用蛋白质治疗剂的优选(从终端用户的便利性和制造商的准备难易程度来看)，但鉴于蛋白质在温度、pH变化、搅拌等压力下容易变性、聚集和氧化，这种形式不总是可行的。所有这些压力因素都可能导致治疗蛋白/抗体丧失生物活性。特别地，高浓度液体制剂容易受降解和/或聚集的影响。然而，皮下或静脉给药途径需要高浓度制剂，因其给药频率和注射量减少。另一方面，特定的治疗疗程和剂量可能需要低浓度制剂且优选静脉给药途径，以获得更可预测的递送和治疗药物的完全生物可利用度。
因此，设计一种有助于不同的给药途径(静脉或皮下)且适合冻干或液体形式的使高浓度或低浓度治疗蛋白/抗体稳定的制剂是一个开发上的重大挑战。另外，每种蛋白质或抗体都有其独特的特征和降解性质，这增加了开发一种稳定制剂的复杂性而且需要一种特别的制剂。
治疗蛋白质或抗体的稳定制剂涉及添加多种稳定剂/赋形剂，包括氨基酸、糖、多元醇、表面活性剂、盐、聚合物、胺、抗氧化剂、螯合剂等。许多FDA批准的治疗蛋白质/抗体含有不止一类的稳定剂。
具有浓度增加的蛋白质和/或稳定剂的制剂可能会增加制剂的粘度，从而增加注射时间和注射部位的疼痛并且在加工药物物质时也会面临困难。因此，需要开发一种改进的冻干和液体形式的制剂，其含有最少数量或浓度的赋形剂，又能在大浓度范围内使得药物稳定。
发明概述
本发明公开了一种稳定的抗体药物制剂，其包含缓冲剂、聚乙二醇(PEG)和表面活性剂，其中所述制剂不含糖类。
特别地，本发明公开了一种稳定的α4β7抗体药物制剂，其包含缓冲剂、PEG盐、游离氨基酸和表面活性剂，并且其中所述制剂不含糖类。所述制剂中的所述抗体是稳定的并且甚至在40℃或25℃储存4周后保持所述抗体的单体含量为至少97％。
本发明还公开了一种通过把抗体配制在包含PEG、盐、氨基酸和表面活性剂成分的缓冲剂中而控制α4β7抗体制剂中α4β7抗体的电荷变体和聚集物的方法。
PEG、盐和游离氨基酸的组合赋予α4β7抗体胶体稳定性。
所公开的PEG、盐、氨基酸和表面活性剂的组合使浓度在约60mg/ml到约200mg/ml的所述抗体稳定。
PEG、盐、游离氨基酸和表面活性剂的组合抑制高分子量抗体聚集物的形成。此外，所述特定组合抑制所述抗体的电荷变体(酸性/碱性变体)含量的形成。
特别地，即使当抗体样品在40℃的加速条件下处理2周时，高浓度维多珠单抗(至少150mg/ml)制剂的所述抗体的酸性变体含量变化小于5％，特别地小于2％。
所公开的液体制剂与冻干工艺相容，即使在冻干后也没有发现质量特征(聚集物/酸性/碱性变体)的变化。
发明详述
定义
术语"约"是指与指定参考值近似的数值的范围，包括处于所指定参考值的20％或以内的数值的范围。
术语"抗体"是指包含通过双硫键相互连接的至少两条重链(H)和两条轻链的(L)糖蛋白，或其抗原结合部分。本文所用的"抗体"涵盖完整抗体或任何抗原结合片段(即"抗原结合部分")或融合蛋白。
术语“稳定”制剂是指能使其中的抗体在储存时保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性的制剂。
术语"初始"是指在各自温度下零时间点的数据。实施例中表示为‘0’W的数据是抗体的初始含量。
稳定性研究提供了在一段时间内受各种环境因素影响的抗体质量的证据。ICH的"Q1A：Stability Testing of New Drug Substances and Products"指出：加速稳定性研究的数据可用于评估抗体在运输过程中可能出现的高于或低于标签储存条件的短期偏离的影响。
多种分析方法可用于测量药物制剂中抗体的物理和化学降解情况。如果通过颜色和/或透明度的视觉测查、或通过UV光散射或通过尺寸排阻色谱法测量，一个抗体在药物制剂中基本上没有聚集、沉淀和/或变性的迹象，则其"保持其物理稳定性"。当一个抗体没有或很少形成产物变体时，就说它在药物制剂中"保持其化学稳定性"，所述产物变体可包括因感兴趣的抗体被化学修饰如脱氨、氧化等后产生的变体。离子交换色谱法和疏水离子色谱法等分析方法可用于研究化学产物变体。
如本文所用，术语"单体"描述由两条轻链和两条重链组成的抗体。抗体组合物的单体含量通常使用尺寸排阻色谱法(SEC)进行分析。根据SEC的分离原理，大分子或高分子量(HMW)的分子首先被洗脱，然后是较小分子或较低分子量分子。在一个抗体组合物的典型SEC谱中，可能包括二聚体、多聚体等的聚集物首先被洗脱，随后是单体，而被剪切的抗体变体或降解物可能最后被洗脱。在某些情况下，聚集物峰或降解物峰可能不会被洗脱为基线分离峰，而是为肩形或异常宽阔的峰。为维持抗体特别是治疗抗体恰当的活性，需要减少产物的聚集物或碎片的形成，以便将单体含量控制在一个目标值。在稳定性研究期间，以在不同时间点测量的抑制聚集物和降解物含量形成的能力可以表示候选制剂对感兴趣的抗体的适合性。TOSCH的TSK-GEL G3000SWXL(7.8mm x 30cm)柱可用于水HPLC以进行SEC。
如本文所用，术语"主峰"是指在阳离子交换色谱法中被大量洗出的峰(主峰)。在阳离子交换色谱法过程中，比主峰更早洗脱的峰的电荷相对于主峰是酸性的，称为酸性变体峰。在阳离子交换色谱法中，比主峰更晚洗脱的峰的电荷与主峰相比是相对碱性的，称为碱性变体峰。主峰含量可以通过离子交换色谱法(IEC)确定。有两种模式的IEC可供选择，即阳离子和阴离子交换色谱法。带正电的分子与阴离子交换树脂结合，而带负电的分子与阳离子交换树脂结合。在抗体组合物的一个典型阳离子交换色谱图中，酸性变体首先被洗脱，随后是主峰，之后碱性变体被最后洗脱。酸性变体是抗体修饰如天冬酰胺残基脱酰胺的结果。碱性变体是C-末端赖氨酸残基去除不完全的结果。通常，在一个抗体中，重链和轻链二者的C-末端都有一个赖氨酸残基。在重链和轻链二者上都含有赖氨酸的抗体分子被称为K2变体，在重链和轻链任何一条链上含有赖氨酸残基的抗体分子被称为K1变体，而没有赖氨酸的抗体分子被称为K0分子。羧肽酶B(CP-B酶)作用于K2和K1变体上的C-末端赖氨酸残基，因此将其转化为K0分子。根据具体情况，可以对被羧肽酶B(CP-B)消化的样品进行IEC分析。在一个典型的稳定性研究中，预期稳定制剂会将研究期间电荷变体(酸性和碱性变体)的形成减少，因此最小化主峰含量的任何减少。
药学上可接受的赋形剂是指添加剂或载体，其可能有助于抗体在制剂中的稳定性。赋形剂可以涵盖稳定剂和张力调节剂。稳定剂和张力调节剂的实例包括但不限于盐类、表面活性剂、及其衍生物和组合。
如本文所用，术语糖/糖类包括糖类和糖醇/多元醇。糖类可以指单糖、双糖和多糖。糖类的实例包括但不限于蔗糖、海藻糖、葡萄糖、右旋糖、棉子糖等。糖醇或多元醇的实例包括但不限于甘露醇、山梨醇等。
表面活性剂是指药学上可接受的赋形剂，用以保护蛋白质制剂免受各种压力条件的影响，如搅拌、剪切、高温暴露等。合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯-山梨醇脂肪酸酯，如Tween 20TM或Tween 80TM，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(如泊洛沙姆，普兰尼克)，十二烷基硫酸钠(SDS)等或其组合。
如本文所用，术语"游离氨基酸"是指制剂中包括的并且不是缓冲剂组分的一部分的氨基酸。氨基酸可以其D-和/或L-形存在。氨基酸能以任何适当的盐的形式存在，例如盐酸盐，如精氨酸-HCl。
盐的例子包括但不限于：氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、氯化锌和/或乙酸钠。
术语"抗氧化剂"是指避免其他分子的氧化而且不是缓冲剂组分的一部分的物质。本文抗氧化剂的例子包括柠檬酸盐、硫辛酸、尿酸、谷胱甘肽、生育酚、胡萝卜素、番茄红素、半胱氨酸、甲硫氨酸、膦酸化合物如羟乙磷酸、去铁敏和苹果酸盐。
本发明的某些具体方面和实施方案将通过参考以下实施例进行更完整的描述。然而，这些实施例不应以任何方式限制本发明的范围。
实施方案的详细说明
许多已批准的抗体制剂含有糖作为稳定剂。特别地，非还原性糖类如蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇在许多已批准的抗体制剂中通常和广泛用作稳定剂，且这些赋形剂在冻干制剂和液体制剂中都有使用。然而，糖类，特别是蔗糖，在储存过程中会因水解而降解。温度或pH的变化可能会造成蔗糖分子的水解。此外，蔗糖的水解产物会导致制剂中存在的蛋白质糖化。尽管如此，糖/蔗糖在蛋白质/抗体制剂的稳定和冻干方面发挥重要作用，因此很大程度上所有制剂都包括糖/蔗糖，并且在开发稳定制剂的同时摈弃糖/蔗糖变得很困难。
然而，本发明公开了一种抗体制剂，特别是α4β7抗体制剂，其由PEG稳定且不含任何糖或糖醇。
本发明公开了一种稳定的抗体药物制剂，其包含缓冲剂、PEG、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含糖。
在一个实施方案中，本发明公开了一种α4β7抗体的稳定药物制剂，其包含缓冲剂、PEG、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含糖和抗氧化剂。
在本发明的上述实施方案中，抗体制剂中PEG的浓度至少为3％。优选地，PEG的浓度为5％、6％、7％、8％、9％和10％。
在本发明的一个实施方案中，抗体制剂中PEG的浓度为约10％。
在本发明的上述任一个实施方案中，α4β7抗体制剂任选含有游离氨基酸，优选疏水性或碱性氨基酸。
在上述实施方案中，疏水性氨基酸是甘氨酸，碱性氨基酸是精氨酸。
在本发明的上述所有实施方案中，制剂中抗体的浓度为约50mg/ml至约200mg/ml。优选地，所述制剂中抗体的浓度为60mg/ml，或80mg/ml，或100mg/ml，或120mg/ml，或150mg/ml或160mg/ml，或170mg/ml或175mg/ml或180mg/ml。
在一个实施方案中，本发明公开了包含约150mg/ml的α4β7抗体、缓冲剂、PEG、盐、精氨酸和表面活性剂的高浓度α4β7抗体制剂，并且其中所述制剂不含糖和抗氧化剂。
在上述实施方案中，PEG的浓度为至少3％至约10％，并且PEG与α4β7抗体的重量比为0.2-0.7:1(w/w)。
在一个实施方案中，本发明公开了高浓度α4β7抗体制剂，其中所述制剂包含约160mg/ml维多珠单抗(vedolizumab)、缓冲剂、至少约3％的PEG、氨基酸、盐和表面活性剂，其中PEG与抗体的重量比为0.2:1(w/w)。
在本发明的上述任一实施方案中，即使在40℃储存4周后，所述α4β7抗体制剂是稳定的并保持所述抗体的单体含量为至少97％，且即使在40℃储存4周后，所述抗体的聚集物含量小于2％。
在本发明的上述任一实施方案中，即使在40℃储存四周后，所述α4β7抗体制剂是稳定的并且所述制剂中含有少于1.5％的低分子量(LMW)物质或片段。
在本发明的上述任一实施方案中，即使在40℃储存两周后，存在于所述制剂中的PEG、氨基酸、盐和表面活性剂的组合也抑制/减少电荷变体的形成。
在一个实施方案中，本发明公开了一种稳定的高浓度α4β7抗体制剂，其包含约150mg/ml的α4β7抗体、20mm组氨酸-磷酸缓冲剂、26mg/ml精氨酸、2.92mg/ml氯化钠、10％PEG和0.6mg/ml表面活性剂。甚至在40℃储存两周后，所公开的抗体制剂中赋形剂组合仍将抗体组合物中的单体含量维持在至少98％。
在一个实施方案中，本发明公开了一种稳定的高浓度α4β7抗体制剂，其包含约160mg/ml的α4β7抗体、50mm组氨酸缓冲剂、26mg/ml精氨酸、2.92mg/ml氯化钠、10％PEG和0.6mg/ml表面活性剂。甚至在40℃储存两周后，所公开的抗体制剂中的赋形剂组合仍将抗体组合物中的单体含量维持在至少98％。
在本发明的上述任何实施方案中，制剂中的PEG、氨基酸和盐的组合赋予抗体制剂的胶体稳定性。
在上述任一实施方案中，制剂的粘度小于20cp，特别地，小于10cp。
在一个实施方案中，本发明公开了一种控制主峰含量转化为α4β7抗体的电荷变体和聚集物含量的方法，其中所述方法包括向所述抗体制剂中添加包含PEG、氨基酸、盐和表面活性剂的缓冲剂组合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了一种控制α4β7抗体制剂中α4β7抗体的电荷变体和聚集物含量的方法，所述方法包括向所述抗体制剂中添加包含PEG、盐、精氨酸和表面活性剂的缓冲剂组合物，其中所述制剂控制抗体的电荷变体和聚集物的形成并且即使在40℃储存两周或在25℃储存4周后也能维持至少98％的单体含量和至少50％的所述抗体作为主峰含量。
在另一个实施方案中，本发明公开了一种减少α4β7抗体制剂中α4β7抗体的电荷变体和聚集物含量的变化或增加的方法，所述方法包括向所述抗体制剂中添加包含PEG、盐、精氨酸和表面活性剂的缓冲剂，其中在40℃储存两周后或在25℃储存四周并且与初始储存条件的含量相比时，所述聚集物含量的变化或增加小于1％并且电荷变体含量的变化或增加小于5％。
在上述实施方案中，即使在40℃储存2周后，酸性变体含量的变化也小于5％。
在上述实施方案中，即使在40℃储存两周后，所述α4β7抗体制剂是稳定的并维持所述抗体的单体含量为至少98％。且即使在40℃储存两周后，所述抗体的聚集物总量也低于1.5％。
在上述任一实施方案中，在PEG、盐、精氨酸和表面活性剂的组合中配制的α4β7抗体是生物学活性的。
在任何上述实施方案中，α4β7抗体制剂中存在的盐是氯化钠。
在任何上述实施方案中，所述制剂中的缓冲剂包括有机缓冲剂、无机缓冲剂和/或其组合。
在本发明的上述实施方案中，所述有机缓冲剂包括组氨酸缓冲剂、琥珀酸缓冲剂或乙酸缓冲剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述制剂中的无机缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。
在本发明的任何上述实施方案中，α4β7抗体制剂的pH为5.0-7.0。
在一个实施方案中，本发明公开了一种α4β7抗体的稳定药物制剂，其包含组氨酸-磷酸盐缓冲剂、PEG、表面活性剂、盐和精氨酸，其中所述制剂不含糖。
在上述实施方案中，所述α4β7抗体制剂是稳定的并且即使在40℃储存四周后，维持所述抗体的单体含量为至少97％并控制制剂中低分子量物质小于1.2％。
在一个实施方案中，即使在25℃储存四周后，包含缓冲剂、PEG、氯化钠、表面活性剂和糖的所述α4β7抗体制剂含有少于15％的碱性变体并且低于约1.5％的低分子量物质。
在上述任一实施方案中，所述α4β7抗体的制剂是稳定的液体(水性)制剂，其可用于胃肠外给药。胃肠外给药包括静脉、皮下、腹膜内、肌肉给药或任何其他通常被本领域技术人员所熟知的属于胃肠外给药范围的递送途径。
在本发明的上述任何实施方案中，所述稳定的液体/水性制剂是合适的且可以被冻干为冻干粉末。此外，α4β7抗体的冻干制剂可以用适当的稀释剂复溶以获得适合给药的液体制剂。
在上述任一实施方案中，所述稳定的液体α4β7抗体与冻干步骤相容且冻干步骤不影响抗体的质量属性。
在上述实施方案中，使用注射用水使冻干的α4β7抗体制剂复溶，其中复溶时间小于5分钟。
在上述任一实施方案中，所述α4β7抗体包括维多珠单抗。
本发明另一方面提供了小瓶、预填充注射器或自动注射装置或任何其他合适的装置，其包括本文所述的任何主题制剂。在某些实施方案中，储存在小瓶或预填充注射器或自动注射装置中的水性制剂含维多珠单抗、PEG、缓冲剂、氨基酸、盐和表面活性剂。
在上述任一实施方案中，即使在40℃储存2周或4周后，α4β7抗体制剂也清晰透明而没有颗粒。
本发明公开的制剂使用更少量的赋形剂来稳定治疗抗体。此外，所述制剂不含糖。
实施例
适合储存在本发明药物组合物中的α4β7抗体维多珠单抗通过本领域已知的标准方法生产。例如，维多珠单抗通过在哺乳动物宿主细胞如中国仓鼠卵巢细胞中重组表达免疫球蛋白轻链和重链基因来制备。此外，收获被表达的维多珠单抗和粗收获物经受标准下游加工步骤，包括纯化、过滤和任选包括稀释或浓缩步骤。例如，维多珠单抗的粗收获物可以使用标准色谱技术如亲和色谱、离子交换色谱法及其组合进行纯化。纯化的维多珠单抗溶液可以另外进行一个或多个过滤步骤，获得的溶液可以进行下一步的制剂研究。
实施例1：无糖无抗氧化剂的维多珠单抗制剂
由下游色谱步骤获得在组氨酸-磷酸盐缓冲剂背景中的含有至少8mg/ml精氨酸和/或75mg/ml海藻糖的约100mg/ml的纯化的高浓度维多珠单抗抗体。之后，根据制剂中赋形剂的要求，在制剂中添加PEG-400、NaCl、海藻糖和聚山梨酯以制备最终制剂。为了保持对照，从下游色谱步骤获得在组氨酸缓冲液中的含有26.3mg/ml精氨酸、100mg/ml蔗糖的约100mg/ml的纯化的维多珠单抗。在最终制剂中添加聚山梨酯-80。稀释所有制剂以制成最终制剂。
五个维多珠单抗制剂的详细配方示于表1。所有维多珠单抗制剂都经过在40℃四周和在25℃四周的加速稳定性研究。然后，使用尺寸排阻色谱法(SEC)分析样品的低分子量(LMW)物质和单体含量[结果在表2和表4中给出]并且使用离子交换色谱法检查主峰含量、酸性以及碱性变体[表3和表5]。此外，使用动态光散射技术(DLS)检查这些样品的溶解度和流体直径[表6]。
表1：多种维多珠单抗无糖无抗氧化剂制剂的组成
Figure BDA0003649372960000071
表2：按照实施例1制备的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的SEC数据
Figure BDA0003649372960000081
W-表示周数
表3：按照实施例1制备的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的IEX数据
Figure BDA0003649372960000082
W-表示周数
表4：按照实施例1制备的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的SEC数据
Figure BDA0003649372960000083
W-表示周数
表5：按照实施例1制备的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的IEX数据
Figure BDA0003649372960000084
Figure BDA0003649372960000091
W-表示周数
表6：按照实施例1制备的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的DLS数据
Figure BDA0003649372960000092
W-表示周数
所有上述制剂测试了pH变化。观察到即使在25℃和40℃储存四周后，制剂的pH无变化。
另外，这些制剂进行冻干，之后所有制剂复溶且使用SEC检查复溶时间、聚集物含量以及使用IEX检查酸性物质和碱性物质。
所有五个制剂的复溶时间都低于五分钟。复溶后，观察到所有五个制剂都没有聚集物量和酸性/碱性物质的变化。所述结果清晰表明冻干程序不会影响制剂的质量属性。
实施例2：高浓度维多珠单抗制剂
由下游色谱步骤获得在组氨酸-磷酸盐/组氨酸缓冲剂背景中的含有至少8mg/ml精氨酸和/或75mg/ml海藻糖的约100mg/ml纯化的高浓度维多珠单抗抗体。之后，根据最终制剂中赋形剂的要求，缓冲剂与一个含有所需量的如下赋形剂：PEG-400、精氨酸和NaCl的组氨酸/组氨酸-磷酸盐缓冲剂组合物交换，缓冲剂交换后，所述制剂浓缩至150-180mg/ml。然后，在所有制剂中添加聚山梨酯80。在如上步骤中，将其中一个样品与具有PEG-400、精氨酸和盐但不含任何缓冲剂的组合物交换，以了解这种不含缓冲剂的组合的稳定效果，并浓缩至170mg/ml。
为保持对照，由下游色谱步骤获得在组氨酸缓冲剂背景中的含有26.3mg/ml精氨酸、100mg/ml蔗糖的约100mg/ml的纯化的维多珠单抗，将其与含有组氨酸缓冲剂、精氨酸和柠檬酸盐的组合物进行缓冲剂交换。然后，所述抗体浓缩至170mg/ml。在最终制剂中添加聚山梨酯80。获批的高浓度维多珠单抗制剂含有以上组成。因此作为对照。
表7提及所有四个维多珠单抗制剂的详细配方。所有维多珠单抗制剂都进行在40℃四周和在25℃四周的加速稳定性研究。之后，使用尺寸排阻色谱法(SEC)分析所述样品的低分子量(LMW)物质和单体含量[结果在表8中给出]并且还使用离子交换色谱法检查主峰含量、酸性、碱性变体[表9]。
表7：多种高浓度维多珠单抗无糖无抗氧化剂制剂的组成
Figure BDA0003649372960000101
表8：按照实施例2制备的高浓度维多珠单抗制剂的SEC数据
Figure BDA0003649372960000102
W-表示周数，Δ-表示变化
表9：按照实施例2制备的高浓度维多珠单抗制剂的IEX数据
Figure BDA0003649372960000103
W-表示周数，Δ-表示变化
还检查了所有上述制剂的pH变化。观察到，即使在40℃储存两周后，制剂的pH无变化。
另外，检查了所有样品的可见颗粒。观察到，所有样品清晰无色，没有任何可见颗粒。
2020年10月9日 签字：_______________
Dr.V R Srinivas
Dr.Reddy’s Laboratories Ltd.

Claims (13)

1.一种稳定的α4β7抗体药物制剂，其包含缓冲剂、PEG-400、精氨酸、盐和表面活性剂，其中所述制剂不含糖和抗氧化剂，且其中所述制剂稳定浓度在约60mg/ml至约200mg/ml的所述抗体。
2.根据权利要求1所述的抗体制剂，其中所述缓冲剂为组氨酸或组氨酸-磷酸盐缓冲剂。
3.根据权利要求1所述的抗体制剂，其中，即使在25℃储存四周或在40℃储存两周或在40℃储存四周后，所述制剂仍维持所述抗体的单体含量为至少97％。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述PEG、精氨酸和盐的组合减少高分子量物质和电荷变体的形成。
5.一种稳定的α4β7抗体药物制剂，其包含约160mg/ml的α4β7抗体、组氨酸缓冲剂、10％的PEG、约120mM精氨酸、50mM氯化钠和聚山梨酯80。
6.根据权利要求5所述的α4β7抗体制剂，其中，即使在40℃储存两周后，所述制剂仍维持至少98％的所述抗体为其单体形式。
7.根据权利要求5所述的α4β7抗体制剂，其中所述制剂减少电荷变体含量的形成，并且即使在40℃储存两周后，仍维持所述制剂中至少50％的所述抗体作为主峰。
8.根据权利要求1或5所述的抗体制剂，其是液体或者冻干制剂。
9.一种控制α4β7抗体制剂中α4β7抗体的聚集物和电荷变体的方法，所述方法包括添加包含PEG、盐、精氨酸和表面活性剂的缓冲剂组合物至所述抗体制剂中，其中所述制剂控制所述制剂中所述抗体的聚集物含量和酸性变体含量的增加，并且即使在40℃储存两周或在25℃储存四周后，仍维持所述抗体的单体含量为至少98％和至少50％的所述抗体作为主峰含量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，与初始储存条件下所述抗体的聚集物含量相比，所述制剂中所述抗体的聚集物含量增加小于1％。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，与初始储存条件下所述抗体的电荷变体含量相比，所述制剂中所述抗体的电荷变体含量增加小于5％。
12.根据权利要求1或5或9所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
13.根据权利要求1或5或9所述的制剂，其中所述α4β7抗体是维多珠单抗。
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