CN114729199A - 化合物及使用了该化合物的荧光标记生物物质 - Google Patents
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Abstract
一种荧光标记生物物质，其是下述化合物及具有该化合物。X表示CR7或N。R1～R7、Q1及Q2表示氢原子、卤原子、氰基或由式(A)表示的基团，相邻的取代基彼此可以形成环结构。只是，R3、R4、R7、Q1及Q2的至少一者作为亲水性基团包含羧基或其盐、磺基或其盐、膦酰基或其盐、鎓基及聚氨基酸残基的至少一种，Q1及Q2的至少一者表示烷基。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及使用了该化合物的荧光标记生物物质。
背景技术
在病理检查、传染病的确定等中，利用对目标检测对象物质用化合物(色素)标记抗体等键合性的生物体分子的荧光标记生物物质。
其中，分析生物体中的生物体分子、细胞及组织等的动态及功能等的生物体成像技术利用于各种疾患的诊断等中。近年来，通过荧光色素对生物体的特定的部位进行可视化并观察的生物体荧光成像作为生物体观察的新技术被所期待。
在该生物体荧光成像中，一般使用有机荧光色素。然而，由于有机荧光色素的耐光性低，会因激励光照射而劣化，有时不能充分进行期望的生物体观察。
二吡咯亚甲基硼络合物(还称为BODIPY。)被公知为量子产率高且显示出清晰的发光特性的荧光色素，被用于各种领域中。
例如，在专利文献1中，作为可用作淀粉状蛋白氧化催化剂的化合物，记载了一种在硼原子上键合有卤代烷基的二吡咯亚甲基硼络合物。并且，在非专利文献1中，作为对进行光氧化反应的光催化剂有用的化合物，记载了在meso位具有作为生物物质反应性基团的羧基，在联吡咯亚甲基骨架的2位及6位具有磺基的、提高了亲水性的二吡咯亚甲基硼络合物与纳米纤维素的混合化合物。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/143699号
非专利文献
非专利文献1：RSC Advances,2016,vol.6,38,p.32070-32073
发明内容
发明要解决的技术课题
二吡咯亚甲基硼络合物具有如上所述的优点，另一方面，一般水溶性差，耐光性也低。因此，在生物体荧光成像等的生物体观察工具中适用二吡咯亚甲基硼络合物时，需要以高水准对二吡咯亚甲基硼络合物赋予水溶性和耐光性这两种特性。尤其，鉴于生物体荧光成像的实际情况，对所获得的荧光标记生物物质能够赋予在生物体组织中的优异的耐光性逐渐变得重要。
然而，上述专利文献1中记载的二吡咯亚甲基硼络合物的水溶性并未达到充分的水准，水溶液中的耐光性也未达到充分的水准。并且，也不能说上述非专利文献1中记载的二吡咯亚甲基硼络合物所获得的荧光标记生物物质在生物体内具有充分的耐光性。对于二吡咯亚甲基硼络合物，依然要求上述水溶性和所获得的荧光标记生物物质在生物体组织中的优异的耐光性这两种特性的进一步提高。根据本发明人等的研究可知，如上述非专利文献1中记载的高水溶性的二吡咯亚甲基硼络合物容易产生褪色，难以开发兼具耐光性与水溶性的、尤其是兼具化合物的水溶性与荧光标记抗体在生物体组织中的耐光性的二吡咯亚甲基硼络合物。
本发明的课题在于提供一种化合物，其具有二吡咯亚甲基硼络合物结构，显示出生物物质的荧光标记用途所要求的优异的亲水性，能够对荧光标记生物物质赋予在生物体组织中的优异的耐光性。并且，本发明的课题还在于提供一种荧光标记生物物质，其由该化合物与生物物质结合而成，显示出在生物体组织中的优异的耐光性。
用于解决技术课题的手段
本发明人等认为现有的水溶性二吡咯亚甲基硼络合物的褪色是因为由硼原子部位中的活性氧引起的光分解。基于该想法，本发明人等反复进行深入研究，结果发现，对于二吡咯亚甲基硼络合物，通过在硼原子上键合至少一个烷基，进一步导入亲水性基团，形成特定的络合物结构，能够确保二吡咯亚甲基硼络合物化合物的高水溶性，并且提高抗氧化性。而且发现，通过将该二吡咯亚甲基硼络合物化合物用作生物体分子的标记化合物(色素)，可获得具备在生物体组织中的优异的耐光性的标记生物物质(荧光色素)。本发明是根据这些见解进一步反复进行研究而完成的。
即，本发明的上述课题通过下述方法得到解决。
＜1＞
一种化合物，其由下述式(1)表示。
[化学式1]
式中，X表示CR7或N。
R1～R7、Q1及Q2表示氢原子、卤原子、氰基或由下述式(A)表示的基团。R1～R7、Q1及Q2中相邻的取代基彼此可以形成环结构。
只是，R3、R4、R7、Q1及Q2的至少一者包含下述亲水性基团组Pi中的至少一种基团，Q1及Q2的至少一者表示烷基。
[化学式2]
*-L3-R111 式(A)
式中，L3为单键或表示亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基及由下述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团。
R111表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基。
只是，在R111中的氢原子为解离性氢原子的情况下，可以形成盐，L3及R111中的各基团可以进一步具有取代基。
*表示键合部。
[化学式3]
式中，R11～R14表示氢原子或取代基。
*表示键合部。
＜亲水性基团组Pi＞
羧基或其盐、磺基或其盐、膦酰基或其盐、鎓基及聚氨基酸残基
＜2＞
根据＜1＞所述的化合物，其中，上述X为CR7，该R7为由上述式(A)表示的基团。
＜3＞
根据＜1＞或＜2＞所述的化合物，其中，上述R3、R4及R7中至少一者具有上述亲水性基团组Pi中的至少一种基团。
＜4＞
根据＜1＞至＜3＞中任一项所述的化合物，其中，上述R3及R4中至少一者为由上述式(A)表示的基团，由该式(A)表示的基团具有下述亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团。
＜亲水性基团组Pi-1＞
羧基或其盐、磺基或其盐、及、膦酰基或其盐
＜5＞
根据＜4＞所述的化合物，其中，由上述式(A)表示的基团L3为亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基以及将由上述式(1-1)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-7)及式(1-8)中的任一者表示的各基团中的两种以上组合而成的连接基团，且具有上述亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团。
＜6＞
根据＜1＞至＜5＞中任一项所述的化合物，其中，
上述R3及R4中至少一者为羧基或其盐、磺基或其盐、或者膦酰基或其盐。
＜7＞
根据＜1＞至＜6＞中任一项所述的化合物，其中，
上述R3及R4中至少一者为磺基或其盐。
＜8＞
根据＜1＞至＜7＞中任一项所述的化合物，其中，上述Q1为卤原子、烷基、炔基、芳基、羟基或烷氧基。
＜9＞
根据＜1＞至＜8＞中任一项所述的化合物，其中，上述Q2为碳原子数1～4的烷基。
＜10＞
根据＜1＞至＜9＞中任一项所述的化合物，其中，上述Q2为碳原子数1～4的卤代烷基。
＜11＞
根据＜1＞至＜10＞中任一项所述的化合物，其中，上述R7为氢原子、芳基或杂芳基。
＜12＞
根据＜1＞至＜11＞中任一项所述的化合物，其中，上述R7为氢原子或由下述式(C)表示的基团。
[化学式4]
式中，R21表示取代基，R22～R25表示氢原子或取代基。
*表示键合部。
＜13＞
根据＜1＞所述的化合物，其由下述化合物(1)～化合物(7)中的任一者表示。
[化学式5]
＜14＞
根据＜9＞所述的化合物，其中，上述Q1为卤原子，且上述R7为芳基。
＜15＞
根据＜14＞所述的化合物，其中，上述R3及R4均为磺基或其盐。
＜16＞
根据＜15＞所述的化合物，其中，上述Q2为碳原子数1～4的卤代烷基。
＜17＞
根据＜1＞至＜16＞中任一项所述的化合物，其中，上述R1～R7、Q1及Q2中至少一者具有与生物物质的结合性部位。
＜18＞
一种荧光标记生物物质，其由＜17＞所述的化合物与生物物质结合而成。
＜19＞
根据＜18＞所述的荧光标记生物物质，其中，
上述生物物质为蛋白质、肽、氨基酸、核酸、糖链及脂质中的任一种。
＜20＞
根据＜18＞或＜19＞所述的荧光标记生物物质，其中，
上述化合物与上述生物物质之间的结合为由下述i)～v)中的任一者产生的结合：
i)肽之间的非共价键或共价键；
ii)化合物中的长链烷基与生物物质中的脂质二重膜或脂质的范德华相互作用；
iii)使化合物中的N-羟基琥珀酰亚胺酯与生物物质中的氨基进行反应而成的酰胺键；
iv)使化合物中的马来酰亚胺基团与生物物质中的硫烷基进行反应而成的硫醚键；及
v)使化合物中的叠氮基与生物物质中的乙炔基、或化合物中的乙炔基与生物物质中的叠氮基进行点击(Click)反应而成的、伴随三唑环形成而产生的结合。
发明效果
本发明的化合物是能够赋予生物物质的荧光标记用途所要求的优异的亲水性和能够对所获得的荧光标记生物物质赋予在生物体组织中的优异的耐光性的化合物。并且，本发明的荧光标记生物物质在生物体组织中的耐光性优异，能够优选用于生物体荧光成像等利用荧光标记的生物体观察。
具体实施方式
在本发明中，在具有多个由特定的符号或式表示的取代基或者连接基团等(以下，称为取代基等)时，或同时规定多个取代基等时，只要没有特别说明，各个取代基等彼此可以相同或不同。这对于取代基等的数量的规定也同样适用。并且，在多个取代基等靠近时(尤其，相邻时)，只要没有特别说明，它们可以彼此连接而形成环。并且，只要没有特别说明，环、例如脂环、芳香族环及杂环可以进一步稠合而形成稠环。
在本发明中，只要没有特别说明，关于双键，在分子内存在E型及Z型的情况下，可以是其中的任一种，并且也可以是它们的混合物。并且，只要没有特别说明，在作为化合物存在非对映体及对映体的情况下，可以是其中的任一种，并且也可以是它们的混合物。例如，在本发明的由通式(1)表示的化合物中，可能存在以硼原子为不对称中心的对映体。因此，本发明的由通式(1)表示的化合物只要包含以上述硼原子为不对称中心的对映体中的至少一者，则可以是它们的混合物，例如，后述的化合物(6)及(7)以及它们的标记抗体(6)及(7)是以硼原子为不对称中心的对映体的混合物。并且，关于作为本发明的由通式(1)表示的化合物具体地记载其结构的化合物，除了记载的结构的化合物以外，还用于包含对映体的含义。
在本发明中，关于化合物(包括络合物。)及取代基的表示，除了化合物本身及取代基本身以外，还用于包含其盐、其离子的含义。例如，在选自后述的特定的亲水性基团组Pi及Pi-1等中的基团具有解离性氢原子的情况下，也可以氢原子解离以形成对应的盐结构。作为这样的具有解离性氢原子的基团，例如可举出羧基、磺基及膦酰基。
在盐结构的情况下，其盐的种类可以是一种，也可以混合存在两种以上，也可以在化合物中混合存在盐型和游离酸结构的基团，并且也可以混合存在盐结构的化合物和游离酸结构化合物。
并且，表示在不损害本发明的效果的范围内，包含改变了结构的一部分的化合物。而且，关于未明确记载取代或未取代的化合物，表示在不损害本发明的效果的范围内，可以具有任意的取代基。这对于取代基(例如，表述为“烷基”、“甲基(Methyl group)”、“甲基(Methyl)”等的基团)及连接基团(例如，表述为“亚烷基”、“亚甲基(Methylene group)”、“亚甲基(Methylene)”等的基团)也同样适用。在这样的任意的取代基中，本发明中优选的取代基是选自后述的取代基组T中的取代基。
在本发明中，二吡咯亚甲基硼络合物结构是指二吡咯亚甲基骨架相对于硼原子以至少2齿配位进行配位的结构。即，二吡咯亚甲基的两个氮原子至少与硼原子进行配位而形成。
并且，本发明中的化合物还包括作为Q1及Q2的至少一者而具有的特定的烷基与二吡咯亚甲基骨架上的相邻的取代基(例如，R5或R6)键合而形成环结构，二吡咯亚甲基骨架相对于硼原子以3齿或4齿进行配位的化合物。但是，在本发明中，优选二吡咯亚甲基骨架相对于硼原子以2齿配位进行配位。并且，在本发明中的化合物中，R1～R6中相邻的取代基彼此可以键合而形成环，从而形成稠环结构。作为这些键合而形成环的取代基的组合，可举出R1与R3、R3与R5、R2与R4、及R4与R6。所形成的环的数量只要在结构上能够采用，则没有特别限制，也可以形成多个环。
并且，在本发明中记载的化学结构式中，省略二吡咯亚甲基的两个氮原子中的一个氮原子上的正电荷及硼原子上的负电荷来记载。
在本发明中，在规定某个基团的碳原子数的情况下，该碳原子数只要在本发明或本说明书中没有特别说明，则是指基团整体的碳原子数。即，在该基团是进一步具有取代基的方式的情况下，是指包含该取代基的全部碳原子数。
并且，在本发明中使用“～”表示的数值范围是指作为下限值及上限值包含记载于“～”前后的数值的范围。
本发明的化合物由下述式(1)表示。由该式(1)表示的化合物是二吡咯亚甲基硼络合物化合物，其具有二吡咯亚甲基骨架相对于硼原子以至少2齿配位进行配位的二吡咯亚甲基硼络合物结构。因此，认为通过偶极矩与跃迁偶极子彼此直交，即使在高极性的溶剂中也显示强荧光。
并且，关于本发明的化合物显示出生物物质的荧光标记用途所要求的充分的亲水性(高水溶性)和抗氧化性，能够对荧光标记生物物质赋予在生物体组织中的优异的耐光性的理由的详细情况尚不明确，但认为如下。
本发明的化合物是在二吡咯亚甲基硼络合物中的硼原子上键合至少一个烷基的化合物，而且是具有导入选自特定的亲水性基团组Pi中的基团的特定结构的化合物。烷基比作为一般的硼配体的氟原子立体体积大，通过抑制活性氧等光分解要因物质的接近来提高硼原子的稳定性(抗氧化性)，其结果，认为当本发明的化合物与生物物质键合时，能够提高荧光标记生物物质在生物体组织中的耐光性。并且，认为通过将上述烷基作为卤原子取代的卤代烷基，能够降低化合物的HOMO轨道(Highest Occupied Molecular Orbital)的能级，进一步提高化合物(络合物)中的硼原子的稳定性，也能够进一步提高水溶液中的耐光性。此外，认为通过在硼原子上键合至少一个烷基，并且导入特定的亲水性基团，能够在维持硼原子的稳定性的同时对化合物赋予亲水性。其结果认为，本发明的化合物对硼原子部位的由活性氧引起的光分解受到阻碍，能够对荧光标记生物物质赋予在生物体组织中的优异的耐光性，并且还显示出充分的亲水性。
以下，对本发明的由式(1)表示的化合物进行详细说明。
＜由式(1)表示的化合物＞
本发明的由式(1)表示的化合物如下所述，发出荧光。以下，将本发明的由式(1)表示的化合物还称为荧光性化合物。
[化学式6]
式中，X表示CR7或N。
R1～R7、Q1及Q2表示氢原子、卤原子、氰基或由下述式(A)表示的基团。R1～R7、Q1及Q2中相邻的取代基之间可以彼此连接而形成环结构。
只是，R3、R4、R7、Q1及Q2的至少一者包含后述的亲水性基团组Pi中的至少一种基团。并且，Q1及Q2的至少一者表示烷基。
以下，对式(1)中的取代基等进行详细说明。
·由式(A)表示的基团
[化学式7]
*-L3-R111 式(A)
式中，L3为单键或表示亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基及由下述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团。
R111表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基。
只是，在R111中的氢原子为解离性氢原子的情况下，也可以形成盐。
并且，L3及R111中的各基团可以进一步具有取代基。
并且，不存在L3为单键，且R111为氢原子的情况。
*表示键合部。
另外，关于由式(A)表示的基团，根据以下规则(i)～(iv)确定R111，将其余部分解释为L3。另外，以规则(i)为最优先，接着以规则(ii)、(iii)的顺序适用，最后适用规则(iv)。
(i)由式(A)表示的基团具有后述的亲水性基团Pi的情况
理解为亲水性基团Pi的末端部分为由R111表示的基团。
具体而言，如下所述。
羧基是由L3和R111表示的基团，其中，L3：将由式(1-4)表示的基团与由式(1-1)表示的基团组合而成的连接基团；R111：氢原子。
磺基是由L3和R111表示的基团，其中，L3：将由式(1-7)表示的基团与由式(1-1)表示的基团组合而成的连接基团；R111：氢原子。
膦酰基是由L3和R111表示的基团，其中，L3：将由R12为-OH的式(1-8)表示的基团与由式(1-1)表示的基团组合而成的连接基团；R111：氢原子。
鎓基是由L3和R111表示的基团，其中，L3：由式(1-9)表示的基团；R111：氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基。
关于聚氨基酸残基，聚氨基酸残基中的末端的氨基是由L3和R111表示的基团，其中，L3：由式(1-3)表示的基团；R111：氢原子表示的基团，或者，聚氨基酸残基中的末端的羧基是由L3和R111表示的基团，其中，L3：将由式(1-4)表示的基团与由式(1-1)表示的基团组合而成的连接基团；R111：氢原子。
另外，上述亲水性基团Pi中的氢原子作为解离性氢原子而解离的基团分别相当于羧基的盐、磺基的盐或膦酰基的盐。该盐与在后述的特定的亲水性基团Pi中记载的盐含义相同。
但是，在由式(A)表示的基团具有两个以上的亲水性基团Pi的情况下，上述规则(i)适用于在由式(A)表示的基团中，位于从*(键合部)到亲水性基团Pi的最短键合原子数为最大的部位的亲水性基团Pi，对于其余的亲水性基团Pi，理解为L3中的取代基进一步具有的取代基。
(ii)由式(A)表示的基团为烷基的情况
理解为L3为单键，且R111为烷基的基团。
(iii)由式(A)表示的基团中，在由式(A)表示的基团中的末端结构为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基的情况
理解为R111为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基的基团。
但是，在上述(iii)中，“由式(A)表示的基团中的末端结构”是指，在由式(A)表示的基团中，从最长的结合链中*(键合部)开始计数位于最末端的结构。
在上述(iii)中，在由式(A)表示的基团是具有与后述的生物物质的结合性部位的基团的情况下，上述“由式(A)表示的基团中的末端结构”解读为将由式(A)表示的基团中的与后述的生物物质的结合性部位取代为氢原子的基团。即，将与后述的生物物质的结合性部位理解为L3或R111中的各基团可以进一步具有的取代基。
(iv)关于不对应于上述(i)～(iii)的由式(A)表示的基团，从由式(A)表示的基团中的末端结构侧依次确定R111及L3。
在该情况下，可以将能够用作R111的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基及1价脂肪族杂环基理解为可以进一步具有取代基的取代基。
(L3)
能够用作L3的亚烷基与从选自后述的取代基组T的烷基进一步去除一个氢原子而得的基团含义相同，优选的基团也相同。
能够用作L3的亚烯基与从选自后述的取代基组T的烯基进一步去除一个氢原子而得的基团含义相同，优选的基团也相同。
能够用作L3的亚炔基与从选自后述的取代基组T的炔基进一步去除一个氢原子而得的基团含义相同，优选的基团也相同。
能够用作L3的亚芳基与从选自后述的取代基组T的芳基进一步去除一个氢原子而得的基团含义相同，优选的基团也相同。
能够用作L3的杂亚芳基与从选自后述的取代基组T的杂芳基进一步去除一个氢原子而得的基团含义相同，优选的基团也相同。
能够用作L3的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基及杂亚芳基可以是未取代的基团，也可以是具有取代基的基团。
作为能够用作L3的上述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基及杂亚芳基可以具有的取代基，没有特别限定，优选选自后述的取代基组T，更优选可举出卤原子、烷氧基及后述的亲水性基团Pi。
作为卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，优选为氟原子。
并且，能够用作L3的上述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基及杂亚芳基可以具有的取代基的数量只要能够用作结构，则没有特别限制，能够设为至少1个以上，作为上限值，没有特别限制，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基及杂亚芳基中的所有氢原子可以被取代基取代。
在能够用作L3的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基及由下述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团中，组合的基团的种类只要是适当的化学结构，则没有特别限制，例如，优选将1～6种组合而成的连接基团，更优选将1～3种组合而成的连接基团。即，在L3中，例如，不包含由下述式(1-1)～式(1-3)中的任一者表示的各基团连续2个以上的基团。
在能够用作L3的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基及由下述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团中，组合的基团的数量没有特别限制，例如，以平均为计，可优选举出2～20000，更优选为2～2000，进一步优选为2～200。
能够用作L3的由式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的基团如下所述。
[化学式8]
式中，R11～R14分别独立地表示氢原子或取代基。
R13及R14可以键合而形成环。
*表示键合部。
作为能够用作R11、R13、R14的取代基，没有特别限定，优选选自后述的取代基组T。作为R11、R13、R14，分别独立地优选为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、酰基、或磺酰基(烷基、环烷基或芳基取代的磺酰基，优选为烷基磺酰基。)，更优选为氢原子或烷基。
另外，能够用作R11、R13、R14的上述烷基、芳基、杂芳基、酰基及磺酰基均可以是未取代的基团，也可以是具有取代基的基团。作为上述具有取代基的基团，没有特别限制，例如，可优选举出具有后述的亲水性基团Pi作为取代基的烷基、芳基、杂芳基、酰基及磺酰基。
作为能够用作R12的取代基，没有特别限定，优选选自后述的取代基组T。作为R12，优选为氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或杂芳基，更优选为羟基、烷氧基或芳氧基，进一步优选为羟基。
作为将由上述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的基团组合而成的基团，可优选举出由下述式(1A-1)～式(1A-9)中的任一者表示的基团。
[化学式9]
R11及R12与上述R11及R12含义相同。
*及**表示键合部。另外，**表示作为能够用作L3的基团时的与R111侧的键合部。式(1A-2)可以在L3中任意*侧与R111键合。
作为能够用作上述L3的将由上述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团组合而成的连接基团，优选为由上述式(1A-1)、(1A-2)、(1A-4)或式(1A-8)中的任一者表示的基团，更优选为由上述式(1A-1)或(1A-4)中的任一者表示的基团。
由上述式(1A-1)、(1A-4)或R12为羟基的(1A-8)中的任一者表示的基团和由作为R111的氢原子表示的基团分别相当于作为特定的亲水性基团Pi的羧基、磺基或膦酰基。并且，氢原子从这些基团作为解离性氢原子而解离的基团分别相当于羧基的盐、磺基的盐或膦酰基的盐。
并且，作为L3，可以是将由式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团或将这些基团组合而成的连接基团、与亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基及杂亚芳基的至少一种以上组合而成的连接基团，也可以是经由将亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基及杂亚芳基的一种或两种以上组合而成的基团，将由式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团或将这些基团组合而成的连接基团连接2或3个以上而成的连接基团。
作为将能够用作L3的两种以上组合而成的连接基团的具体例，例如可举出将亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基及杂亚芳基的至少两种(优选为2～4种)组合而成的基团、以及将亚烷基、亚芳基及杂亚芳基的至少一种(优选为1～4种)与由式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的至少一种(优选为1～4种)组合而成的连接基团。
将能够用作L3的两种以上组合而成的连接基团中，作为具有重复结构的基团，例如可优选举出亚烷基-[由式(1A-2)表示的基团-亚烷基]-由式(1A-1)、(1A-4)或(1A-8)中的任一者表示的基团、亚芳基-[由式(1A-2)表示的基团-亚烷基]-由式(1A-1)、(1A-4)或(1A-8)中的任一者表示的基团、亚芳基-由式(1A-2)表示的基团-[亚烷基-由式(1-1)表示的基团]-亚烷基-由式(1A-1)、(1A-4)或(1A-8)中的任一者表示的基团及亚烷基-由式(1A-2)表示的基团-[亚烷基-由式(1-1)表示的基团]-亚烷基-由式(1A-1)、(1A-4)或(1A-8)中的任一者表示的基团。另外，[]表示为重复结构。
(R111)
在能够用作R111的氢原子为解离性氢原子的情况下，由式(A)表示的基团也可以由上述解离性氢原子解离而形成盐。该盐与在后述的特定的亲水性基团Pi中记载的盐含义相同。
氢原子为解离性是指，例如，酸解离常数(pKa)为10以下，优选为7以下，更优选为5以下。上述酸解离常数是指在水中的25℃下的值。
作为能够用作R111的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基及1价脂肪族杂环基，分别与取代基组T中的对应的基团含义相同，优选的基团也相同。
能够用作R111的上述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基及1价脂肪族杂环基均可以是未取代的基团，也可以是具有取代基的基团。
作为能够用作R111的上述各基团可以具有的取代基，没有特别限定，可举出选自后述的取代基组T中的基团，优选为卤原子。作为卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，优选为氟原子。并且，也可以具有与后述的生物物质的结合性部位作为取代基。
能够用作R111的上述各基团可以具有的取代基的数量只要能够用作结构，则没有特别限制，能够设为至少1个以上。作为上限值，没有特别限制，例如，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基及1价脂肪族杂环基中的所有氢原子可以被取代基取代。
作为能够用作R111的烷基中具有取代基的烷基，可优选举出卤代烷基。关于能够用作R111的卤代烷基，取代基组T中的烷基中的至少一者氢原子被卤原子取代，除此以外，与取代基组T中的烷基含义相同，优选的基团也相同。
作为卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，优选为氟原子。
构成卤代烷基的卤原子的数量没有特别限制，例如，可以是全卤代烷基。
并且，在能够用作R111的上述各基团具有后述的亲水性基团Pi、卤原子及与后述的生物物质的结合性部位以外的取代基的情况下，这些后述的亲水性基团Pi、卤原子及与后述的生物物质的结合性部位以外的取代基的个数例如能够设为1个以上，优选为1或2个。
作为由式(A)表示的基团，具体而言，作为优选方式可举出以下(1)或(2)的基团。但是，在这些例子中，不排除L3及R111中的取代基具有取代基的方式，可以是未取代，也可以具有取代基。作为L3及R111中的取代基可以具有的取代基，分别能够优选适用上述L3及R111中的可以具有的取代基的记载。
(1)在具有选自后述的亲水性基团组Pi中的至少一种基团的情况下
由式(A)表示的基团中，L3为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基及将由上述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团，且R111为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基。
在该情况下，L3优选为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基以及将由上述式(1-1)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-7)及式(1-8)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团，更优选为亚烷基、亚芳基、将由上述式(1-1)、式(1-4)及式(1-7)表示的各基团中的两种以上组合而成的连接基团。在这种情况下，R111优选为氢原子。作为由式(A)表示的基团，更优选具有选自后述的亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团。
(2)在不具有选自后述的亲水性基团组Pi中的基团的情况下
由式(A)表示的基团中，L3为单键，且R111为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基，或L3为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基及将由上述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团，且R111为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基。
在该情况下，优选L3为单键或由式(1-1)表示的基团，且R111为烷基，更优选L3为单键，且R111为烷基。
·R1～R6
上述R1～R6分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基或由上述式(A)表示的基团，优选为氢原子或由上述式(A)表示的基团，更优选为氢原子或上述(1)或者(2)的优选方式的基团。
作为R1～R6能够采用的卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，优选为氟原子。
以下，对R1～R6的进一步优选的基团更具体地进行记载。但是，在各记载中，各基团还可以具有取代基(与后述的生物物质的结合性部位等)。
作为R1及R2，其中，进一步优选氢原子或上述(2)的优选方式的基团。
作为上述(2)的优选方式的基团，例如可举出L3为单键且R111为烷基的基团、及L3为由式(1-1)表示的基团且R111为烷基的基团。
作为R1及R2，例如可举出氢原子、烷基及烷氧基，优选为氢原子或者烷基。
作为R3及R4，进一步优选为氢原子或上述(1)的优选方式的基团。
作为上述(1)的优选方式的基团，例如可举出L3为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基以及将由式(1-1)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-7)及式(1-8)中的任一者表示的各基团的一种或两种以上组合而成的连接基团，且具有选自后述的亲水性基团组Pi-1中的基团的基团，例如可举出磺基或其盐。
作为R3及R4，优选R3及R4的至少一者为磺基或其盐，更优选R3及R4均为磺基或其盐。
在R3及R4的至少一者为磺基或其盐的情况下，优选另一个为氢原子。
作为R5及R6，更优选为氢原子或上述(1)或者(2)的优选方式的基团，进一步优选为氢原子或上述(2)的优选方式的基团。
作为上述(1)的优选方式的基团，例如可举出L3为将亚烷基、上述式(1-1)、及式(1-4)组合而成的连接基团且R111为氢原子的基团。
作为上述(2)的优选方式的基团，例如可举出L3为单键或亚烯基、亚炔基及将由式(1-1)表示的基团的一种或两种以上组合而成的连接基团，且R111为烷基或芳基的基团。
作为R5及R6，例如可举出氢原子、烷基、羧基烷基、芳基、烷氧基、亚烯基-芳基、亚芳基-由式(1-1)表示的基团-烷基、亚烯基-亚芳基-由式(1-1)表示的基团-烷基、及亚炔基-亚芳基-由式(1-1)表示的基团-烷基，优选为烷基或羧基烷基，具体而言，可举出甲基、CH2CH2COOH基等。
·X
上述X表示CR7或N，优选为CR7。
R7表示氢原子、卤原子、氰基或由上述式(A)表示的基团，优选为氢原子或由式(A)表示的基团。作为由式(A)表示的基团，可优选举出上述(1)或(2)的优选方式的基团。
作为R7能够采用的卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，优选为氟原子。
通过X满足上述优选方式(即，X为CR7的方式)，能够对标记生物物质赋予在生物体组织中的优异的耐光性，并且能够对化合物及标记生物物质赋予优异的荧光量子产率。认为这取决于与如下情况相同的机理，即，如The Journal of Physical Chemistry A,2016,120,p.2537-2546中记载那样，在具有2齿的二吡咯亚甲基配体的硼络合物中，在内消旋位为N的情况下容易发生光化学分解。并且，如Analyst.2014Oct 7；139(19):p.4862-4873中记载那样，在X为N的情况下，在水溶液中或生物体组织中，周围的水分子与N进行水合等相互作用，引起振动能量跃迁等无辐射失活，由此一般成为低荧光量子产率，与此相对，在X为CR7的情况下，上述相互作用被抑制，因此荧光量子产率具有变高的倾向。
作为上述R7，优选为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基。
其中，对于作为R7优选的烷基、烯基、炔基、芳基及杂芳基，分别能够优选适用式(A)的R111中的烷基、烯基、炔基、芳基及杂芳基的记载。并且，对于作为R7优选的芳氧基中的芳基及杂芳氧基中的杂芳基，分别能够优选适用式(A)的R111中的芳基及杂芳基的记载。
能够优选用作上述R7的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳氧基及杂芳氧基可以是未取代，也可以具有取代基。作为上述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳氧基及杂芳氧基可以具有的取代基，没有特别限制，例如，选自后述的取代基组T，能够优选举出卤原子、烷基、烯基、烷氧基、烷基硫烷基、后述的亲水性基团Pi、及与后述的生物物质的结合性部位，更优选为烷基、后述的亲水性基团Pi或与后述的生物物质的结合性部位。作为亲水性基团Pi，能够优选适用后述的亲水性基团Pi的记载，最优选为具有羧基或其盐的基团。
作为R7的具体例，可举出3-羧基丙基、4-羧基-2,6-二甲基苯基、4-羧基-2,6-二甲氧基苯基、4-羧基-2,6-二氟苯基及4-羧基-2,6-二甲基苯氧基等。
上述R7更优选为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，进一步优选为氢原子、烷基、芳基或杂芳基，尤其优选为氢原子或芳基，最优选为芳基。
其中，作为上述R7，通过导入体积大的取代基来阻碍由活性氧引起的光分解，从进一步提高标记生物物质在生物体组织中的耐光性(耐褪色性)的观点出发，优选为芳基或杂芳基。并且，从实现更优异的荧光量子产率的观点出发，上述R7更优选为不是自由旋转取代基的氢原子，或苯环的旋转得到抑制的由下述式(C)表示的基团，进一步优选为由下述式(C)表示的基团。
[化学式10]
式中，R21表示取代基，R22～R25表示氢原子或取代基。
*表示键合部。
作为R21中的取代基，只要能够抑制式(C)中的苯环的旋转，则没有特别限定，优选选自后述的取代基组T。例如，作为R21，优选为卤原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷基硫烷基，更优选为烷基。
作为能够用作R22～R25的取代基，没有特别限定，优选选自后述的取代基组T。作为R22～R25，优选为氢原子、卤原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷基硫烷基，作为能够用作R22～R25的取代基，更优选为烷基。并且，还可优选举出后述的亲水性基团Pi及与后述的生物物质的结合性部位。
作为能够用作R21～R25的烷基、烯基、炔基、烷氧基及烷基硫烷基，分别与取代基组T中的对应的基团含义相同，优选的基团也相同。
作为能够用作R21～R25的取代基的烷基、烯基、炔基、烷氧基及烷基硫烷基可以是未取代的基团，也可以是具有取代基的基团。作为上述取代基(烷基、烯基、炔基、烷氧基及烷基硫烷基)可以具有的取代基，没有特别限制，例如，选自后述的取代基组T。还优选具有后述的亲水性基团Pi或与后述的生物物质的结合性部位。
从与生物物质的键合性的观点出发，优选R23具有后述的亲水性基团Pi或与后述的生物物质的结合性部位，更优选具有羧基或与后述的生物物质的结合性部位。
其中，更优选R21为取代基，且R23具有后述的亲水性基团Pi或与后述的生物物质的结合性部位，R22、R24及R25中至少R25为取代基，进一步优选R21为卤原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷基硫烷基，且R23具有后述的亲水性基团Pi或与后述的生物物质的结合性部位，R22、R24及R25中至少R25为烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷基硫烷基，尤其优选R21为烷基，且R23具有羧基或与后述的生物物质的结合性部位，R22、R24及R25中至少R25为烷基。在这种情况下，R22及R24只要是氢原子、卤原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷基硫烷基即可，优选为氢原子。
·Q1及Q2
上述Q1及Q2分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基或由上述式(A)表示的基团。但是，Q1及Q2的至少一者表示烷基。
作为Q1及Q2能够采用的卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，优选为氟原子。
Q1优选为卤原子、烷基、炔基、芳基、羟基或烷氧基，更优选为卤原子或烷基，进一步优选卤原子。
Q2优选为烷基，从除了标记生物物质在生物体组织中的优异的耐光性以外，进一步提高化合物的耐光性(水溶液中)的观点出发，更优选为卤代烷基。另外，在Q2为卤代烷基的情况下，也能够显示出与两个氟原子配位于硼原子的以往的二吡咯亚甲基硼络合物相同水准的、优异的荧光量子产率。烷基(包括卤代烷基。)的碳原子数没有特别限制，从兼顾水溶性与标记生物物质在生物体组织中的优异的耐光性的观点出发，优选为1～15，更优选为1～10，进一步优选为1～4。
上述卤代烷基只要烷基的至少一者氢原子被卤原子取代即可。构成卤代烷基的卤原子的数量没有特别限制，例如，可以是全卤代烷基。
上述烷基(包括卤代烷基。)可以是直链状，也可以是支链状，也可以形成环。
＜亲水性基团组Pi＞
羧基或其盐、磺基(-SO3H)或者其盐、膦酰基〔-PO(OH)2〕或者其盐、鎓基及聚氨基酸残基
R3、R4、R7、Q1及Q2中至少一者具有选自上述亲水性基团组Pi中的至少一种基团。
上述“盐”是指包含在由式(1)表示的荧光性化合物的分子内形成盐的方式。
作为羧基、磺基及膦酰基的盐，例如可举出Na、Li及K等碱金属的盐、Mg、Ca及Ba等碱土类金属的盐、四烷基铵等有机胺的盐。
关于由式(1)表示的化合物中的上述亲水性基团Pi的数量，只要R3、R4、R7、Q1及Q2中的任一者具有至少一个，则没有特别限制。从兼顾亲水性与标记生物物质在生物体组织中的优异的耐光性的观点出发，能够作为由式(1)表示的化合物具有的上述亲水性基团Pi的数量优选为1～6个，更优选为1～4个，进一步优选为1～3个，尤其优选为2或3个。
另外，在本发明的由式(1)表示的荧光性化合物具有上述亲水性基团Pi作为与后述的生物物质的结合性部位或成为其前体的取代基的情况下，本发明的由式(1)表示的荧光性化合物实际上优选除了作为与上述生物物质的结合性部位的基团以外，还具有1个以上的亲水性基团Pi。作为具体例，作为可能成为与生物物质的结合性部位的NHS酯的前体，可举出羧基或其盐。
在由式(1)表示的荧光性化合物中含有多个上述亲水性基团Pi的情况下，该多个基团可以是盐结构及游离酸结构中的任一者，可以彼此相同或不同。
其中，“聚氨基酸”是指2个以上的氨基酸利用肽键连接而成的化合物，是包含肽及蛋白质的概念。构成“聚氨基酸”的氨基酸的数量优选为2～30，更优选为4～20，进一步优选为6～10。“聚氨基酸残基”是由聚氨基酸获得的基团。“聚氨基酸残基”优选为将构成聚氨基酸的氨基酸所具有的-NH2、-CO2H、-OH或-SH的氢原子之一取代为连接键(-)的基团(例如若将-CO2H的氢原子取代为连接键，则成为-C(＝O)-O-**。**是用于将聚氨基酸结合到式(1)的荧光性化合物中的键合部。)。并且，将构成聚氨基酸的氨基酸所具有的-NH2、-CO2H、-OH或-SH的氢原子之一取代为连接键(-)的基团可以进一步通过经由＞C＝O及＞NH等键，作为聚氨基酸残基结合。
上述鎓基可举出铵基(包括吡啶鎓盐、哌啶鎓盐、哌嗪鎓盐及吡咯烷鎓盐等环状铵基。)、锍基及膦基，优选为铵基。
作为构成鎓基的抗衡离子，例如可举出磺酸根离子及碘离子等无机离子。
作为鎓基，可以是在取代基中具有构成的抗衡离子作为取代基的方式，也可以是仅作为抗衡离子而含有的方式。
从同时赋予优异的水溶性和标记生物物质在生物体组织中的优异的耐光性的观点出发，本发明的由式(1)表示的荧光性化合物优选R3、R4及R7中至少一者具有上述亲水性基团组Pi中的至少一种基团。
其中，认为通过在HOMO轨道(Highest Occupied Molecular Orbital)丰富的R3及R4的至少任一个上导入上述亲水性基团Pi中吸电子性的基团，可获得加深分子整体的氧化电位的效果，其结果，除了水溶性(优异的亲水性)以外，还赋予优异的标记生物物质在生物体组织中的优异的耐光性作为协同效应。
从上述观点出发，优选R3及R4中的至少一者为由上述式(A)表示的基团，由该式(A)表示的基团具有下述亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团。
＜亲水性基团组Pi-1＞
羧基或其盐、磺基或其盐、及、膦酰基或其盐
作为包含上述亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团的由式(A)表示的基团，更优选为上述式(A)中的L3为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基以及将由式(1-1)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-7)及式(1-8)中的任一者表示的各基团中的两种以上组合而成的连接基团，且具有上述亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团的取代基。
其中，R3及R4中的至少一者更优选为选自上述亲水性基团组Pi-1中的基团，进一步优选为磺基或其盐。
以下，示出本发明的由式(1)表示的荧光性化合物的具体例，但本发明并不限定于这些化合物。在下述具体例中，关于特定的亲水性基团Pi等具有解离性氢原子的基团，氢原子可以解离而采用盐结构。
在下述例示化合物中，Me表示甲基，iPr表示异丙基，Rf表示-CF(CF3)2。
在下述例示化合物中，优选的是相当于后述的化合物(1)～化合物(7)的化合物。另外，后述的化合物(1)～化合物(7)中的磺基以将钠离子作为抗衡离子的盐(-SO3Na)的形态记载，但除了该形态以外，还可以是与在上述亲水性基团组Pi中记载的其他抗衡离子的盐，并且也可以是磺基(-SO3H)。其中，后述的化合物(1)～化合物(7)中的磺基优选为将钠离子作为抗衡离子的盐的形态。
[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式15]
[化学式16]
[化学式17]
[化学式18]
[化学式19]
[化学式20]
[化学式21]
[化学式22]
[化学式23]
[化学式24]
[化学式25]
[化学式26]
[化学式27]
[化学式28]
[化学式29]
[化学式30]
[化学式31]
[化学式32]
[化学式33]
[化学式34]
[化学式35]
[化学式36]
[化学式37]
[化学式38]
[化学式39]
[化学式40]
[化学式41]
[化学式42]
[化学式43]
[化学式44]
[化学式45]
[化学式46]
[化学式47]
[化学式48]
[化学式49]
[化学式50]
[化学式51]
[化学式52]
[化学式53]
[化学式54]
[化学式55]
[化学式56]
[化学式57]
[化学式58]
[化学式59]
[化学式60]
[化学式61]
[化学式62]
[化学式63]
[化学式64]
[化学式65]
[化学式66]
[化学式67]
[化学式68]
[化学式69]
[化学式70]
[化学式71]
[化学式72]
[化学式73]
[化学式74]
[化学式75]
[化学式76]
[化学式77]
[化学式78]
[化学式79]
[化学式80]
[化学式81]
[化学式82]
[化学式83]
本发明的由式(1)表示的荧光性化合物能够利用公知的方法进行合成。例如，可举出J.Org.Chem.,2008,73(5),1963～1970及J.Mater.Chem.B,2014,2,1576～1583。
本发明的由式(1)表示的荧光性化合物的亲水性优异，并且通过与蛋白质、肽、氨基酸、核酸、糖链及脂质等生物物质键合，能够用作生物体荧光成像用试剂。
而且，本发明的由式(1)表示的荧光性化合物能够赋予使用该化合物的荧光标记生物物质在生物体组织中的优异的耐光性，尤其，在Q1及Q2的至少一者为卤代烷基的情况下，即使在含有水的水溶性溶剂(水溶性溶剂是含有相对大量的氧的溶剂)中也能够赋予优异的耐光性(化合物及标记生物物质)。因此，与使用了以往的荧光性化合物的情况相比，能够长期、以高分辨率进行生物体观察等。
即，本发明的由式(1)表示的荧光性化合物也包含具有与生物物质之间相互作用(物理吸附及化学键合等)的基团的化合物，从将本发明的荧光性化合物适用于生物体荧光成像等生物物质的荧光标记的观点考虑，尤其优选这样的方式。
具体而言，本发明的荧光性化合物优选R1～R7、Q1及Q2中至少一者具有与生物物质的结合性部位，作为键合性部位，例如可举出在下述荧光标记生物物质中记载的部位。
以下示出具有与生物物质之间相互作用的基团的化合物的具体例，但本发明并不限定于这些化合物。在下述具体例中，关于特定的亲水性基团Pi等具有解离性氢原子的基团，氢原子可以解离而采用盐结构。
[化学式84]
具有用于作用(包括附着)或者键合于生物物质的基团的化合物能够利用公知的方法进行合成。例如，能够参考Bioconjugate Techniques(Third Edition、GregT.Hermanson著)。
《荧光标记生物物质》
本发明的荧光标记生物物质(还简称为标记生物物质。)是本发明的由式(1)表示的荧光性化合物与生物物质结合而成的物质。由式(1)表示的荧光性化合物与生物物质之间的结合可以是由式(1)表示的荧光性化合物与生物物质直接键合的方式，也可以是经由连接基团连接的方式。
作为上述生物物质，可优选举出蛋白质、肽、氨基酸、核酸、糖链及脂质。作为蛋白质，可优选举出抗体，作为脂质，可优选举出磷脂、脂肪酸及固醇。本发明的由式(1)表示的荧光性化合物与抗体键合而成的标记生物物质称为标记抗体。
上述生物物质中，作为临床病理上有用的物质，没有特别限制，例如可举出Ig(Immunoglobulin：免疫球蛋白)G、IgM、IgE、IgA、IgD等免疫球蛋白、补体、CRP(C-reactiveprotein：C反应蛋白)、铁蛋白、α1微球蛋白、β2微球蛋白等血浆蛋白及它们的抗体、α-甲胎蛋白、癌胚抗原(CEA)、前列腺性酸性磷酸酶(PAP)、CA(carbohydrate antigen：碳水化合物抗原(糖链抗原))19-9、CA-125等肿瘤标记及它们的抗体、黄体化激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、人类绒毛膜促性腺激素(hCG)、雌激素、胰岛素等激素类及它们的抗体、乙型肝炎病毒(HBV)相关抗原(HBs、HBe、HBc)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、成人T细胞白血病(ATL)等病毒感染相关物质及它们的抗体等。
而且，也可举出白喉病菌、肉毒杆菌、支原体、苍白密螺旋体等细菌及它们的抗体、弓形浆虫、滴虫、利什曼虫、锥虫、疟原虫等原虫类及它们的抗体、ELM3、HM1、KH2、v6.5、v17.2、v26.2(源自小鼠129、129/SV、C57BL/6、BALB/c)等ES细胞(Embryonic Stem Cell：胚胎干细胞)及它们的抗体、苯妥英、苯巴比妥等抗癫痫药、奎尼丁、地高辛等心血管药、茶碱等抗哮喘药、氯霉素、庆大霉素等抗生素等药物类及它们的抗体、其他酶、外毒素(苯乙烯吡啶(styrelidine O)等)及它们的抗体等。并且，也能够使用Fab’2、Fab、Fv等抗体片段。
作为本发明的由式(1)表示的荧光性化合物(以下，也简称为荧光性化合物(1)。)与生物物质相互作用而键合的具体的方式，例如可举出下述记载的方式。
可举出：
i)荧光性化合物(1)中的肽与生物物质中的肽的非共价键(例如，氢键、包含螫合形成的离子键)或共价键；
ii)荧光性化合物(1)中的长链烷基与生物物质中的脂质二重膜及脂质等的范德华力；
iii)基于荧光性化合物(1)中的NHS酯(N-羟基琥珀酰亚胺酯)与生物物质中的氨基的反应的酰胺键；
iv)基于荧光性化合物(1)中的马来酰亚胺基团与生物物质中的硫烷基(-SH)的反应的硫醚键；及
v)基于荧光性化合物(1)中的叠氮基与生物物质中的乙炔基的点击反应或基于荧光性化合物(1)中的乙炔基与生物物质中的叠氮基的点击反应的三唑环的形成。
除了上述i)～v)的方式以外，例如也能够通过Lucas C.D.de Rezende andFlavio da Silva Emery,A Review of the Synthetic Strategies for theDevelopment of BODIPY Dyes for Conjugation with Proteins,Orbital:TheElectronic Journal of Chemistry,2013,Vol 5,No.1,p.62-83中记载的方式键合。并且，在本发明的荧光标记生物物质的制作中，也能够适当参考该文献中记载的方法等。
[化学式85]
关于本发明的荧光标记生物物质，标记生物物质在生物体组织中的耐光性优异，而且亲水性也优异。并且，在本发明的荧光标记生物物质中Q1及Q2的至少一者为卤代烷基的情况下，除了标记生物物质在生物体组织中的耐光性优异以外，化合物及标记生物物质在含有水的水溶性溶剂(水溶性溶剂是含有相对大量的氧的溶剂)中的耐光性也优异。因此，与使用了以往的BODIPY(注册商标)化合物等具有二吡咯亚甲基硼络合物结构的荧光标记生物物质的情况相比，能够长期、以高分辨率进行生物体观察等。并且，在本发明的荧光标记生物物质中Q1及Q2的至少一者为卤代烷基的情况下，溶解于生理盐水及磷酸缓冲液等水系介质中的溶液形态中的化合物及标记生物物质的耐光性优异，因此溶液形态下的保存性也优异。
＜含有荧光标记生物物质的试剂＞
在含有本发明的荧光标记生物物质的试剂中，本发明的荧光标记生物物质没有特别限制，能够根据使用目的等适当选择其形态，例如溶解于生理盐水及磷酸缓冲液等水系介质中的溶液形态以及微粒子状粉末及冻结干燥粉末等固体形态等。
例如，在使用本发明的荧光标记生物物质作为下述生物体荧光成像试剂的情况下，也能够用作含有上述任一种形态的荧光标记生物物质的试剂。
＜荧光标记生物物质的用途＞
从本发明的由式(1)表示的荧光性化合物获得的本发明的荧光标记生物物质能够稳定地检测从通过光照射激励的荧光性化合物发出的荧光。此外，具备作为生物体荧光成像试剂的使用所要求的充分的亲水性。因此，本发明的荧光标记生物物质适合作为例如生物体荧光成像试剂。
使用本发明的荧光标记生物物质作为荧光色素染色的细胞，通过高度抑制褪色，能够长期维持荧光强度。因此，本发明的荧光标记生物物质能够优选用于要求优异的耐光性的生物体荧光成像，例如基于时移测定的显微镜观察等长期的生物物质的观察、使用了共焦激光显微镜等高分辨率显微镜或STED显微镜(受激发射抑制显微镜)等超分辨率显微镜的生物物质的观察等。
使用了本发明的荧光标记生物物质的生物体荧光成像包括以下(i)～(iii)的工序。
(i)准备作为目标的生物物质(以下，称为“目标生物物质”。)、和能够与目标生物物质键合的生物物质与本发明的荧光性化合物键合而成的本发明的荧光标记生物物质的工序
(ii)使目标生物物质与本发明的荧光标记生物物质键合的工序
(iii)对本发明的荧光标记生物体与目标生物物质键合而成的物质照射本发明的荧光标记生物体所吸收的波长区域的光，检测本发明的荧光标记生物体发出的荧光的工序
在上述生物体荧光成像中，作为能够与目标生物物质键合的生物物质，可举出上述本发明的荧光标记生物物质中的生物物质。能够根据目标生物物质(受检体)适当选择，且能够选择能够与受检体特异性地键合的生物物质。
作为上述目标生物物质中的蛋白质，可举出所谓的疾病标记。作为疾病标记，没有特别限制，例如可举出α-甲胎蛋白(AFP)、PIVKA-II(protein induced by vitamin Kabsence or antagonist II：抗原蛋白K缺失或抗原II反转的蛋白)、BCA(breastcarcinoma-associated antigen：乳腺癌胚胎相关)225、碱性甲胎蛋白(BFP)、CA(carbohydrate antigen：癌胚抗原)15-3、CA19-9、CA72-4、CA125、CA130、CA602、CA54/61(CA546)、癌胚抗原(CEA)、DUPAN-2、弹性蛋白酶1、免疫抑制酸性蛋白(IAP)、NCC-ST-439、γ-精蛋白(γ-Sm)、前列腺特异抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、神经特异烯醇酶(NSE)、Iba1、淀粉样蛋白β、Tau、鳞状细胞癌相关抗原(SCC抗原)、唾液酸LeX-i抗原(SLX)、SPan-1、组织多肽抗原(TPA)、唾液酸Tn抗原(STN)、CYFRA(cytokeratin：细胞角蛋白)胃蛋白酶原(PG)、C-反应性蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A蛋白(SAA)、肌红蛋白、肌酸激酶(CK)、肌钙蛋白T、心室肌肌球蛋白轻链I等。
作为上述目标生物物质中的细菌，可举出作为细胞微生物学性检查的对象的细菌，虽没有特别限制，但例如可举出大肠杆菌、沙门氏菌、呼吸道病菌、对公众卫生产生问题的菌等。
作为上述目标生物物质中的病毒抗原，没有特别限制，例如可举出丙型、乙型肝炎病毒的抗原等肝炎病毒抗原、HIV病毒的p24蛋白抗原、CMV(巨细胞病毒)的pp65蛋白抗原、HPV(乳头瘤病毒)的E6及E7蛋白等。
在上述(i)中，目标生物物质没有特别限制，能够按照常规方法制备。
并且，本发明的荧光标记生物物质也没有特别限制，能够使能够与目标生物物质键合的生物物质与本发明的荧光性化合物按照常规方法键合而制备。作为键的形态及形成键的反应，能够举出通过在上述本发明的荧光标记生物物质中记载的相互作用键合的形态及反应。
在上述(ii)中，本发明的荧光标记生物物质与目标生物物质可以直接键合，也可以经由与本发明的荧光标记生物物质及目标生物物质不同的其他生物物质键合。使用了本发明的荧光标记生物物质的生物体荧光成像没有特别限定，例如能够举出荧光细胞染色。荧光细胞染色包括作为一抗使用荧光标记抗体的直接法和使作为荧光标记抗体的二抗与一抗进行反应而使用的间接法。本发明的荧光标记生物物质也能够用作直接法及间接法的任一者中的荧光标记抗体，优选用作间接法中的荧光标记抗体。
本发明的荧光标记生物物质与目标生物物质之间的结合没有特别限制，能够按照常规方法进行。
在上述(iii)中，关于用于激励本发明的荧光标记生物体的波长，只要是能够激励本发明的荧光标记生物体的发光波长，则没有特别限定。通常，优选为300～1000nm，更优选为400～800nm。
作为在本发明中使用的荧光激励光源，只要是发射能够激励本发明的荧光标记生物体的发光波长的光源，则没有特别限定，能够使用各种激光光源。例如，可举出He-Ne激光器、CO2激光器、Ar离子激光器、Kr离子激光器、He-Cd激光器、准分子激光器、氮激光器等气体激光器、红宝石激光器、钇铝石榴石(YAG)激光器、玻璃激光器等固体激光器、色素激光器、半导体激光器等。并且，能够使用各种滤光器，获得优选的激励波长或仅检测荧光。
关于上述(i)～(iii)中的其他事项，没有特别限制，能够适当选择通常使用的方法、试剂、装置等的条件。
使用了本发明的荧光标记生物物质的生物体荧光成像通过高度抑制本发明的荧光标记生物体与目标生物物质键合而成的物质的褪色，能够长期维持荧光强度而观察生物物质，并且即使在使用了高分辨率显微镜、超分辨率显微镜的情况下，也能够进行维持荧光强度的观察。
并且，本发明的荧光标记生物物质除了上述以外，即使在染色细胞的长期保存等中，也能够适当调整保存条件而优选使用。
-取代基组T-
在本发明中，作为优选的取代基，可举出选自下述取代基组T中的取代基。
并且，在本说明书中，在仅记载为取代基的情况下，参考该取代基组T，在仅记载有各个基团例如烷基的情况下，优选适用该取代基组T的对应的基团。
而且，在本说明书中，在将烷基与环状(环)烷基区分记载的情况下，烷基以包含直链烷基及支链烷基的含义使用。另一方面，在未将烷基与环状烷基区分记载的情况及没有特别说明的情况下，烷基以包含直链烷基、支链烷基及环烷基的含义使用。这对于含有能够采用环状结构的基团(烷基、烯基、炔基等)的基团(烷氧基、烷硫基、烯氧基等)、含有能够采用环状结构的基团的化合物也同样适用。在基团能够形成环状骨架的情况下，形成环状骨架的基团的原子数的下限与关于能够采用该结构的基团在下述中具体地记载的原子数的下限无关，为3以上，优选为5以上。
在下述取代基组T的说明中，例如，如烷基和环烷基那样，为了明确直链或支链结构的基团和环状结构的基团，有时将它们分开记载。
作为取代基组T所包含的基团，包括下述基团。
可举出烷基(优选为碳原子数1～30，更优选为碳原子数1～20，进一步优选为碳原子数1～12，进一步优选为碳原子数1～8，进一步优选为碳原子数1～6，尤其优选为碳原子数1～3)、烯基(优选为碳原子数2～30，更优选为碳原子数2～20，进一步优选为碳原子数2～12，进一步优选为碳原子数2～6，进一步优选为碳原子数2～4)、炔基(优选为碳原子数2～30，更优选为碳原子数2～20，进一步优选为碳原子数2～12，进一步优选为碳原子数2～6，进一步优选为碳原子数2～4)、环烷基(优选为碳原子数3～20)、环烯基(优选为碳原子数5～20)及芳基(可以是单环的基团，也可以是稠环的基团(优选为2～6环的稠环的基团)。在其为稠环的基团的情况下，由5～7元环等构成。芳基优选为碳原子数6～40，更优选为碳原子数6～30，进一步优选为碳原子数6～26，尤其优选为碳原子数6～10)、杂环基(作为环构成原子具有至少一个氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子或硒原子，可以是单环的基团，也可以是稠环的基团(优选为2～6环的稠环的基团)。在其为单环的基团的情况下，该环元数优选为5～7元，更优选为5元或6元。杂环基的碳原子数优选为2～40，更优选为2～20。杂环基包含芳香族杂环基(杂芳基)及脂肪族杂环基(脂肪族杂环基)。)、烷氧基(优选为碳原子数1～20，更优选为碳原子数1～12)、烯氧基(优选为碳原子数2～20，更优选为碳原子数2～12)、炔氧基(优选为碳原子数2～20，更优选为碳原子数2～12)、环烷氧基(优选为碳原子数3～20)、芳氧基(优选为碳原子数6～40，更优选为碳原子数6～26，进一步优选为碳原子数6～14)、杂环氧基(优选为碳原子数2～20)、
烷氧基羰基(优选为碳原子数2～20)、环烷氧基羰基(优选为碳原子数4～20)、芳氧基羰基(优选为碳原子数6～20)、氨基(优选为碳原子数0～20，包含未取代氨基(-NH2)、(单-或二-)烷基氨基、(单-或二-)烯基氨基、(单-或二-)炔基氨基、(单-或二-)环烷基氨基、(单-或二-)环烯基氨基、(单-或二-)芳基氨基、(单-或二-)杂环氨基。取代未取代氨基的上述各基团与取代基组T的对应的基团含义相同。)、氨磺酰基(优选为碳原子数0～20，优选为烷基、环烷基或者芳基的氨磺酰基。)、酰基(优选为碳原子数1～20，更优选为碳原子数2～15)、酰氧基(优选为碳原子数1～20)、氨基甲酰基(优选为碳原子数1～20，优选为烷基、环烷基或者芳基的氨基甲酰基。)、
酰氨基(优选为碳原子数1～20)、磺酰胺基(优选为碳原子数0～20，优选为烷基、环烷基或者芳基的磺酰胺基。)、烷硫基(优选为碳原子数1～20，更优选为碳原子数1～12)、环烷硫基(优选为碳原子数3～20)、芳硫基(优选为碳原子数6～40，更优选为碳原子数6～26，进一步优选为碳原子数6～14)、杂环硫基(优选为碳原子数2～20)、烷基、环烷基或者芳基磺酰基(优选为碳原子数1～20)、
甲硅烷基(优选为碳原子数1～30，更优选为碳原子数1～20，优选为烷基、芳基、烷氧基或者芳氧基取代的甲硅烷基。)、甲硅烷氧基(优选为碳原子数1～20，优选为由烷基、芳基、烷氧基或者芳氧基取代的甲硅烷氧基。)、羟基、氰基、硝基、卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氧原子(具体而言，将构成环的＞CH2取代为＞C＝O)、羧基(-CO2H)、膦酰基〔-PO(OH)2〕、膦酰氧基〔-O-PO(OH)2〕、磺基(-SO3H)、硼酸基〔-B(OH)2〕、鎓基(包含含有环状铵基的铵基、锍基(-SH2 +)、膦基(-PH3 +)，优选为碳原子数0～30，更优选为1～20)、硫烷基(-SH)、氨基酸残基或聚氨基酸残基。
并且，可举出羧基、膦酰基、磺基、鎓基、氨基酸残基、或具有聚氨基酸残基作为取代基的上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、芳氧基、杂环氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氨磺酰基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、酰氨基、磺酰胺基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、杂环硫基、烷基、环烷基或者芳基磺酰基。
选自取代基组T中的取代基更优选为烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、氨基、酰氨基、氰基或卤原子，尤其优选为烷基、烯基、芳基、杂环基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、酰氨基或氰基。
关于选自取代基组T中的取代基，只要没有特别说明，也包括组合多个上述基团而得的基团。例如，在化合物或取代基等包含烷基、烯基等时，它们可以被取代或未被取代。并且，在包含芳基、杂环基等时，它们可以是单环或稠环，可以被取代或未被取代。
实施例
以下，根据实施例，对本发明进一步详细地进行说明，但本发明并不限定于此。另外，在本发明中，室温是指25℃。
以下示出用作实施例及比较例的化合物及标记抗体。
[化学式86]
比较化合物(1)是国际公开第2016/143699号的[0065]段中记载的化合物3。
比较化合物(2)是RSC Advances,2016,vol.6,38,p.32070-32073中记载的化合物。
通过各文献记载的方法合成了比较化合物(1)及(2)。
通过与后述的标记抗体(1)的合成方法相同的方法合成了比较标记抗体(2)。
并且，BODIPY FL、BODIPY493/503及BODIPY492/515均为Thermo FisherScientific K.K.制造的市售品(商品名)。
以下，对化合物及标记抗体的合成方法进行详细说明，但起始物质、色素中间体及合成途径并不限定于这些。
在没有特别记载的情况下，硅胶柱色谱法中的载体使用了SNAP KP-SilCartridge(Biotage公司制造)、高闪柱W001、W002、W003、W004或W005〔YAMAZENCORPORATION制造〕。NH二氧化硅使用了SNAP KP-NH Cartridge(Biotage公司制造)。洗脱液中的混合比是容量比。例如，“乙酸乙酯:正己烷＝0:100→100:0”是指将“乙酸乙酯:正己烷＝0:100”的洗脱液改变为“乙酸乙酯:正己烷＝100:0”的洗脱液。
MS谱图使用ACQUITY SQD LC/MS System〔Waters Corporation、离子化法：ESI(ElectroSpray Ionization制造，电喷雾离子化)〕或LCMS-2010EV〔Shimadzu Corporation制造，同时进行离子化法：ESI及APCI(Atomospheric Pressure ChemicalIonization，大气压化学离子化)的离子化法〕进行了测定。
另外，关于所合成的化合物及标记抗体，只要没有特别记载，在制作后不立即使用的情况下，使用了在遮光条件下保存的物质。并且，关于市售品的化合物及标记抗体，也使用了购入后直至使用为止在遮光条件下保存的物质。
以下，汇总记载所使用的缩写。
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DCC：二环己基碳二亚胺
NHS：N-羟基琥珀酰亚胺
TMSOTf：三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸
TFA：三氟乙酸
DIPEA：二异丙基乙胺
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
PBS：磷酸缓冲生理盐水
Boc或BOC：叔丁氧基羰基
Me：甲基
Et：乙基
TMS：三甲基甲硅烷基
[合成例1：化合物(1)及标记抗体(1)的合成]
根据下述方案，合成了化合物(1)及标记抗体(1)。
[化学式87]
＜化合物(1-A)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入3,5-二甲基-4-甲酰基苯甲酸(AOBChem公司)1.0g、二碳酸二叔丁酯(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)2.6mL、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)1.0g、叔丁醇(FUJIFILM Wako PureChemical Corporation)5.4mL、四氢呋喃(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)5.3mL，在室温下搅拌16小时。添加水后，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将所获得的残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝5:95)进行提纯，在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(1-A)0.95g(产率72％，白色固体)。
＜化合物(1-B)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入2,4-二甲基-1H-吡咯(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)0.75g、化合物(1-A)0.74g、二氯甲烷32mL，加入三氟乙酸(FUJIFILM WakoPure Chemical Corporation)0.02mL后，在室温下搅拌1小时。接着，在冰冷却下加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)1.15g，升温至室温后，搅拌30分钟。接着，添加水，用二氯甲烷提取，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝15:85)进行提纯。在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(1-B)0.7g(产率55％，茶褐色固体)。
[M+H+]+：405
＜化合物(1-C)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(1-B)0.11g、二氯甲烷6mL，在氮气气氛下加入N,N-二异丙基乙胺(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)0.14mL，在室温下搅拌10分钟。接着，在冰冷却下加入将三氟甲基三氟硼钾(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)0.18g、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)0.46g、乙腈1.5mL混合而成的溶液，升温至室温后，搅拌3小时。将反应混合物直接装入硅胶，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝0:100→100:0)进行提纯。在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(1-C)0.13g(产率99％，红褐色固体)。
[M+H+]+：447
＜化合物(1)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(1-C)0.07g、二氯甲烷14mL，在冰冷却下添加氯磺酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)0.09mL，搅拌5分钟。接着，加入碳酸氢钠(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)0.59g、蒸馏水4.7mL，在减压下蒸馏去除二氯甲烷后，将混合溶液通过反相硅胶柱色谱法(Biotage公司制造，C18柱，仅蒸馏水)进行提纯，通过冻结干燥蒸馏去除溶剂，获得了化合物(1)0.05g(产率53％，红色固体)。
[M-2Na++H+]-：605
＜化合物(1-NHS)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(1)0.05g、N-羟基琥珀酰亚胺(FUJIFILM WakoPure Chemical Corporation)0.04g、二环己基碳二亚胺(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)0.13g、二甲基甲酰胺0.64mL，在室温下搅拌1个半小时。接着，加入饱和氯化钠水溶液，将混合溶液通过反相硅胶柱色谱法(Biotage公司制造，C18柱，乙腈:蒸馏水＝10:90)进行提纯，通过冻结干燥蒸馏去除溶剂，获得了化合物(1-NHS)0.03g(产率60％，红色固体)。
[M-2Na++H+]-：702
＜标记抗体(1)的合成＞
向抗兔IgG抗体〔宿主：山羊，2.4mg/mL，目录号：111-005-003，JacksonImmunoResearch Laboratories,Inc.制造〕400μL中加入碳酸盐pH标准液(pH＝10.01)(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)40μL、化合物(1-NHS)的浓度20mM的DMSO溶液3.2μL搅拌后，在室温下静置1小时。接着，将反应液直接装入Sephadex G-25柱〔目录号：17085101、GE Healthcare制〕，通过PBS〔pH＝7.4、FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation〕进行提纯，由此获得了标记抗体(1)。
[合成例2：化合物(2)及标记抗体(2)的合成法]
根据下述方案，合成了化合物(2)及标记抗体(2)。
[化学式88]
＜化合物(2-A)的合成＞
在化合物(1-C)的合成法中，使用五氟乙基三氟硼钾(Aldrich公司制造)来代替三氟甲基三氟硼钾，除此以外，以相同的方式获得了化合物(2-A)0.13g(红褐色固体)。
[M+H+]+：497
＜化合物(2)的合成＞
在化合物(1)的合成法中，使用化合物(2-A)来代替化合物(1-C)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(2)0.02g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：655
＜化合物(2-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用化合物(2)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(2-NHS)0.01g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：752
＜标记抗体(2)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用化合物(2-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了标记抗体(2)。
[合成例3：化合物(3)及标记抗体(3)的合成]
根据下述方案，合成了化合物(3)及标记抗体(3)。
[化学式89]
＜化合物(3-A)的合成＞
在化合物(1-C)的合成法中，使用甲基三氟硼钾(Aldrich公司制造)来代替三氟甲基三氟硼钾，除此以外，以相同的方式获得了化合物(3-A)0.11g(红褐色固体)。
[M+H+]+：393
＜化合物(3)的合成＞
在化合物(1)的合成法中，使用化合物(3-A)来代替化合物(1-C)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(3)0.03g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：551
＜化合物(3-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用化合物(3)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(3-NHS)0.01g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：648
＜标记抗体(3)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用化合物(3-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了标记抗体(3)。
[合成例4：化合物(4)及标记抗体(4)的合成]
根据下述方案，合成了化合物(4)及标记抗体(4)。
[化学式90]
＜化合物(4-A)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(1-B)0.10g、二氯甲烷4.3mL。接着，在氮气气氛下加入N,N-二异丙基乙胺(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)0.26mL、三氟化硼二乙醚络合物(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)0.30mL，在室温下搅拌10分钟。添加饱和氯化钠水溶液后，用二氯甲烷提取，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝20:80)进行提纯。在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(4-A)0.17g(产率89％，红褐色固体)。
[M+H+]+：453
＜化合物(4-B)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(4-A)0.025g、四氢呋喃(FUJIFILM Wako PureChemical Corporation)1.1mL，在氮气气氛下，在冰冷却下加入甲基溴化镁(12％四氢呋喃溶液，大约1mol/L)(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)0.55mL，搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液后，用二氯甲烷提取，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝5:95)进行提纯。在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(4-B)0.027g(产率111％，红褐色固体)。
[M+H+]+：445
＜化合物(4)的合成＞
在化合物(1)的合成法中，使用化合物(4-B)来代替化合物(1-C)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(4)0.013g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：547
＜化合物(4-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用化合物(4)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(4-NHS)0.004g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：644
＜比较标记抗体(4)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用化合物(4-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了标记抗体(4)。
[合成例5：化合物(5)及标记抗体(5)的合成]
根据下述方案，合成了化合物(5)及标记抗体(5)。
[化学式91]
＜化合物(5-A)的合成＞
在化合物(1-C)的合成法中，使用异丙基三氟硼钾(Aldrich公司制造)来代替三氟甲基三氟硼钾，除此以外，以相同的方式获得了化合物(5-A)0.008g(红褐色固体)。
[M+H+]+：421
＜化合物(5)的合成＞
在化合物(1)的合成法中，使用化合物(5-A)来代替化合物(1-C)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(5)0.0009g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：579
＜化合物(5-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用化合物(5)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(5-NHS)0.0005g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：676
＜标记抗体(5)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用化合物(5-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了标记抗体(5)。
[合成例6：化合物(6)及标记抗体(6)的合成]
根据下述方案，合成了化合物(6)及标记抗体(6)。
[化学式92]
＜化合物(6-A)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(FUJIFILM Wako PureChemical Corporation)0.15g、3-(2-吡咯)丙酸甲酯(Toronto Research Chemicals社)0.13g、二氯甲烷10mL，在冰冷却下加入三氯氧磷(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)0.09mL后，升温至室温并搅拌4小时。在室温下将反应液添加到水中，用二氯甲烷提取，通过硅胶柱色谱法(仅乙酸乙酯)进行提纯。在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(6-A)0.19g(产率76％，红褐色固体)。
[M+H+]+：259
＜化合物(6-B)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(6-A)0.05g、二氯甲烷5mL，在氮气气氛下加入N,N-二异丙基乙胺(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)0.10mL，在室温下搅拌10分钟。接着，在冰冷却下加入将三氟甲基三氟硼钾(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)0.14g、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)0.34g、乙腈1.3mL混合而成的溶液，升温至室温后，搅拌3小时。将反应混合物直接装入硅胶，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝0:100→100:0)进行提纯。在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(6-B)0.017g(产率25％，红褐色固体)。
[M+H+]+：357
＜化合物(6-C)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(6-B)0.002g、四氢呋喃0.2mL、30％盐酸(FUJIFILMWako Pure Chemical Corporation)0.1mL、蒸馏水0.1mL，在室温下搅拌12小时。接着，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水清洗，用硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏去除溶剂。将所获得的残渣装入硅胶，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝0:100→100:0)进行提纯。在减压下蒸馏去除溶剂，获得了化合物(6-C)0.001g(产率69％，红褐色固体)。
[M+H+]+：343
＜化合物(6)的合成＞
向50mL茄形烧瓶中加入化合物(6-C)0.001g、二氯甲烷0.3mL，在冰冷却下添加氯磺酸(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)0.0002mL，搅拌5分钟。接着，加入饱和碳酸氢钠水溶液(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)1mL，在减压下蒸馏去除二氯甲烷后，将混合溶液通过反相硅胶柱色谱法(Biotage公司制造，C18柱，仅蒸馏水)进行提纯，通过冻结干燥蒸馏去除溶剂，获得了化合物(6)0.0005g(产率40％，红色固体)。
[M-Na+]-：421
＜化合物(6-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用化合物(6)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(6-NHS)0.0003g(红色固体)。
[M-Na+]-：518
＜标记抗体(6)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用化合物(6-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了标记抗体(6)。
[合成例7：化合物(7)及标记抗体(7)的合成]
根据下述方案，合成了化合物(7)及标记抗体(7)。
[化学式93]
＜化合物(7)的合成＞
在化合物(1)的合成法中，将氯磺酸0.09mL变更为0.01mL，除此以外，以相同的方式获得了化合物(7)0.001g(红色固体)。
[M-Na+]-：525
＜化合物(7-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用化合物(7)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了化合物(7-NHS)0.0005g(红色固体)。
[M-Na+]-：622
＜标记抗体(7)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用化合物(7-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了标记抗体(7)。
[合成例8：比较化合物(3)及比较标记抗体(3)的合成]
根据下述方案，合成了比较合物(3)及比较标记抗体(3)。
[化学式94]
＜比较化合物(3-A)的合成＞
在化合物(1-C)的合成法中，使用三氟硼二乙醚络合物(FUJIFILM Wako PureChemical Corporation)来代替三氟甲基三氟硼钾和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸，除此以外，以相同的方式获得了比较化合物(3-A)0.30g(红褐色固体)。
[M+H+]+：397
＜比较化合物(3)的合成＞
在化合物(1)的合成法中，使用比较化合物(3-A)来代替化合物(1-C)，除此以外，以相同的方式获得了比较化合物(3)0.10g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：555
＜比较化合物(3-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用比较化合物(3)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了比较化合物(3-NHS)0.04g(红色固体)。
[M-2Na++H+]-：652
＜比较标记抗体(3)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用比较化合物(3-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了比较标记抗体(3)。
[合成例9：比较化合物(4)及比较标记抗体(4)的合成]
根据下述方案，合成了比较化合物(4)及比较标记抗体(4)。
[化学式95]
＜比较化合物(4)的合成＞
在化合物(6)的合成法中，使用BDP FL(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)来代替化合物(6-C)，除此以外，以相同的方式获得了比较化合物(4)8mg(红色固体)。
[M-Na+]-：371
＜比较化合物(4-NHS)的合成＞
在化合物(1-NHS)的合成法中，使用比较化合物(4)来代替化合物(1)，除此以外，以相同的方式获得了比较化合物(4-NHS)0.005g(红色固体)。
[M-Na+]-：468
＜比较标记抗体(4)的合成＞
在标记抗体(1)的合成法中，使用比较化合物(4-NHS)来代替化合物(1-NHS)，除此以外，以相同的方式获得了比较标记抗体(4)。
另外，虽然没有特别记载，磺基及羧基可以采用盐结构(例如，钾盐、钠盐或者DIPEA盐)。
＜实施例1＞化合物的水溶性及荧光量子产率的评价
对于上述各化合物，评价下述特性，将其结果示于表1。在表中的与生物物质的结合性部位一栏中，“〇”表示具有与生物物质的结合性部位，“×”表示不具有与生物物质的结合性部位。
[1]水溶性的评价
向1.5mL的Eppen软管中加入以浓度20mM含有上述化合物(以下，称为样品)的DMSO溶液5μL、pH7.4的PBS495μL并进行混合，通过多功能搅拌机MS 300(商品名，AS ONECorporation制造)以2000rpm搅拌30分钟。将所获得的混合液在遮光下静置60分钟之后，进一步进行了离心沉淀(12000rpm，5分钟)。对于使用孔径0.20μm的过滤器过滤的滤液，使用Nexera UHPLC〔商品名，Shimadzu Corporation制造，柱：Shim-pack XR-ODSII〕测定样品浓度(在样品全部溶解的情况下，样品浓度成为200μM。)，根据以下评价基准进行了评价。
在本试验中，对于水溶性，评价等级“B”以上为合格。
-水溶性的评价基准-
A：100μM以上
B：10μM以上且少于100μM
C：1μM以上且少于10μM
D：少于1μM或水溶性低而无法测定浓度
[2]荧光量子产率的评价
通过以下参考资料中记载的方法对上述化合物的PBS溶液(pH7.4)进行了评价。
“A Guide to Recording Fluorescence Quantum Yields”(HORIBA Scientific公司的资料，通过https://www.horiba.com/fileadmin/uploads/Scientific/Documents/Fluoresce nce/quantumyieldstrad.pdf能够获得)
在本试验中，从作为荧光性化合物的实用性的观点出发，优选荧光量子产率满足评价等级“B”以上。
-荧光量子产率的评价基准-
A：0.9以上
B：0.7以上且小于0.9
C：0.5以上且小于0.7
D：0.3以上且小于0.5
E：小于0.3
F：由于低水溶性，无法评价
[表1]
由上述表1的结果可知以下。
比较例1-1中使用的荧光性化合物的水溶性低，亲水性差。并且，使用市售的二吡咯亚甲基硼络合物化合物的参考例1-1～1-3中，参考例1-1及1-2的水溶性低，亲水性差，参考例1-3未设想与生物物质键合而作为标记生物物质使用，在作为标记生物物质使用时通用性差。
与此相对，本发明的由式(1)表示的荧光性化合物(1)～(7)及比较化合物(2)～(4)的水溶性均为合格水准，且具有与生物物质的结合性部位，因此可期待作为标记生物物质使用时的通用性。
例如，上述式(1)中的Q2为卤代烷基，且R3及R4均具有亲水性基团组Pi中的至少一种基团的荧光性化合物(1)及(2)的水溶性及荧光量子产率均为良好。
同样地，上述式(1)中的Q2为卤代烷基，且R3或R4的其中一个具有亲水性基团组Pi中的至少一种基团的荧光性化合物(7)的水溶性及荧光量子产率也均为良好。
另外，在其他荧光性化合物(3)～荧光性化合物(6)中，优选为上述式(1)中的Q2为烷基，且R3及R4均具有亲水性基团组Pi中的至少一种基团的荧光性化合物(3)。
在以下实施例2中，使用这些荧光性化合物(1)～(5)、(7)及比较化合物(2)及(3)的各标记抗体制作免疫组织染色标本，对其耐光性进行了评价。
＜实施例2＞标记抗体在免疫组织染色标本中的耐光性(耐褪色性)评价
使用如上所示的各标记抗体，如下所述进行了免疫组织染色。对于所制备的标本，评价下述特性，将其结果示于表2。
[免疫组织染色标本的制作]
用Triton X-100溶液清洗灌注固定的韦斯大鼠(Wistar rat)的脑切片(5μm)，并粘连后，使其与抗Iba1抗体(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制造)反应一晩。接着，清洗后，使其与各标记抗体的溶液反应大约2小时。清洗后，用70％甘油-PBS封入，制成免疫组织染色标本。
[染色标本中的耐褪色性的评价]
将各染色细胞样品设置于共焦激光显微镜〔TCS SP5、Raica.Co.,Ltd.制〕上，将光源的He-Ne激光器(输出100％)设为波长488nm，将检测设为波长500～550nm，实施了各时移测定。获取染色部4处、非染色部4处的荧光强度的时间分布，将从染色部的平均信号强度减去非染色部的平均信号强度而得的值作为净荧光强度。将曝光前的荧光强度设为100％，求出降低至50％(荧光强度达到50％)的曝光时间，根据以下评价基准进行了评价。
在本试验中，对于耐褪色性，评价等级“B”以上为合格。
-耐褪色性的评价基准-
A：3分钟以上
B：2分钟以上且少于3分钟
C：1分钟以上且少于2分钟
D：少于1分钟
[表2]
| 用于染色的标记抗体名 | 耐褪色性 | |
| 实施例2-1 | 标记抗体(1) | A |
| 实施例2-2 | 标记抗体(2) | A |
| 实施例2-3 | 标记抗体(3) | A |
| 实施例2-4 | 标记抗体(4) | A |
| 实施例2-5 | 标记抗体(5) | A |
| 实施例2-6 | 标记抗体(7) | A |
| 比较例2-1 | 比较标记抗体(2) | D |
| 比较例2-2 | 比较标记抗体(3) | C |
从上述表2的结果可知，与使用比较标记抗体(2)或(3)制作的染色标本相比，使用利用本发明的由式(1)表示的荧光性化合物标记的抗体制作的染色标本显示出优异的耐褪色性。
如此，本发明的荧光性化合物显示出高水溶性，由于与生物物质的优异的键合性，还能够用作标记生物物质。并且，从作为荧光性化合物的实用性的观点出发，显示出所要求的高荧光量子产率。而且，所获得的标记抗体能够改善以往的具有二吡咯亚甲基硼络合物结构的化合物的缺点即在生物体组织中的耐光性。因此，本发明的荧光性化合物能够大幅提高作为用于生物物质的成像或生物物质的检测的荧光色素的通用性。
＜参考例1＞化合物的耐光性评价
对于上述各化合物及各标记抗体，分别评价下述特性，将其结果示于表3。
[1]水溶液中的耐光性的评价
以吸收波长峰的吸光度成为0.095～0.105的方式，将上述化合物或标记抗体(以下，称为样品)溶解于pH7.4的PBS中。在使用旋转木马光照射器曝光所获得的溶液的状态下，通过分光器(Agilent Technologies,Inc.制造，商品名：Agilent8453)经时测定样品的吸收波长峰的吸光度。
另外，对于使用旋转木马光照射器的曝光，使用Ushio Inc.制造的氙气灯UXL-500D-O(商品名)，且使用HOYA Corporation制造的HA-50滤光片及Y44滤光片(均为商品名)作为锐截止滤波器，以曝光强度22mW/cm2(500nm换算)的条件进行。
将曝光前的吸收波长峰的吸光度设为100％，求出该吸收波长峰的吸光度降低至50％(吸收波长峰的吸光度达到50％)的曝光时间，根据以下评价基准进行了评价。由于评价等级越高则稳定的时间越长，因此非常优选。
-耐光性的评价基准-
A：80小时以上
B：60小时以上且少于80小时
C：40小时以上且少于60小时
D：20小时以上且少于40小时
E：10小时以上且少于20小时
F：少于10小时
G：由于低水溶性，无法评价
[2]水溶性及荧光量子产率的评价
在上述实施例1中的水溶性及荧光量子产率的评价中，将测定用样品从化合物替换成标记抗体，除此以外，以与实施例1中记载的方法相同的方式，进行了标记抗体的水溶性及荧光量子产率的评价。
对于水溶性，评价等级越高则亲水性越高，因此非常优选，对于荧光量子产率，评价等级越高则荧光量子产率越优异，因此非常优选。
[表3-1]
| 荧光性化合物 | 耐光性 | |
| 实施例3-1 | 化合物(1) | A |
| 实施例3-2 | 化合物(2) | A |
| 实施例3-3 | 化合物(3) | D |
| 参考例3-1 | BODIPY FL | F |
| 参考例3-2 | BODIPY493/503 | F |
| 参考例3-3 | BODIPY492/515 | E |
| 比较例3-1 | 比较化合物(1) | C |
| 比较例3-2 | 比较化合物(2) | B |
[表3-2]
| 标记抗体 | 水溶性 | 耐光性 | 荧光量子产率 | |
| 实施例4-1 | 标记抗体(1) | A | B | B |
| 实施例4-2 | 标记抗体(2) | A | B | B |
| 实施例4-3 | 标记抗体(3) | A | E | B |
| 比较例4-1 | 比较标记抗体(2) | A | E | D |
由上述表3的结果可知以下内容。
相对于参考例3-1～3-3以及比较例3-1及3-2中使用的荧光性化合物，实施例3-1及3-2中使用的、本发明的由式(1)表示的化合物中Q1及Q2的至少一者为卤代烷基的化合物(1)及(2)在水溶液中的耐光性优异。
并且，相对于比较例4-1中使用的比较标记抗体(2)，作为实施例3-1及3-2中使用的化合物的标记抗体的实施例4-1及4-2的标记抗体的水溶性高，水溶液中的耐光性也优异，并且荧光量子产率也优异。
如此，结合上述表1及2的结果可知，本发明的由式(1)表示的化合物中Q1及Q2的至少一者为卤代烷基的化合物及其标记抗体除了亲水性及在生物体组织中的优异的耐光性以外，水溶液中的耐光性也优异。
对于本发明与其实施方式一同进行了说明，但本发明人认为，只要没有特别指定，在说明的任何细节中也不会对本发明进行限定，在不违反所附的技术方案所示的发明的精神和范围的情况下，应该作广泛的解释。
本申请主张基于2019年11月21日在日本申请的日本特愿2019-210701及2020年6月26日在日本申请的日本特愿2020-110909的优先权，在此作为参考将其内容作为本说明书中记载的一部分而引用。
Claims (20)
1.一种化合物，其由下述式(1)表示，
[化学式1]
式中，X表示CR7或N，
R1～R7、Q1及Q2表示氢原子、卤原子、氰基或由下述式(A)表示的基团，R1～R7、Q1及Q2中相邻的取代基彼此可以形成环结构，
只是，R3、R4、R7、Q1及Q2的至少一者包含下述亲水性基团组Pi中的至少一种基团，Q1及Q2的至少一者表示烷基，
[化学式2]
*-L3-R111 式(A)
式中，L3为单键或表示亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基及由下述式(1-1)～式(1-9)中的任一者表示的各基团中的一种或两种以上组合而成的连接基团，
R111表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或1价脂肪族杂环基，
只是，在R111中的氢原子为解离性氢原子的情况下，R111可以形成盐，L3及R111中的各基团可以进一步具有取代基，
*表示键合部，
[化学式3]
式中，R11～R14表示氢原子或取代基，
*表示键合部，
＜亲水性基团组Pi＞
羧基或其盐、磺基或其盐、膦酰基或其盐、鎓基、以及聚氨基酸残基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
所述X为CR7，该R7为氢原子或由所述式(A)表示的基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
所述R3、R4及R7中至少一者具有所述亲水性基团组Pi中的至少一种基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，
所述R3及R4中至少一者为由所述式(A)表示的基团，由该式(A)表示的基团具有下述亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团，
＜亲水性基团组Pi-1＞
羧基或其盐、磺基或其盐、以及膦酰基或其盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，
由所述式(A)表示的基团L3为亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基以及将由所述式(1-1)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-7)及式(1-8)中的任一者表示的各基团中的两种以上组合而成的连接基团，且具有所述亲水性基团组Pi-1中的至少一种基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，
所述R3及R4中至少一者为羧基或其盐、磺基或其盐、或者膦酰基或其盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，
所述R3及R4中至少一者为磺基或其盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，
所述Q1为卤原子、烷基、炔基、芳基、羟基或烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，
所述Q2为碳原子数1～4的烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，
所述Q2为碳原子数1～4的卤代烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，
所述R7为氢原子、芳基或杂芳基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，
所述R7为氢原子或由下述式(C)表示的基团，
[化学式4]
式中，R21表示取代基，R22～R25表示氢原子或取代基，
*表示键合部。
13.根据权利要求1所述的化合物，其由下述化合物(1)～化合物(7)中的任一者表示，
[化学式5]
14.根据权利要求9所述的化合物，其中，
所述Q1为卤原子，且所述R7为芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，
所述R3及R4均为磺基或其盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，
所述Q2为碳原子数1～4的卤代烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中，
所述R1～R7、Q1及Q2中至少一者具有与生物物质的结合性部位。
18.一种荧光标记生物物质，其由权利要求17所述的化合物与生物物质结合而成。
19.根据权利要求18所述的荧光标记生物物质，其中，
所述生物物质为蛋白质、肽、氨基酸、核酸、糖链及脂质中的任一种。
20.根据权利要求18或19所述的荧光标记生物物质，其中，
所述化合物与所述生物物质之间的结合为由下述i)～v)中的任一者产生的结合：
i)肽之间的非共价键或共价键；
ii)化合物中的长链烷基与生物物质中的脂质二重膜或脂质的范德华相互作用；
iii)使化合物中的N-羟基琥珀酰亚胺酯与生物物质中的氨基进行反应而成的酰胺键；
iv)使化合物中的马来酰亚胺基团与生物物质中的硫烷基进行反应而成的硫醚键；及
v)使化合物中的叠氮基与生物物质中的乙炔基发生点击反应或使化合物中的乙炔基与生物物质中的叠氮基发生点击反应而成的、伴随三唑环形成而产生的结合。
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