CN114685488A - 作为sos1抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，涉及一类作为SOS1抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明提供式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗与SOS1相关的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及作为SOS1抑制剂的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗与SOS1相关的疾病的用途。
背景技术
1992年，Bonfini等在对果蝇眼睛的研究中首先发现了SOS(son of sevenless)蛋白。SOS蛋白是编码鸟苷释放蛋白的SOS基因的产物。SOS在果蝇、线虫、鼠和人类的生长发育中均发挥重要作用。SOS1(son of sevenless homolog 1)是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，可通过调节G蛋白的GDP/GTP交换，在RAS信号中发挥重要作用。
SOS1蛋白由1333个氨基酸组成，从N端起其结构包括组氨酸结构域，Db1同源结构域，普列克底物蛋白同源结构域，Ras互换结构域，细胞分裂周期25结构域以及一个富含脯氨酸的结构域。CDC25在酵母中激活Ras，并促进Ras蛋白中核苷酸的交换。REM结构域；包含一个能结合Ras-GTP并导致CDC25结构域变构激活的位点。因此，SOS1中有两个位点可以与RAS结合，催化位点与GDP-RAS结合，促进核苷酸的交换；变构位点与GTP-RAS结合，提高SOS1的催化活性。
已有研究表明，SOS1在KRAS突变致癌信号中发挥重要作用。敲除KRAS突变的肿瘤细胞中的SOS1，可以抑制肿瘤细胞的增殖，同时，引入催化位点发生突变的SOS1并不能恢复细胞(MIA PaCa-2)的增殖。
对于Ras蛋白-SOS1蛋白相关作用的药物研究已进行多年，已经有了一定的研究基础。不过仍然需要开发更优异的SOS1抑制剂，例如提高活性、降低对肝药酶影响等，以便获得活性好、安全性更高的药物，从而用于治疗与SOS1相关的疾病。
发明内容
本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
R1选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R2选自氢、烷基、羟基烷基和卤代烷基；
R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、杂环基和环烷基；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羟基环烷基、羟基杂环基、杂环基和环烷基；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基和环烷基；
R6选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、环烷基磺酰基、杂环基酰基、杂环基磺酰基、环烷基烷基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；或
R6为-O-R6a，R6a选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；和
m为1、2、3或4。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R1选自氢、C1-6烷基、卤素和卤代C1-6烷基；
进一步优选地，氢、C1-3烷基、卤素和卤代C1-3烷基；
更进一步优选地，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、卤代C1-3烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R2选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和卤代C1-6烷基；
进一步优选地，R2选自氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基和卤代C1-3烷基；
更一步优选地，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基C1-3烷基和卤代C1-3烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R3选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8杂环基和C3-8环烷基；
进一步优选地，R3选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、羟基卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、3-6杂环基和C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-10烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、羟基C3-8环烷基、羟基3-8杂环基、3-8杂环基和C3-8环烷基；
进一步优选地，R4选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、羟基C3-6环烷基、羟基3-6杂环基、3-6杂环基和C3-6环烷基；
更进一步优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、2-羟乙基、羟丙基、2-羟丙基、羟异丙基、2-羟异丙基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R5选自氢、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基；
进一步优选地，R5选自氢、氘、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羟基卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R6选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基磺酰基、3-12杂环基酰基、3-12杂环基磺酰基、C3-12环烷基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
进一步优化地，R6选自进一步优选地，Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和3-10元杂环基并5-10元杂芳基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和3-10元杂环基并5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、C3-8环烷基磺酰基、3-8杂环基酰基、3-8杂环基磺酰基、C3-8环烷基C1-6烷基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
更进一步优选地，R6选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、环氧丙烷基、氧杂环丁烷基和4-8元氮杂环基并5-8元杂芳基，所述基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、C3-8环烷基磺酰基、3-8杂环基酰基、3-8杂环基磺酰基、C3-8环烷基C1-6烷基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R6为-O-R6a，R6a选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
进一步优选地，R6为-O-R6a，R6a选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和3-10元杂环基并5-10元杂芳基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和3-10元杂环基并5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
更进一步优选地，R6为-O-R6a，R6a选自苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、环氧丙烷基、氧杂环丁烷基和4-8元氮杂环基并5-8元杂芳基，所述基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(Ia)的结构，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和m具有以上通式(I)所述的定义；R7、R8各自独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在一些实施方案中，根据本发明的式(Ia)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R7、R8各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R6选自
本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：
另一方面，本发明提供本发明的通式(I)的化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式(1)的化合物和式(2)的化合物反应生成式(3)的化合物；
2)式(3)的化合物和式(4)的化合物反应生成式(5)的化合物；
3)式(5)的化合物和式(6)的化合物反应制得式(7)的化合物；
4)式(7)的化合物通过一系列反应制得式(I)的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5和m具有通式(I)所述的定义，X为卤素，式(1)的化合物、式(2)的化合物、式(4)的化合物、式(6)的化合物为市售化合物或可采用本领域技术人员惯用的其它技术手段进行合成。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗与SOS1相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明式(I)、式(Ia)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗与SOS1相关的疾病的方法以及在制备治疗与SOS1相关的疾病的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明式(I)、式(Ia)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗与SOS1相关的疾病的方法以及在制备治疗与SOS1相关的疾病的药物中的用途，其中所述的SOS1相关的疾病包括但不限于：癌症、增殖性疾病、血液疾病或代谢疾病。在一些实施方案中，本发明所述的SOS1相关的疾病为癌症。
在一些实施方案中，本发明所述的SOS1相关的疾病包括但不限于：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12C、13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“异构体”是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子，包括但不限于非对映体，对映异构体，顺反异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或L是指化合物是左旋的，前缀(+)或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但其立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“羰基”、“酰基”均指-C(O)-。
本发明的“磺酰基”是指-S(O)2-。
本发明的“磺酰胺基”是指-S(O)2NH-。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环系统的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(又称“二环杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的，其中，所述的二环杂环基包括但不限于苯并氮杂环基、苯并氧杂环基、苯并硫杂环基、苯并二氮杂环基、苯并二氧杂环基、苯并二硫杂环基、苯并氧氮杂环基、苯并硫氮杂环基。合适的杂环基包括但不限于哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、二氢喹唑啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
二氢苯并氧杂环己烯基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基和四氢异喹啉基等。杂环基的每个实例可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至12个碳原子，优选含有约6至约10个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，优选由5-12个原子构成(5-12元杂芳基)，进一步优选由5-10个原子组成(5-10元杂芳基)，所述的杂原子为O、S、N。所述杂芳基包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化学式(I)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(I)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(I)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明化合物的化合物等。
本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
中间体1(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺
步骤1 N-甲氧基-N，2-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
称取2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(100g，490.0mmol)置于1000mL三颈瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(500mL)，依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(52.38g，540.0mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(103.5g，540.0mmol)，1-羟基苯并三唑(73.0g，540.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(158.0g，1225.0mmol)，室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完全。加入水500mL，乙酸乙酯萃取(500mL×3mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z:248.1[M+H]+。
步骤2 1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙酮的制备
称取N-甲氧基-N，2-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(110g，440mmol)置于1000mL三颈瓶中，加入无水四氢呋喃500mL，-20℃滴加甲基溴化镁(880mL，880mmol)，室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(500×3mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z:203.1[M+H]+。
步骤3(R，E)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙-2-亚磺酰胺的制备
称取1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(87g，430mmol)置于1000mL三颈瓶中，加入无水四氢呋喃500mL，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58g，470mmol)，钛酸四乙酯(294g，1290mmol)，氩气保护，80℃下回流搅拌4h。LC-MS显示反应完全。冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，抽滤，用乙酸乙酯萃取(500×3mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z:306.1[M+H]+。
步骤4(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙-2-亚磺酰胺的制备
称取(R，E)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(131g，430mmol)置于1000mL三颈瓶中，加入无水四氢呋喃500mL，-78℃滴加硼氢化锂四氢呋喃溶液(230mL，473mmol)，氩气保护，升至室温反应4h。LC-MS显示反应完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(500×3mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，得到标题化合物。ESI-MS m/z:308.1[M+H]+。
步骤5(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺的制备
称取(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(30g，97.4mmol)置于100mL三颈瓶中，加入氯化氢-二氧六环溶液(10mL)，室温反应2h。LC-MS显示反应完全。直接旋干，得到标题化合物。ESI-MS m/z:204.1[M+H]+。
中间体2(R)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
步骤1 3-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
称取3-碘苯甲酸(100g，403.0mmol)置于1000mL三颈瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(500mL)，依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(52.38g，540.0mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(103.5g，540.0mmol)，1-羟基苯并三唑(73.0g，540.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(158.0g，1225.0mmol)，室温下搅拌2小时，LC-MS显示反应完全。加入水500mL，乙酸乙酯萃取(500×3mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z:292.1[M+H]+。
步骤2 2,2-二氟-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙酸乙酯的制备
称取3-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(29.2g，100.0mmol)置于500mL三颈瓶中，加入无水二甲砜(200mL)，依次加入溴代二氟乙酸乙酯(50.7g，250.0mmol)，还原铜粉(16.0g，250.0mmol)，氩气保护，80℃反应4h。LC-MS显示反应完全。硅藻土抽滤，加入水500mL，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z:288.1[M+H]+。
步骤3 1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙酮的制备
称取2,2-二氟-2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)乙酸乙酯(20.5g，71.1mmol)置于500mL三颈瓶中，加入无水甲苯(200mL)，氩气保护，-40℃滴加甲基溴化镁(284mmol)，升至室温反应4h。LC-MS显示反应完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(500×3mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z:229.1[M+H]+。
步骤4 (R，E)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺的制备
称取1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙-1-酮(10g，43.6mmol)置于250mL三颈瓶中，置于250mL三颈瓶中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.8g，47.0mmol)，钛酸四乙酯(29.4g，129mmol)，氩气保护，80℃下回流搅拌4h。LC-MS显示反应完全。冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，抽滤，用乙酸乙酯萃取(500×3mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z:331.1[M+H]+。
步骤5(R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
称取(R，E)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8g，24.2mmol),置于250mL三颈瓶中，加入无水四氢呋喃100mL，-78℃滴加硼氢化锂四氢呋喃溶液(23mL，47.3mmol)，氩气保护，升至室温反应4h。LC-MS显示反应完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(500×3mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，得标题化合物。ESI-MS m/z:334.1[M+H]+。
步骤6(R)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇的制备
称取(R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.5g，10.5mmol)置于100mL三颈瓶中，加入氯化氢-二氧六环溶液(10mL)，室温反应2h。LC-MS显示反应完全。直接旋干，得到标题化合物。ESI-MS m/z:230.1[M+H]+。
中间体3(R)-1-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
以2-氟-3-碘-苯甲酸为原料，参考中间体1合成方法，制备得到标题化合物。
中间体4(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺
以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸为原料，参考中间体1合成方法，制备得到标题化合物。
中间体5 2-环丙基乙酰氯的制备
称取2-环丙基乙酸(1g，10mmol)置于25mL三颈瓶中，加入无水二氯甲烷10mL，然后加入2滴无水N,N-二甲基甲酰胺，最后滴加草酰氯(0.9mL，10mmol)，氩气保护，室温反应10min，得到标题化合物。
中间体6(R)-2-羟基丙酰氯的制备
以D-乳酸为原料，参考中间体1合成方法，制备得到标题化合物。
中间体7 2-羟基乙酰氯的制备
以2-羟基乙酸为原料，参考中间体1合成方法，制备得到标题化合物。
中间体8 2-羟基-2-甲基丙酰氯的制备
以2-羟基丙酸为原料，参考中间体1合成方法，制备得到标题化合物。
中间体9 1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基氯的制备
以1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸为原料，参考中间体1合成方法，制备得到标题化合物。
实施例1(R)-2-环丙基-1-(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤1 6-氯-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-4-醇的制备
5-氨基-2-氯异烟酸(100.0g，581.4mmol)、盐酸乙脒(136.0g，1460mmol)、醋酸钠(120.0g，1460mmol)、乙二醇单甲醚(500mL)置于1L单颈瓶中，氮气保护，130℃搅拌过夜。混合物冷却至室温，加入冰水淬灭，析出固体，抽滤，干燥滤饼，滤液用乙酸乙酯(200×3mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，与滤饼合并，烘干，得到标题化合物。收率：84％。ESI-MS m/z:196.1[M+H]+。
步骤2(R)-6-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
6-氯-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-4-醇(30.0g，154mmol)、三异丙基苯磺酰氯(32.6g，107mmol)、三乙胺(109.2g，1080mmol)溶于150mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌2小时，然后再加入(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(22.0g，107mmol)，室温搅拌2小时。TLC显示反应完全。加水500mL，乙酸乙酯(500×3mL)萃取，有机相经干燥，浓缩，硅胶柱层析，得到标题化合物，收率：30.2％。ESI-MS m/z 381.1[M+H]+。
步骤3叔丁基(R)-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐的制备
500mL单颈瓶中加入(R)-6-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺(12.4g，33.0mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(13.1g，42.4mmol)，四三苯基磷靶(3.8g，3.3mmol)和碳酸铯(21.45g，66mmol)，用110mL无水二氧六环，11mL水溶解。加毕，氩气保护，100℃搅拌过夜。TLC显示反应完全。硅藻土抽滤，加水500mL，乙酸乙酯(500×3mL)萃取，有机相经干燥，浓缩，硅胶柱层析，得到标题化合物，收率：90.2％。ESI-MS m/z 528.2[M+H]+。
步骤4叔丁基(R)-4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸的制备
250mL单颈瓶中加入叔丁基(R)-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(5g，9.0mmol)，用异丙醇(63mL)：二氯甲烷(9mL)溶解，然后加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(163mg，0.27mmol)，苯硅烷(8g，72.0mmol)。加毕，氧气保护，室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。硅藻土抽滤，有机相经浓缩，硅胶柱层析，得到标题化合物，收率：55.1％。ESI-MS m/z 546.2[M+H]+。
步骤5(R)-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇的制备
100mL单颈瓶中加入叔丁基(R)-4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸(2.7g，4.94mmol)和二氯甲烷(20mL)，三氟乙酸(2mL)，室温继续搅拌2小时。LC-MS显示反应完全。减压浓缩，得到标题化合物。ESI-MS m/z346.2[M+H]+。
步骤6(R)-2-环丙基-1-(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮的制备
50mL单颈瓶中加入(R)-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇(100mg，0.224mmol)，用无水二氯甲烷(10mL)溶解，加入三乙胺(1mL)，缓慢滴加2-环丙基乙酰氯(26.43mg，0.224mmol)，室温搅拌30min，LC-MS显示反应完全。减压浓缩，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相经干燥，浓缩，制备HPLC纯化，得到标题化合物，ESI-MS m/z 528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.11-8.05(m,1H),7.65–7.55(m,2H),7.17(s,1H),5.87(d,J＝4.9Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.75-4.65(m,1H),3.83-3.63(m,2H),3.21-3.07(m,2H),2.62(s,3H),2.57(s,3H),2.31(d,J＝5.9Hz,2H),2.05-2.02(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.65–1.60(m,3H),1.10-1.02(m,1H),0.60–0.52(m,2H),0.20-0.15(m,2H)。
实施例2(R)-2-羟基-1-(4-羟基-4-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)丙酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将2-环丙基乙酰氯替换为(R)-2-羟基丙酰氯，制得标题化合物。ESI-MS m/z 518.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.62-7.57(m,3H),7.33-7.31(m,1H),6.24(s,1H),5.97–5.77(m,1H),4.90(s,1H),4.63-4.55(m,1H),3.68-3.72(m,2H),3.36-3.22(m,2H),2.75–2.34(m,6H),2.05-2.02(m,2H),1.87–1.80(m,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例3(R)-2-羟基-1-(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将2-环丙基乙酰氯替换为2-羟乙酰氯，制得标题化合物。ESI-MS m/z 504.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.66(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.32-7.29(m,1H),6.27(s,1H),5.86(s,1H),4.63-4.60(m,1H),4.23(s,2H),4.15-4.10(m,1H),3.76–3.57(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.60(s,3H),2.59(s,3H),2.04(s,2H),1.82-1.79(m,2H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例4(R)-(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)氨基]吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将2-环丙基乙酰氯替换为1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基氯，制得标题化合物。ESI-MS m/z 582.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.61(s,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),6.32(s,1H),5.90–5.82(m,1H),4.57(s,2H),4.31(s,1H),3.66(s,1H),3.25(s,1H)，2.61(s,3H),2.58(s,3H),2.05(s,2H),1.85-1.81(m,2H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.37(s,2H),1.20(s,2H)。
实施例5(R)-2-羟基-1-(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料2-环丙基乙酰氯替换为2-羟基-2-甲基丙酰氯，制得标题化合物。ESI-MS m/z:532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.40–7.31(m,1H),6.69(s,1H),5.90–5.83(m,1H),4.54(s,4H),3.47(br s,1H),3.10-3.00(m,1H),2.62(s,3H),2.57(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例6(R)-(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将2-环丙基乙酰氯替换为2-吡啶甲酰氯，制得标题化合物。ESI-MS m/z 551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.54-8.48(m,1H),8.15–8.02(m,1H),7.81–7.72(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.35-7.33(m,2H),7.18–7.09(m,1H),5.91–5.82(m,1H),5.34-5.20(m,1H),4.87-4.75(m,1H),3.88-3.85(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.49–3.36(m,2H),2.62(s,3H),2.57(s,3H),2.26–2.12(m,3H),1.85-1.82(m,1H),1.65–1.59(m,3H)。
实施例7(R)-1-(环丙基磺酰基)-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6基)哌啶-4-醇
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将2-环丙基乙酰氯替换为环丙烷磺酰氯，制得标题化合物。ESI-MS m/z 550.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),6.79(s,1H),5.92–5.84(m,1H),4.87(s,1H),3.75-3.72(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.64(s,3H),2.56(s,3H),2.35-2.26(m,1H),2.09–2.00(m,2H),1.80–1.73(m,2H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H),1.20(s,J＝6.1Hz,2H),1.04(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例8(R)-环丙基(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)甲酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将2-环丙基乙酰氯替换为环丙烷酰氯，制得标题化合物。ESI-MS m/z 514.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.98-7.87(m,1H),7.58-7.56(m,3H),5.90-5.83(m,1H),5.35(s,1H),4.68-4.64(m,1H),4.25-4.21(m,2H),3.77-3.73(m,2H),2.61(s,3H),2.58(s,3H),2.24-2.20(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.84-1.74(m,5H),1.28-1.26(m,2H),0.92-0.78(m,2H)。
实施例9(R)-1-(4-羟基-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将2-环丙基乙酰氯替换为乙酸酐，制得标题化合物。ESI-MS m/z 488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝6.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.58(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),6.02–5.68(m,1H),5.48(s,1H),4.37-4.30(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.63(s,3H),2.38(s,3H),2.20-2.10(m,2H),2.05(s,3H),1.75-1.65(m,2H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例10(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤1(R)-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
称取(R)-6-氯-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg,0.52mmol),1-羧酸叔丁酯-哌嗪(106.02mg,0.57mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(43.5mg,0.047mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(44.3mg,0.095mmol)，碳酸铯(309.5mg,0.95mmol)，倒入50mL三颈瓶中，使其溶解于甲苯(5mL)在氮气氛围下反应，反应结束后减压蒸馏旋干，柱层析即可得到标题产物。ESI-MS m/z 531.3[M+H]+。
步骤2(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
称取(R)-4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.37mmol),溶于二氯甲烷(10mL)中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，反应结束后减压蒸馏旋干，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z431.3[M+H]+。
步骤3(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶基[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
称取(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg,0.37mmol),溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.5mL),乙酸酐(40mg，0.40mmol)常温搅拌反应。反应结束后减压蒸馏旋干，硅胶柱层析，HPLC纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z472.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.63-7.58(m,2H),6.59(s,1H),6.00(br s,1H),6.14(m,1H),5.83(s,1H),3.80–3.64(m,8H),3.55-3.48(m,1H),2.60(s,3H),2.53(s,3H),2.16(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例11(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酮
制备方法同实施例10，不同的是将(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇，制得标题化合物。ESI-MS m/z 499.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),6.74(s,1H),6.61(s,1H),5.70(s,1H),3.79–3.21(m,9H),2.54(s,2H),2.10(s,3H),1.70(d,J＝5.7Hz,2H),1.28(d,J＝5.0Hz,6H)。
实施例12(R)-1-(3-((4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基-2-甲基丙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
制备方法同实施例11的制备方法，不同的是将1-羧酸叔丁酯-哌嗪替换为1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮，制得标题化合物。ESI-MS m/z 486.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),5.70–5.64(m,1H),5.46(d,J＝4.7Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.48-4.41(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4.18-4.08(m,1H),2.57(s,3H),1.92-1.87(m,3H),1.71(d,J＝6.9Hz,3H),1.29(d,J＝3.7Hz,6H)。
实施例13(R)–环丙基-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)甲酮
制备方法同实施例11，不同的是将1-羧酸叔丁酯-哌嗪替换为环丙基(哌嗪-1-基)甲酮，制得标题化合物。ESI-MS m/z 525.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝6.9Hz,1H),6.56(s,1H),6.05(s,1H),5.72–5.57(m,1H),4.01–3.65(m,6H),3.48(s,1H),2.55(s,3H),1.78(s,1H),1.72(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(d,J＝8.7Hz,6H),1.02(d,J＝4.9Hz,2H),0.81(d,J＝4.9Hz,2H)。
实施例14(R)–1,1-二氟-2-甲基-1-(3-(1-((2-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯基)丙-2-醇
制备方法同实施例11，不同的是将环丙基(哌嗪-1-基)甲酮替换为3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪，制得标题化合物。ESI-MS m/z 563.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.66(s,1H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(s,1H),6.19(s,1H),5.70-5.58(m,1H),4.88(s,2H),4.51–4.13(m,5H),2.58(s,3H),1.72(d,J＝6.5Hz,3H),1.32(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例15(R)–1,1-二氟-2-甲基-1-(3-(1-((2-甲基-6-(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯基)丙-2-醇
制备方法同实施例11，不同的是将环丙基(哌嗪-1-基)甲酮替换为2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪，制得标题化合物。ESI-MS m/z 563.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),6.12(d,J＝6.4Hz,1H),5.71–5.60(m,1H),4.77(s,2H),4.46–4.26(m,4H),2.56(s,3H),2.34(s,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(s,3H),1.28(s,3H)。
实施例16(R)-1-(4-(4-((1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺，制得标题化合物。ESI-MS m/z492.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.31-8.21(m,1H),7.68–7.61(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.22-7.20(m,1H),5.85-5.79(m,1H),5.28-5.14(m,1H),4.75-4.68(m,1H),3.80–3.72(m,2H),3.19-3.15(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.21-2.15(m,3H),2.10-2.05(m,2H),1.84–1.69(m,3H),1.65(d,J＝5.9Hz,3H)。
实施例17(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺替换(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺，将2-环丙基乙酰氯替换为乙酸酐，制得标题化合物。ESI-MS m/z 532.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.48–7.36(m,1H),7.23–7.14(m,1H),6.78-6.58(m,1H),5.84-5.80(m,1H),4.90-4.86(m,1H),4.65-4.63(m,1H),3.79-3.67(m,2H),3.15-3.12(m,1H),2.60-2.56(m,3H),2.19-2.16(m,3H),2.10-2.05(m,3H),1.78-1.75(m,2H),1.70(d,J＝8.0Hz,3H),1.42–1.32(m,6H)。
实施例18(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基-2-甲基丙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙酮
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺替换为(R)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇，制得标题化合物。ESI-MS m/z514.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,2H),8.53(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.34-7.30(m,1H),5.67–5.60(m,1H),5.45(s,1H),5.22(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.42(s,3H),2.20-2.00(m,2H),2.04(s,3H),1.70-1.60(m,5H),1.13(s,6H).
按照本发明实施例1或实施例11的合成方法，利用不同市售原料合成实施例19-29的化合物，这些化合物的表征参数如表1所示：
表1
实验例1细胞增殖抑制实验
细胞：人非小细胞肺癌细胞株NCI-H358细胞，购于美国典型培养物保藏中心(ATCC)
细胞复苏：从液氮罐中取出NCI-H358细胞冻存管置于37℃水浴锅中，轻轻摇动使其尽快解冻。解冻后取出冻存管，用酒精棉球消毒后旋开盖子，吸出细胞液注入离心管，并加入1mL含血清的完全培养基，混匀后置于离心机中，1000rpm，离心5min。之后弃上清液，加入完全培养基反复吹打至细胞完全吹散、重悬。以适宜浓度接种于培养皿中。置37℃，5％CO2、95％潮湿空气的CO2培养箱中培养。
细胞传代：细胞生长至约80-90％融合，吸弃原有培养液(1640培养基+10％FBS+1％青链霉素+1mM丙酮酸钠)，加入1mL的PBS将残余培养基洗净后吸弃，加入1mL胰蛋白酶消化液，消化1-2min，镜下观察细胞伪足回缩变圆但细胞还未成片脱落，此时吸弃胰酶并用1-2mL完全培养基终止消化，轻轻吹打并收集细胞悬液，1000rpm，离心5min。去除上清，用完全培养基重悬细胞，按所需密度接种于培养皿中，置于37℃、5％CO2、95％潮湿空气的CO2培养箱中培养，视细胞生长情况每2-3天换一次培养液或进行传代。
实验步骤：
NCI-H358细胞传代后用新鲜培养基(1640培养基+10％FBS+1％青链霉素+1mM丙酮酸钠)重悬，细胞计数之后按照12800个细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，每孔加入125μL(即为1600个细胞/well)。24h后，在原有旧培养基的基础上，加入125μL含不同浓度(2×)药物的新鲜培养基。化合物终浓度分别为10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM、0.014μM、0.0046μM、0.0015μM，每个浓度组设置两个复孔。继续放入培养箱培养14天。药物处理14天后提前30min将CellTiter-Glo Luminescent Cell Viabillity Assay取出，平衡至室温。吸弃孔内培养基125μL。每孔加入125μL的Celltiter-Glo reagent(3D)检测试剂，室温震荡5min后继续室温孵育25min后，每孔取200μL转移至不透明白板中，检测化学发光信号，Read进样检测条件为500ms。根据酶标仪导出的读数(Lum 500ms)计算每个孔相对于溶剂对照孔的抑制率：
Inhibition(％)＝100-(Lum实验孔-Lum空白孔)/(Lum溶剂对照孔-Lum空白孔)*100
实验结果
根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 6.0软件进行IC50曲线绘制，分析数据，得出最终IC50值。部分化合物的IC50结果见表2。
表2
实验结果表明，本发明的化合物对非小细胞肺癌细胞具有良好的抑制活性。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
Claims (10)
1.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
R1选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R2选自氢、烷基、羟基烷基和卤代烷基；
R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、杂环基和环烷基；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羟基环烷基、羟基杂环基、杂环基和环烷基；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羟基卤代烷基、烷氧基和环烷基；
R6选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、环烷基磺酰基、杂环基酰基、杂环基磺酰基、环烷基烷基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；或
R6为-O-R6a，R6a选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；和
m为1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(Ia)的结构，
其中，R1、R2、R3、R4、R5和m具有以上通式(I)所述的定义，R7、R8各自独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、环烷基磺酰基、杂环基酰基、杂环基磺酰基、环烷基烷基酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中R1选自氢、C1-3烷基、卤素和卤代C1-3烷基；R2选自氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基和卤代C1-3烷基；R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8杂环基和C3-8环烷基。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R4选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、羟基C3-6环烷基、羟基3-6杂环基、3-6杂环基和C3-6环烷基。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，R5选自氢、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基。
6.根据权利要求1、3-5之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R6选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基磺酰基、3-12杂环基酰基、3-12杂环基磺酰基、C3-12环烷基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代。
7.根据权利要求1、3-5之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中：
R6选自
8.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗与SOS1相关的疾病的药物中的应用。
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