[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN114685335B - 氢键有机催化剂、其制备方法和应用 - Google Patents

氢键有机催化剂、其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114685335B
CN114685335B CN202011615505.0A CN202011615505A CN114685335B CN 114685335 B CN114685335 B CN 114685335B CN 202011615505 A CN202011615505 A CN 202011615505A CN 114685335 B CN114685335 B CN 114685335B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
formula
independently
substituted
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011615505.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114685335A (zh
Inventor
赵刚
罗月阳
陆颖鹏
赵云辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority to CN202011615505.0A priority Critical patent/CN114685335B/zh
Publication of CN114685335A publication Critical patent/CN114685335A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114685335B publication Critical patent/CN114685335B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氢键有机催化剂、其制备方法和应用。具体公开了一种如式I或式II所示的化合物，该氢键有机催化剂结构新颖，可用于吸电子基衍生的醛/酮亚胺的氰基化反应，催化剂用量低，反应操作简单、收率高且对映选择性高，底物普适性高。

Description

氢键有机催化剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及了一种氢键有机催化剂、其制备方法和应用。
背景技术
早在1850年德国化学家Strecker将乙醛、氨水和氢氰酸混合反应得到α-氨基腈，α-氨基腈类化合物经过水解可以制备天然或非天然氨基酸，该方法被称为Strecker合成法。Strecker合成法在α-氨基酸合成，药物以及天然产物中间体的合成过程中有着广泛的应用。该方法中的关键反应——亚胺的氰基化反应(Strecker反应)已取得了很大的进展。
Lipton课题组于1996年报道了第一例不对称Strecker反应。经过二十多年的发展，已有多种催化体系被报道。
手性金属(Al,Mg,Ti,Mn,V,Yb,Gd,Er,Zr,La,Ru/Li,Sc/Li)/配体络合物催化的不对称Strecker反应中取得了良好的收率与对映选择性。但这类反应通常涉及昂贵的过渡金属或配体，对氧气、水等敏感，反应条件比较苛刻。
有机小分子催化的不对称Strecker反应体系根据反应催化剂催化模式的不同可以主要分为：Lewis碱催化、Bronsted酸催化、氢键催化、相转移催化等，但这类反应通常面临反应时间长，催化剂用量大，反应温度过低(-78至-30℃)等问题。
其中，氢键催化的不对称Strecker反应体系不含过渡金属，条件温和且操作简单，具有广阔的应用前景。但是此类催化剂对亚胺类底物有很大的局限性，对于醛亚胺，发展的催化体系主要适用于二苯次甲基，苄基，烯丙基等给电子基保护的亚胺，而对吸电子基保护的亚胺的不对称Strecker反应仅有一例(Saravanan S,et al.ACS Catal.2013,3,2873-2880)。对于酮亚胺底物，到目前为止仅有Jacobsen小组一例报道(Vachal P,JacobsenE.N.Org.Lett.2000,2(6),867–870)，此反应要用到剧毒的氢氰酸，且的底物仅局限于甲基酮衍生的给电子基保护的亚胺。截至目前适用于含酯基、三氟甲基等吸电子基衍生的酮亚胺的Strecker反应的催化剂仍是空白。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的氢键催化体系无法实现对吸电子基衍生的醛/酮亚胺的氰基化反应。为此，本发明提供了一种氢键有机催化剂、其制备方法和应用，该氢键有机催化剂结构新颖，可用于吸电子基衍生的醛/酮亚胺的氰基化反应，催化剂用量低，反应操作简单、收率高且对映选择性高，底物普适性高。
本发明通过下述方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I或式II所示的化合物，
Figure BDA0002876528370000021
其中，
X1、X2、Y1和Y2独立地为O或S；
R1、R2、R5和R6独立地为C1-C6烷基、C6-C10芳基或苄基；
R3、R4、R7和R8独立地为C6-C10芳基或“被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基”；
各Ra独立地为C1-C6烷氧基、“被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基”或硝基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R1、R2、R5和R6独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基或叔丁基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R1、R2、R5和R6独立地为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或萘基，例如苯基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R3、R4、R7和R8独立地为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或萘基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R3、R4、R7和R8独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基时，所述被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基为“被一个或多个Ra取代的苯基”或“被一个或多个Ra取代的萘基”，例如被一个或多个Ra取代的苯基，再例如
Figure BDA0002876528370000022
Figure BDA0002876528370000023
当Ra的取代个数为多个时，各Ra相同或不同。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当各Ra独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为CF3。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R3、R4、R7和R8独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基时，所述被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基为
Figure BDA0002876528370000031
Figure BDA0002876528370000032
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，X1和X2的定义相同。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，R1和R2的定义相同。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，R3和R4的定义相同。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物中的某些基团如下定义，R1和R2独立地为C1-C6烷基或苄基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，Y1和Y2的定义相同。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，R5和R6的定义相同。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式II所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，R7和R8的定义相同。
在本发明某一方案中，所述如式I所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0002876528370000041
在本发明某一方案中，所述如式II所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0002876528370000042
Figure BDA0002876528370000051
本发明还提供了如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
如式B所示化合物与R3N＝C＝X1、R4N＝C＝X2进行如下缩合反应，得到如式I所示的化合物，
Figure BDA0002876528370000061
其中，R1、R2、X1、X2、R3和R4的定义如前任一项所述。
本发明还提供了如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
如式D所示化合物与R7N＝C＝Y1、R8N＝C＝Y2进行如下缩合反应，得到如式II所示的化合物，
Figure BDA0002876528370000062
其中，R5、R6、Y1、Y2、R7和R8的定义如前任一项所述。
所述如式I所示的化合物的制备方法或所述如式II所示的化合物的制备方法的条件可为本领域该类缩合反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：
所述缩合反应中，所述如式B所示化合物与R3N＝C＝X1的摩尔比为1：(1～2)，例如1:1.125或1:1.5。
所述缩合反应中，所述如式B所示化合物与R4N＝C＝X2的摩尔比为1：(1～2)，例如1:1.125或1:1.5。
所述缩合反应中，所述如式D所示化合物与R7N＝C＝Y1的摩尔比为1：(1～2)，例如1:1.125或1:1.5。
所述缩合反应中，所述如式D所示化合物与R8N＝C＝Y2的摩尔比为1：(1～2)，例如1:1.125或1:1.5。
所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂可为常规有机溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，例如二氯甲烷和/或四氢呋喃。
所述缩合反应的温度为-20℃～80℃，例如20～40℃。
所述缩合反应可采用本领域常规的监测方法，例如HPLC或TLC，一般以所述如B或D所示化合物消失或不再反应时作为反应终点，停止反应。较佳地，所述缩合反应的时间为8～15小时，例如12小时。
所述如式I所示的化合物的制备方法中，还可进一步包括以下步骤：
(1)溶剂中，在缩合剂的存在下，邻苯二胺与如式E-1所示N-保护的氨基酸、如式E-2所示N-保护的氨基酸进行如下缩合反应，得如式A所示化合物；
(2)有溶剂或无溶剂中，在酸的存在下，如式A所示化合物经如下氨基脱保护反应得如式B所示化合物；
Figure BDA0002876528370000071
其中，R1和R2的定义如前任一项所述。
所述如式II所示的化合物的制备方法中，还可进一步包括以下步骤：
(1)溶剂中，在缩合剂的存在下，1,8-二氨基蒽与如式F-1所示N-保护的氨基酸、如式F-2所示N-保护的氨基酸进行如下缩合反应，得如式C所示化合物；
(2)溶剂中，在酸的存在下，如式C所示化合物经氨基脱保护得如式D所示化合物；
Figure BDA0002876528370000072
其中，R5和R6的定义如前任一项所述。
如式A所示化合物的制备方法或如式C所示化合物的制备方法的条件可为本领域缩合反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：
步骤(1)中，所述缩合剂可为常规酰胺类缩合剂，较佳地，所述缩合剂为EDCI，HATU，HBTU，HCTU，BOP，DCC和EDC中的一种或几种，例如DCC和/或HBTU。
步骤(1)中，所述缩合剂与邻苯二胺的摩尔比为(2.4～4.8)：1，例如1:2.5或1:3.3。
步骤(1)中，邻苯二胺、所述如式E-1所示N-保护的氨基酸和所述如式E-2所示N-保护的氨基酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)，例如1:1.25:1.25或1:1.65:1.65。
步骤(1)中，所述缩合剂与1,8-二氨基蒽的摩尔比为(2.4～4.8)：1，例如1:2.5或1:3.3。
步骤(1)中，1,8-二氨基蒽、所述如式F-1所示N-保护的氨基酸和所述如式F-2所示N-保护的氨基酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)，例如1:1.25:1.25或1:1.65:1.65。
步骤(1)中，所述的溶剂可为常规有机溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或多种，例如二氯甲烷。
步骤(1)中，可以适当加入碱促进反应，较佳地，所述碱为有机碱，优选为二异丙基乙胺和/或三乙胺，例如二异丙基乙胺。所述碱与邻苯二胺的摩尔比为(2～6)：1，例如4:1。所述碱与1,8-二氨基蒽的摩尔比为(2～6)：1，例如4:1。
步骤(1)中，所述缩合反应的温度为-20℃～80℃，例如40℃。
步骤(1)中，所述缩合反应可采用本领域常规的监测方法，例如HPLC或TLC，一般以邻苯二胺或1,8-二氨基蒽消失或不再反应时作为反应终点，停止反应。较佳地，所述缩合反应的时间为0.5～3天，例如1天或2天。
如式B所示化合物的制备方法或如式D所示化合物的制备方法的条件可为本领域缩合反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：
步骤(2)中，所述的酸可为常规有机酸或无机酸，较佳地，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸中的一种或多种，例如三氟乙酸。
步骤(2)中，当为有溶剂时，所述的溶剂可为常规有机溶剂，优选二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，例如二氯甲烷。
步骤(2)中，所述氨基脱保护反应的温度为-20℃～80℃，例如25℃。
所述氨基脱保护反应可采用本领域常规的监测方法，例如HPLC或TLC，一般以所述如A或C所示化合物消失或不再反应时作为反应终点，停止反应。较佳地，所述氨基脱保护反应的时间为0.5～3小时，例如1.5小时。
本发明还提供了所述如式I或式II所示的化合物的应用，所述如式I或式II所示的化合物用作催化剂。
所述应用中，较佳地，所述如式I或式II所示的化合物在亚胺类化合物的氰基化反应中用作催化剂。
所述应用中，较佳地，所述亚胺类化合物为如式III或式IV所示的化合物：
Figure BDA0002876528370000081
其中，PG为氨基保护基；
L1为单键、-CH＝CH-或-C≡C-；
R9为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”、被一个或多个Rb取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”、C6-C10芳基或“被一个或多个Rc取代的C6-C10芳基”；
Rb和Rc独立地为卤素、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基；
R10为氢、C1-C6烷基、被一个或多个Rd取代的C1-C6烷基、-CO2Re或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂环烷基”；
各Rd独立地为卤素或-CO2Re；
Re为C1-C6烷基；
R11、R12、R13和R14独立地为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或“被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基”；
n为0或1；
R15为H、C1-C6烷基或苄基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III或式IV所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苯基(PMP)，三苯基甲基(Trt)、二苯基甲基、二苯基膦甲基、二苯基膦氧基、苯磺酰基、苯亚磺酰基或苯并噻唑基
Figure BDA0002876528370000091
例如叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、对甲氧基苯基、二苯基甲基、二苯基膦氧基、苯磺酰基或苯并噻唑基
Figure BDA0002876528370000092
又例如叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基或苯磺酰基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R9为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”为，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元杂芳基”，例如噻吩基，再例如
Figure BDA0002876528370000093
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R9为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或萘基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当Rb和Rc独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F、Cl或Br。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当Rb和Rc独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当Rb和Rc独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为CF3。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当Rb和Rc独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R10为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R10为被一个或多个Rd取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基或丙基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当各Rd独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当Re为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如乙基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0002876528370000101
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式IV所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R11、R12、R13和R14独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F、Cl或Br。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式IV所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R11、R12、R13和R14独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式IV所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R11、R12、R13和R14独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式IV所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R11、R12、R13和R14独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为CF3。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式IV所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，当R15为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式IV所示的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述，n为0。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式IV所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0002876528370000111
所述应用中，较佳地，当所述亚胺类化合物为如式III所示的化合物时，所述氰基化反应包括如下步骤：
在如式I或式II所示的化合物的催化下，在碱的存在下，如式III所示的化合物与三甲基氰硅烷(TMSCN)进行如下氰基化反应，得如式V所示的化合物；
Figure BDA0002876528370000112
其中，PG、L1、R9和R10的定义如前任一项所述。
所述的如式V所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0002876528370000113
Figure BDA0002876528370000121
所述应用中，较佳地，当所述亚胺类化合物为如式IV所示的化合物时，所述氰基化反应包括如下步骤：
在如式I或式II所示的化合物的催化下，在碱的存在下，如式III所示的化合物与三甲基氰硅烷(TMSCN)进行如下氰基化反应，得如式V所示的化合物；
Figure BDA0002876528370000122
其中，PG、n、R11、R12、R13、R14和R15的定义如前任一项所述。
所述的如式VI所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0002876528370000131
所述氰基化反应的条件可为本领域氰基化反应常规使用的条件，本发明特别优选如下：
所述氰基化反应在溶剂中进行，所述溶剂可为常规有机溶剂，较佳地，所述的溶剂为芳烃类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，例如正己烷、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和二异丙基醚中的一种或多种。更佳地，所述的溶剂为正己烷、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯和二异丙基醚中的一种或多种。
所述氰基化反应中，所述溶剂的用量可为本领域常规，较佳地，“如式III或式IV所示的化合物”与所述溶剂的摩尔体积比为0.05～0.5mol/L，例如0.15mol/L。
所述氰基化反应中，“如式III或式IV所示的化合物”与三甲基氰硅烷的摩尔比为1：(1.0～3.0)，优选为1：(1.2～2.0)，例如1:1.5。
所述氰基化反应中，“如式I或式II所示的化合物”与“如式III或式IV所示的化合物”的摩尔比为(0.05～0.10)：100，例如0.67：100、1：100或5:100。
所述氰基化反应中，所述的碱为一般无机碱或有机碱，较佳地，所述的碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、KH2PO4、K2HPO4、Na3PO4、NaF、KF、CsF、NaHCO3、PhSO2Na、PhCOOK、CH3COONa、NEt3和DIPEA中的一种或多种，例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、K2HPO4、KF、PhCOOK和DIPEA中的一种或多种，又例如K2CO3、Na2CO3、K3PO4、K2HPO4和KF中的一种或多种。
所述氰基化反应中，所述的碱与“如式III或式IV所示的化合物”的摩尔比为(0.01～0.5):1，例如0.1:1。
所述氰基化反应的温度为-40℃～50℃，优选为-20℃～25℃，例如-20℃、-10℃、0℃或25℃。
所述氰基化反应可采用本领域常规的监测方法，例如HPLC或TLC，一般以所述如式III或式IV所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点，停止反应。较佳地，所述氰基化反应的时间为0.1～72小时，例如0.5、8、10、14、16、24或48小时。
所述氰基化反应还可包括如下后处理步骤：除去溶剂、分离得所述如式V或式VI所示的化合物，即可。所述分离优选为柱层析或蒸馏。
本发明还提供了如下所示的化合物：
Figure BDA0002876528370000141
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一类结构新颖的化合物，该类化合物可作为氢键有机催化剂用于亚胺类化合物的氰基化反应，尤其是吸电子基衍生的酮亚胺的氰基化反应，在催化氰基化反应时，条件温和、操作简单、催化剂用量低，底物普适性高、反应收率高且对映选择性高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1催化剂I-1的制备：
Figure BDA0002876528370000151
(A)将Boc-L-异亮氨酸6.55g，(50.0mmol)和邻苯二胺2.16g，(20.0mmol)溶于二氯甲烷(80.0mL)，分批加入二环己基碳二亚胺(DCC)10.3g，(50.0mmol)，氩气保护下室温反应24小时，过滤除去DCU，二氯甲烷多次洗涤滤饼，所得滤液减压蒸除溶剂，得到产物A-1为白色固体9.29g，收率87％。m.p.:134-135℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.85(s,2H),7.44(s,2H),7.13-7.11(m,2H),5.34(s,2H),4.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.04-1.92(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.45(s,18H),1.24-1.13(m,2H),1.01(d,J＝7.2Hz,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,6H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):δ171.3,155.9,130.0,126.1,125.1,80.1,59.9,37.0,28.3,24.7,15.7,11.3；HRMS(ESI):[M+H]+(C28H47O6N4)+的预测值535.3490；实测值535.3495.
(B)将上一步缩合产物A-1 1.07g(2mmol)溶于二氯甲烷10mL，置于冰水浴中冷却至5℃，缓慢加入三氟乙酸4.5mL，并在此温度下搅拌10-15分钟，自然升至室温继续反应1.5h。缓慢加入饱和碳酸钠溶液中和反应液，二氯甲烷萃取多次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，真空干燥得到B-1粗品0.68g，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
(C)B-1粗品0.68g溶解于25mL干燥的二氯甲烷和10mL干燥的四氢呋喃的混合溶剂，置于冰水浴中冷却至5℃，在氩气保护条件下滴加3,5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯1.21g，(4.5mmol)的二氯甲烷溶液，在此温度条件下搅拌10分钟，自然升至室温继续反应12h。减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝8:1→乙酸乙酯)制备目标催化剂I-1为白色固体1.23g，二步收率70％。
m.p.:208-209℃；[α]D 25.0＝+3.0(c＝0.15,acetone)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.31(s,2H),9.55(s,2H),8.38(d,J＝8.0Hz,2H),8.32(s,4H),7.75(s,2H),7.64-7.60(m,2H),7.23-7.19(m,2H),4.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.25-1.37(m,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H),0.87(t,J＝7.6Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ181.1,170.2,142.2,130.6(q,2JCF＝32.7Hz),130.4,125.8,125.1,123.6(q,1JCF＝271.4Hz),122.1,116.6,62.6,37.8,25.2,15.7,11.6；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.7(s,12F)；HRMS(ESI):[M+H]+(C36H37O2N6F12S2)+预测值877.2222；实测值877.2221.
实施例2
Figure BDA0002876528370000161
按实施例1催化剂合成方法，使用L-异亮氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异氰酸酯即可制备催化剂I-2。
80％收率,白色固体,m.p.:272-273℃；[α]D 25.0＝+16.7(c＝0.15,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.58(s,2H),9.37(s,2H),8.03(s,4H),7.58-7.57(m,4H),7.21-7.19(m,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.29(t,J＝7.6Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.14-1.03(m,2H),0.89(d,J＝6.8Hz,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ171.1,155.0,142.6,131.1(q,2JCF＝32.4Hz),130.5,127.8,125.7,125.3,123.7(q,1JCF＝271.3Hz),117.6,114.1,58.4,37.8,24.8,15.9,11.5；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.9(s,12F)；IR(neat):ν＝3221,2966,1638,1538,1467,1382,1276,1169,1123,950,890,846,752,736,700,682cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C36H37O4N6F12)+预测值845.2679；实测值845.2676.
实施例3
Figure BDA0002876528370000162
按实施例1催化剂合成方法，使用L-缬氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异氰酸酯即可制备催化剂I-3。
86％收率,白色固体,m.p.:271-272℃；[α]D 25.0＝+22.0(c＝0.15,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.59(s,2H),9.43(s,2H),8.05(s,4H),7.60-7.57(m,2H),7.55(s,2H),7.23-7.21(m,2H),6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，4.36-4.33(m，2H)，2.18-2.10(m，2H)，0.93(dd，J1＝15.6Hz，J2＝6.8Hz，12H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ171.0,155.0,142.6,131.1(q,2JCF＝32.4Hz),130.7,125.7,125.4,123.7(q,1JCF＝271.3Hz),117.6,114.1,58.8,31.4,19.7,18.0；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.9(s,12F)；IR(neat):ν＝3322,3063,2969,1641,1567,1546,1469,1448,1388,1282,1246,1192,1172,1128,893,738,702,684cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C34H32O4N6F12Na)+预测值839.2186；实测值839.2196.
实施例4
Figure BDA0002876528370000171
按实施例1催化剂合成方法，使用L-叔亮氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异氰酸酯即可制备催化剂I-4。
64％收率,白色固体,m.p.:225-226℃；[α]D 25.0＝+44.5(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.54(s,2H),9.45(s,2H),8.05(s,4H),7.66-7.64(m,2H),7.56(s,2H),7.23-7.20(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.34(d,J＝8.8Hz,2H),0.99(s,18H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz):δ170.1,154.9,142.6,131.2(q,2JCF＝32.3Hz),130.1,125.6,125.3,123.7(q,1JCF＝271.4Hz),117.5,114.1,61.2,34.9,26.8；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-62.0(s,12F)；IR(neat):ν＝3303,2968,1659,1538,1473,1444,1386,1279,1232,1183,1134,1061,883,751,736,702,682cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C36H37O4N6F12)+预测值845.2679；实测值845.2682.
实施例5
Figure BDA0002876528370000172
按实施例1催化剂合成方法，使用L-苯丙氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异氰酸酯即可制备催化剂I-5。
95％收率,白色固体,m.p.:269-270℃；[α]D 25.0＝+32.4(c＝0.15,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.65(s,2H),9.44(s,2H),7.97(s,4H),7.55-7.53(m,2H),7.51(s,2H),7.23-7.13(m,12H),6.73(d,J＝7.6Hz,2H),4.75-4.70(m,2H),3.22-3.17(m,2H),3.05-2.99(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ170.8,154.7,142.5,137.5,131.0(q,2JCF＝32.4Hz),130.8,129.8,128.5,126.8,125.7,125.2,123.7(q,1JCF＝271.3Hz),117.5,114.1,55.2,38.5；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.9(s,12F)；IR(neat):ν＝3251,1645,1548,1472,1386,1279,1185,1129,885,700,682cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C42H33O4N6F12)+预测值913.2366；实测值913.2368.
实施例6
Figure BDA0002876528370000181
按实施例1催化剂合成方法，使用L-苯甘氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异氰酸酯即可制备催化剂I-6。
91％收率,白色固体,m.p.:259-260℃；[α]D 25.0＝+57.1(c＝0.15,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.85(s,2H),9.60(s,2H),8.03(s,4H),7.54-7.52(m,6H),7.48-7.39(m,8H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.19-7.17(m,2H),5.64(d,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ169.6,154.4,142.5,139.2,131.2(q,2JCF＝32.4Hz),130.5,129.0,128.3,127.3,125.9,125.2,123.7(q,1JCF＝271.3Hz),117.6,114.3,110.0,57.7；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.9(s,12F)；IR(neat):ν＝3249,3063,1663,1643,1547,1469,1447,1385,1359,1318,1281,1180,1129,894,747,693cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C40H29O4N6F12)+预测值885.2053；实测值885.2054.
实施例7
Figure BDA0002876528370000191
按实施例1催化剂合成方法，使用L-缬氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂I-7。
85％收率,白色固体,m.p.:195-196℃；[α]D 25.0＝+5.7(c＝0.15,acetone)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.38(s,2H),9.59(s,2H),8.40-8.38(m,6H),7.76(s,2H),7.67-7.66(m,2H),7.26-7.23(m,2H),5.01(t,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.25(m,2H),1.04-1.02(m,12H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ181.3,170.2,142.2,130.6(q,2JCF＝32.7Hz),130.5,125.8,125.2,123.6(q,1JCF＝271.4Hz),122.1,116.6,63.1,31.5,19.5,18.7；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.8(s,12F)；IR(neat):ν＝3255,3051,2967,2928,1672,1626,1519,1459,1382,1329,1276,1227,1177,1133,1108,989,965,883,848,752,725,697,681cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C34H32O2N6F12NaS2)+预测值871.1729；实测值871.1738.
实施例8
Figure BDA0002876528370000192
按实施例1催化剂合成方法，使用L-异亮氨酸与4-硝基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂I-8。
86％收率,淡黄色固体,m.p.:201-202℃；[α]D 25.0＝+38.2(c＝0.15,acetone)；1HNMR(acetone-d6,400MHz):δ9.64(s,2H),9.34(s,2H),8.14-8.12(m,4H),7.95-7.93(m,6H),7.73-7.70(m,2H),7.25-7.22(m,2H),5.16(t,J＝6.8Hz,2H),2.18-2.09(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.37-1.26(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(acetone-d6,100MHz):δ181.3,171.0,146.3,143.4,130.9,126.3,125.3,124.6,121.5,63.2,38.1,25.7,15.5,11.4；IR(neat):ν＝3258,2962,2932,2877,1677,1597,1514,1456,1331,1297,1265,1227,1180,1111,847,752,737,703cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C32H39O6N8S2)+预测值695.2428；实测值695.2435.
实施例9催化剂II-1的制备：
Figure BDA0002876528370000201
(A)将Boc-L-异亮氨酸2.31g(10.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20.0mL)，置于冰水浴中搅拌20分钟，加入HBTU 3.79g(10.0mmol)搅拌10分钟，在氩气保护条件下加入1,8-二氨基蒽0.62g(3.0mmol)，加入二异丙基乙胺1.55g(12.0mmol)加料毕在冰水浴中继续搅拌15分钟，体系升至室温继续搅拌48小时，TLC跟踪。反应完全后过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过(石油醚:乙酸乙酯＝10:1→3:1)梯度洗脱提纯得目标产物C-11.71g，收率90.0％。m.p.:176-177℃；[α]D 25.0＝+1.8(c＝0.20,CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.76(s,2H),8.91(s,1H),8.64(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝6.8Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(t,J＝8.0Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.40(s,18H),1.34-1.24(m,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H),0.91(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ170.9,157.8,131.7,131.5,129.2,125.9,124.4,123.8,116.3,108.0,81.8,63.4,36.9,28.1,26.9,24.8,16.0,11.7；IR(neat):ν＝3432,3284,3054,2967,2933,2877,1663,1531,1470,1392,1366,1259,1229,1171,1093,1045,1021,867,781,734,669cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C36H50O6N4Na)+预测值657.3623；实测值657.3627.
(B)取缩合产物C-1 318mg(0.5mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，置于冰水浴中搅拌15分钟，缓慢加入三氟乙酸(1.5mL)并在此温度下搅拌10-15分钟，然后撤出冰水浴，室温下反应1.5h，将反应体系再次置于冰水浴中，缓慢加入饱和碳酸钠溶液中和反应液，二氯甲烷萃取多次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，真空干燥得化合物D-1 220mg，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
(C)D-1 220mg(按0.5mmol计)用10mL干燥的二氯甲烷和6mL干燥的四氢呋喃溶解粗产物，置于冰水浴中，在氩气保护条件下加入3,5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯406mg(1.5mmol)的干燥二氯甲烷(2.0mL)溶液，在此温度条件下搅拌10分钟，然后撤出冰水浴，室温下反应12h，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝8:1→乙酸乙酯)得催化剂II-1 347mg，二步收率：71.2％。m.p.:223-224℃；[α]D 25.0＝+235.5(c＝0.15,acetone)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.41(s,2H),10.06(s,2H),8.93(s,1H),8.68(s,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,2H),8.38(s,4H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.76(s,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),5.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.15(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.37-1.23(m,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ180.9,170.9,142.3,133.6,132.1,130.6(q,2JCF＝32.7Hz),127.5,126.2,126.0,125.8,123.7(q,1JCF＝271.4Hz),122.0,120.8,116.6,116.4,62.6,38.1,25.2,16.1,11.9；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.7(s,12F)；IR(neat):ν＝3321,3061,2967,2933,2880,1666,1627,1531,1470,1380,1329,1276,1222,1176,1132,1108,956,878,681cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C44H40O2N6F12NaS2)+预测值999.2355；实测值999.2363.
实施例10
Figure BDA0002876528370000211
按实施例9催化剂合成方法，使用L-异亮氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异氰酸酯即可制备催化剂II-2。
90％收率,淡黄色固体,m.p.:263-264℃；[α]D 25.0＝+225.1(c＝0.15,DMSO)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.08(s,2H),9.47(s,2H),9.03(s,1H),8.62(s,1H),7.98(s,4H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.54-7.49(m,4H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(t,J＝7.2Hz,2H),1.97-1.87(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.25-1.13(m,2H),0.99(d,J＝6.4Hz,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ171.9,155.2,142.6,133.7,132.1,131.1(q,2JCF＝32.4Hz),127.3,126.7,125.9,123.7(q,1JCF＝271.4Hz),121.4,117.7,116.9,114.1,58.4,38.2,24.6,16.1,11.5；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.9(s,12F)；IR(neat):ν＝3269,1634,1531,1467,1382,1278,1166,1123,889,864,769,731,699,683cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C44H41O4N6F12)+预测值945.2992；实测值945.3003.
实施例11
Figure BDA0002876528370000221
按实施例9催化剂合成方法，使用L-异亮氨酸与4-甲氧基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-3。
77％收率,黄色固体,m.p.:141-142℃；[α]D 25.0＝+270.7(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.02(s,2H),9.70(s,2H),8.94(s,1H),8.65(s,1H),7.96-7.72(m,6H),7.56-7.54(m,2H),7.40(d,J＝7.2Hz,4H),6.91(d,J＝7.2Hz,4H),5.29(s,2H),3.74(s,6H),2.21(br,2H),1.71(br,2H),1.30(br,2H),1.14-0.97(m,12H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ181.3,171.4,156.7,133.7,132.5,132.1,127.4,126.1,126.0,125.6,120.6,116.3,114.2,62.5,55.6,38.2,25.2,16.2,12.0；IR(neat):ν＝3302,2963,2932,2875,1665,1609,1510,1466,1329,1298,1244,1168,1033,829,736cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C42H48O4N6NaS2)+预测值787.3071；实测值787.3080.
实施例12
Figure BDA0002876528370000222
按实施例9催化剂合成方法，使用L-异亮氨酸与苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-4。
91％收率,黄色固体,m.p.:160-161℃；[α]D 25.0＝+289.7(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.03(s,2H),9.89(s,2H),8.95(s,1H),8.65(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,4H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,4H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,4H),7.10(t,J＝7.2Hz,2H),5.30(s,2H),2.29-2.16(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.35-1.27(m,2H),1.15(d,J＝6.0Hz,6H),0.96(t,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ180.9,171.3,139.9,133.7,132.1,128.9,127.5,126.1,126.0,125.6,124.4,122.9,120.7,116.4,62.4,38.2,25.2,16.2,12.0；IR(neat):ν＝3292,2962,2930,2874,1663,1598,1516,1467,1450,1347,1314,1260,1203,1155,872,779,738,698cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C40H45O2N6S2)+预测值705.3040；实测值705.3050.
实施例13
Figure BDA0002876528370000231
按实施例9催化剂合成方法，使用L-异亮氨酸与4-硝基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-5。
88％收率,黄色固体,m.p.:170-171℃；[α]D 25.0＝+281.6(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.47(s,2H),10.07(s,2H),8.92(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,2H),8.20(d,J＝9.2Hz,4H),8.03(d,J＝9.2Hz,4H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),5.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.26-2.16(m,2H),1.77-1.68(m,2H),1.36-1.27(m,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H),0.94(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ180.3,170.9,146.8,142.3,133.7,132.1,127.5,126.4,126.0,125.8,124.9,121.0,120.7,116.6,62.4,38.1,25.3,16.1,12.0；IR(neat):ν＝3299,2961,1660,1595,1511,1329,1256,1174,1109,961,849,705cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C40H42O6N8NaS2)+预测值817.2561；实测值817.2569.
实施例14
Figure BDA0002876528370000232
按实施例9催化剂合成方法，使用L-缬氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-6。
92％收率,淡黄色固体,m.p.:223-224℃；[α]D 25.0＝+191.5(c＝0.15,acetone)；1HNMR(acetone-d6,400MHz):δ9.75(s,2H),9.49(s,2H),8.95(s,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J＝6.4Hz,2H),8.04(s,4H),7.89-7.83(m,4H),7.71(s,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),5.53(s,2H),2.68-2.63(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,12H)；13C NMR(acetone-d6,100MHz):δ182.0,171.8,141.5,132.8,132.1,130.9(q,2JCF＝33.0Hz),127.8,126.8,126.4,125.2,123.7,123.3(q,1JCF＝270.7Hz),121.6,117.3,115.0,63.4,31.8,18.8,17.9；19F NMR(acetone-d6,376MHz):δ-63.4(s,12F)；IR(neat):ν＝3331,3050,1664,1626,1526,1488,1468,1378,1323,1274,1224,1174,1127,961,877,847,777,698,681cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C42H37O2N6F12S2)+预测值949.2222；实测值949.2224.
实施例15
Figure BDA0002876528370000241
按实施例9催化剂合成方法，使用L-叔亮氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-7。
79％收率,淡黄色固体,m.p.:215-216℃；[α]D 25.0＝+294.7(c＝0.15,acetone)；1HNMR(acetone-d6,400MHz):δ9.73(s,2H),9.30(s,2H),9.07(s,1H),8.60(s,1H),8.31(s,4H),8.01(d,J＝7.2Hz,4H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(s,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),5.47(d,J＝8.8Hz,2H),1.29(s,18H)；13C NMR(acetone-d6,100MHz):δ181.6,170.0,141.8,132.8,132.1,131.0(q,2JCF＝33.0Hz),127.7,125.9,125.4,125.3,123.4(q,1JCF＝270.7Hz),122.8,119.8,116.9,114.2,66.0,35.4,26.6；19F NMR(acetone-d6,376MHz):δ-63.5(s,12F)；IR(neat):ν＝3332,1661,1520,1379,1276,1169,1131,959,875,681cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C44H41O2N6F12S2)+预测值977.2535；实测值977.2539.
实施例16
Figure BDA0002876528370000242
按实施例9催化剂合成方法，使用L-苯丙氨酸与3，5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-8。
77％收率,黄色固体,m.p.:176-177℃；[α]D 25.0＝+122.1(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.55(s,2H),10.43(s,2H),8.99(s,1H),8.69(s,1H),8.28(s,4H),8.19(d,J＝7.2Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.72(m,4H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.12(m,10H),5.60-5.55(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.38-3.36(m,2H)；13C NMR(acetone-d6,100MHz):δ180.4,170.2,141.5,136.6,133.0,132.2,131.0(q,2JCF＝33.0Hz),129.7,128.2,127.5,126.6,126.3,125.8,125.3,123.4(q,1JCF＝270.7Hz),122.5,120.6,116.9,115.4,59.3,37.9；19F NMR(acetone-d6,376MHz):δ-63.5(s,12F)；IR(neat):ν＝3255,1643,1515,1470,1381,1321,1277,1183,1130,965,886,868,731,698,681cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C50H37O2N6F12S2)+预测值1045.2222；实测值1045.2225.
实施例17
Figure BDA0002876528370000251
按实施例9催化剂合成方法，使用L-苯甘氨酸与3,5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-9。
78％收率,淡黄色固体,m.p.:235-236℃；[α]D 25.0＝+52.8(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.65-10.64(m,4H),9.02-8.98(m,3H),8.67(s,1H),8.40(s,4H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.72(m,6H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,4H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),6.50(d,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ180.1,169.9,142.2,138.7,133.4,132.1,130.6(q,2JCF＝32.7Hz),129.0,128.3,127.8,127.6,126.2,126.0,125.9,123.6(q,1JCF＝271.3Hz),122.0,120.9,116.7,116.3,61.4；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.7(s,12F)；IR(neat):ν＝3409,3312,3048,1739,1674,1624,1537,1485,1381,1324,1276,1215,1170,1131,979,920,881,778,732,707,680cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C48H33O2N6F12S2)+预测值1017.1909；实测值1017.1910.
实施例18
Figure BDA0002876528370000261
按实施例9催化剂合成方法，使用L-氨基丁酸与3,5-双三氟甲基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-10。
84％收率,淡黄色固体,m.p.:224-225℃；[α]D 25.0＝+119.3(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.46(s,2H),10.38(s,2H),8.82(s,1H),8.69(s,1H),8.43(d,J＝6.8Hz,2H),8.35(s,4H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(s,2H),7.69(d,J＝6.8Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),5.31-5.28(m,2H),2.29-2.20(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.06(t,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ180.4,171.3,142.3,133.7,132.2,130.6(q,2JCF＝32.7Hz),127.4,127.0,126.2,125.9,123.6(q,1JCF＝271.3Hz),122.0,117.1,116.6,58.7,26.2,10.0；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-61.7(s,12F)；IR(neat):ν＝3258,3055,1649,1541,1501,1458,1385,1332,1273,1171,1130,1108,867,735,700,679cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C40H32O2N6F12NaS2)+预测值943.1729；实测值943.1719.
实施例19
Figure BDA0002876528370000262
按实施例9催化剂合成方法，使用L-氨基丁酸与4-硝基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-11。
53％收率,黄色固体,m.p.:181-182℃；[α]D 25.0＝+180.9(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.52(s,2H),10.39(s,2H),8.82(s,1H),8.69(s,1H),8.46(d,J＝7.2Hz,2H),8.19(d,J＝9.2Hz,4H),8.02-7.99(m,6H),7.67(d,J＝6.8Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),5.32-5.28(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ179.9,171.3,146.8,142.3,133.7,132.2,127.4,127.1,126.3,125.9,124.9,122.1,120.7,117.1,58.6,26.2,10.1；IR(neat):ν＝3297,1657,1511,1328,1299,1256,1110,849,703cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C36H34O6N8NaS2)+预测值761.1935；实测值761.1930.
实施例20
Figure BDA0002876528370000271
按实施例9催化剂合成方法，使用L-缬氨酸与4-硝基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-12。
96％收率,黄色固体,m.p.:182-183℃；[α]D 25.1＝+270.5(c＝0.15,acetone)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.53(s,2H),10.22(s,2H),8.88(s,1H),8.68(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,2H),8.21(d,J＝9.2Hz,4H),8.04(d,J＝9.2Hz,4H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),5.32-5.29(m,2H),2.61-2.53(m,2H),1.14-1.10(m,12H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ180.5,170.9,146.8,142.4,133.8,132.2,127.5,126.7,126.0,125.9,124.9,121.5,120.7,116.8,62.5,31.9,19.8,18.6；IR(neat):ν＝3280,2961,1660,1595,1510,1328,1255,1174,1109,876,849,778,703cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C38H39O6N8S2)+预测值767.2428；实测值767.2430.
实施例21
Figure BDA0002876528370000272
按实施例9催化剂合成方法，使用L-异亮氨酸与4-硝基-3-三氟甲基-苯基异硫氰酸酯即可制备催化剂II-13。
58％收率,黄色固体,m.p.:237-238℃；[α]D 25.0＝+202.1(c＝0.15,DMSO)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.62(s,2H),10.07(s,2H),8.90(s,1H),8.63(s,3H),8.53(d,J＝8.0Hz,2H),8,14(d,J＝9.2Hz,2H),8.03(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),5.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.22-2.13(m,2H),1.74-1.61(m,2H),1.34-1.23(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,6H),0.90(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ180.4,170.7,145.2,141.4,133.6,132.1,127.6,127.5,126.3,126.0,125.8,124.2,122.8(q,2JCF＝33.0Hz),122.5(q,1JCF＝271.5Hz),120.9,119.2,119.1,116.5,62.6,38.1,25.2,16.1,11.9；19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-59.1(s,6F)；IR(neat):ν＝3287,2959,1659,1530,1483,1426,1345,1266,1224,1178,1144,1043,982,941,888,876,848,748,660cm-1；HRMS(ESI):[M+H]+(C42H41O6N8F6S2)+预测值931.2489；实测值931.2496.
实施例22手性氰基化合物2a的制备-催化剂的影响
Figure BDA0002876528370000281
将化合物苯基-三氟甲基-Boc亚胺底物1a(0.15mmol)，K2CO3(0.015mmol)，多氢键催化剂(0.0075mmol，具体参见表1)依次加入反应瓶中，然后加入甲苯(1.0mL)，将反应体系温度降至0℃，15分钟后加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→7:1)梯度洗脱提纯得手性氰基化产物2a，白色固体；[α]D 25.0＝+47.2(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.67-7.62(m,2H),7.49-7.45(m,3H),6.36(br,1H),1.31(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.8,130.8,130.3,128.9,126.6,121.7(q,1JCF＝284.7Hz),113.9,83.3,62.5(q,2JCF＝31.0Hz),27.7；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.8(s,3F).
反应条件、收率及对映选择性结果如表1所示，其中，ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.6mL/min；tmajor＝17.5min,tminor＝11.7min,λ＝254nm)。
表1
Figure BDA0002876528370000282
Figure BDA0002876528370000291
实施例23手性氰基化合物2a的制备-碱的影响
Figure BDA0002876528370000292
将化合物苯基-三氟甲基-Boc亚胺底物1a(0.15mmol)，碱(0.015mmol)，多氢键催化剂II-2(0.0015mmol)依次加入反应瓶中，然后加入甲苯(1.0mL)，在室温中加入TMSCN(0.225mmol)，继续在室温下反应，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→7:1)梯度洗脱提纯得手性氰基化产物2a。
反应条件、收率及对映选择性结果如表2所示，其中，ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.6mL/min；tmajor＝17.5min,tminor＝11.7min,λ＝254nm)。
表2
Figure BDA0002876528370000293
实施例24手性氰基化合物2a的制备-溶剂的影响
Figure BDA0002876528370000294
将化合物苯基-三氟甲基-Boc亚胺底物1a(0.15mmol)，K2CO3(0.015mmol)，多氢键催化剂II-2(0.0015mmol)依次加入反应瓶中，然后加入溶剂(1.0mL)，将反应体系温度降至0℃，15分钟后加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→7:1)梯度洗脱提纯得手性氰基化产物2a。
反应条件、收率及对映选择性结果如表3所示，其中，ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.6mL/min；tmajor＝17.5min,tminor＝11.7min,λ＝254nm)。
表3
Figure BDA0002876528370000301
实施例25手性氰基化合物2a的制备-温度的影响
Figure BDA0002876528370000302
将化合物苯基-三氟甲基-Boc亚胺底物1a(0.15mmol)，K2CO3(0.015mmol)，多氢键催化剂II-2(0.0015mmol)依次加入反应瓶中，然后加入甲基叔丁醚(1.0mL)，在一定温度下加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→7:1)梯度洗脱提纯得手性氰基化产物2a。
反应条件、收率及对映选择性结果如表4所示，其中，ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.6mL/min；tmajor＝17.5min,tminor＝11.7min,λ＝254nm)。
表4
Figure BDA0002876528370000303
实施例26
化合物2a
Figure BDA0002876528370000304
的制备：
将化合物苯基-三氟甲基-Boc亚胺底物1a(0.15mmol)，K2CO3(0.015mmol)，多氢键催化剂II-2(0.001mmol)依次加入反应瓶中，然后加入甲基叔丁醚(1.0mL)，将反应体系温度降至-10℃，15分钟后加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应，TLC跟踪。当反应完全后(8至24小时)，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→7:1)梯度洗脱提纯得手性氰基化产物2a。95％收率,白色固体；ee值:99％.
实施例27：
根据实施例26的方法制备化合物2b
Figure BDA0002876528370000311
94％收率,白色固体；[α]D 25.0＝+41.0(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.8mL/min；tmajor＝8.9min,tminor＝7.8min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(br,1H),3.00(s,3H),1.33(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.9,140.6,129.6,127.7,126.5,121.8(q,1JCF＝284.6Hz),114.0,83.2,62.2(q,2JCF＝31.1Hz),27.8,21.1；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.9(s,3F).
实施例28：
根据实施例26的方法制备化合物2c
Figure BDA0002876528370000312
97％收率,无色油状物；[α]D 25.0＝+37.5(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝98/2,流速1.0mL/min；tmajor＝13.1min,tminor＝9.5min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.67-7.63(m,2H),7.20-7.15(m,2H),6.25(br,1H),1.34(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ163.7(d,1JCF＝249.8Hz),153.1,128.8(d,3JCF＝8.6Hz),126.9,121.5(q,1JCF＝278.8Hz),116.0(d,2JCF＝22.1Hz),113.8,83.6,62.0(q,2JCF＝31.2Hz),27.7；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.9(s,3F),-110.4(s,1F).
实施例29：
根据实施例26的方法制备化合物2d
Figure BDA0002876528370000313
92％收率,白色固体；[α]D 25.0＝+45.1(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak OJ column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.6mL/min；tmajor＝15.8min,tminor＝22.9min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60-7.54(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),6.21(br,1H),1.27(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.7,132.2,129.9,128.3,124.9,121.4(q,1JCF＝284.9Hz),113.5,83.7,62.1(q,2JCF＝31.0Hz),27.8；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.8(s,3F).
实施例30：
根据实施例26的方法制备化合物2e
Figure BDA0002876528370000321
96％收率,白色固体；[α]D 25.0＝+44.2(c＝1.00,CHCl3)；ee值:98％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.6mL/min；tmajor＝20.3min,tminor＝18.7min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.52(s,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),6.34(br,1H),1.36(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.9,148.5,133.3,132.8,130.3,125.4,121.8,121.3(q,1JCF＝285.1Hz),113.2,84.1,62.0(q,2JCF＝31.1Hz),27.7；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.4(s,3F).
实施例31：
根据实施例26的方法制备化合物2f
Figure BDA0002876528370000322
98％收率,白色固体,m.p.:93-94℃；[α]D 25.0＝+45.8(c＝1.00,CHCl3)；ee值:>99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak PC-II column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.8mL/min；tmajor＝7.5min,tminor＝8.8min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.01(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.15(br,1H),3.84(s,3H),1.34(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ159.9,153.2,132.4,129.9,121.7(q,1JCF＝284.7Hz),118.9,115.7,114.0,112.6,83.3,62.4(q,2JCF＝31.0Hz),55.4,27.7；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.5(s,3F)；IR(neat):ν＝3246,3147,2980,2840,1716,1606,1589,1494,1395,1370,1295,1252,1189,1050,1004,965,872,833,780,750,731,695cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C15H16O3N2F3)-预测值329.1119；实测值329.1117.
实施例32：
根据实施例26的方法制备化合物2g
Figure BDA0002876528370000323
97％收率,无色油状物；[α]D 25.0＝+35.6(c＝1.00,CHCl3)；ee值:98％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速1.0mL/min；tmajor＝19.2min,tminor＝8.7min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.84-7.81(m,1H),7.49-7.37(m,3H),5.78(br,1H),1.37(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.9,132.7,132.6,131.4,130.8,127.3,122.0(q,1JCF＝286.4Hz),113.6,83.1,62.7(q,2JCF＝30.5Hz),27.7；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-73.9(s,3F).
实施例33：
根据实施例26的方法制备化合物2h
Figure BDA0002876528370000331
97％收率,白色固体,m.p.:78-79℃；[α]D 25.0＝+26.0(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak PC-II column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.8mL/min；tmajor＝8.0min,tminor＝9.9min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),5.69(br,1H),1.39(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.7,136.4,131.5,131.2,127.8,122.0(q,1JCF＝283.5Hz),120.6,113.8,83.2,63.6,27.8；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-73.4(s,3F)；IR(neat):ν＝3242,3144,2979,1719,1473,1428,1370,1247,1193,1157,1062,1028,993,959,944,859,761,734,689,703cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C14H13O2N2BrF3)-预测值377.0118；实测值377.0119.
实施例34：
根据实施例26的方法制备化合物2i
Figure BDA0002876528370000332
91％收率,白色固体,m.p.:135-136℃；[α]D 25.1＝+58.3(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.6mL/min；tmajor＝32.2min,tminor＝24.1min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(s,1H),7.87-7.80(m,3H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),6.30(br,1H),1.21(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.9,133.8,132.7,129.0,128.5,127.9,127.7,127.6,127.4,127.1,122.6,121.9(q,1JCF＝280.9Hz),114.0,83.3,62.7(q,2JCF＝30.5Hz),27.8；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.4(s,3F)；IR(neat):ν＝3245,3145,2962,2932,2874,1716,1510,1370,1248,1199,1183,1156,1126,1072,969,816,778,749,727cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C18H16O2N2F3)-预测值349.1169；实测值349.1168.
实施例35：
根据实施例26的方法制备化合物2j
Figure BDA0002876528370000333
96％收率,白色固体,m.p.:111-112℃；[α]D 25.0＝+16.0(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak PC-II column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.6mL/min；tmajor＝10.3min,tminor＝13.0min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.91(m,3H),7.61-7.51(m,3H),6.01(br,1H),1.17(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ153.3,134.6,131.9,130.0,129.5,128.5,127.2,126.2,125.5,124.5,124.0,122.6(q,1JCF＝286.2Hz),114.9,83.2,64.2,27.5；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-73.0(s,3F)；IR(neat):ν＝3238,3139,2978,2932,1712,1514,1478,1457,1370,1248,1199,1156,1073,1052,976,936,861,801,774,726cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C18H16O2N2F3)-预测值349.1169；实测值349.1168.
实施例36：
根据实施例26的方法制备化合物2k
Figure BDA0002876528370000341
96％收率,白色固体,m.p.:82-83℃；[α]D 25.0＝-47.5(c＝1.00,CHCl3)；ee值:>99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak PC-II column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.6mL/min；tmajor＝14.9min,tminor＝9.1min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.46-7.36(m,5H),7.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.07(d,J＝16.0Hz,1H),5.73(br,1H),1.48(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.8,138.2,134.0,129.6,128.9,127.3,122.0(q,1JCF＝285.2Hz),117.5,112.6,83.2,59.8(q,2JCF＝32.0Hz),28.0；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-76.4(s,3F)；IR(neat):ν＝3321,3148,2981,2933,1714,1499,1450,1370,1252,1204,1158,1061,963,750,691cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C16H16O2N2F3)-预测值325.1169；实测值325.1171.
实施例37：
根据实施例26的方法制备化合物2l
Figure BDA0002876528370000342
88％收率,白色固体,m.p.:74-75℃；[α]D 25.0＝-37.9(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak PC-II+IC column,hexane/i-propanol＝99/1,流速0.6mL/min；tmajor＝27.6min,tminor＝25.4min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.43-7.26(m,5H),6.05(br,1H),1.44(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.4,132.2,130.4,128.5,121.0(q,1JCF＝286.3Hz),119.4,110.9,87.9,83.7,75.7,51.8(q,2JCF＝36.4Hz),28.0；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-76.7(s,3F)；IR(neat):ν＝3313,3145,2982,2936,2242,1717,1492,1458,1446,1370,1247,1216,1156,1081,1047,965,870,775,757,730,689cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C16H14O2N2F3)-预测值323.1013；实测值323.1014.
实施例38：
根据实施例26的方法制备化合物2m
Figure BDA0002876528370000343
97％收率,白色固体；[α]D 25.0＝+15.3(c＝1.00,CHCl3)；ee值:98％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.8mL/min；tmajor＝13.4min,tminor＝10.2min，λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ7.47-7.44(m，2H)，7.09-7.07(m，1H)，627(br，1H)1.39(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.7,134.0,129.4,128.3,127.3,121.3(q,1JCF＝285.2Hz),113.1,83.5,59.1(q,2JCF＝32.8Hz),27.8；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-76.3(s,3F).
实施例39：
根据实施例26的方法制备化合物2n
Figure BDA0002876528370000351
94％收率,白色固体；[α]D 25.0＝+51.3(c＝1.00,CHCl3)；ee值:98％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak OD-H column,hexane/i-propanol＝90/10,流速1.0mL/min；tmajor＝9.9min,tminor＝7.6min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.41(m,3H),7.30(s,3H),7.20(s,2H),6.28(br,1H),5.08(q,J＝12.0Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ153.6,134.8,130.6,129.9,129.1,128.6,128.3,126.7,121.7(q,1JCF＝284.7Hz),113.5,68.4,62.3(q,2JCF＝31.2Hz)；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.6(s,3F).
实施例40：
根据实施例26的方法制备化合物2o
Figure BDA0002876528370000352
95％收率,白色固体,m.p.:111-112℃；[α]D 25.0＝+41.9(c＝1.00,CHCl3)；ee值:>99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.6mL/min；tmajor＝13.9min,tminor＝10.0min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.67-7.65(m,2H),7.51-7.45(m,3H),6.10(br,1H),1.31(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ152.6,130.4,128.8,127.2,119.0-106.2(m,3C),83.4,62.1(t,2JCF＝24.2Hz),27.7；19FNMR(CDCl3,376MHz):δ-80.8--80.9(m,3F),-115.0(q,2F),-121.8(q,2F)；IR(neat):ν＝3251,3151,2982,2937,1716,1496,1454,1371,1339,1236,1156,1128,1061,1036,1004,982,863,847,827,779,727,713,698cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C16H14O2N2F7)-预测值399.0949；实测值399.0954.
实施例41：
根据实施例26的方法制备化合物2p
Figure BDA0002876528370000353
94％收率,无色油状物；[α]D 25.0＝+37.4(c＝1.00,CHCl3)；ee值:97％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak PC-II column,hexane/i-propanol＝98/2,流速1.0mL/min；tmajor＝10.1min,tminor＝17.6min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58-7.56(m,2H),7.46-7.42(m,3H),6.06(br,1H),4.33-4.20(m,2H),1.33(s,9H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ160.9(t,2JCF＝30.2Hz),152.5,130.8,130.1,128.8,126.7,114.3,111.1(t,1JCF＝266.0Hz),82.6,64.4,63.0(t,2JCF＝27.3Hz)，27.9，13.6；19F NMR(CDCl3，376MHz):δ-110.4(d，J＝234.2Hz，1F)，-113.0(d，J＝249.7Hz1F)；IR(neat):ν＝3408,3149,2982,2937,1769,1732,1494,1453,1395,1371,1315,1253,1157,1051,1004,940,909,858,778,747,719,699cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C17H20O4N2F2Na)+预测值377.1283；实测值377.1279.
实施例42：
根据实施例26的方法制备化合物2q
Figure BDA0002876528370000361
93％收率,白色固体,m.p.:124-125℃；[α]D 25.0＝+11.9(c＝1.00,CHCl3)；ee值:99％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝90/10,流速1.0mL/min；tmajor＝9.3min,tminor＝8.2min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.63-7.60(m,2H),7.48-7.46(m,3H),6.18(t,J＝55.2Hz,1H),5.76(br,1H),1.38(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ153.4,131.1,130.1,129.1,126.6,115.1(t,3JCF＝2.6Hz),112.1(t,1JCF＝254.3Hz),82.8,61.7(t,2JCF＝24.1Hz),27.9；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-125.8(d,J＝276.4Hz,1F),-126.0(d,J＝272.2Hz,1F)；IR(neat):ν＝3292,1693,1537,1452,1372,1296,1260,1154,1089,1046,1015,958,870,726,697cm-1；HRMS(ESI):[M-H]-(C14H15O2N2F2)-预测值281.1107；实测值281.1106.
实施例42：
根据实施例26的方法制备化合物2r
Figure BDA0002876528370000362
95％收率,sticky liquid；[α]D 25.0＝-42.3(c＝1.00,CHCl3)；ee值:90％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak IC column,hexane/i-propanol＝90/10,流速1.0mL/min；tmajor＝18.3min,tminor＝11.1min,λ＝220nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.67(s,2H),7.45-7.43(m,3H),5.70(br,1H),4.34-4.25(m,2H),1.46(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ165.3,153.3,132.8,130.1,129.3,125.9,116.2,81.9,64.2,28.1,13.7；IR(neat):ν＝3350,2981,2936,1756,1716,1489,1452,1394,1369,1243,1159,1054,778,723,696cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C16H20O4N2Na)+预测值327.1315；实测值327.1312.
实施例43：
根据实施例26的方法制备化合物2s
Figure BDA0002876528370000363
95％收率,白色固体；[α]D 25.1＝+16.4(c＝1.00,CHCl3)；ee值:97％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak PC-II column,hexane/i-propanol＝95/5,流速0.8mL/min；tmajor＝10.8min,tminor＝12.4min,λ＝220nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.50-7.39(m,5H),5.80(d,J＝7.2Hz,1H),5.17(s,1H),1.48(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ154.2,133.4,129.5,129.3,126.9,117.7,81.5,46.1,28.2.
实施例44：
根据实施例26的方法制备化合物2t
Figure BDA0002876528370000371
85％收率,白色固体；[α]D 25.0＝+8.2(c＝1.00,CH2Cl2)；ee值:58％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak OJ+PC-II column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝27.3min,tminor＝30.9min,λ＝220nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.99-7.94(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.60-7.47(m,6H),7.38-7.34(m,5H),5.20(t,J＝10.4Hz,1H),4.39-4.31(m,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ135.0(d,JCP＝3.6Hz),132.6(2C),132.5,132.4(d,JCP＝2.9Hz),132.0,131.7(d,JCP＝9.0Hz),131.1,130.7,129.8,129.1(2C),129.0,128.8,128.7,128.6,127.1,118.6(d,JCP＝6.2Hz),46.1；31P NMR(CDCl3,162MHz):δ24.6.
实施例45：
根据实施例26的方法制备化合物2u
Figure BDA0002876528370000372
89％收率,白色固体；[α]D 25.0＝+26.0(c＝1.00,CHCl3)；ee值:51％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak OD-H column,hexane/i-propanol＝98/2,流速0.8mL/min；tmajor＝9.4min,tminor＝10.4min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.57-7.53(m,4H),7.45-7.35(m,7H),7.31-7.20(m,4H),5.24(s,1H),4.59(s,1H),2.13(br,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ142.7,141.1,134.9,129.0(3C),128.8,127.9,127.7,127.4,127.2,127.1,118.8,67.0,52.4.
实施例46：
根据实施例26的方法制备化合物2v
Figure BDA0002876528370000373
96％收率,白色固体；[α]D 25.0＝-80.6(c＝1.00,CHCl3)；ee值:48％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak OD-H column,hexane/i-propanol＝90/10,流速0.7mL/min；tmajor＝7.4min,tminor＝8.4min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.52-7.44(m,3H),6.70(d,J＝9.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),4.32(s,1H),3.70(s,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):δ155.2,134.6,130.7,129.7,129.1,128.0,122.3(q,1JCF＝284.3Hz),120.0,115.0,114.5,66.3(q,2JCF＝29.8Hz),55.4；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-75.5(s,3F).
实施例47：
根据实施例26的方法制备化合物2w
Figure BDA0002876528370000381
85％收率,淡黄色固体；[α]D 25.0＝-24.2(c＝1.00,CH2Cl2)；ee值:75％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝90/10,流速1.0mL/min；tmajor＝13.8min,tminor＝16.0min,λ＝254nm)；1H NMR(acetone-d6,400MHz):δ8.06(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.39(s,1H)；13C NMR(acetone-d6,100MHz):δ164.2,151.9,134.1,131.3,129.3,129.2,127.5,125.9,122.4,121.1,119.6,118.1,48.7.
实施例48手性氰基化合物4a的制备-催化剂的影响
Figure BDA0002876528370000382
将N-苄基保护的靛红-Boc-亚胺3a(0.15mmol)，K2HPO4(0.015mmol)，催化剂(0.0015mmol)依次加入反应管中，然后加入异丙醚(1.0mL)，将反应体系温度降至-20℃，15分钟后加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应一定时间，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过石油醚/乙酸乙酯提纯得手性氰基化产物4a。白色固体；[α]D 25.0＝-56.8(c＝1.50,CHCl3)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.19(m,6H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(s,1H),4.88(s,2H),1.36(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.2,153.6,142.1,134.2,131.2,129.0,128.1,127.2,126.2,124.7,124.3,114.6,110.3,82.4,54.8,44.9,28.1.
反应条件、收率及对映选择性结果如表5所示，其中，ee值通过HPLC确定(Chiralpak IC column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝21.7min,tminor＝20.2min,λ＝254nm)；
表5
Figure BDA0002876528370000383
Figure BDA0002876528370000391
实施例49手性氰基化合物4a的制备-碱的影响
Figure BDA0002876528370000392
将N-苄基保护的靛红-Boc-亚胺3a(0.15mmol)，碱(0.015mmol)，催化剂(0.0015mmol)依次加入反应管中，然后加入TBME(1.0mL)，将反应体系温度降至-10℃，15分钟后加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应18小时，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过石油醚/乙酸乙酯提纯得手性氰基化产物4a。
反应条件、收率及对映选择性结果如表6所示，其中，ee值通过HPLC确定(Chiralpak IC column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝21.7min,tminor＝20.2min,λ＝254nm)；
表6
Figure BDA0002876528370000393
实施例50手性氰基化合物4a的制备-溶剂的影响
Figure BDA0002876528370000394
将N-苄基保护的靛红-Boc-亚胺3a(0.15mmol)，K2HPO4(0.015mmol)，催化剂(0.0015mmol)依次加入反应管中，然后加入溶剂(1.0mL)，将反应体系温度降至-10℃，15分钟后加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应18小时，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过石油醚/乙酸乙酯提纯得手性氰基化产物4a。
反应条件、收率及对映选择性结果如表7所示，其中，ee值通过HPLC确定(Chiralpak IC column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝21.7min,tminor＝20.2min,λ＝254nm)；
表7
Figure BDA0002876528370000401
实施例51：
化合物4a
Figure BDA0002876528370000402
的制备：
将N-苄基保护的靛红-Boc-亚胺或3a(0.15mmol)，K2HPO4(0.015mmol)，催化剂I-3(0.001mmol)依次加入反应管中，然后加入异丙醚(1.0mL)，将反应体系温度降至-20℃，15分钟后加入TMSCN(0.225mmol)，继续在此温度下反应48h，TLC跟踪。当反应完全后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析通过石油醚/乙酸乙酯提纯得手性氰基化产物4a。98％收率,白色固体；ee值:96％.
实施例52：
根据实施例51的方法制备化合物4b
Figure BDA0002876528370000403
98％收率,白色固体；[α]D 25.0＝-54.4(c＝1.50,CHCl3)；ee值:95％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝11.5min,tminor＝9.8min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(s,1H),7.17-7.09(m,5H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.75(s,2H),2.14(s,3H),1.26(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.2,153.7,139.6,134.3,134.2,131.5,129.0,128.0,127.2,126.8,124.7,114.7,110.1,82.3,54.9,44.8,28.1,21.1.
实施例53：
根据实施例51的方法制备化合物4c
Figure BDA0002876528370000404
98％收率,白色固体；[α]D 25.1＝-51.3(c＝1.50,CHCl3)；ee值:93％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝70/30,流速1.0mL/min；tmajor＝12.6min,tminor＝16.0min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.40(s,1H),7.28-7.21(m,5H),6.74(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.67(s,1H),4.85(s,2H),3.69(s,3H),1.37(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ167.9,156.9,153.7,135.2,134.3,129.0,128.1,127.2,125.8,116.3,114.6,112.8,111.0,110.0,82.4,55.9,55.0,44.9,28.1.
实施例54：
根据实施例51的方法制备化合物4d
Figure BDA0002876528370000411
98％收率,白色固体；[α]D 25.1＝-44.4(c＝1.50,CHCl3)；ee值:95％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝13.0min,tminor＝8.2min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.25(m,6H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.77(s,1H),4.95(s,2H),1.45(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ167.8,153.5,140.7,133.8,131.2,129.7,129.1,128.2,127.1,126.6,126.0,114.1,111.4,82.8,54.6,45.0,28.1.
实施例55：
根据实施例51的方法制备化合物4e
Figure BDA0002876528370000412
92％收率,淡黄色固体；[α]D 25.0＝-26.5(c＝1.50,CHCl3)；ee值:96％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝18.8min,tminor＝10.4min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.31-7.27(m,3H),7.25-7.23(m,1H),7.19(s,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.88(s,1H),5.03-4.90(m,2H),1.36(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.5,153.2,147.6,144.3,133.2,129.2,128.5,127.9,127.2,125.2,121.3,113.4,110.3,83.3,54.4,45.4,28.1.
实施例56：
根据实施例51的方法制备化合物4f
Figure BDA0002876528370000413
98％收率,白色固体,m.p.:179-180℃；[α]D 25.0＝-51.0(c＝1.50,CHCl3)；ee值:96％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝11.4min,tminor＝17.1min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.81-7.78(m,1H),7.38-7.31(m,5H),6.80(td,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.49(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.74(s,1H),4.93(s,2H),1.44(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.5,164.4(d,1JCF＝249.1Hz),153.6,143.9(d,3JCF＝11.8Hz),133.7,129.1,128.3,127.8,127.2,120.1(d,3JCF＝3.3Hz),114.3,110.6(d,2JCF＝22.6Hz),99.3(d,2JCF＝28.1Hz),82.6,54.3,45.1,28.1；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-106.4(s,1F)；IR(neat):ν＝3323,2981,2933,1718,1615,1498,1457,1372,1352,1279,1256,1163,1104,1081,983,936,863,841,736,700,658cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C21H20O3N3FNa)+预测值404.1381；实测值404.1385.
实施例57：
根据实施例51的方法制备化合物4g
Figure BDA0002876528370000421
98％收率,白色固体；[α]D 25.0＝-53.2(c＝1.50,CHCl3)；ee值:95％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝11.1min,tminor＝15.2min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.31(m,5H),7.11(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.76(s,1H),5.75(s,1H),4.93(s,2H),1.43(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.2,153.5,143.3,137.2,133.7,129.1,128.3,127.2,124.3,122.9,114.1,111.0,82.6,54.4,45.0,28.1.
实施例58：
根据实施例51的方法制备化合物4h
Figure BDA0002876528370000422
98％收率,白色固体；[α]D 25.0＝-49.3(c＝1.50,CHCl3)；ee值:96％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝12.4min,tminor＝16.4min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.27(m,6H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),5.69(s,1H),4.93(s,2H),1.43(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.1,153.5,143.4,133.7,129.1,128.3,127.4,127.2,127.1,125.2,123.4,114.0,113.7,82.7,54.4,45.0,28.1.
实施例59：
根据实施例51的方法制备化合物4i
Figure BDA0002876528370000423
98％收率,白色固体,m.p.:143-144℃；[α]D 25.0＝-47.4(c＝1.50,CHCl3)；ee值:94％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝8.3min,tminor＝24.4min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.59(s,1H),7.37-7.28(m,5H),7.10-7.07(m,2H),5.76(s,1H),5.09(s,2H),1.41(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ168.0,153.4,147.5(d,1JCF＝245.2Hz),135.5,129.1(d,3JCF＝9.5Hz),128.8,128.0,127.4(d,3JCF＝1.4Hz),127.1(d,3JCF＝2.7Hz),125.0(d,3JCF＝6.4Hz),121.8,119.5(d,2JCF＝19.4Hz),114.1,82.6,54.8(d,3JCF＝3.0Hz),46.6(d,3JCF＝5.0Hz),28.1；19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-131.9(t,1F)；IR(neat):ν＝3320,2980,2935,1718,1629,1605,1491,1473,1456,1369,1280,1247,1161,1045,1018,856,783,733,700cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C21H20O3N3FNa)+预测值404.1381；实测值404.1384.
实施例60：
根据实施例51的方法制备化合物4j
Figure BDA0002876528370000431
98％收率,白色固体；[α]D 25.0＝-45.9(c＝1.50,CHCl3)；ee值:96％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝11.1min,tminor＝13.4min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68-7.67(m,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,2H),,7.28-7.21(m,3H)7.07-7.03(m,2H),5.74(s,1H),5.22(s,2H),2.25(s,3H),1.44(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ169.3,153.5,140.2,136.1,135.2,129.1,127.6,125.5,125.3,124.3,123.7,121.1,114.7,82.3,54.5,46.2,28.1,18.7.
实施例61：
根据实施例51的方法制备化合物4k
Figure BDA0002876528370000432
98％收率,白色固体；[α]D 25.1＝-77.2(c＝1.50,CHCl3)；ee值:97％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AD-H column,hexane/i-propanol＝85/15,流速1.0mL/min；tmajor＝17.0min,tminor＝12.5min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(s,1H),3.29(s,3H),1.41(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ167.9,153.5,143.0,131.3,125.2,124.7,124.3,114.5,109.2,82.3,54.6,28.1,27.3.
实施例62：
根据实施例51的方法制备化合物4l
Figure BDA0002876528370000433
98％收率,白色固体；[α]D 25.0＝-55.8(c＝0.50,CHCl3)；ee值:96％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝70/30,流速1.0mL/min；tmajor＝13.1min,tminor＝8.8min,λ＝254nm)；1H NMR(acetone-d6,400MHz):δ10.04(s,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),1.34(s,9H)；13C NMR(acetone-d6,100MHz):δ174.2,147.0,136.2,131.3,129.8,128.4,120.2,116.0,85.7,60.3.
实施例63：
根据实施例51的方法制备化合物4m
Figure BDA0002876528370000434
92％收率,无色油状物；[α]D 25.0＝+18.7(c＝1.00,CHCl3)；ee值:76％,ee值通过HPLC确定(Chiralpak AS-H column,hexane/i-propanol＝90/10,流速1.0mL/min；tmajor＝8.7min,tminor＝19.9min,λ＝254nm)；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.45(m,2H),7.31-7.24(m,3H),6.68(br,1H),5.25(s,2H),1.19(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ165.5,162.2,153.5,135.8,135.1,134.4,130.3,129.8,128.7,128.5,127.8,125.9,124.6,114.6,82.9,54.9,45.2,27.8；IR(neat):ν＝3335,2979,2934,1721,1686,1603,1497,1457,1432,1370,1344,1282,1257,1230,1157,1099,1078,1012,968,759,735,702cm-1；HRMS(ESI):[M+Na]+(C22H21O4N3Na)+预测值414.1424；实测值414.1426。

Claims (14)

1.一种如式I或式II所示的化合物，
Figure FDA0004091050210000011
其中，
X1、X2、Y1和Y2独立地为O或S；
R1、R2、R5和R6独立地为C1-C6烷基、C6-C10芳基或苄基；
R3、R4、R7和R8独立地为C6-C10芳基或“被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基”；
各Ra独立地为C1-C6烷氧基、“被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基”或硝基。
2.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，其特征在于，当R1、R2、R5和R6独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R1、R2、R5和R6独立地为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；
和/或，当R3、R4、R7和R8独立地为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；
和/或，当R3、R4、R7和R8独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基时，所述被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基为“被一个或多个Ra取代的苯基”或“被一个或多个Ra取代的萘基”，当Ra的取代个数为多个时，各Ra相同或不同；
和/或，当各Ra独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，其特征在于，当R1、R2、R5和R6独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基或叔丁基；和/或，当R1、R2、R5和R6独立地为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R3、R4、R7和R8独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基时，所述被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基为“被一个或多个Ra取代的苯基”，当Ra的取代个数为多个时，各Ra相同或不同；
和/或，当各Ra独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述卤素为F；
和/或，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基。
4.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，其特征在于，当R3、R4、R7和R8独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基时，所述被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基为
Figure FDA0004091050210000021
Figure FDA0004091050210000022
当Ra的取代个数为多个时，各Ra相同或不同；
和/或，当各Ra独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为CF3。
5.如权利要求4所述的如式I或式II所示的化合物，其特征在于，当R3、R4、R7和R8独立地为被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基时，所述被一个或多个Ra取代的C6-C10芳基为
Figure FDA0004091050210000023
Figure FDA0004091050210000024
6.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，其特征在于，X1和X2的定义相同；
和/或，R1和R2的定义相同；
和/或，R3和R4的定义相同；
和/或，R1和R2独立地为C1-C6烷基或苄基；
和/或，Y1和Y2的定义相同；
和/或，R5和R6的定义相同；
和/或，R7和R8的定义相同。
7.如权利要求1所述的如式I或式II所示的化合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure FDA0004091050210000025
Figure FDA0004091050210000031
所述如式II所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure FDA0004091050210000032
Figure FDA0004091050210000041
8.如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
如式B所示化合物与R3N＝C＝X1、R4N＝C＝X2进行如下缩合反应，得到如式I所示的化合物，
Figure FDA0004091050210000042
其中，R1、R2、X1、X2、R3和R4的定义如权利要求1～7任一项所述。
9.如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
如式D所示化合物与R7N＝C＝Y1、R8N＝C＝Y2进行如下缩合反应，得到如式II所示的化合物，
Figure FDA0004091050210000051
其中，R5、R6、Y1、Y2、R7和R8的定义如权利要求1～7任一项所述。
10.如权利要求1～7任一项所述如式I或式II所示的化合物的应用，其特征在于，所述如式I或式II所示的化合物在亚胺类化合物的氰基化反应中用作催化剂；所述亚胺类化合物为如式III或式IV所示的化合物：
Figure FDA0004091050210000052
当所述亚胺类化合物为如式III所示的化合物时，所述氰基化反应包括如下步骤：在如式I或式II所示的化合物的催化下，在碱的存在下，如式III所示的化合物与三甲基氰硅烷进行如下氰基化反应，得如式V所示的化合物；
Figure FDA0004091050210000053
当所述亚胺类化合物为如式IV所示的化合物时，所述氰基化反应包括如下步骤：在如式I或式II所示的化合物的催化下，在碱的存在下，如式IV所示的化合物与三甲基氰硅烷进行如下氰基化反应，得如式VI所示的化合物；
Figure FDA0004091050210000054
其中，PG为氨基保护基；
L1为单键、-CH＝CH-或-C≡C-；
R9为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”、被一个或多个Rb取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”、C6-C10芳基或“被一个或多个Rc取代的C6-C10芳基”；
Rb和Rc独立地为卤素、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基；
R10为氢、C1-C6烷基、被一个或多个Rd取代的C1-C6烷基、-CO2Re或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂环烷基”；
各Rd独立地为卤素或-CO2Re；
Re为C1-C6烷基；
R11、R12、R13和R14独立地为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或“被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基”；
n为0或1；
R15为H、C1-C6烷基或苄基。
11.如权利要求10所述如式I或式II所示的化合物的应用，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、对甲氧基苯基，三苯基甲基、二苯基甲基、二苯基膦甲基、二苯基膦氧基、苯磺酰基、苯亚磺酰基或苯并噻唑基；
和/或，当R9为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”为，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元杂芳基”；
和/或，当R9为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；
和/或，当Rb和Rc独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当Rb和Rc独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当Rb和Rc独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为CF3；
和/或，当Rb和Rc独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当R10为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R10为被一个或多个Rd取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当Re为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R11、R12、R13和R14独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R11、R12、R13和R14独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R11、R12、R13和R14独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当R11、R12、R13和R14独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基为CF3；
和/或，当R15为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基。
12.如权利要求10所述如式I或式II所示的化合物的应用，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、对甲氧基苯基、二苯基甲基、二苯基膦氧基、苯磺酰基或苯并噻唑基；
和/或，当R9为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”为噻吩基；
和/或，当Rb和Rc独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl或Br；
和/或，当Rb和Rc独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当Rb和Rc独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当R10为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R10为被一个或多个Rd取代的C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基或丙基；
和/或，当各Rd独立地为卤素时，所述卤素为F；
和/或，当Re为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为乙基；
和/或，当R11、R12、R13和R14独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl或Br；
和/或，当R11、R12、R13和R14独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R11、R12、R13和R14独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当R15为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，n为0。
13.如权利要求12所述如式I或式II所示的化合物的应用，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基或苯磺酰基；
和/或，当R9为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-10元杂芳基”为
Figure FDA0004091050210000071
14.如权利要求10所述如式I或式II所示的化合物的应用，其特征在于，所述的如式III所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure FDA0004091050210000072
Figure FDA0004091050210000081
所述的如式IV所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure FDA0004091050210000082
CN202011615505.0A 2020-12-30 2020-12-30 氢键有机催化剂、其制备方法和应用 Active CN114685335B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011615505.0A CN114685335B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 氢键有机催化剂、其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011615505.0A CN114685335B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 氢键有机催化剂、其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114685335A CN114685335A (zh) 2022-07-01
CN114685335B true CN114685335B (zh) 2023-07-07

Family

ID=82131762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011615505.0A Active CN114685335B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 氢键有机催化剂、其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114685335B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115417817B (zh) * 2022-09-23 2023-06-20 徐州医科大学 4-氨基-4-苯基异喹啉-1,3-二酮衍生物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012077078A (ja) * 2010-09-10 2012-04-19 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規トリアゾロン誘導体およびそれを有効成分として含有する有害生物防除剤
CN105017048A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 上海应用技术学院 一种含有四取代碳手性中心的α-氟烷基-α-氨基酸类化合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100358633C (zh) * 2004-08-20 2008-01-02 中国科学院上海有机化学研究所 高分子负载的全氟烷基磺酸和磺酸盐、制备方法及其应用
US10752587B2 (en) * 2015-12-01 2020-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Homobispiperidinyl derivatives as liver X receptor beta agonists, compositions and their use
WO2018068297A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. N-ARYL AND N-HETEROARYL PIPERIDINE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012077078A (ja) * 2010-09-10 2012-04-19 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規トリアゾロン誘導体およびそれを有効成分として含有する有害生物防除剤
CN105017048A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 上海应用技术学院 一种含有四取代碳手性中心的α-氟烷基-α-氨基酸类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
罗月阳.氨基酸衍生的多氢键催化剂催化不对称Strecker反应.《湖南科技大学硕士学位论文》.2021,1-122. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114685335A (zh) 2022-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vidal et al. N‐Alkyloxycarbonyl‐3‐aryloxaziridines: Their Preparation, Structure, and Utilization As Electrophilic Amination Reagents
CN103936537B (zh) 一种金催化的苯酚及苯胺的选择性c-h键官能团化方法
CN113548999B (zh) 消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及制备方法及应用
CN114685335B (zh) 氢键有机催化剂、其制备方法和应用
EP2021318A2 (en) Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
CN112321627B (zh) 一种轴手性芳乙炔基硅烷化合物及其制备方法
CN102516152B (zh) 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用
CN111187298B (zh) 一种c2-膦酰基亚甲基吲哚化合物及其制备方法和用途
CN103429567A (zh) 制备手性氨基酸的方法
CN113105392B (zh) 一种手性2-咪唑啉苯胺类化合物及其制备方法和用途
CN110437230B (zh) 一种三级胺类化合物和双膦配体、其中间体及制备方法
CN116199713A (zh) 一种手性α-氨基膦酸的衍生物及其制备方法
CN103209978B (zh) 相转移催化剂
CN111777530B (zh) 一种催化三氟甲基酮不对称Henry反应的方法
JP2010508334A (ja) アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用
CN106866443A (zh) 手性β-二芳基-α-氨基酸衍生物及其用途
CN101801984A (zh) 手性磷酰胺、手性n-磷酰亚胺及它们的制备方法
JP3464431B2 (ja) 高分子固定化キラルジルコニウム触媒
US8816112B2 (en) Process for making novel chiral phosphorus ligands
CN105130873A (zh) 3-二氟烷基取代的氨基氧化吲哚衍生物及其合成方法
CN102933589A (zh) Strecker试剂，它们的衍生物，它们的制备方法以及改进的Strecker反应
JP4076969B2 (ja) 光学活性なβ−ヒドロキシ−α−置換カルボン酸エステルの不斉合成方法
CN112961183B (zh) C3-膦酰基取代苯并氢化呋喃和苯并呋喃化合物及其制备方法
Wei et al. Diastereoselective addition of 2-alkoxy-2-fluoroacetate to N-(tert‑butylsulfinyl) imines: Synthesis of α-alkoxy-α-fluoro-β-amino acids
CN113912526B (zh) 一种n-乙酰基碲代氨基甲酸酯类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant