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CN114641241A - 用于增材制造的生物可吸收性树脂 - Google Patents

用于增材制造的生物可吸收性树脂 Download PDF

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CN114641241A CN202080064584.2A CN202080064584A CN114641241A CN 114641241 A CN114641241 A CN 114641241A CN 202080064584 A CN202080064584 A CN 202080064584A CN 114641241 A CN114641241 A CN 114641241A
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S·陈
G·M·波利卡斯特罗
P·霍普森
J·唐纳斯
M·温德利
J·L·哈里斯
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Abstract

根据本发明的各方面，本文提供了树脂，所述树脂：(a)适用于增材制造技术诸如自下而上和自上而下的立体光刻术，(b)生产生物可吸收性物品，和(c)生产柔性或弹性(优选地至少在25℃的典型室温下，并且在一些实施方案中在37℃的典型人体温度下)物品。此类树脂可包括：(a)具有反应性端基的生物可吸收性聚酯低聚物；(b)非反应性稀释剂；(c)任选的反应性稀释剂；和(d)光引发剂。

Description

用于增材制造的生物可吸收性树脂
背景
用于生产生物可吸收性物品的树脂是已知的并且例如见述于美国专利号9,770,241；10,085,745；10,149,753；和9,873,790；和美国专利申请公开号2017/0355815。然而，由于有时对(a) 增材制造过程中的可印刷性(例如足够低的粘度)、(b) 所生产物品的柔性或弹性机械性能以及(c) 合理的生物吸收/生物降解时间的竞争性需求，并非所有此类树脂都非常适合用于增材制造技术诸如立体光刻术。
在先前的一项工作中，研究了用于通过立体光刻术印刷生物可吸收性多孔支架的基于聚己内酯二甲基丙烯酸酯的树脂(Elomaa等人, Preparation of poly(e-caprolactone)-based tissue engineering scaffolds by stereolithography, Acta Biomaterialia 7, 3850-3856 (2011))。尽管Elomaa等人的树脂的机械性能对某些可植入物品有用，但它们的降解时间(通常大于2年)比优选的要慢。
在另一个先前的参考文献中，研究了基于聚(D,L-丙交酯)二甲基丙烯酸酯的树脂(Melchels等人，Effects of the architecture of tissue engineering scaffolds oncell seeding and culturing, Acta Biomaterialia 6 4208-4217 (2010))。然而，Melchels等人的固化树脂是刚性且非弹性的，这对于生产一些在植入和/或使用期间经历大弹性变形的可植入(或其他生物医学)物品来说是不太优选的。
因此，仍然需要适用于生物医学应用的新型增材制造树脂。
概述
本公开的第一方面是可用于生产物品的树脂。该树脂(a) 适用于增材制造技术诸如自下而上和自上而下的立体光刻术，(b) 生产生物可吸收性物品，和(c) 生产柔性或弹性(优选地至少在25℃的典型室温下，并且在一些实施方案中在37℃的典型人体温度下)物品。此类树脂通常包括：(a) 具有反应性端基的生物可吸收性聚酯低聚物；(b) 非反应性稀释剂；(c) 任选的反应性稀释剂；和(d) 光引发剂。
在一些方面，所述树脂包含以下或基本上由以下组成：(a) 5或10％重量至80或90％重量的(甲基)丙烯酸酯封端的生物可吸收性聚酯低聚物；(b) 1或5%重量至50或70%重量的非反应性稀释剂；(c) 0.1或0.2%重量至2或4%重量的光引发剂；(d) 任选的1或5%重量至40或50%重量的反应性稀释剂；(e) 任选的1或2%重量至40或50%重量的填料；和(f) 任选的1或2%重量至5或10%重量的至少一种额外的交联剂，诸如三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)。
在一些方面，所述低聚物可以包括线性低聚物和/或支化的低聚物(即星形低聚物，诸如三臂低聚物)。
根据一些方面，所述低聚物可以在呈ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段、BCB嵌段、AB无规组合物、BC无规组合物、均聚物或其任何组合的选自己内酯、丙交酯、乙交酯、碳酸三亚甲酯、二氧杂环己酮和富马酸亚丙酯单体的成分之间包含可降解的酯键，其中：A=聚(丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯) (PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)或聚富马酸亚丙酯(PPF)，B=聚己内酯(PCL)、聚碳酸三亚甲酯(PTMC)或聚(己内酯-共-丙交酯) (PCLLA)，并且C=聚二氧杂环己酮(PDX)。
在一些方面，所述低聚物具有2或5千道尔顿至6、10、15或20千道尔顿的分子量。
在一些方面，所述低聚物包含呈线性和/或支化(例如星形或三臂)形式的ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段或BCB嵌段。
在一些方面，A为：(i) 聚(丙交酯)；(ii) 聚(乙交酯)；(iii) 聚(丙交酯-共-乙交酯)，其包含摩尔比为(i) 90:10至55:45丙交酯:乙交酯(即富含丙交酯的比率)或(ii) 45:55至10:90丙交酯:乙交酯(即富含乙交酯的比率)的丙交酯和乙交酯；或前述的任何组合。
在一些方面，B为：(i) 聚己内酯；(ii) 聚碳酸三亚甲酯；(iii) 聚(己内酯-共-丙交酯)，其包含摩尔比为95:5至5:95己内酯:丙交酯的己内酯和丙交酯；或前述的任何组合；
在一些方面，A (PLA、PGA、PLGA、PPF或其组合)具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000、6,000或10,000道尔顿的分子量；和/或B(PCL、PTMC、PCLLA或其组合)具有1,000或1,600道尔顿至多达4,000、6,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)。
在一些方面，所述非反应性稀释剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜、环状碳酸酯(诸如碳酸亚丙酯)、己二酸二乙酯、甲基醚酮、乙醇、丙酮及其组合。在一些方面，所述非反应性稀释剂是碳酸亚丙酯。
在一些方面，所述反应性稀释剂包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基酰胺、乙烯基醚、乙烯基酯、含有前述的任何一种或多种的聚合物或前述的两种或更多种的组合。
在一些方面，所述树脂还包含至少一种选自以下的额外的成分：颜料，染料，活性化合物或药物化合物，和可检测的化合物(例如，荧光、磷光、放射性化合物)，及其组合。
在一些方面，所述树脂进一步包含填料(例如生物可吸收性聚酯颗粒、氯化钠颗粒、三磷酸钙颗粒、糖颗粒)。
在一些方面，所述树脂基本上由以下组成：(a) 5或10％重量至80或90％重量的(甲基)丙烯酸酯封端的，线性或支化的，生物可吸收性呈ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段或BCB嵌段的单体的聚酯低聚物，其中：A为聚(丙交酯) (PLA)、聚(乙交酯) (PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)或其组合，其中所述PLGA包含摩尔比为90:10至60:40丙交酯:乙交酯(即富含丙交酯的比率)或摩尔比为40:60至10:90丙交酯:乙交酯(即富含乙交酯的比率)的丙交酯和乙交酯，且A具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；B为聚己内酯(PCL、PTMC、PCLLA)且具有1,000或1,600道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；并且C为聚二氧杂环己酮(PDX)且具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)，和(b) 1或5％重量至50或70％重量的碳酸亚丙酯；(c)0.1或0.2％重量至2或4％重量的光引发剂，(d) 任选的1或5％重量至40或50％重量的反应性稀释剂；(e) 任选的1或2％重量至40或50％重量的填料。
在一些方面，所述树脂基本上由以下组成：(a) 10%重量至80%重量的(甲基)丙烯酸酯封端的、生物可吸收性、支化的聚酯低聚物；其中所述支化的低聚物在呈ABA嵌段、BAB嵌段或AB无规组合物的成分之间包含可降解的酯键，其中A为聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)，B为聚己内酯或聚(己内酯-共-丙交酯)，并且所述低聚物具有2至6千道尔顿的分子量(Mn)；(b) 5％重量至50％重量的选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)和碳酸亚丙酯的非反应性稀释剂；(c) 0.2%重量至2%重量的光引发剂；(d) 任选的1%重量至50%重量的反应性稀释剂；(e) 任选的1%重量至50%重量的填料；(f) 任选的1%重量至10%重量的额外的交联剂。
还提供了制造柔性或弹性生物可吸收性物品的方法，其包括通过将如本文教导的树脂光聚合为所述物品的形状来生产所述物品(例如通过增材制造，诸如通过自下而上或自上而下的增材制造)。
在一些方面，所述方法进一步包括在所述生产步骤之后(但优选在将所述物品暴露于额外的光的所述步骤之前)清洁所述物品(例如通过洗涤、擦拭、旋转等)。
在一些方面，所述方法进一步包括在所述生产步骤之后将所述物品暴露于额外的光以使其中的未聚合成分进一步反应。
在一些方面，所述方法进一步包括在所述生产步骤之后从所述物品中提取残留稀释剂。
在一些方面，所述方法进一步包括干燥所述物品(任选但优选在真空下)以从其中除去提取溶剂。
在一些方面，所述方法进一步包括以放大形式生产所述物品以抵消在所述提取、进一步的暴露和/或清洁步骤以及干燥步骤期间发生的所述物品的收缩。
还提供了通过如本文教导的方法生产的柔性或弹性生物可吸收性物品。
下面更详细地解释本发明的其他方面。
发明详述
现于下文中更全面地描述本发明。然而，本发明可以许多不同的形式体现并且不应被解释为限于本文所阐述的实施方案；相反，提供这些实施方案使得本公开将为彻底和完整的，并将使本发明的范围充分传达给本领域技术人员。
本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制本发明。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”也旨在包括复数形式。将进一步理解的是，当在本说明书中使用时，术语“包括”或“包含”规定了所阐述的特征、整数、步骤、操作、要素、部件和/或基团或其组合的存在，但并不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、部件和/或基团或其组合。
如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关列出项目的任何和所有可能的组合，以及当被解释为备选方案(“或”)时则不含组合。
除非另有定义，否则本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。将进一步理解的是，除非在此有明确定义，否则术语诸如在常用词典中定义的那些应被解释为具有与其在说明书和权利要求的上下文中的含义一致的含义，并且不应以理想化或过于正式的意义来解释。为了简洁和/或清楚起见，可能不会详细描述众所周知的功能或结构。
过渡性短语“基本上由……组成”是指权利要求的范围应被解释为涵盖了所陈述的规定的材料或步骤，以及还有对如本文所描述的要求保护的发明的根本且新颖性特征无实质性影响的额外的材料或步骤。
本文引用的所有专利参考文献的公开内容将通过引用以其整体并入本文。
1. 聚合物材料和树脂
可用于实施本发明的树脂通常包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：
(a) 5或10%重量至80或90%重量的(甲基)丙烯酸酯封端的生物可吸收性聚酯低聚物；
(b) 1或5%重量至50或70%重量的非反应性稀释剂；
(c) 0.1或0.2%重量至2或4%重量的光引发剂；
(d) 任选的1或5%重量至40或50%重量的反应性稀释剂；
(e) 任选的1或2%重量至40或50%重量的填料；和
(f) 任选的0.1或1%重量至10或20%重量的额外的成分，诸如活性剂、可检测基团、颜料或染料等。
可由其生产聚合物的树脂的低聚物预聚物可以为线性或支化的(例如“星形”低聚物诸如三臂低聚物)。此类单体或低聚物预聚物的合适的端基包括但不限于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、富马酸酯、碳酸乙烯酯、甲酯、乙酯等。合适的树脂组合物的非限制性实例在下表1中给出(其中每列中的成分可以与其他列中的成分以任意组合进行组合)。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
用于生产本文所述物品的组合物的具体实例基于具有生物可吸收性聚酯键的甲基丙烯酸酯封端的低聚物，所述生物可吸收性聚酯键提供在生理温度下的橡胶样弹性性质、机械性能的短期保持(在一些实施方案中，1个月或更短)和长期完全吸收(在一些实施方案中，在大约4-6个月的时间内)。
用于一些优选的实施方案的生物可吸收性聚酯低聚物通常为具有甲基丙烯酸酯端基的生物可吸收性低聚物。此类低聚物通常包含选自ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段、BCB嵌段、AB无规组合物、BC无规组合物、均聚物或其任何组合中的己内酯、丙交酯、乙交酯、碳酸三亚甲酯、二氧杂环己酮和富马酸亚丙酯单体的可降解的酯键，其中：A=聚(丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯) (PGA)或聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、聚富马酸亚丙酯(PPF)，B=聚己内酯(PCL)、聚碳酸三亚甲酯(PTMC)、聚(己内酯-共-丙交酯) (PCLLA)且C=聚二氧杂环己酮(PDX)。共聚物可具有2或5千道尔顿至6、10、15或20千道尔顿的分子量(Mn)，呈线性或星形结构。用于生产此类低聚物的单体可任选地引入支链，诸如以增强弹性，如本领域已知，实例有γ-甲基-ε-己内酯和γ-乙基-ε-己内酯。
丙交酯可以为L-丙交酯、D-丙交酯或其混合物(即D,L-丙交酯)。对于PLA嵌段，在一些实施方案中优选使用L-丙交酯，以获得更好的规则性和更高的结晶度。
在一些实施方案中，所述低聚物包含呈线性和/或支化(例如星形或三臂)形式的ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段或BCB嵌段。
在一些实施方案中，A为：(i) 聚(丙交酯)；(ii) 聚(乙交酯)；(iii) 聚(丙交酯-共-乙交酯)，其包含摩尔比为90:10至55:45丙交酯:乙交酯(即富含丙交酯的比率)或摩尔比为45:55至10:90丙交酯:乙交酯(即富含乙交酯的比率)的丙交酯和乙交酯；或其任何组合。在一些实施方案中，D,L-丙交酯混合物可用于制备PLGA无规共聚物。
在一些实施方案中，A(PLA、PGA、PLGA、PPF或其组合)具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；且B(PCL、PTMC和PCLLA)具有1,000或1,600道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)。
在一些实施方案中，可以包括至少一种额外的交联剂(例如以1或2％重量至5或10％重量的量)。可以使用任何合适的额外的交联剂，包括生物可吸收性交联剂、不可吸收的交联剂及其组合。合适的生物可吸收性交联剂的实例包括但不限于己二酸二乙烯酯(DVA)、聚(己内酯)三甲基丙烯酸酯(PCLDMA，例如分子量Mn在约950至2400道尔顿)等。适合的不可吸收的交联剂包括但不限于三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)、聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯(PPGDMA)、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)等。
具体的实施方案为基本上由以下组成的树脂：(a) 5或10％重量至80或90％重量的(甲基)丙烯酸酯封端的，线性或支化的，生物可吸收性呈ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段或BCB嵌段的单体的聚酯低聚物，其中：A为聚(丙交酯) (PLA)、聚(乙交酯) (PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)或其组合，其中所述PLGA包含摩尔比为90:10至60:40丙交酯:乙交酯(即富含丙交酯的比率)或摩尔比为40:60至10:90丙交酯:乙交酯(即富含乙交酯的比率)的丙交酯和乙交酯，且A具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；B为聚己内酯(PCL、PTMC、PCLLA)且具有1,000或1,600道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；并且C为聚二氧杂环己酮(PDX)且具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；(b) 1或5％重量至50或70％重量的碳酸亚丙酯；(c)0.1或0.2％重量至2或4％重量的光引发剂，(d) 任选的1或5％重量至40或50％重量的反应性稀释剂；和(e) 任选的1或2％重量至40或50％重量的填料。
可用于实施本发明的非反应性稀释剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜、环状碳酸酯(例如碳酸亚丙酯)、己二酸二乙酯、甲基醚酮、乙醇、丙酮及其两种或更多种的组合。
包含在可聚合液体(树脂)中的光引发剂可以为任何合适的光引发剂，包括I型和II型光引发剂并且包括常用UV光引发剂，其实例包括但不限于苯乙酮类(例如二乙氧基苯乙酮)、氧化膦类诸如二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(PPO)、Irgacure® 369等。参见例如Rolland等人的美国专利号9,453,142。
可用于实施本发明的反应性稀释剂(包括二官能和三官能反应性稀释剂)可包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基酰胺、乙烯基醚、乙烯基酯、含有任何一种或多种前述物质的聚合物以及前述物质中的一种或多种的组合(例如丙烯腈、苯乙烯、二乙烯基苯、乙烯基甲苯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸异冰片酯(IBOA)、甲基丙烯酸异冰片酯(IBOMA)、单-、二-或三乙二醇丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的烷基醚、脂肪醇丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯诸如(甲基)丙烯酸月桂酯等及其混合物)。
所述树脂中可具有额外的成分，包括颜料、染料、稀释剂、活性化合物或药物化合物、可检测的化合物(例如荧光、磷光、放射性化合物)等，这同样取决于所制造产品的特定目的。此类额外的成分的实例包括但不限于蛋白质、肽、核酸(DNA、RNA)诸如siRNA等、糖、小分子有机化合物(药物和药物样化合物)等，包括其组合。
填料. 任何合适的填料可连同本发明一起使用，所述填料包括但不限于生物可吸收性聚酯颗粒、氯化钠颗粒、三磷酸钙颗粒、糖颗粒等。
染料/非反应性光吸收剂. 在一些实施方案中，用于实施本发明的树脂包括吸收光(特别是UV光)的非反应性颜料或染料。此类光吸收剂的合适实例包括但不限于：(i) 二氧化钛(例如以0.05或0.1至1或5％重量的量包含)，(ii) 炭黑(例如以0.05或0.1至1或5％重量的量包含)，和/或(iii) 有机紫外光吸收剂，诸如羟基二苯甲酮、羟基苯基苯并三唑、草酰二苯胺、二苯甲酮、噻吨酮、羟基苯基三嗪和/或苯并三唑紫外光吸收剂(例如MayzoBLS1326) (例如以0.001或0.005至1、2或4％重量的量包含)。合适的有机紫外光吸收剂的实例包括但不限于在美国专利号3,213,058；6,916,867；7,157,586；和7,695,643中描述的那些，所述专利的公开内容通过引用并入本文。
2. 制备方法.
增材制造. 可用其生产物品的合适的增材制造设备和方法包括自下而上和自上而下增材制造方法和设备，这些增材制造方法和设备为已知的并且例如见述于Hull的美国专利号5,236,637、Lawton的美国专利号5,391,072和5,529,473、John的美国专利号7,438,846、Shkolnik的美国专利号7,892,474、El-Siblani的美国专利号8,110,135、Joyce的美国专利申请公开号2013/0292862以及Chen等人的美国专利申请公开号2013/0295212。这些专利和申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，增材制造步骤通过有时被称为连续液体界面生产(continuous liquid interface production，CLIP)的方法系列中的一种来进行。CLIP为已知的并且例如见述于美国专利号9,211,678、9,205,601、9,216,546和其他；见述于J.Tumbleston等人, Continuous liquid interface production of 3D Objects, Science347, 1349-1352 (2015)；以及见述于R. Janusziewcz等人, Layerless fabricationwith continuous liquid interface production, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113,11703-11708 (2016)。用于进行CLIP的特定实施方案的方法和设备的其他实例包括但不限于：Batchelder等人，美国专利申请公开号US 2017/0129169；Sun和Lichkus，美国专利申请公开号US 2016/0288376；Willis等人，美国专利申请公开号US 2015/0360419；Lin等人，美国专利申请公开号US 2015/0331402；D. Castanon，美国专利申请公开号US 2017/0129167；B. Feller，美国专利申请公开号US 2018/0243976；M. Panzer和J. Tumbleston，美国专利申请公开号US 2018/0126630；以及K. Willis和B. Adzima，美国专利申请公开号US 2018/0290374。
后生产步骤. 在增材制造步骤之后，额外的后处理步骤可以包括根据已知技术的洗涤(例如在有机溶剂中，诸如丙酮、异丙醇、二醇醚(诸如二丙二醇甲醚即DPM))，擦拭(例如用吸收性材料、用压缩气体或风刀鼓吹等)，残余树脂的离心分离，残余溶剂的提取，额外的固化(诸如通过用紫外光等的泛光曝光)，干燥所述物品(任选但优选在真空下)以从中去除提取溶剂，以及上述中的一些或全部的组合。
3. 实用性.
如本文所述的树脂可用于制造各种生物医学装置和医疗辅助物，包括可植入装置诸如血管内支架。可用本文所述的树脂制造的物品的其他实例包括但不限于在Williams等人的Surgical Mesh Implants containing poly(butylene succinate) and copolymers thereof，美国专利申请公开号2019/0269817 (2019年9月5日)和在Hartwell等人的Collapsible dressing for negative pressure wound treatment，美国专利申请公开号2019/0240385 (2019年8月8日)中阐述的那些，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
在以下非限制性实施例中更详细地解释了本发明。
实施例1-3
双官能甲基丙烯酸酯(MA)封端的聚酯低聚物的制备
这些实施例描述了双官能甲基丙烯酸酯封端的聚酯低聚物的制备。中间嵌段为PLGA-PCL-PLGA，分子量为6千道尔顿，PCL以总分子量的40重量%被包括。PLGA为丙交酯(L)和乙交酯(G)的无规共聚物，其中L:G重量比为1:1。
当讨论接下来的两节时，有关用于1 kg批量的HO-PLGA-b-PCL-b-PLGA-OH合成的每种试剂的摩尔比和质量的实例请参见表2。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
实施例1
HO-PCL-OH的合成
将圆底烧瓶在干燥箱中干燥过夜并在N2流下冷却至室温。经由玻璃注射器和注射器针头将己内酯和辛酸锡添加到圆底烧瓶中。将反应烧瓶内容物加热至130℃。同时，将二乙二醇加热至130℃。一旦预热，则将二乙二醇作为引发剂添加到反应烧瓶中并使其反应直至单体完全转化。使用H1 NMR监测单体转化。停止反应，并让反应内容物冷却至室温。将HO-PCL-OH从氯仿中沉淀到冷MeOH中以获得白色固体。用H1 NMR、DSC、FTIR和THF GPC表征HO-PCL-OH。
实施例2
HO-PLGA-b-PCL-b-PLGA-OH的合成
在N2下将HO-PCL-OH和不同量的D,L-丙交酯和乙交酯添加到圆底烧瓶中并加热至140℃以熔化反应内容物。熔化后，将温度降至120℃并添加辛酸亚锡。在搅拌下继续反应，同时用H1 NMR和THF GPC监测单体转化。一旦反应达到所期望的分子量，则将反应内容物冷却至室温，溶解在氯仿中并在冷乙醚中沉淀三次。将沉淀物在真空下干燥。
实施例3
MA-PLGA-b-PCL-b-PLGA-MA的合成
有关用于合成1 kg批量的MA-PLGA-b-PCL-b-PLGA-MA的每种试剂的摩尔比和质量的实例请参见表3。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在N2下在圆底烧瓶中将HO-PLGA-b-PCL-b-PLGA-OH溶解在无水DCM中。将三乙胺和少量BHT添加到反应烧瓶中并将反应烧瓶在冰水浴中冷却至0℃。反应烧瓶装配了压力平衡加料漏斗，该加料漏斗加载有甲基丙烯酰氯。一旦反应烧瓶达到0℃，则在2小时期间逐滴添加甲基丙烯酰氯。反应在0℃下进行12小时，并然后在室温下进行24小时。一旦完成，则将反应内容物用蒸馏水洗涤2次以除去三乙胺盐酸盐，用饱和Na2CO3洗涤，并经硫酸镁干燥。用旋转蒸发干燥经收集并干燥的DCM层。用THF GPC、H1 NMR、FTIR和DSC表征最终产物。
实施例4-6
三臂MA封端的聚酯低聚物的制备
这些实施例描述了三臂或星形的生物可吸收性聚酯低聚物的制备。每个臂用甲基丙烯酸酯封端。每个臂具有2千道尔顿的分子量且为聚(丙交酯-无规-乙交酯) (PLGA)和聚(己内酯) (PCL)的嵌段共聚物，其中PCL为低聚物的核。PCL以总MW的40重量%被包括。该PLGA为丙交酯(L)和乙交酯(G)的无规共聚物，其中L:G重量比为1:1。
实施例4
PCL-3OH的合成
当讨论接下来的两节时，有关用于1 kg批量的(PLGA-b-PCL)-3OH合成的每种试剂的摩尔比和质量的实例请参见表4。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
将圆底烧瓶在干燥箱中干燥过夜并在N2流下冷却至室温。经由玻璃注射器和注射器针头将己内酯和辛酸锡添加到圆底烧瓶中。将反应烧瓶内容物加热至130℃。同时，将三羟甲基丙烷(TMP)加热至130℃。一旦预热，则将TMP作为引发剂添加到反应烧瓶中并使其反应直到单体完全转化。使用H1 NMR监测单体转化。停止反应，让反应内容物冷却至室温。将(PCL)-3OH从氯仿中沉淀到冷MeOH中以得到白色固体。用H1 NMR、DSC、FTIR和THF GPC表征(PCL)-3OH。
实施例5
(PCL-b-PLGA)-3OH的合成
在N2下将(PCL)-3OH和不同量的D,L-丙交酯和乙交酯添加到圆底烧瓶中并加热至140℃以熔化反应内容物。熔化后，将温度降至120℃并添加辛酸亚锡。在搅拌下继续反应，同时用H1 NMR和THF GPC监测单体转化。一旦反应达到所期望的分子量，则将反应内容物冷却至室温，溶解在氯仿中并在冷乙醚中沉淀三次。将沉淀物在真空下干燥。
实施例6
(PCL-b-PLGA)-3MA的合成
有关用于合成1 kg批量的(PLGA-b-PCL)-3MA的每种试剂的摩尔比和质量的实例请参见表5。
在N2下在圆底烧瓶中将(PCL-b-PLGA)-3OH溶解在无水DCM中。将三乙胺(TEA)和400 ppm BHT添加到反应烧瓶中并将反应烧瓶在冰水浴中冷却至0℃。反应烧瓶装配了压力平衡加料漏斗，该加料漏斗加载有甲基丙烯酰氯。一旦反应烧瓶达到0℃，则在2小时期间逐滴添加甲基丙烯酰氯。反应在0℃下进行12小时，并然后在室温下进行24小时。一旦完成，则经由真空过滤除去沉淀。收集滤液并用旋转蒸发除去DCM。将所得粘性油状物溶解在THF中并在冷甲醇中沉淀。将沉淀物溶解在DCM中并用HCL水溶液(3％，2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。将硫酸镁经由真空过滤滤除，并收集滤液。经由旋转蒸发除去DCM，收集固体产物并用THF GPC、H1 NMR、FTIR和DSC对其表征。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例7
双官能低聚物树脂制剂
以下成分按以下重量百分比混合在一起以提供用于增材制造的轻质可聚合树脂：
(1) 66.2%的在上述实施例1-3中制备的双官能低聚物；
(2) 3.5%的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTMA)反应性稀释剂；
(3) 28.4%的N-甲基吡咯烷酮(NMP)非反应性稀释剂；和
(4) 1.89%的Irgacure®819光引发剂。
实施例8
三臂低聚物树脂制剂
以下成分按以下重量百分比混合在一起以提供用于增材制造的轻质可聚合树脂：
(1) 68.6%的在上述实施例4-6中制备的三臂低聚物；
(2) 29.4%的N-甲基吡咯烷酮(NMP)非反应性稀释剂；和
(3) 1.96%的Irgacure®819光引发剂。
实施例9
增材制造和后处理
根据标准技术，使用如以上实施例中所述制备的树脂，采用Carbon Inc.的M1或M2设备进行增材制造，该设备可从Carbon Inc., 1089 Mills Way, Redwood CityCalifornia, 94063获得。
当树脂包含非反应性稀释剂时，在洗涤/提取时物品会根据非反应性稀释剂加载量的程度而经历整体收缩。因此，将尺寸缩放因子应用于零件的.stl文件或.3mf文件以放大打印的零件并有意地考虑在后处理步骤期间的后续收缩。
可以如下进行所生产零件的后处理：从设备中取出构建平台后，从物品周围的平坦表面上擦去多余的树脂，然后将平台侧放排干约10分钟。将物品小心地从平台移出并在定轨振荡器上在丙酮浴中洗涤30秒3次，然后在每次洗涤后干燥5分钟。第三次洗涤后，让零件干燥20分钟，并然后在PRIMECURETM紫外泛光固化设备中每面泛光固化20秒。
接下来，通过浸入丙酮中并在室温下摇动过夜从零件中提取残留的非反应性稀释剂(例如N-甲基吡咯烷酮)。在提取的中间(开始后大约8小时)更换一次溶剂。然后将物品从丙酮中取出并在60℃下真空干燥过夜。然后检查零件的残留NMP，如果没有可检测到的残留，则检查粘性。如果零件仍然发粘，则随后将它们在基于LED的泛光灯(例如PCU LED N2泛光灯，可从德国Unna的Dreve Group获得)中在氮气下进行泛光固化。
实施例10-12
三臂MA封端的聚酯低聚物的制备
这些实施例描述了三臂或星形的生物可吸收性聚酯低聚物的制备。每个臂都用甲基丙烯酸酯封端。每个臂具有2千道尔顿的分子量并且为聚(L-乳酸) (PLLA)和聚(己内酯-无规-L-乳酸) (PCLLA)的嵌段共聚物，其中PCLLA为低聚物的核。所述PCLLA以总MW的70重量%被包括，且CL与L的比率为60:40。
实施例10
PCLLA-3OH的合成
当讨论接下来的两节时，有关用于1 kg批量的(PLLA-b-PCLLA)-3OH合成的每种试剂的摩尔比和质量的实例请参见表6。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
将圆底烧瓶在干燥箱中干燥过夜并在N2流下冷却至室温。将己内酯、L-丙交酯和辛酸锡添加到圆底烧瓶中。将反应烧瓶内容物加热至130℃。同时，将三羟甲基丙烷(TMP)加热至130℃。一旦预热，则将TMP作为引发剂添加到反应烧瓶中并使其反应直到单体完全转化。使用H1 NMR监测单体转化。停止反应，让反应内容物冷却至室温。将(PCLLA)-3OH从氯仿中沉淀到冷MeOH中以得到白色固体。用H1 NMR、DSC、FTIR和THF GPC表征(PCLLA)-3OH。
实施例11
(PLLA-b-PCLLA)-3OH的合成
在N2下将(PCLLA)-3OH和L-丙交酯添加到圆底烧瓶中并加热至140℃以熔化反应内容物。熔化后，将温度降至120℃并添加辛酸亚锡。在搅拌下继续反应，同时用H1 NMR和THF GPC监测单体转化。一旦反应达到所期望的分子量，则将反应内容物冷却至室温，溶解在氯仿中并在冷乙醚中沉淀三次。将沉淀物在真空下干燥。
实施例12
(PLLA-b-PCLLA)-3MA的合成
有关用于合成1 kg批量的(PLLA-b-PCLLA)-3MA的每种试剂的摩尔比和质量的实例请参见表7。
在N2下在圆底烧瓶中将(PCL-b-PLGA)-3OH溶解在无水DCM中。将三乙胺(TEA)和400 ppm BHT添加到反应烧瓶中并将反应烧瓶在冰水浴中冷却至0℃。反应烧瓶装配了压力平衡加料漏斗，该加料漏斗加载有甲基丙烯酰氯。一旦反应烧瓶达到0℃，则在2小时期间逐滴添加甲基丙烯酰氯。反应在0℃下进行12小时，并然后在室温下进行24小时。一旦完成，则经由真空过滤除去沉淀。收集滤液并用旋转蒸发除去DCM。将所得粘性油状物溶解在THF中并在冷甲醇中沉淀。将沉淀物溶解在DCM中并用HCL水溶液(3％，2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。将硫酸镁经由真空过滤滤除，并收集滤液。经由旋转蒸发除去DCM，收集固体产物并用THF GPC、H1 NMR、FTIR和DSC对其表征。
Figure DEST_PATH_IMAGE014
实施例13
双官能低聚物树脂制剂
以下成分按以下重量百分比混合在一起以提供用于增材制造的轻质可聚合树脂：
(1) 58.82%的在上述实施例10-11中制备的双官能低聚物；
(2) 39.22%的碳酸亚丙酯(PC)非反应性稀释剂；和
(3) 1.96%的Irgacure®819光引发剂。
以上为对本发明的说明，并且不应被解释为对其的限制。本发明由以下权利要求进行限定，其中包括权利要求的等同物。

Claims (23)

1.可用于增材制造柔性或弹性生物可吸收性物品的树脂，其包括以下或基本上由以下组成：
(a) 5或10%重量至80或90%重量的(甲基)丙烯酸酯封端的生物可吸收性聚酯低聚物；
(b) 1或5%重量至50或70%重量的非反应性稀释剂；
(c) 0.1或0.2%重量至2或4%重量的光引发剂；
(d) 任选的1或5%重量至40或50%重量的反应性稀释剂；
(e) 任选的1或2%重量至40或50%重量的填料；和
(f) 任选的1或2%重量至5或10%重量的至少一种额外的交联剂，诸如三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)。
2.根据权利要求1所述的树脂，其中所述低聚物包括线性低聚物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其中所述低聚物包括支化的低聚物(即星形低聚物，诸如三臂低聚物)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其中所述低聚物在呈ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段、BCB嵌段、AB无规组合物、BC无规组合物、均聚物或其任何组合的选自己内酯、丙交酯、乙交酯、碳酸三亚甲酯、二氧杂环己酮和富马酸亚丙酯单体的成分之间包含可降解的酯键，其中：
A=聚(丙交酯) (PLA)、聚(乙交酯) (PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)或聚富马酸亚丙酯(PPF)，
B=聚己内酯(PCL)、聚碳酸三亚甲酯(PTMC)或聚(己内酯-共-丙交酯) (PCLLA)，并且
C=聚二氧杂环己酮(PDX)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其中所述低聚物具有2或5千道尔顿至6、10、15或20千道尔顿的分子量(Mn)。
6.根据权利要求4或5所述的树脂，其中所述低聚物包含呈线性和/或支化(例如星形或三臂)形式的ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段或BCB嵌段。
7.根据权利要求6所述的树脂，其中A为：
(i) 聚(丙交酯)；
(ii) 聚(乙交酯)；
(iii) 聚(丙交酯-共-乙交酯)，其包含(i)摩尔比为90:10至55:45丙交酯:乙交酯(即富含丙交酯的比率)或(ii)摩尔比为45:55至10:90丙交酯:乙交酯(即富含乙交酯的比率)的丙交酯和乙交酯；
或前述的任何组合。
8.根据权利要求6或7所述的树脂，其中B为：
(i) 聚己内酯；
(ii) 聚碳酸三亚甲酯；
(iii) 聚(己内酯-共-丙交酯)，其包含摩尔比为95:5至5:95己内酯:丙交酯的己内酯和丙交酯；
或前述的任何组合。
9.根据权利要求4至6中任一项所述的树脂，其中：
A(PLA、PGA、PLGA、PPF或其组合)具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000、6,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；且
B(PCL、PTMC、PCLLA或其组合)具有1,000或1,600道尔顿至多达4,000、6,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其中所述非反应性稀释剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜、环状碳酸酯(诸如碳酸亚丙酯)、己二酸二乙酯、甲基醚酮、乙醇、丙酮及其组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其中所述非反应性稀释剂为碳酸亚丙酯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其中所述反应性稀释剂包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基酰胺、乙烯基醚、乙烯基酯、含有前述的任何一种或多种的聚合物或前述的两种或更多种的组合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其进一步包含至少一种选自以下的额外的成分：颜料，染料，活性化合物或药物化合物，以及可检测的化合物(例如荧光、磷光、放射性化合物)，及其组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其进一步包含填料(例如生物可吸收性聚酯颗粒、氯化钠颗粒、三磷酸钙颗粒、糖颗粒)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的树脂，其基本上由以下组成：
(a) 5或10％重量至80或90％重量的(甲基)丙烯酸酯封端的，线性或支化的，生物可吸收性呈ABA嵌段、BAB嵌段、CBC嵌段或BCB嵌段的单体的聚酯低聚物，其中：
A为聚(丙交酯) (PLA)、聚(乙交酯) (PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)或其组合，其中所述PLGA包含摩尔比为90:10至60:40丙交酯:乙交酯(即富含丙交酯的比率)或摩尔比为40:60至10:90丙交酯:乙交酯(即富含乙交酯的比率)的丙交酯和乙交酯，且A具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；
B为聚己内酯(PCL、PTMC、PCLLA)且具有1,000或1,600道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)；且
C为聚二氧杂环己酮(PDX)且具有1,000或2,000道尔顿至多达4,000或10,000道尔顿的分子量(Mn)，和
(b) 1或5％重量至50或70％重量的碳酸亚丙酯；
(c) 0.1或0.2％重量至2或4％重量的光引发剂；
(d) 任选的1或5％重量至40或50％重量的反应性稀释剂；和
(e) 任选的1或2％重量至40或50％重量的填料。
16.根据权利要求1的树脂，其基本上由以下组成：
(a) 10%重量至80%重量的(甲基)丙烯酸酯封端的、生物可吸收性、支化的聚酯低聚物；其中所述支化的低聚物在呈ABA嵌段、BAB嵌段或AB无规组合物的成分之间包含可降解的酯键，其中A为聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)，B为聚己内酯或聚(己内酯-共-丙交酯)，并且所述低聚物具有2至6千道尔顿的分子量(Mn)；
(b) 5％重量至50％重量的选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)和碳酸亚丙酯的非反应性稀释剂；
(c) 0.2%重量至2%重量的光引发剂；
(d) 任选的1%重量至50%重量的反应性稀释剂；
(e) 任选的1%重量至50%重量的填料；和
(f) 任选的1%重量至10%重量的额外的交联剂。
17.制造柔性或弹性生物可吸收性物品的方法，其包括通过将根据前述权利要求中任一项的树脂光聚合为所述物品的形状来生产所述物品(例如通过增材制造，诸如通过自下而上或自上而下的增材制造)。
18.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括在所述生产步骤之后(但优选在将所述物品暴露于额外的光的所述步骤之前)清洁所述物品(例如通过洗涤、擦拭、旋转等)。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其进一步包括在所述生产步骤之后将所述物品暴露于额外的光以使其中的未聚合成分进一步反应。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其进一步包括在所述生产步骤之后从所述物品中提取残留稀释剂。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其进一步包括干燥所述物品(任选但优选在真空下)以从其中除去提取溶剂。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其进一步包括以放大形式生产所述物品以抵消在所述提取、进一步的暴露和/或清洁步骤以及干燥步骤期间发生的所述物品的收缩。
23.通过根据权利要求17至22中任一项所述的方法生产的柔性或弹性生物可吸收性物品。
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