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CN114644682A - 一种硼替佐米的制备方法 - Google Patents

一种硼替佐米的制备方法 Download PDF

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CN114644682A
CN114644682A CN202210323403.4A CN202210323403A CN114644682A CN 114644682 A CN114644682 A CN 114644682A CN 202210323403 A CN202210323403 A CN 202210323403A CN 114644682 A CN114644682 A CN 114644682A
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CN
China
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acid
butyl
pyrazine
organic solvent
methyl
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CN202210323403.4A
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赖文
安文
孙志松
黄伟
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Hainan Shuangcheng Pharmaceutical Co ltd
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Hainan Shuangcheng Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提出了一种硼替佐米的合成制备方法。该方法包括：(1)(R)‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酸频哪醇酯盐酸盐的制备方法；(2)N‑{(S)‑1‑[((R)‑3‑甲基‑1‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧苯甲醛‑2‑基)丁基)氨基]‑1‑氧代‑3‑苯基丙烷‑2‑基}吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，再将N‑{(S)‑1‑[((R)‑3‑甲基‑1‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧苯甲醛‑2‑基)丁基)氨基]‑1‑氧代‑3‑苯基丙烷‑2‑基}吡嗪‑2‑甲酰胺与二乙醇胺进行酯交换反应得到硼替佐米双环酯，然后再进行水解得到最终目标产物硼替佐米。本发明的方法的优点在于：反应条件温和，工艺操作简单，绿色环保且成本低，能够确保生产出高质量的产品，具有较好的应用价值，适合产业化生产。

Description

一种硼替佐米的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种硼替佐米的制备方法。
背景技术
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。
原研路线：采用化合物1在缩合剂作用下与化合物2反应生成化合物3；化合物3脱去保护基Boc得化合物4；再与吡嗪-2-羧酸缩合得到关键硼酸酯5；化合物5脱去保护得到硼替佐米。但关键物料化合物2合成繁琐、价格昂贵，由于其在制备过程中需要频繁地脱保护，工艺路线相对较为复杂，且脱保护的条件容易导致硼酸酯的降解，从而产生较多的杂质，制备高质量的硼替佐米难度较大，不利于工业化生产。
Figure BDA0003572581090000011
专利WO2005097809以化合物6在缩合剂作用下与化合物7反应生成化合物8；化合物8经碱性水解，再调节pH值至2-3得化合物9；化合物9在缩合剂作用下与化合物10反应生成化合物11；化合物11脱去保护得到硼替佐米。
该路线的缺点是化合物10的来源：以异丁基硼酸为起始原料，第一步首先与蒎烷二醇酯化，第二步需在-78℃下，无水氯化锌催化氯化甲基插入反应，合成条件苛刻，整个过程合成工艺六个反应步骤，总收率低。自制该物料，工艺较为繁琐，条件比较苛刻，对生产设备要求高，不利于工业化生产。
Figure BDA0003572581090000021
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种过程可行、可控、绿色环保、成本低、质量高，适用于大规模生产的硼替佐米的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明工艺操作简单，绿色环保、成本低，并且能生产出高质量的产品，关键是合成硼替佐米的双环酯，该化合物进行酸性水解得到最终目标产物硼替佐米，合成路线如下：
Figure BDA0003572581090000022
一种硼替佐米的制备方法，其方法包括如下步骤：
(1)将吡嗪-2-羧酸与L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐在有机溶剂、缩合试剂和有机碱条件下进行偶联反应，生产得到(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯；
(2)再将(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯溶于有机溶剂，然后在酸性条件下进行脱保护处理，得到(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸。
(3)(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐与(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸在有机溶剂、缩合试剂和有机碱条件下进行偶联反应，得到N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺；
(4)N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺与二乙醇胺进行酯交换反应生成硼替佐米双环酯；
(5)硼替佐米双环酯与酸反应，水解得到最终产物硼替佐米。
本发明硼替佐米合成路线如图1所示。
进一步的，步骤(1)中：所述的吡嗪-2-羧酸、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐和偶联试剂的摩尔质量比为1:1.0～2.0：1.0～3.0；
所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的缩合试剂为DIC/HOSU、DCC/HOSU、DCC、TBTU、DCC/HOBt、DIC/HOBT、HBTU中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的有机碱为：4-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、DIEA、咪唑中的任意一种；
所述偶联反应温度为0-60℃，反应时间为2-5h。
进一步的，步骤(2)中：所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合，所述的酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的任意一种，使用酸的体积百分比浓度为30-60％，配置相应酸溶液的使用量为(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯质量的8-16倍。
所述反应温度为0-40℃，反应时间为2-8h。
进一步的，步骤(3)中：所述的(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸、(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐和偶联试剂的摩尔质量比为1:1.0～2.0：1.0～3.0；
所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的缩合试剂为TBTU、DCC/HOBt、DIC/HOBT、HBTU中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的有机碱为：三乙胺、二乙胺、DIEA、4-甲基吗啉、咪唑中的任意一种；
所述偶联反应温度为0-60℃，反应时间为2-5h。
进一步的，步骤(4)中：所述的N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺与二乙醇胺的摩尔质量比为1:1.0～5.0；
所述N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺使用溶剂A溶解，加入二乙醇胺后，再加入溶剂B进行反应；
所述的溶剂A为乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物。
进一步的，步骤(5)中：所述的硼替佐米双环酯与酸的摩尔质量比为1:1.0～3.0；
所述硼替佐米双环酯的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷，甲苯、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲烷磺酸中的任意一种。
本发明还提供(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)R-(+)-叔丁基亚磺酰胺与异戊醛溶解在有机溶剂中，在催化剂和脱水剂作用下进行反应，生成得到亚胺类化合物；
(2)亚胺类化合物与双联频哪醇硼酸酯在适合的含铜催化剂和溶剂中进行不对称加成反应，以生成得到亚磺酰胺硼酸酯；
(3)亚磺酰胺硼酸酯溶解于有机溶剂中，利用氯化氢溶液对其进行脱保护以及成盐处理，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐。
上述合成反应式如图2所示。
进一步的，步骤(1)中：所述的催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸一水合物和吡啶对甲苯磺酸中的至少一种；
所述的脱水剂为分子筛、氯化钙，无水硫酸镁，无水硫酸钠中的至少一种；
所述的R-(+)-叔丁基亚磺酰胺、异戊醛、脱水剂和催化剂的摩尔质量比为1:1～2.5:2～5:0.03～0.1；
所述的搅拌反应温度为0～40℃，反应时间为10～24h，
所述溶剂为卤代烃类有机溶剂、烷烃类有机溶剂、醚类有机溶剂中的至少一种，其中卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷和二氯乙烷中的至少一种；烷烃类有机溶剂为石油醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的至少一种；所述醚类有机溶剂为异丙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的至少一种。
进一步的，步骤(2)中：所述亚胺类化合物、双联频哪醇硼酸酯和催化剂的摩尔质量比为1:1.5～3.0：0.01～0.05；
所述含铜催化剂为：硫酸铜、氯化亚铜、醋酸铜和膦配体铜络合物中至少一种；
所述的反应温度控制在0～50℃；
所述有机溶剂为甲苯、甲醇、乙腈、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正己烷中的至少一种。
进一步的，步骤(3)中：所述的亚磺酰胺硼酸酯与氯化氢的摩尔质量比为1:1.0～4.0；
所述溶剂为二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷、四氢呋喃、石油醚中的至少一种；
所述氯化氢溶液由氯化氢和有机溶剂混合制得，所述有机溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、无水乙醇、甲基叔丁基醚溶液中的任意一种，即所述氯化氢溶液为氯化氢-二氧六环溶液、氯化氢-乙酸乙酯溶液、氯化氢-无水乙醇溶液、氯化氢-甲基叔丁基醚溶液中任意一种。
部分化合物简写以及中文名称如下：
TBTU：O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCC：N,N'-二环己基碳酰亚胺
DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺
HOSU：N-羟基丁二酰亚胺
HOBt：1-羟基苯并三氮唑
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
本发明的有益结果：
(1)本发明N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺与二乙醇胺进行酯交换反应得到硼替佐米双环酯，然后再进行水解得到最终目标产物硼替佐米。优点在于本发明在温和条件即可反应，而且缩短反应时间，后处理工艺简单，避免了频繁萃取，并且能够得到高质量的硼替佐米。
(2)本发明在整个生产过程中所用的试剂价格低廉，原料易得。
(3)本发明生产工艺简单，反应条件温和，反应过程易于控制，生产工艺的可重复性强，
(4)本发明合成方法过程可行、可控、成本低，适合大规模生产。
附图说明
下面结果附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述优点将会变得更加清楚。
图1为本发明硼替佐米的合成路线图。
图2为本发明(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐的合成路线。
图3为本发明实施例得到的硼替佐米HPLC图。
图4为本发明实施例得到的硼替佐米MS图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明，需要说明的是下面描述的实施例是实例性的，这些实施例仅用于说明本发明，而不是用来限制本发明的范围。另外没有明确说明，下列实施例均为常规方法。
实施例1
1.亚胺化合物的制备过程
于反应瓶中依次加入R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(15g，124mmol)，甲基叔丁基醚(150mL)，开启搅拌，完全溶解后，然后依次加入吡啶对甲苯磺酸(1.56g，6.2mmol)，异戊醛(20.3mL，186mmol)，无水硫酸钠(52.8g，372mmol)，20-30℃搅拌反应15小时，TLC检测，反应结束，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(2×20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物亚胺化合物(23.8g)，纯度为98.34％。
2.亚磺酰胺硼酸酯的制备过程
于反应瓶中加入膦配体铜络合物，冰水冷却，依次加入亚胺化合物(23.8g，125mmol)的甲醇(63mL)溶液，双联频哪醇硼酸酯(47.6g，187.5mmol)，完毕，撤除冰浴，缓慢回到常温，TLC检测，反应完全。过滤，加入甲基叔丁基醚(100mL)，依次用3％wt柠檬酸水溶液(3×50mL)和氯化钠水溶液200mL洗涤，无水硫酸钠130g干燥，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(2×15mL)洗涤，直接用于下一步。
3.(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐的制备
常温下，于反应瓶中加入亚磺酰胺硼酸酯(80.0mmol)的甲基叔丁基醚(200mL)溶液,开启搅拌。控制温度在20-25℃下，滴加2M氯化氢-乙酸乙酯溶液(60mL，120mmol)，缓慢滴加完毕。搅拌30min。TLC反应完全，降温搅拌30min。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤2次，得白色固体，干燥至恒重，称重，得产品16.1g，收率80.5％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δH8.008(2H,S)，δH(2.660-2.648)(1H,m)，δH(1.757-1.676)(1H,m,J＝6.6Hz)，δH(1.545-1.407)(2H,m)，δH1.292(6H,S)，δH1.247(6H,S)，δH0.860(3H,d,J＝6.6Hz)，δH0.873(3H,d,J＝6.6Hz)。
4.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯制备过程
于反应瓶中加入吡嗪-2-羧酸(10g，80.6mmol),L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(41.6g，161.2mmol)，TBTU(28.5g，88.6mmol)于二氯甲烷(80mL)中，开启搅拌，冰水冷却0-10℃，滴加DIEA(40.6mL，242mmoL)的二氯甲烷(10mL)溶液，2h内滴加完毕，在20-30℃范围内搅拌3.0h，TLC跟踪。反应完后依次用3％wtK2CO3水溶液(60mL)，水(60mL)，3％wt柠檬酸水溶液(60mL)，饱和氯化钠水溶液60mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得类白色固体24.6g，收率93.2％，纯度为99.52％。
5.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸制备过程
室温下，于反应瓶中加入配置好的30％v/vTFA/二氯甲烷(100mL)溶液，开启搅拌，加入(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯(24.5g,74.8mmol)，反应3.0h，TLC跟踪反应。反应结束后，减压浓缩溶剂，完毕，残液中加入二氯甲烷(30mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(2×24mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用甲基叔丁基醚(40mL)搅拌打浆，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤，干燥，称重得18.9g，收率93.0％，纯度为97.66％。
6.N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺的制备过程
于反应瓶中加入(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸(16g，59mmol)，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐(16.2g，64.9mmol)，TBTU(20.8g，64.9mmol)于二氯甲烷(85mL)中，开启搅拌，冰水冷却0-10℃，滴加DIEA(30mL，177mmoL)的二氯甲烷(10mL)溶液，2小时内滴加完毕，在20-30℃范围内搅拌3小时，TLC跟踪。反应完后依次用3％wtK2CO3水溶液(50mL)，纯化水(50mL)，3％wt柠檬酸水溶液(3×50mL),饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，蒸干得深棕黄色粘稠油状物26.8g，收率97.4％。
7.硼替佐米双环酯的制备过程
常温下，于反应瓶中加入N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺(10g，21.4mmol)，异丙醇(70mL)，开启搅拌，完全溶解后，滴加二乙醇胺(2.5g，23.6mmol)溶于异丙醇8mL的溶液，有少量固体析出，滴加完毕，搅拌1小时，有大量固体析出，加入环戊基甲醚(30mL)，继续搅拌3小时，TLC跟踪反应，过滤，用环戊基甲醚(3×15mL)洗涤，得固体，干燥16小时得8g,收率82.7％。
8.硼替佐米的制备过程
将干燥后的硼替佐米双环酯(8g，17.7mmol)加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯(120mL),开启搅拌，滴加0.5M HCl水溶液(71mL)，搅拌20分钟反应完毕，静止，分层，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色发泡固体，加入乙酸乙酯(100mL)重结晶，析出大量固体，过滤、干燥得类白色固体3.6g，收率：55.4％。HPLC纯度：99.89％。HPLC图如图3所示，MS图如图4所示。
1H-NMR(600MHz，CD3CN+D2O)δH9.110(1H,br)，δH8.747-8.743(1H,br)，δH8.622(1H,br)，δH7.246-7.239(2H,dd,J＝7.0,7.2Hz)，δH7.195-7.180(1H,t,J＝7.0Hz)，δH7.195-7.180(1H,t,J＝7.0Hz)，δH4.796-4.772(1H,m),δH3.216-2.921(2H,m)，δH3.216-3.057(1H,m)，δH1.427-1.392(1H,m)，δH1.349(1H,m)和δH1.381(1H,m)，δH0.77(3H,d,J＝2.2Hz)，δH0.75(3H,d,J＝2.2Hz)。MS(ESI)m/z 1121.72[M+Na]+。硼替佐米原料药为三聚体形式，其分子式为：C57H69B3N12O9。
实施例2
1.亚胺化合物的制备过程
于反应瓶中依次加入R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(15g，124mmol)，二氯甲烷(150mL)，开启搅拌，完全溶解后，然后依次加入吡啶对甲苯磺酸(1.56g，6.2mmol)，异戊醛(16.0mL，148.8mmol)，无水硫酸镁(44.8g，372mmol)，10-20℃搅拌反应18小时，TLC检测，反应结束，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(2×20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物亚胺化合物(21.5g)，纯度为98.56％。
2.亚磺酰胺硼酸酯的制备过程
于反应瓶中加入膦配体铜络合物，冰水冷却，依次加入亚胺化合物(21.5g，113.6mmol)的乙腈(63mL)溶液，双联频哪醇硼酸酯(51.9g，204.5mmol)，完毕，撤除冰浴，缓慢回到常温，TLC检测，反应完全。过滤，加入正己烷(100mL)，依次用3％wt柠檬酸水溶液(3×50mL)加入饱和氯化钠水溶液200mL洗涤，无水硫酸钠130g干燥，过滤，滤饼用正己烷(2×15mL)洗涤，直接用于下一步。
3.(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐的制备
常温下，于反应瓶中加入亚磺酰胺硼酸酯(79.0mmol)的正己烷(200mL)溶液,开启搅拌。控制温度在20-25℃下，滴加4M氯化氢-1,4-二氧六环溶液(60mL，120mmol)，缓慢滴加完毕。搅拌30min。TLC反应完全，降温搅拌30min。过滤，滤饼用正己烷洗涤2次，得白色固体，干燥至恒重，称重，得产品15.4g，收率78.2％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δH8.008(2H,S)，δH(2.660-2.648)(1H,m)，δH(1.757-1.676)(1H,m,J＝6.6Hz)，δH(1.545-1.407)(2H,m)，δH1.292(6H,S)，δH1.247(6H,S)，δH0.860(3H,d,J＝6.6Hz)，δH0.873(3H,d,J＝6.6Hz)。
4.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯制备过程
于反应瓶中加入吡嗪-2-羧酸(10g，80.6mmol)，HOBt(21.8g，161.2mmol)，二氯甲烷(80mL)中，开启搅拌。冰水冷却0-10℃，加入DIC(25.0mL，161.2mmol)，搅拌20min，加入L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(41.6g，161.2mmol)，滴加N-甲基吗啉(22.2mL，201.5mmoL)，0-10℃范围滴加完毕，升温至10-20℃范围内搅拌3.0h，TLC跟踪。反应完后，过滤，滤液依次用饱和氯化钠溶液(60mL)，1mol/L盐酸(60mL)，饱和碳酸氢钠(60mL)，水60mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得类白色固体23.2g，收率87.9％，纯度为99.12％。
5.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸制备过程
室温下，于反应瓶中加入配置好的50％v/vTFA/乙腈(100mL)溶液，开启搅拌，加入(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯(23.2g，70.9mmol)，反应3.0h，TLC跟踪反应。反应结束后，减压浓缩溶剂，完毕，残液中加入二氯甲烷(30mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(2×24mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用甲基叔丁基醚(40mL)搅拌打浆，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(60mL)洗涤，干燥，称重得18.2g，收率95.0％，纯度为97.32％。
6.N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺的制备过程
于反应瓶中加入(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸(16.0g，59.0mmol)，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐(16.2g，64.9mmol)，TBTU(20.8g，64.9mmol)于二氯甲烷(85mL)中，开启搅拌，冰水冷却0-10℃，滴加三乙胺(20.5，147.5mmoL)的二氯甲烷(10mL)溶液，2小时内滴加完毕，在0-10℃范围内搅拌3小时，TLC跟踪。反应完后依次用3％wtK2CO3水溶液(50mL)，纯化水(50mL)，3％wt柠檬酸水溶液(3×50mL),饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，蒸干得深棕黄色粘稠油状物25.9g，收率94.2％。
7.硼替佐米双环酯的制备过程
常温下，于反应瓶中加入N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺(10g，21.4mmol)，甲基叔丁基醚(70mL)，开启搅拌，完全溶解后，滴加二乙醇胺(2.5g，23.6mmol)溶于甲基叔丁基醚8mL的溶液，有少量固体析出，滴加完毕，搅拌1小时，有大量固体析出，加入乙酸乙酯(30mL)，继续搅拌3小时，TLC跟踪反应，过滤，用乙酸乙酯(3×15mL)洗涤，得固体，干燥16小时得7.8g,收率80.4％。
8.硼替佐米的制备过程
将干燥后的硼替佐米双环酯(7.8g，17.2mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(120mL),开启搅拌，滴加0.5M HCl水溶液(71mL)，搅拌20分钟反应完毕，静止，分层，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色发泡固体，加入乙酸乙酯(100mL)重结晶，析出大量固体，过滤、干燥得类白色固体3.4g，收率：51.5％。HPLC纯度：99.73％。
1H-NMR(600MHz，CD3CN+D2O)δH9.110(1H,br)，δH8.747-8.743(1H,br)，δH8.622(1H,br)，δH7.246-7.239(2H,dd,J＝7.0,7.2Hz)，δH7.195-7.180(1H,t,J＝7.0Hz)，δH7.195-7.180(1H,t,J＝7.0Hz)，δH4.796-4.772(1H,m),δH3.216-2.921(2H,m)，δH3.216-3.057(1H,m)，δH1.427-1.392(1H,m)，δH1.349(1H,m)和δH1.381(1H,m)，δH0.77(3H,d,J＝2.2Hz)，δH0.75(3H,d,J＝2.2Hz)。MS(ESI)m/z 1121.72[M+Na]+。硼替佐米原料药为三聚体形式，其分子式为：C57H69B3N12O9。
实施例3
1.亚胺化合物的制备过程
于反应瓶中依次加入R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(15g，124mmol)，甲基叔丁基醚(150mL)，开启搅拌，完全溶解后，然后依次加入对甲苯磺酸一水合物(1.18g，6.2mmol)，异戊醛(20.3mL，186mmol)，分子筛(8g)，30-40℃搅拌反应17小时，TLC检测，反应结束，过滤，滤饼用石油醚(2×20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物亚胺化合物(22.3g)，纯度为98.02％。
2.亚磺酰胺硼酸酯的制备过程
于反应瓶中加入氯化亚铜，冰水冷却，依次加入亚胺化合物(22.3g，117.8mmol)的四氢呋喃(63mL)溶液，双联频哪醇硼酸酯(59.8g，235.6mmol)，完毕，撤除冰浴，缓慢回到常温，TLC检测，反应完全。过滤，加入甲苯(100mL)，依次用3％wt柠檬酸水溶液(3×50mL)加入饱和氯化钠水溶液200mL洗涤，无水硫酸钠130g干燥，过滤，滤饼用甲苯(2×15mL)洗涤，直接用于下一步。
3.(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐的制备
常温下，于反应瓶中加入亚磺酰胺硼酸酯(81.0mmol)的甲苯(200mL)溶液,开启搅拌。控制温度在20-25℃下，滴加2M氯化氢-乙酸乙酯溶液(60mL，120mmol)，缓慢滴加完毕。搅拌30min。TLC反应完全，降温搅拌30min。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤2次，得白色固体，干燥至恒重，称重，得产品15.3g，收率75.9％。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δH8.008(2H,S)，δH(2.660-2.648)(1H,m)，δH(1.757-1.676)(1H,m,J＝6.6Hz)，δH(1.545-1.407)(2H,m)，δH1.292(6H,S)，δH1.247(6H,S)，δH0.860(3H,d,J＝6.6Hz)，δH0.873(3H,d,J＝6.6Hz)。
4.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯制备过程
于反应瓶中加入吡嗪-2-羧酸(10g，80.6mmol)，HOSU(13.9g，120.9mmol)，二氯甲烷(80mL)中，开启搅拌。冰水冷却0-10℃，加入DIC(18.7mL，120.9mmol)，搅拌20min，加入L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(31.2g，120.9mmol)，滴加N-甲基吗啉(22.2mL，201.5mmoL)，0-10℃范围滴加完毕，升温至20-30℃范围内搅拌3.0h，TLC跟踪。反应完后，过滤，滤液依次用饱和氯化钠溶液(60mL)，1mol/L盐酸(60mL)，饱和碳酸氢钠(60mL)，水60mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得类白色固体22.6g，收率85.6％，纯度为98.72％。
5.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸制备过程
室温下，于反应瓶中加入配置好的60％v/vTFA/二氯甲烷(100mL)溶液，开启搅拌，加入(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯(22.6g，69.0mmol)，反应3.0h，TLC跟踪反应。反应结束后，减压浓缩溶剂，完毕，残液中加入乙酸乙酯(30mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(2×24mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯(40mL)搅拌打浆，过滤，滤饼用乙酸乙酯(60mL)洗涤，干燥，称重得17.1g，收率91.4％，纯度为97.3％。
6.N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺的制备过程
于反应瓶中加入(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸(16g，59.0mmol)，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐(22.1g，88.5mmol)，HBTU(33.6g，88.5mmol)于二氯甲烷(85mL)中，开启搅拌，冰水冷却0-10℃，滴加DIEA(30mL，177mmoL)的二氯甲烷(10mL)溶液，2小时内滴加完毕，在20-30℃范围内搅拌3小时，TLC跟踪。反应完后依次用3％wtK2CO3水溶液(50mL)，纯化水(50mL)，3％wt柠檬酸水溶液(3×50mL),饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，蒸干得深棕黄色粘稠油状物25.3g，收率92.0％。
7.硼替佐米双环酯的制备过程
常温下，于反应瓶中加入N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺(10g，21.4mmol)，四氢呋喃(70mL)，开启搅拌，完全溶解后，滴加二乙醇胺(2.5g，23.6mmol)溶于四氢呋喃8mL的溶液，有少量固体析出，滴加完毕，搅拌1小时，有大量固体析出，加入乙酸乙酯(30mL)，继续搅拌3小时，TLC跟踪反应，过滤，用乙酸乙酯(3×15mL)洗涤，得固体，干燥16小时得8.1g,收率83.5％。
8.硼替佐米的制备过程
将干燥后的硼替佐米双环酯(8.1g，17.8mmol)加入到反应瓶中，加入甲基叔丁基醚(120mL),开启搅拌，滴加0.5M HCl水溶液(71mL)，搅拌20分钟反应完毕，静止，分层，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，用20％氯化钠溶液(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色发泡固体，加入乙酸乙酯(100mL)重结晶，析出大量固体，过滤、干燥得类白色固体3.48g，收率：51.2％。
1H-NMR(600MHz，CD3CN+D2O)δH9.110(1H,br)，δH8.747-8.743(1H,br)，δH8.622(1H,br)，δH7.246-7.239(2H,dd,J＝7.0,7.2Hz)，δH7.195-7.180(1H,t,J＝7.0Hz)，δH7.195-7.180(1H,t,J＝7.0Hz)，δH4.796-4.772(1H,m),δH3.216-2.921(2H,m)，δH3.216-3.057(1H,m)，δH1.427-1.392(1H,m)，δH1.349(1H,m)和δH1.381(1H,m)，δH0.77(3H,d,J＝2.2Hz)，δH0.75(3H,d,J＝2.2Hz)。MS(ESI)m/z 1121.72[M+Na]+。硼替佐米原料药为三聚体形式，其分子式为：C57H69B3N12O9。
本发明提供了一种硼替佐米合成方法的思路及方法，具体实施该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和修饰，这些改进与修饰也应视为本发明的保护范围，本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种制备硼替佐米的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将吡嗪-2-羧酸与L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐在有机溶剂、缩合试剂和有机碱条件下进行偶联反应，生产得到(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯；
(2)再将(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯溶于有机溶剂，然后在酸性条件下进行脱保护反应，得到(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸；
(3)(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐与(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸在有机溶剂、缩合试剂和有机碱条件下进行偶联反应，得到N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺；
(4)N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺与二乙醇胺进行酯交换反应生成硼替佐米双环酯；
(5)硼替佐米双环酯与酸反应，水解得到产物硼替佐米。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，
所述吡嗪-2-羧酸、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐和偶联试剂的摩尔质量比为1:1.0～2.0：1.0～3.0；
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述缩合试剂为TBTU、DCC、DIC/HOSU、DCC/HOSU、DCC/HOBt、DIC/HOBT、HBTU中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述有机碱为DIEA、4-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、咪唑中的任意一种；
所述偶联反应温度为0-60℃，反应时间为2-5h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，
所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合，所述酸性条件使用的酸为三氟乙酸、硫酸、盐酸、甲酸和乙酸中的任意一种，使用酸的体积百分比浓度为30-60％，配置相应酸溶液的使用量为(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸叔丁酯质量的8-16倍。
所述反应温度为0-40℃，反应时间为2-8h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，
所述(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)丙酸、(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐和偶联试剂的摩尔质量比为1:1.0～2.0：1.0～3.0；
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的缩合试剂为TBTU、DCC/HOBt、DIC/HOBT、HBTU中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述有机碱为DIEA、三乙胺、二乙胺、4-甲基吗啉、咪唑中的任意一种；
所述偶联反应温度为0-60℃，反应时间为2-5h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，
所述的N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺与二乙醇胺的摩尔质量比为1:1.0～5.0；
所述N-{(S)-1-[((R)-3-甲基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)丁基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}吡嗪-2-甲酰胺使用溶剂A溶解，加入二乙醇胺后，再加入溶剂B进行反应；
所述溶剂A为异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述溶剂B为环戊基甲醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，
所述硼替佐米双环酯与酸的摩尔质量比为1:1.0～3.0；
所述硼替佐米双环酯的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷，甲苯、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的任意一种或者几种任意比例的混合物；
所述的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲烷磺酸中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐的合成方法包括以下步骤：
(1)R-(+)-叔丁基亚磺酰胺与异戊醛溶解在有机溶剂中，在催化剂和脱水剂作用下进行反应，生成得到亚胺类化合物；
(2)亚胺类化合物与双联频哪醇硼酸酯在含铜催化剂和溶剂中进行不对称加成反应，以生成得到亚磺酰胺硼酸酯；
(3)亚磺酰胺硼酸酯溶解于有机溶剂中，利用氯化氢溶液对其进行脱保护以及成盐处理，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，
所述催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸一水合物和吡啶对甲苯磺酸的至少一种；
所述脱水剂为分子筛、氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠中的至少一种；
所述R-(+)-叔丁基亚磺酰胺、异戊醛、脱水剂和催化剂的摩尔质量比为1:1～2.5:2～5:0.03～0.1；
所述反应温度为0～40℃，反应时间为10～24h，
所述溶剂为卤代烃类有机溶剂、烷烃类有机溶剂、醚类有机溶剂中的至少一种，其中卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷和二氯乙烷中的至少一种；烷烃类有机溶剂为石油醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的至少一种；所述醚类有机溶剂为异丙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，
所述含铜催化剂为：硫酸铜、氯化亚铜、醋酸铜和膦配体铜络合物；
所述亚胺类化合物、双联频哪醇硼酸酯和催化剂的摩尔质量比为1:1.5～3.0：0.01～0.05；
所述反应温度控制在0～50℃；
所述有机溶剂为甲苯、甲醇、乙腈、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、正己烷中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，
所述亚磺酰胺硼酸酯与氯化氢的摩尔质量比为1:1.0～4.0；
所述溶剂为二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、正己烷、四氢呋喃、石油醚中的至少一种；
所述氯化氢溶液由氯化氢和有机溶剂混合制得，所述有机溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、无水乙醇、甲基叔丁基醚溶液中的任意一种。
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