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CN1144797C - 多环噻唑烷-2-亚基胺、其制备方法和作为药物的用途 - Google Patents

多环噻唑烷-2-亚基胺、其制备方法和作为药物的用途 Download PDF

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CN1144797C CNB998087165A CN99808716A CN1144797C CN 1144797 C CN1144797 C CN 1144797C CN B998087165 A CNB998087165 A CN B998087165A CN 99808716 A CN99808716 A CN 99808716A CN 1144797 C CN1144797 C CN 1144797C
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Abstract

本发明涉及多环噻唑烷-2-亚基胺及其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。所公开的是式I的多环噻唑烷-2-亚基胺，其中所述基团具有所引述的含义。本发明也涉及其生理学上可接受的盐和制备方法。该化合物可用作减食欲药。

Description

多环噻唑烷-2-亚基胺、其制备方法和作为药物的用途
本发明涉及多环噻唑烷-2-亚基胺及其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
现有技术已经描述了具有减食欲作用的噻唑烷衍生物(奥地利专利365181)。
本发明的目的是提供显示治疗学上可利用的减食欲作用的其它化合物。在这一点上，该目的也特别是要发现减食欲作用比AT 365181化合物更强的化合物。
本发明因此涉及式I的多环噻唑烷-2-亚基胺
其中
A)
Y是直接的键、-CH2-、-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基；O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
     S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R1’是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基、NO2、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2或R1；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
B)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
     H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
     S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是(C4-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
C)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
D)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH(苯基)，其中苯基基团可以被F、Cl、Br或I取代，
    O、S、SO、SO2或N-R6；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
R6是SO2-(C6H4-4-CH3)；
或者
E)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1’是H、F、Cl、Br、I、NO2；
R2是H；
R3是H、(C1-C3)-烷基；
R4是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2取代至多两次；
R5是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2取代至多两次；
及其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
优选的式I化合物是这样的，其中
A)
Y是直接的键、-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者-个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R1’是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2或R1；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
B)
Y是直接的键、-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是(C4-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
C)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-4，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是(C1-C6)-烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(0)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
D)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH(苯基)，其中苯基基团可以被F、Cl或Br取代，
    O、S、SO、SO2或N-R6；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
R6是SO2-(C6H4-4-CH3)；
或者
E)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1’是H、F、Cl、Br、I；
R2是H；
R3是H、(C1-C3)-烷基；
R4是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
R5是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
及其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
特别优选的式I化合物是这样的，其中
A)
Y是直接的键；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至两次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R1’是H、F、Cl、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2或R1；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
B)
Y是直接的键、-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
   H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是(C4-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
C)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
   H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-4，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是(C1-C6)-烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
D)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH(苯基)，其中苯基基团可以被F或Cl取代，
    O、S、SO2或N-R6；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
R6是SO2-(C6H4-4-CH3)；
或者
E)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是H、F、Cl、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1’是H、F、Cl；
R2是H；
R3是H、(C1-C3)-烷基；
R4是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
R5是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
及其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
非常特别优选的式I化合物是这样的，其中
Y是直接的键；
X是CH2；
R1和R1’彼此独立地是
   H、F、Cl、CN、COOH、CONH2、COO(C1-C3)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基，其中在烷基、烯基和炔基基团中，一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
   OCF3、OCH2CF3、O-(C1-C4)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，苯基基团可以被F、Cl、OH、CF3、O-(C1-C4)-烷基取代；
    NH-(CO)-(C1-C3)-烷基；(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代，其中在烷基基团中，一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-环烷基；(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，C(O)-(C1-C4)-烷基或C(O)-苯基；
R3是F、(C4-C6)-烷基、CH2-苯基，其中的苯基可以被F、Cl、CF3、O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、COOH、CO-O-(C1-C3)-烷基或CONH2取代至多两次；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，苯基基团可以被F、Cl、O-(C1-C4)-烷基或OH取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，苯基基团可以被F、Cl、O-(C1-C4)-烷基或OH取代至多两次；
及其生理学上可耐受的盐。
非常特别优选的式I化合物具有下列结构：
Figure C9980871600471
特别是下列化合物：
手性(-)
本发明涉及式I化合物的外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体，以及非对映异构体及其混合物。
由于水溶性高于原始或基本化合物，药学上可耐受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可耐受的阴离子或阳离子。根据本发明的化合物的适合的药学上可耐受的酸加成盐是诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸等无机酸的盐，和诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸等有机酸的盐。出于医药目的，氯盐是特别优选使用的。适合的药学上可耐受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)。
优选为氢溴化物和氢氯化物，特别是氢氯化物。
具有药学上不可耐受的阴离子的盐同样包括在发明范围内，它们是有用的中间体，用于药学上可耐受的盐的制备或纯化和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
这里使用的术语“生理学功能衍生物”指代根据本发明的化合物的任意生理学上可耐受的衍生物，例如酯，它们一旦对哺乳动物给药，例如人，能够(直接或间接)生成这样的化合物或其活性代谢产物。
根据本发明的化合物的药物前体是本发明的另一方面。该药物前体能够经过体内代谢得到根据本发明的化合物。这些药物前体本身可以是有活性或没有活性的。
根据本发明的化合物也可以是各种多晶型形态存在，例如无定形和晶体多晶型。根据本发明的化合物的全部多晶型形态包括在发明范围内，是发明的另一方面。
下面，所有对“根据式(I)的化合物”的引用都指的是如上所述的式(I)化合物，以及本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。
为达到所需生物效应而必需的根据式(I)的化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、使用目的、给药方式和患者的临床状况。一般来说，每日剂量在0.3mg至100mg(通常为3mg至50mg)每天每千克体重的范围内，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范围内，适合的给药方式可以是输注，10ng至100ng每千克每分钟。适合这些目的的输液例如可以含有0.1ng至10mg，通常为1ng至10mg每毫升。单个制剂例如可以含有1mg至10g活性化合物。因此，注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，口服给药的单个制剂例如片剂或胶囊剂，例如可以含有1.0至1000mg，通常为10至600mg。在药学上可耐受的盐的情况下，上述重量数据涉及从盐衍生的噻唑烷-2-亚基离子的重量。对上述疾病的预防或治疗来说，根据式(I)的化合物可以使用其本身，但是它们优选为药物组合物的方式，其中含有可耐受的载体。载体当然必须是可耐受的，也就是说它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体，或者二者皆是，优选地与化合物配制成单个制剂，例如含有0.05至95重量％活性化合物的片剂。也可以含有另外的药学上的活性物质，包括根据式(I)的其它化合物。根据本发明的药物组合物可以按照一种已知的药学方法加以制备，主要包括将各成分与药学上可耐受的赋形剂和/或助剂混合。
根据本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口腔(例如舌下)给药和肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的那些，不过在每种具体情况中最适合的给药方式取决于所治疗疾病的性质和严重性，和在每种情况下所使用的根据式(I)的化合物的性质。糖衣制剂和糖衣缓释制剂也包括在发明范围内。耐酸和耐胃液制剂是优选的。适合的耐胃液涂层包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合于口服给药的药物组合物可以是独立的单元，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各含有一定量的根据式(I)的化合物；例如粉末剂或颗粒剂；例如在含水或不含水液体中的溶液或悬浮液；或者例如水包油型或油包水型乳剂。已如上述，这些组合物可以按照任意适合的药学方法加以制备，包括使活性化合物与载体(可以由一种或多种另外的成分组成)接触的步骤。一般来说，组合物是这样制备的，将活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀混合，然后如果必要的话，使产物成型。因此，片剂例如可以这样制备，压制化合物、适当时以及一种或多种其它成分的粉末或颗粒或使之成型。压制的片剂可以通过将自由流动的形式，例如粉末或颗粒形式的，如果需要的话与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性/分散剂混合的化合物在合适的机械中进行压片而制得。成型的片剂是这样制备的，通过在适合的机械中对用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物成型。
适合于口服(舌下)给药的药物组合物包括锭剂，含有根据式(I)的化合物以及矫味剂、常用蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶，和软锭剂，在诸如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶等惰性基质中含有化合物。
适合于肠胃外给药的药物组合物包括根据式(I)的化合物的无菌含水制剂，优选地与给药对象的血液是等渗的。这些制剂优选为静脉内给药，不过也可以进行皮下、肌内或皮内注射给药。这些制剂优选地可以这样制备，将化合物与水混合，对所得溶液灭菌，并使其与血液等渗。根据本发明的可注射组合物一般含有0.1至5重量％活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物优选为单个栓剂。它们可以这样制备，将根据式(I)的化合物与一种或多种常规的固体载体混合，例如可可脂，使所得混合物成型。
适合于对皮肤局部用药的药物组合物优选为软膏、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可用载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性化合物的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮给药也是可能的。适合于透皮给药的药物组合物可以是单个贴剂，适合于长期与患者表皮紧密接触。这样的贴剂适宜含有活性化合物的任选被缓冲的水溶液，溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适合的活性化合物浓度为约1％至35％，优选为约3％至15％。特别可能的是，活性化合物可以通过电输运或离子电渗疗法(Iontophorese)释放，例如《药学研究》(Pharmaceutical Research)2(6)：318(1986)所述。
本发明进一步涉及式I(R2＝H)化合物的制备方法，包括
A)使式II化合物
                          式II
其中R1、R1’、R3、X和Y具有所示含义，Z是无机或有机酸的活性酯基团，
与式III硫脲反应，后者可以是式IIIa、IIIb和IIIc的互变异构形式
其中R4和R5具有所示含义，
和
B)如果适当的话，使用有机或无机酸将式I(R2＝H)化合物转化为它们的酸加成盐，或者使用有机或无机碱将所得式I(R2＝H)化合物的盐转化为式I(R2＝H)的游离碱化合物。
适合的无机酸例如：
氢卤酸，例如氢氯酸和氢溴酸，以及硫酸、磷酸和氨基磺酸。
可以提到的有机酸例如：
甲酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、L-抗坏血酸、水杨酸、羟乙磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
式I(R2＝H)化合物也可以以它们的互变异构形式存在：
根据本发明的式I(R2＝H)化合物还可以以它们的可能的几何异构结构存在。
取代基R1、R1’、R2、R3、R4和R5中的烷基、烯基和炔基基团可以是直链或支链的。
通过开链互变异构形式Ia，其中R4和R5不相同的式I(R2＝H)的环状化合物与式Ib(R2＝H)的位置异构体化合物及其酸加成盐达成平衡
Figure C9980871600522
                          式Ib
这两种环状异构体I(R2＝H)或Ib(R2＝H)或它们的酸加成盐那一种是优选存在的，这以这样一种方式在一定程度上取决于取代基R4和R5的不同空间填充，以使得空间更小的取代基优选位于噻唑烷环系的3位。
在根据本发明的化合物中，下面仅表示特定物质的一种可能的异构形式或互变异构形式。
上述方法有利地进行如下，使化合物II与硫脲III以1∶1至1∶1.5的摩尔比反应。反应有利地在惰性溶剂中进行，例如极性有机溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、硝基甲烷或二甘醇二甲醚。不过，特别有利的溶剂证实为乙酸甲酯与乙酸乙酯；短链的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；和低级二烷基酮，例如丙酮、丁-2-酮或己-2-酮。也可以使用所述反应介质的混合物；也可以使用所述溶剂与本身不太适合的溶剂的混合物，例如甲醇与苯、乙醇与甲苯、甲醇与二乙醚或叔丁基甲基醚、乙醇与四氯甲烷、丙酮与氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中各极性更大的溶剂宜过量使用。反应组分可以悬浮或溶解在各反应介质中。基本上，反应组分也可以在没有溶剂时进行反应，特别是如果相应硫脲具有尽可能低的熔点。反应以轻微放热的方式进行，可以在-10℃与150℃之间进行，优选为0℃与50℃之间。通常，20℃与40℃之间的温度范围证实是特别可取的。
反应时间在很大程度上取决于反应温度，在相对较高和相对较低的温度下，分别在2分钟与3天之间。在有利的温度范围内，反应时间一般在5分钟与48小时之间。
经常在反应过程中，化合物I(R2＝H)的难溶性酸加成盐沉淀，随后适宜另外加入适合的沉淀剂。为此例如使用烃，如苯、甲苯、环己烷或庚烷，或四氯甲烷；经证实特别适合的是乙酸烷基酯，如乙酸乙酯或乙酸正丁酯，或二烷基醚，如二乙醚、二异丙醚、二正丁基醚或叔丁基甲基醚。如果反应混合物在反应结束后是溶液形式，那么适当时可以在反应溶液浓缩后利用一种所述沉淀剂沉淀出化合物I(R2＝H)的盐。此外，反应混合物的溶液也可以有利地在搅拌下过滤到一种所述沉淀剂的溶液中。由于化合物II与硫脲III的反应事实上是定量进行的，所得粗产物通常已经是分析纯的。对反应混合物的操作也可以这样进行，加入有机碱赋予反应混合物以碱性，例如三乙胺或二异丁胺，或氨或吗啉或哌啶或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，浓缩后，粗反应产物用色谱法纯化，例如硅胶柱色谱。为此适合的洗脱介质例如是乙酸乙酯与甲醇的混合物、二氯甲烷与甲醇的混合物、甲苯与甲醇或乙酸乙酯的混合物或乙酸乙酯与烃(例如庚烷)的混合物。如果粗产物的纯化是以后述方式进行的，那么可以如下从所得式I(R2＝H)的纯碱得到式I(R2＝H)的酸加成产物，将碱溶解或悬浮在有机质子溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或有机非质子传递溶剂中，例如乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、丙酮或丁-2-酮，然后将该混合物用至少等摩尔量的无机酸处理，例如氢氯酸，该无机酸是溶解在惰性溶剂中的，例如二乙醚或乙醇，或者用另一种上述无机或有机酸处理。式I(R2＝H)化合物可以从适合的惰性溶剂中重结晶，例如丙酮、丁-2-酮、乙腈、硝基甲烷。不过特别有利的是从如下溶剂中再沉淀，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、硝基甲烷、乙腈，优选为甲醇或乙醇。
如下可以得到其中R2＝(C1-C6)-烷基、(C3-C6)环烷基或(CH2)n-芳基的式I或Ib化合物，其中n可以是0-5，芳基是如上述所确定的，
aa)使其中R2＝H的式I或Ib化合物的酸加成盐在式R2-OH溶剂中反应，其中R2具有上述含义，反应温度为-20℃至120℃，优选为-5℃至50℃，反应时间为2小时至4天，优选为4小时至2天，
或者
ab)使其中R2＝H的式I或Ib游离碱在式R2-OH溶剂(其中R2具有上述含义)中与等摩尔量、亚化学计算量或催化量(优选为催化量)的无机或有机酸，例如上述的酸，或者在加入酸性离子交换剂的条件下反应，反应温度为-20℃至120℃，优选为-5℃至50℃，反应时间为2小时至4天，优选为4小时至2天，
或者
ac)加入1至5、优选为1.5-2当量式R2-OH化合物，在惰性非质子传递溶剂中进行根据aa)和ab)的反应，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、庚烷、苯、甲苯、乙腈、硝基甲烷、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、丙酮、丁-2-酮或乙酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯，
或者
ad)借助于碱，例如氢化钠、二异丙氨基锂、KOH或碳酸钾，在极性非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、硝基甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮，将其中R2＝H的式I或Ib化合物转化为它们的醇化物，然后加入式R2-X烷基化剂，使之反应，其中X＝氯、溴、碘、O-C(O)-CH3、O-C(O)-CF3、O-C(O)-C6H4-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-C6H4-4-CH3、O-SO2-C6H4-4-NO2，反应温度为-20至150℃，优选为-15至50℃，反应时间为10分钟至2天，优选为20分钟至12小时。
根据上述aa)至ad)得到的其中R2≠H的式I或Ib化合物或者以难溶性酸加成盐形式沉淀——然后用吸滤法滤出，用少量所用溶剂洗涤，干燥——或者留在溶液中。纯化可以如下进行，生成其中R2≠H的式I或Ib醚后，用无机或有机碱、例如三乙胺中和反应混合物，浓缩所得混合物，然后进行硅胶色谱。所得其中R2≠H的式I或Ib纯碱可以转化为酸加成盐，如上对其中R2＝H的式I或Ib化合物所述。
如下可以得到其中R2＝C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)环烷基或C(O)-(CH2)n-芳基的式I或Ib化合物，其中芳基可以是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基，n是如上所定义的，
ba)如aa)-ac)所述进行操作，不同的是使用其中R2是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)环烷基或(CH2)n-芳基的化合物R2-COOH代替化合物R2-OH，其中n和芳基具有上述含义，并使用1至2当量化合物R2-COOH，优选为1.5当量化合物R2-COOH，并且省去了如aa)-ac)所述的酸性无机或有机催化剂的加入，但是有利地使用酸性阳离子交换剂，
或者
bb)使其中R2＝H的式I或Ib化合物(游离碱)与其中R2＝C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)环烷基或C(O)-(CH2)n-芳基的式R2-COOH化合物反应，其中芳基和n是如上所定义的，例如进行Mitsunobu反应(O.Mitsunobu《合成》(Synthesis)1981，1)，得到其中R2不是H的式I或Ib化合物，
或者
bc)使式R2-C(O)-Cl、R2-C(O)-Br或R2-C(O)-O-(O)-C-R2与其中R2＝H的式I或Ib化合物进行醇的酯化(Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme VerlagStuttgart，Volume E5，pp.656-715)。
根据上述ba)至bc)得到的其中R2≠H的式I或Ib化合物或者以难溶性酸加成盐形式沉淀出——然后用吸滤法滤出，用少量所用溶剂洗涤，干燥——或者留在溶液中。纯化可以如下进行，生成其中R2不是H的式I或Ib酯后，用无机或有机碱、例如碳酸钾或三乙胺中和反应混合物，浓缩所得混合物，然后进行硅胶色谱。所得其中R2不是H的式I或Ib纯碱可以转化为酸加成盐，如上对其中R2＝H的式I或Ib化合物所述。
大部分式III起始物描述在文献中(参见Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie[有机化学方法]，Vol.9，p.384；4thEd.；1955或DOS 2640358(03.16.1978))。
式II化合物中，可能的活性酯基团Z例如是：Cl、Br、I、O-C(O)-C6H4-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-C6H4-4-CH3、O-SO2-C6H4。它们可以通过多种方法得到：
ca)式VIII重氮酮
Figure C9980871600561
                             式VIII
可以用氢卤酸转化为式II化合物(Z＝Cl，Br，I；R3＝H)。该过程和某些式II化合物是文献已知的(例如《美国化学会志》80，2255(1958)；《印度化学会志》42，115(1965))，更多的式II化合物可以相应地制备和反应。此外按照文献已知的过程，式VIII重氮酮可以经由式IX羟基化合物转化为相应的式II(R3＝H)化合物
                          式IX
cb)由于ca)所述过程仅限于得到其中R3是氢的式II化合物，因此如下有利地制备式II化合物，在文献已知的条件下，使式X化合物
                          式X
与适合的卤化剂反应，例如元素形态的氯或溴、磺酰氯、一氯脲、N-氯琥珀酰亚胺、溴化铜(II)、溴-二噁烷复合物、N-溴琥珀酰亚胺。易于获得的式X化合物是已知的，或者可以按照文献已知的过程制备。
适合的卤化剂例如是元素形态的氯、磺酰氯、一氯脲、N-氯琥珀酰亚胺、溴-二噁烷复合物、N-溴琥珀酰亚胺，不过特别是元素形态的溴或溴化铜(II)。在与溴进行卤化作用的情况下，有利的是将适当时稀释在惰性溶剂中的溴滴加到等摩尔量式X化合物在惰性溶剂中的溶液或悬浮液中。适合的惰性溶剂例如是卤代烃，如二或三氯甲烷、或1，2-二氯乙烷，不过优选为冰乙酸或乙酸低级烷基酯，或所述溶剂的混合物。反应温度在0℃与50℃之间，优选在10℃与35℃之间。酮的卤化作用通过酸催化；因此若将反应混合物用催化量的酸处理则是有利的，例如用氢溴酸处理，或者在滴加少量溴后，先将反应混合物加热，直到卤素脱色，再进一步溴化。
在式X化合物与溴化铜(II)的溴化作用中，可以类似于《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)29，3459(1964)或《有机化学杂志》40，1990(1975)所述方法进行反应。
适合的氯化剂特别是磺酰氯，它以通常方式与式X化合物的溶液或悬浮液反应，后者的溶剂例如是三或四氯乙烷，或一种醚、如二乙醚或叔丁基甲基醚，反应温度在20℃与80℃之间。然后将混合物用冰水处理，以通常方式进行后处理。当使用氯气作为卤化剂时，首先引入HCl气体作为催化剂，然后在0℃至25℃的温度范围内，将当量的氯气引入到式X化合物在极性溶剂中的溶液中，溶剂例如冰乙酸或二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。反应时间为2-24小时。然后将混合物用冰水处理，以通常方式进行后处理。如果在氯化反应中使用N-氯琥珀酰亚胺作为氯化剂，那么有利的是在加入催化量的氢氯酸后，使式X化合物与1-2当量的N-氯琥珀酰亚胺在约50℃下反应2-12小时，反应宜在极性溶剂中进行，例如冰乙酸。然后将混合物用冰水处理，以通常方式进行处理。
cc)最后，如下也可以得到式II化合物，使式XI的α-羟基酮
                           式XI
该化合物是已知的(《化学通讯》(Chem.Ber.)83，390)，或者可以按照常规过程制备，以本身已知的方式与有机或无机酸的活性衍生物反应，例如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、磷酰氯、对硝基苯甲酰氯。
根据各方法得到的式II化合物的溶液或悬浮液适宜在减压下浓缩，在惰性溶剂中将式II化合物用结晶法纯化，溶剂例如是苯、甲苯、四氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、环己烷、己烷、庚烷。另一种纯化方法是对反应混合物进行硅胶柱色谱，适宜使用庚烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物作为洗脱剂。
所得式II化合物也可以无需进一步的纯化操作即可用在下面的阶段中。
其中R3不是氢的式X化合物
                          式X
以不同的方式获得：
da)其中R3＝氟的式X化合物例如可以这样制备，使其中R3＝H的式X化合物与亲电氟化剂反应。适合的亲电氟化剂(又见W.E.Barnette《美国化学会志》106，452-454(1984))例如1-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐、3，5-二氯-1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐、1-氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸盐、N-氟-N-甲基对甲苯磺酰胺、N-氟-N-丙基对甲苯磺酰胺、N-氟苯磺酰胺、N-氟苯磺酰亚胺(NFSi)、1-氟-4-羟基-1，4-重氮二环(Diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(NFTh)。氟化反应例如是这样进行的，将当量的碱(借助它的作用，式X(R3＝H)化合物转化为式X(R3＝H)化合物的烯醇化物)加入到其中R3＝H的式X化合物在溶剂中的溶液或悬浮液中，该溶剂是非极性非质子传递溶剂，例如苯、甲苯、己烷或庚烷，或极性非质子传递溶剂，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二乙醚或叔丁基甲基醚，或它们的混合物。适合于该反应的碱是正丁基锂、六甲基二硅氮烷基钾或钠、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、甲基锂、四正丁基氢氧化铵。适合的反应温度为-78℃至25℃。为了溶解或悬浮所生成的式X(R3＝H)化合物的烯醇化物，然后在-78℃至+100℃的温度下、优选在-50℃至+80℃的温度下，滴加1至2、优选为1.5当量上述氟化剂之一在上述溶剂之一或溶剂混合物中的溶液，优选为甲苯或二氯甲烷溶液。反应组分的加入顺序也可以是相反的，也就是在所示温度下，将式X(R3＝H)化合物的烯醇化物溶液或悬浮液滴加到氟化剂溶液中。根据所选择的反应温度，反应在15分钟至48小时后进行完全。反应、特别是与N-氟苯磺酰亚胺的反应也可以有利地类似于E.Differding和H.Ofner《合成快报》(Synlett)187-189(1991)所述，以这样一种方式进行，首先制备其中R3＝H的式X化合物的三甲基甲硅烷基烯醇醚(例如在-78至80℃下，在甲苯中与三甲基甲硅烷基溴或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯反应，反应中加入当量的碱，例如三乙胺)，然后在室温下加入氟化剂的二氯甲烷或甲苯溶液，反应约12小时(室温)后，对反应混合物进行处理。对反应混合物的处理可以以这样一种方式进行，中和过量的所用碱后，将反应混合物浓缩，然后用溶剂处理，例如乙酸乙酯或庚烷，一边摇动一边用半浓的碳酸氢钠溶液萃取。经硫酸镁干燥后，将有机相浓缩，然后从己烷或庚烷中重结晶以进一步纯化，或者进行硅胶柱色谱纯化，用例如二氯甲烷与庚烷或乙酸乙酯与庚烷的混合物洗脱，可以得到反应产物。
与1-氟-4-羟基-1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(NFTh)的反应也可以以这样一种方式进行，使用酮本身，而不转化为烯醇化物或烯醇甲硅烷基醚。
db)其中R3＝(C1-C6)-烷基或(CH2)n-芳基(其中n可以是1-5，芳基是如上所定义的)的式X化合物例如可以这样制备，使其中R3＝H的式X化合物与强碱和式R3-X烷基化剂反应，其中X可以是Br、I、O-C(O)-C6H4-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-C6H4-4-CH3、O-SO2-C6H4。为了确保在烷基化作用中只发生所需的单烷基化作用，有利的是将式X(R3＝H)化合物预先转化为例如式XII、XIII或XIV化合物。
式XII
Figure C9980871600611
式XIII
Figure C9980871600612
                              式XIV
式XII(R3＝H)类型化合物可以按照F.Henin等《四面体》50，2849-2864(1994)的方法加以制备。其中R’-R”可以是-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-的式XIII(R3＝H)类型化合物例如可以按照Stork等《美国化学会志》85,207(1963)的方法加以制备。式XIV(R3＝H)化合物可从由文献可知的方法获得，例如P.W.Hickmott《化学工业》(Chem.Ind.)(伦敦)731(1974)。然后，在利用强碱将式XII和XIV(R3＝H)类型化合物转化为它们的阴离子后，可以使它们与式R3-X烷基化剂反应，其中R3和X是如上所述的，得到所需的式XII和XIV(R3＝H)化合物，腙(XII)的酸水解或β-酮酯(XIV)的水解和脱羧后，转化为根据本发明的式X化合物，其中R3＝H。将式XIII(R3＝H)化合物在惰性溶剂中，例如三氯甲烷或甲苯，加入碱后，例如三乙胺，借助于式R3-X烷基化剂的作用，可以在式XIII(R3＝H)的α-烷基化烯胺的酸水解后，转化为其中R3＝H的式X化合物。
dc)其中R3＝COOCH3、COOCH2CH3、COOH、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2的式X化合物可以按照由文献可知的方法，经由式XII和式XIII化合物制备，通过例如与Cl-C(O)-O-CH2-CH3的转化反应。
dd)其中R3＝CN的式X化合物可以从由文献可知的方法加以制备(M.E.Kuehne《有机化学杂志》81，5400-5404(1959))，使式XIII化合物与氯化氰反应。
de)其中R3＝O-(C1-C6)-烷基的式X化合物可以从由文献可知的方法加以制备(J.Chan Lee等《合成通讯》(Synth.Commun.)27，4085-90(1997))，从其中R3＝H的式X化合物开始，将式X(R3＝H)化合物与[羟基(对硝基苯磺酰氧基)碘]苯(HNIB)在乙腈中回流2-6小时，然后在除去溶剂后，使所得中间体直接与式R3-OH醇在高温下反应，其中R3具有上述含义。
df)其中R3＝O(O)CCH3的式X化合物也可以用类似方法制备。在这种情况下，在乙酸中加入催化量的碳酸银，将de)所述中间体转化为其中R3＝O(O)CCH3的式X化合物。
dg)其中R3＝N3的式X化合物既可以从相应的其中R3＝Cl或Br的式X化合物、通过叠氮化物的亲核取代加以制备(K.Van Sant，M.S.South；《四面体快报》(Tetrahedron Lett.)28，6019(1987))，也可以更好地按照T.Patonay和R.V.Hoffman《有机化学杂志》59，2902-2905(1994)的方法制备，从化合物X(R3＝H)的烯醇乙酸酯或化合物X的烯胺(式XIII(R3＝H)化合物)开始，经由α-甲苯磺酰氧基酮，随后与叠氮化钠反应。
dh)其中R3＝(C2-C6)-炔基的式X化合物可以经由式XIV的1，3-二羰基化合物加以制备。为此按照由文献可知的方法(M.Ochiai，T.Ito，Y.Takaoka，Y.Masaki，M.Kunishima，S.Tani，Y.Nagao《化学会志与化学通讯》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)118-119(1990))，可以首先使用强碱，例如叔丁醇钾的叔丁醇溶液或叔丁醇钾的四氢呋喃溶液或氢化钠的四氢呋喃溶液，将式XIV(R3＝H)化合物转化为它们的烯醇化物阴离子，然后与乙炔基(苯基)碘鎓四氟硼酸盐，生成其中R3＝(C2-C6)-炔基的式XIV化合物。
di)其中R3＝SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基(其中n可以是0-3)的式X化合物可以这样制备，按照由文献可知的方法，在溶剂混合物中，例如己烷/吡啶，利用强碱，例如二异丙氨基锂，生成其中R3＝H的式X化合物的烯醇化物阴离子，使其与相应的二烷基、二(芳烷基)或二苯基的二硫化物在低温下反应。以这种方式所得其中R3＝S-(C1-C6)-烷基或S-(CH2)n-苯基(其中n＝0-3)的式X化合物可以进一步用过硒酸处理，得到相应的亚砜(R3＝SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基)(J.Drabowicz，M.Mikolajczyk《合成》1978，758)，并与30％过氧化氢溶液或间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液反应，得到相应的砜(R3＝SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基)。
充当其中R3＝H、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-芳基(其中n可以是0-5，芳基可以是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基)、(C2-C6)炔基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基(其中n可以是0-3)、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、O(O)CCH3，Z具有上述含义的式II化合物的制备原料的式X(R3＝H)化合物是商业上可得到的，或者可按照由文献可知的方法以不同方式获得(流程1)：
                        流程1
ea)按照由文献可知的方法，例如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Thieme Verlag Stuttgart，1973，Volume VII/2a，p.111ff，其中R1、R1’、X和Y具有最初所述含义、其中W是羰基活化性基团、例如卤素(例如Cl或Br)或O-R”或O-C(O)-R”(其中R”＝烷基、例如CH3，或芳基、例如苯基)的式XV化合物可以用质子酸或路易斯酸进行环闭合反应，得到相应的式Xa环化化合物。
eb)其中R1和/或R1’＝S-(C1-C6)-烷基、S-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基(其中n可以是0-6)、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2的式X和Xa化合物可以按照由文献可知的方法加以制备(Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Volume XI/1，p.422ff.和475ff.，ThiemeVerlag Stuttgart)，在诸如乙醇或冰乙酸等溶剂中使用阮内镍和氢，或者在冰乙酸中使用锌，或者在盐酸中使用锡或氯化锡(II)，将适当取代的其中R1和/或R1’＝NO2的式X或Xa化合物还原为其中R1和/或R1’＝NH2的式X或Xa胺，然后通过与亚硝酸钠在盐酸中反应进行重氮化，进一步与CuCl2和SO2在冰乙酸中反应，得到相应取代的磺酰氯。它可以按照标准条件在碱性介质中转化为相应的亚磺酸，然后按照由文献可知的方法对其进行进一步处理，得到其中R1和/或R1’＝S-(C1-C6)-烷基、S-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基(其中n可以是0-6)、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2的式X或Xa化合物。
其中R1和/或R1’＝O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基(其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代)、O-(CH2)n-苯基(其中n＝0-6)、S-(C1-C6)-烷基、S-苯基、S-(CH2)n-苯基(其中n可以是0-6)的式X或Xa化合物可按照标准方法获得，从其中R1和/或R1’＝F或Br的式X或Xa化合物开始，通过与式R1-M或R1’-M化合物的亲核取代，其中R1和R1’具有上述含义，M是碱金属原子，例如Na，或四取代的氮原子，例如(n-Bu)4N。为此，例如有利的是在50至150℃下，在极性非质子传递溶剂中，例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜，使其中R1和/或R1’＝F的式X或Xa化合物与式R1-H或R1’-H化合物反应，其中R1和R1’是如上所定义的，反应是在加入一种碱的条件下进行的，碱例如是碳酸钠或钾、氢化钠、六甲基二硅氮烷基钾、氢氧化钾或钠、碳酸铯或四正丁基氢氧化铵，然后按常规方式进行处理。
如下也可以获得这样的化合物，使其中R1和/或R1’＝Br的式X或Xa化合物在相转移催化条件下(E.V.Dehmlow，S.S.Dehmlow《相转移催化》第2版Verlag Chemie，Weinheim，1983)与式R1-H和/或R1’-H化合物反应约2小时，所加入的催化剂例如是甲苯与50％氢氧化钠水溶液混合物中的Aliquat 336，或甲苯与50％氢氧化钠水溶液混合物中的15-冠醚-5，然后按常规方式进行处理(A.J.SerioDuggan，E.J.J.Grabowski，W.K.Russ：《合成》573-5(1980)；A.Ohta，Y.Iwasaki，Y.Akita：《合成》828-9(1982)；W.Chin-Hsien，L.Xiang-Te，C.Xiao-Hun：《合成》858-61(1982)；H.Alsaidi，R.Gallo，J.Metzger：《合成》921-4(1980))。
常规处理后，可以分离到其中R1和/或R1’＝O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基(其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代)、O-(CH2)n-苯基(其中n可以是0-6)、S-(C1-C6)-烷基、S-苯基、S-(CH2)n-苯基(其中n可以是0-6)的式X或Xa化合物。
其中R1和/或R1’是CN的式X和Xa化合物可以按照标准方法得到(L.Friedman，H.Shechter《有机化学杂志》26，2522-24(1961))，例如从其中R1和/或R1’是Cl或Br的式X和Xa化合物开始，通过与金属氰化物的亲核取代，例如NaCN、KCN、Cu-(I)-CN。为此所用溶剂有利地是极性非质子传递介质，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜。适合的反应温度为150至200℃。
ec)按照由文献可知的方法，其中R1和/或R1’是任选被取代的芳基或杂芳基基团的式XV和Xa化合物可以从相应的其中R1和/或R1’是溴、碘或三氟甲磺酰氧基的式XV和Xa化合物制备。比照N.Miyaura和A.Suzuki《化学评论》(Chem.Rev.)95，2457-83(1995)或T.Oh-e，N.Miyaura和A.Suzuki《有机化学杂志》58，2201-08(1993)的方法，如下可以得到这样的化合物，从其中R1和/或R1’是溴、碘、三氟甲磺酰氧基的式XV或Xa的溴或碘(杂)芳基或(杂)芳基三氟甲磺酸酯开始，通过与式R1-B或R1’-B芳基硼酸或酯或二烷基芳基硼反应，其中R1和/或R1’可以是任选被取代的芳基基团，例如苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基，B是含硼基团，例如B(OH)2、B(OCH3)2、B(O-(CH2)3-O)、B(OC(CH3)2-C(CH3)2-O)或B(CH2-CH3)2，该偶联反应以这样一种方式进行，在20至150℃下，加入有机碱，例如三乙胺，或无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钡、氟化铯或四丁基氟化铵，在例如甲苯与水或丙酮与水或二甲氧基乙烷与水的溶剂混合物，或者例如甲苯、苯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、丙酮或二甲基甲酰胺溶剂中，并加入一种钯催化剂。适合的钯催化剂例如：Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、钯(II)-[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]氯化物-二氯甲烷配合物、Pd[P(2-甲氧基苯基)3]4或Pd(DBA)2/[(MeO)3C6H2]PPh2(DBA＝二亚苄基丙酮)。
ed)另外，其中R1和/或R1’是任选被取代的芳基或杂芳基基团的式XV和Xa化合物也可以从相应的其中R1和/或R1’是含硼基团、例如B(OCH3)2或B(OC(CH3)2-C(CH3)2-O)的式XV和Xa化合物加以制备。它们是这样制备的，比照T.Ishiyama等《有机化学杂志》60，7508-10(1995)或M.Murata等《有机化学杂志》62，6458-59(1997)的方法，从其中R1和/或R1’是溴或碘的式XV和Xa化合物开始，通过与二硼酸的频哪醇酯[(Me4C2O2)BB(O2C2Me4)]反应或者与4，4，5，5-四甲基-1，3-2-Dioxaborolane反应。所用溶剂有利地是二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二噁烷或甲苯或它们的混合物。反应温度为约80至100℃。进一步向反应混合物中加入弱碱，例如乙酸钾，和钯催化剂，例如钯(II)-[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]氯化物-二氯甲烷配合物或PdCl2(PPh3)2。所得其中R1和/或R1’是含硼基团、例如B(OCH3)2或B(OC(CH3)2-C(CH3)2-O)的式XV和Xa化合物然后可以如ec)所述与化合物R1-Br、R1-I、R1-OTf偶联，得到其中R1和/或R1’是任选被取代的芳基或杂芳基基团的式XV和Xa化合物。
其中R1和/或R1’是含硼基团、例如B(OH)2、B(OCH3)2、B(O-(CH2)3-O)、B(OC(CH3)2-C(CH3)2-O)或B(CH2-CH3)2的式XV和Xa化合物也可以以另一种方式，从其中R1和/或R1’是溴或碘的式XV或Xa化合物制备。为此，首先在-78℃下、在四氢呋喃中，将式XV或Xa芳基或杂芳基卤化物(可能的话，在存在的羰基官能团作为缩醛加以保护之后)用丁基锂或二异丙氨基锂按照由文献可知的方法(例如M.Ishikura等《化学与药学公报》(Chem.Pharm.Bull.)33，4755-63(1985))转化为相应的锂化合物，然后使其与硼酸酯反应，例如硼酸三甲酯，或者与烷氧基二烷基硼烷反应，例如甲氧基二乙基硼烷，得到式XV或Xa的含硼化合物。
ee)得到其中R1和/或R1’是任选被取代的芳基或杂芳基基团的式Xa化合物的进一步方法是，按照由文献可知的方法，例如J.K.Stille，《应用化学》(Angewandte Chemie)，98，504-519(1986)、T.N.Mitchell《合成》803-815(1992)或T.Gan等《四面体快报》38，8453-56(1997)，使其中R1具有最初所述含义、Sn(烷基)3例如是Sn(正丁基)3的式XVI化合物与其中R1’是任选被取代的芳基或杂芳基基团的化合物R1’-Br或R1’-I进行Stille偶联，反应在钯催化下进行，例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PhCN)2或PdCl2(CH3CN)2，反应溶剂例如是四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺，反应温度在20与150℃之间。
式XVI有机锡化合物本身例如可以按照由文献可知的方法(J.K.Stille，《应用化学》(Angewandte Chemie)，98，504-519(1986)；T.Gan等《四面体快报》38，8453-56(1997))，由环溴化或碘化的前体与双三烷基锡化合物的反应获得，例如双三丁基锡(Bu3SnSnBu3)。在该方法中，加入一种钯催化剂，例如Pd(PPh3)4。所用溶剂例如可以是甲苯；反应温度在20与110℃之间。另外，其中Sn(烷基)3例如可以是Sn(CH3)3的式XVI化合物可以比照由文献可知的方法得到(M.Gielen等《硅、锗、锡、铅化合物评论》(Rev.SiliconGermanium Tin Lead Compd.)3，9(1977)；M.Gielen《硅、锗、锡、铅化合物评论》5，6(1981))，使相应的环溴化前体与三甲基锡酸钠在约0℃下反应。
ef)同样，可以以这样一种方式得到其中R1和/或R1’是任选被取代的芳基或杂芳基基团的式Xa化合物，在ee)下所述的条件下，使其中R1和/或R1’是溴或碘的式Xa化合物与其中R1和R1’是任选被取代的芳基或杂芳基基团的式R1-Sn(烷基)3或R1’-Sn(烷基)3的芳基或杂芳基三烷基锡反应。
eg)其中R1和/或R1’是(C2-C6)-炔基或(C2-C6)-烯基的式Xa化合物可以由文献可知的方法得到，如ec)和ee)所述，例如通过三甲基甲硅烷基乙炔或炔(K.Sonagashira等《四面体快报》4467(1975)；S.Takahashi等《合成》627(1980))、溴化炔基锌(E.Negishi等《有机化学杂志》62，8957-60(1997))或三烷基锡炔、三烷基乙烯基或烯丙基锡化合物、1-烯基硼化合物或乙烯基化合物(A.Hassner等《有机化学杂志》49，2546(1984))与其中R1和/或R1’是溴、碘或OTf的式Xa化合物进行钯催化反应。
按照各方法所得式II化合物的溶液或悬浮液适宜在减压下蒸发，将式II化合物从惰性溶剂中结晶加以纯化，溶剂例如苯、甲苯、四氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、环己烷、戊烷、庚烷。所得式II化合物也可以有利地直接在适合的惰性溶剂中，以a)中所述方式与1至1.5倍量的式III硫脲反应，而无需进一步的纯化操作。
为了程序b)中所述式IV化合物的反应，用已知的式V化合物在溶剂中进行反应。特别适合的这类溶剂是具有1至4个碳原子的低级醇和乙酸的具有1至4个碳原子的低级烷基酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯。一般来说，反应在0℃与60℃之间的温度范围内进行，优选在15℃与35℃之间，反应时间在5与60小时之间。
式I化合物可以从适合的惰性溶剂中重结晶，例如丙酮、甲乙酮、乙腈、硝基甲烷。不过，从溶剂中再沉淀是特别有利的，溶剂例如是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、硝基甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇。式I游离碱也可以有利地通过硅胶色谱法纯化。适合的洗脱剂是二氯甲烷与甲醇、乙酸乙酯与庚烷、乙酸乙酯与甲醇的混合物。
式I化合物可以任选地用式H-Z酸转化为它们的盐。在该过程中，可以在0℃与40℃之间的温度下将化合物I加入到纯的酸中，只要酸是液体或者所具有的熔点不显著高于40℃。不过有利的是，反应在溶剂中进行，例如水或有机溶剂，如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、在烷基部分中具有1-4个碳原子的低级烷基乙酸酯、乙腈、硝基甲烷、丙酮、甲乙酮或具有1-4个碳原子的低级醇。在这种情况下，每摩尔化合物I使用1-1.5摩尔酸H-Z；不过，也可以使用更大量的酸。反应适宜在0℃与40℃之间的温度下进行，优选在10℃与25℃之间。
当在水溶液中进行操作时，加入酸H-Z后一般立即发生式I化合物的溶解，只在很少情况下酸加成化合物会沉积出来。将所得溶液小心地蒸发水，优选通过冷冻干燥的方法，适宜在此时分离到根据本发明的盐。当在有机溶剂中进行操作时，加入相应的酸H-Z后，难溶性酸加成盐经常沉淀出来。或者，如果适当的话在预先浓缩后，利用一种所述沉淀剂将酸加成化合物沉淀出来。
所得酸加成产物的纯度非常高，偶尔是粘性的油或无定形玻璃样产物。将这些无定形产物在40至80℃下用有机溶剂处理，可以使其结晶。适合于此的溶剂特别是二烷基酮(例如丙酮或甲乙酮)、低级二烷基醚和乙腈、硝基甲烷，如果适当的话，或者用低级醇。
用碱处理可以使酸加成产物去质子化，得到式I化合物。可行的碱例如是无机氢氧化物(例如锂、钠、钾、钙或钡的氢氧化物)、碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾)、氨和胺(例如三乙胺、二异丙胺、二环己胺、哌啶、吗啉、甲基二环己胺)的溶液。
当在含水介质中进行操作时，游离碱化合物I经常难溶性地沉淀出来，可以通过过滤或有机溶剂、优选为乙酸乙酯萃取分离出来。适合的有机反应介质特别是具有1-4个碳原子的低级醇，优选为甲醇、乙醇和异丙醇；不过，也可以使用乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺。反应在-35℃至60℃下进行，优选在0℃与25℃之间。若使用一种水可混溶性溶剂，如果适当的话在反应混合物的预先浓缩后，加入水以沉淀出式I游离碱。当使用一种水不可混溶性溶剂时，在反应后将反应混合物用水洗涤，蒸发有机溶剂。
下列实施例用于阐述发明，但不限制发明。所测熔点或分解温度(m.p.)是没有经过校正的，一般与加热速率有关。
表1：实施例
实施例       R1；R1′ R2  R3   R4     R5   X   Y  盐   Fp.[℃]
A1 5-SO2-CH3；H   H   H   CH2-CH3     CH2-CH3  CH2   -  -  131
A2 5-SO2-CH3；H   H   H       CH2-CH2  CH2   -  -  120
A3 6-SO2-CH3；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  153
A4 5-SO2-CH3；H   H   H   C6H5     C6H5  CH2   -  -  172
A5 5-SO2-CH3；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  159
A6 5-SO2-CH3；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HCl  ＞240
A7 5-SO2-CH2-CH2-CH3；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  109
A8 5-SO2-CH2-C6H5；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  164
A9 5-SO2-CH2-CH2-CH3；H   H   H   CH2-CH3     CH2-CH3  CH2   -  -  136
A10 5-SO2-CH2-C6H5；H   H   H   CH2-CH3     CH2-CH3  CH2   -  -  137
A11 5-SO2-C6H5；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HCl  ＞200
A12 5-CN；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HCl  169
A13 5-SO2(C6H3-2，4-di-CH3)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  115
A14 5-S-(C6H3-2，4-di-CH3)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  138
A15 5-S-(C6H3-2，4-di-CH3)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HCl  250
A16 7-S-CH2-CH2-CH2-CH3；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HCl  245
A17 7-SO2-CH2CH2CH2CH3；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  244
A18 5-SO2-CH3；6-S-C6H5   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  146
A19 5-SO2-CH3；6-SO2-C6H5   H   H   CH3     CH3  CH2   -  -  160
A20 6-C6H5；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HBr  280
A21 6-C6H5；H   H   H   CH2-CH3     CH2-CH3  CH2   -  HBr  140
A22 6-(3-CF3-C6H4)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HBr  199
A23 6-CN；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HBr  283
A24 6-(噻吩-3-基)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HBr  197
A25 6-(3-F-C6H4)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HBr  226
A26 6-(4-CH3-C6H4)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HBr  203
A27 6-(O-C6H4-4-Cl；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HCl  249
A28 6-O-CH2-CF3；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HCl  275
A29 6-(4-CF3-C6H4)；H   H   H   CH3     CH3  CH2   -  HBr  200
A30 6-(3，5-di-CF3-C6H3)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  300
A31 6-(3-Cl-C6H4)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  209
A32 6-(3-OCF3-C6H4)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  269
A33 6-CH2-CH3；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  274
A34 6-(4-Cl-C6H4)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  181
A35 5-C(CH3)3；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  278
A36 6-(2-CF3-C6H4)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  200
A37 6-(3-OCH3-C6H4)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  156
A38 6-(1-萘基)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  241
A39 7-(4-CF3-C6H4)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  203
A40 5-(4-Cl-C6H4)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  212
A41 6-OCF3；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HBr  162
A42 6-(吡啶-3-基)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HCl  254
A43 6-OC6H5；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HCl  254
A44 6-(O-C6H4-3-CH3)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HCl  238
A45 6-O-CH2-CF2-CF2-CF3；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  HCl  249
A46 6-(O-C6H4-4-SO2CH3)；H   H  H   CH3       CH3  CH2 -  -  153
A47 5-SO2-CH3；6-Cl   H  H   CH3       CH3  CH2 -  -  157
A48 5-SO2-CH3；6-Cl   H  H      CH2-CH2  CH2 -  -  182
A49 6-O-CH2-CF2-CF3；H   H  H   CH3   CH3  CH2 -  HCl  245
A50 6-CCH；H   H  H   CH3   CH3  CH2 -  HBr  144
A51 6-CH＝CH2；H   H  H   CH3   CH3  CH2 -  HBr  ＞300
A52 6-COOH；H   H  H   CH3   CH3  CH2 -  HBr  286
A53 6-CONH2；H   H  H   CH3   CH3  CH2 -  HBr  184
A54 6-CONH2；H   H  H   C(CH3)3   C(CH3)3 -  HBr  185
A55 6-CH2-CH3   H  H   CH3   CH3  CH2 -  HBr  274
A56 6-(CH2)6-O-C(O)CH3   H  H   C6H5   C6H5  CH2 -  -  75
B1(rac) 6-Cl；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  -  190
B1(+) 6-Cl；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  -  176
B1(-) 6-Cl；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  -  177
B2(rac) 6-Cl；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  HCl  205
B2(-) 6-Cl；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  HCl  213
B2(+) 6-Cl；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  HCl  213
B3 6-(CH2)6-OH；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  HCl  183
B4 6-Cl；H   H  F   CH2-C6H5   CH2-C6H5  CH2 -  -  125
B5 6-Cl；H   H  COOCH3   CH3   CH3  CH2 -  HBr  186
B6 H；H   H  F   CH3   CH3  CH2 -  -  150
B7 Cl；H   H  COOH   CH3   CH3  CH2 -  HCl  217
C1(rac) 6-Cl；H   CH3  H   CH3   CH3  CH2 -  -  94-96
C2 6-Cl；H   CH3  H   C6H4-4-Cl   C6H4-4-Cl  CH2 -  -  79
C3 6-Cl；H  CH3  H  C6H5  C6H5  CH2 - -  64
C4 6-Cl；H  CH3   H   C6H4-4-OCH3   C6H4-4-OCH3   CH2  -  -  69
C1(+) 6-Cl；H  CH3   H   CH3   CH3   CH2  -  -  70
C1(-) 6-Cl；H  CH3   H   CH3   CH3   CH2  -  -  71
C5 6-(C6H4-4-CF3)；H  CH3   H   CH3   CH3   CH2  -  -  101
C6 6-Cl；H  CH3   H   CH3   CH3   CH2  -  HCl  65-70
C7 6-Cl；H  CH2CH＝CH2   F   CH3   CH3   CH2  -  HCl  153
D1 H；H  H   H   CH3   CH3   CH(C6H5)  -  HBr  194
D2 H；H  H   H   CH3   CH3   CH(C6H4-2-Cl)  -  HBr  158
D3 H；H  H   H   CH3   CH3   S  CH2  HBr  220
D4 H；H  H   H     CH2-CH2   S  CH2  HBr  261
D5 H；H  H   H   C(CH3)2-CH2   S  CH2  HBr  130(233(dec))
D6 H；H  H   H   CH2-CH3     CH2-CH3   S  CH2  HBr  144
D7 H；H  H   H   CH2-CH2-CH2   S  CH2  HBr  171
D8 H；H  H   H   CH3     CH(CH3)2   S  CH2  HBr  151
D9 H；H  H   H   CH3     CH2-C6H5   S  CH2  HBr  153
D10 5-Cl；H  H   H   CH3     CH3   S  CH2  HBr  157
D11 5-Cl；H  H   H     C(CH3)2-CH2   S  CH2  HBr  148
D12 H；H  H   H     C(CH3)2-CH2   O  CH2  HBr  228
D13 H；H  H   H      CH2-CH2   CH(C6H5)  CH2  HBr  285
D14 H；H  H   H   CH3     CH3   CH(C6H5)  CH2  HBr  253
D15 5-NO2；H  H   H   CH3     CH3   O  CH2-CH2  -  175
D16 5-NO2；H  H   H   CH2-CH3     CH2-CH3   O  CH2-CH2  -  126
D17 5-Cl；H  H   H   CH3     CH3   O  CH2  -  129
D18 5-Cl；H  H   H   CH3     CH3   O  CH2  HCl  232
D19 5-NO2；H  H   H   CH3     CH3   O  CH2  HCl  210
D20 H；H  H   H   CH3     CH3   O  CH2  -  131
D21 H；H  H   H   CH3     CH3   SO2  CH2-CH2  -  143
D22 H；H  H   H   CH3     CH3   O  CH2-  -  169
CH2
D23 6-Cl；H   H   H   CH3     CH3  O CH2-CH2  -   134
D24 H；H   H   H   CH3     CH3  N-SO2-(C6H4-4-CH3) CH2-CH2  -   164
D25 5-NH-C(O)CH3；H   H   H   CH3     CH3  O CH2-CH2  HCl   270
D26 5-CN；H   H   H   CH3     CH3  O CH2-CH2  -   169
D27 5-SO2CH2CH2CH2CH3；H   H   H   CH3     CH3  O CH2-CH2  -   172
D28 5-SO2-C(CH3)3；H   H   H   CH3     CH3  O CH2-CH2  HCl   176
D29 5-SO2-C6H5；H   H   H   CH3     CH3  O CH2  HCl   170
D30 5-SO2-CH3；H   H   H   CH3     CH3  O CH2-CH2  -   161
D31 5-NH-C(O)CH3；H   H   H   CH3     CH3  O CH2-CH2  -   187
E1 6-Cl；H   H   H   C6H4-4-Cl     C6H4-4-Cl  CH2 -  HBr   257
E2 6-Cl；H   H   H   C6H4-4-OCH3     C6H4-4-OCH3  CH2 -  HBr   233
E3 6-Cl；H   H   H   C6H5     C6H5  CH2 -  HBr   125
E4 6-Cl；H   H   H   C6H3-5-Cl-2-CH3     C6H3-5-Cl-2-CH3  CH2 -  HBr   179
E5 6-Cl；H   H   H   C6H3-2，4-di-F     C6H3-2，4-di-F  CH2 -  HBr   194
式I化合物的突出之处在于对脂质代谢的有利作用；特别是它们适合作为减食欲剂/减肥剂。化合物可以单独使用或者与其它减肥剂(例如Red List第01章所述)结合使用。化合物进而适合于II型糖尿病的预防和治疗。
如下试验化合物的功效：
生物学试验模型：
试验对NMRI雄性小鼠的减食欲作用。撤去饲料24小时后，将供试制剂经由胃管给药。使动物隔离开来，并自由饮水，给药后30分钟提供蒸发乳。在7小时内，每半小时测定蒸发乳的消耗量，观察动物的一般情况。将所测乳消耗量与非治疗的对照动物进行比较。
表2：减食欲作用：与非治疗动物相比，受治疗动物累计乳消耗量的减少
Figure C9980871600751
                                          66
实施例A27     50     5/0.44     5/4.04     89
实施例A28     50     5/0.06     5/4.00     98
实施例A35     50     5/2.46     5/5.50     55
实施例A39     50     5/1.48     5/5.42     73
实施例A41     50     5/0.84     5/3.12     73
实施例A42     50     5/0.60     5/2.94     80
实施例A45     50     5/0.06     5/2.78     98
实施例A50     50     5/1,56     4/3,53     56
实施例B1(rac)     50     5/0,06     5/2,94     98
实施例B1(-)     50     5/0,08     5/3,40     98
实施例B2(rac)     50     5/0,06     5/3,40     98
实施例B2(+)     50     10/1,37     10/4,56     70
实施例B2(-)     50     10/0,22     10/4,80     95
实施例C6     50     5/0,42     5/3,64     88
实施例D29     50     5/1,84     5/4,74     61
实施例E2     50     5/0.34     5/2.78     88
从表中可以推断，式I化合物表现出非常良好的减食欲作用。减食欲作用与对比例相比而言也显著提高了。
下面详细描述某些实施例的制备；类似地得到其它式I化合物：
实施例1(化合物A4)
5-甲磺酰-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
a)二氢茚-1-酮-6-磺酰氯
在0-5℃下，将5.2g亚硝酸钠的11ml水溶液滴加到10.7g商业上可得到的6-氨基二氢茚-1-酮的100ml半浓盐酸悬浮液中，混合物搅拌15分钟。将所得溶液滴加到6.4g CuCl2×2H2O的20ml水溶液与195ml SO2的饱和冰乙酸溶液的混合物中。氮气放出停止后，混合物在室温下搅拌1小时。加入400ml水，所需产物(二氢茚-1-酮-6-磺酰氯)结晶，用吸滤法滤出，用少量冷水洗涤。熔点为75℃。
b)二氢茚-1-酮-6-亚磺酸
将2.1g固体NaOH和18.1g NaHSO3溶于53ml水。同时加入2NNaOH，分批加入8g二氢茚-1-酮-6-磺酰氯，使pH保持在7-7.2。在此过程中温度上升至约35℃。混合物在室温下搅拌2小时，小心地用浓盐酸酸化，浓缩至干，残余物在沸腾下用约200ml甲醇萃取两次，滤液再次浓缩。残余物用少量丙酮研制，用吸滤法滤出，在真空中干燥。得到二氢茚-1-酮-6-亚磺酸，在275℃下分解。
c)6-甲磺酰-二氢茚-1-酮
将0.75g钠溶于75ml无水甲醇。分批加入5.9g二氢茚-1-酮-6-亚磺酸，混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入7.5ml甲基碘，混合物在回流温度下搅拌4小时。放置过夜后，浓缩，残余物在摇动下用水和CH2Cl2萃取，有机相干燥并浓缩，残余物用二异丙醚结晶。用吸滤法滤出并干燥后，得到6-甲磺酰-二氢茚-1-酮，熔点为155℃。
d)2-溴-6-甲磺酰-二氢茚-1-酮
将3.15g 6-甲磺酰-二氢茚-1-酮悬浮在50ml冰乙酸中，用0.4ml48％HBr溶液处理。在室温下加入0.92ml溴的10ml冰乙酸溶液，混合物搅拌2小时。将其倒在冰上，用吸滤法滤出所生成的沉淀，用冷水洗涤。产物用SiO2柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。开始得到一些二溴衍生物，不过作为主要产物得到2-溴-6-甲磺酰-二氢茚-1-酮，熔点为120℃。
e)5-甲磺酰-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
将1.45g 2-溴-6-甲磺酰-二氢茚-1-酮溶于15ml丙酮，在搅拌下用1.25g N，N’-二苯基硫脲的25ml丙酮溶液处理。约2小时后，5-甲磺酰-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物从澄清溶液中结晶出来。放置过夜后，用吸滤法滤出，用少量丙酮洗涤。将1.7g氢溴化物(m.p.247℃)溶于10ml甲醇，用0.8ml三乙胺处理。15分钟后，加入150ml水，混合物在冰冷却下搅拌30分钟。用吸滤法滤出所生成的产物，用少量冷水洗涤。得到5-甲磺酰-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点为172℃。
实施例2(化合物A9)
3-乙基-2-乙基亚氨基-5-(丙烷-1-磺酰)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
a)6-(丙烷-1-磺酰)二氢茚-1-酮
将0.25g钠溶于50ml无水甲醇。分批加入1.96g二氢茚-1-酮-6-亚磺酸(见上)，混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入1.87g 1-碘丙烷，混合物在回流温度下搅拌4小时。反应完全后，混合物在真空中浓缩，用5ml碘丙烷和10ml甲苯处理，加热至回流2小时。然后浓缩，残余物在摇动下用水和CH2Cl2萃取，有机相干燥并浓缩，残余物用柱过滤法纯化(SiO2；环己烷/乙酸乙酯＝2/1)。得到6-(丙烷-1-磺酰)二氢茚-1-酮，熔点为100℃。
b)2-溴-6-(丙烷-1-磺酰)二氢茚-1-酮
比照2-溴-6-甲磺酰-二氢茚-1-酮的制备，进行6-(丙烷-1-磺酰)二氢茚-1-酮的反应，得到2-溴-6-(丙烷-1-磺酰)二氢茚-1-酮。粗产物可以用结晶法纯化，用低沸点的石油醚洗涤。得到2-溴-6-(丙烷-1-磺酰)二氢茚-1-酮，熔点为87-89℃。
c)3-乙基-2-乙基亚氨基-5-(丙烷-1-磺酰)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
将951mg 2-溴-6-(丙烷-1-磺酰)二氢茚-1-酮溶于20ml丙酮，在搅拌下用528mg N，N’-二乙基脲在10ml丙酮中的溶液处理。约10分钟后，3-乙基-2-乙基亚氨基-5-(丙烷-1-磺酰)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物结晶出来。混合物在室温下再搅拌一小时，用吸滤法滤出沉淀，用少量丙酮洗涤。干燥后，得到3-乙基-2-乙基亚氨基-5-(丙烷-1-磺酰)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，熔点为146℃。将其溶于10ml甲醇，用0.4ml三乙胺处理。15分钟后，加入50ml水，混合物在冰浴中搅拌1小时。用吸滤法滤出所生成的结晶产物，用水洗涤，用柱过滤法纯化(SiO2；乙酸乙酯/甲醇＝3/1)。得到3-乙基-2-乙基亚氨基-5-(丙烷-1-磺酰)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点为136℃。
类似地制备实施例A1、A2(使用咪唑烷-2-硫酮)、A3(使用5-氨基二氢茚-1-酮)、A5、A6、A7、A8、A10、A17(使用4-氨基二氢茚-1-酮)、A47、A48(使用5-氯-6-硝基二氢茚-1-酮)化合物。
实施例3(化合物A21)
3-乙基-2-乙基亚氨基-6-苯基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
a)5-苯基二氢茚-1-酮
将4.22g 5-溴二氢茚-1-酮、2.44g苯基硼酸和4.24g碳酸钠悬浮在100ml甲苯与20ml乙醇与20ml水的混合物中。加入450mg乙酸钯(II)和1.05g三苯膦后，混合物在回流下加热5小时。然后在真空中蒸馏除去反应混合物的乙醇部分，将反应混合物用50ml 0.5N氢氧化钠溶液处理，在室温下搅拌15分钟。分离出有机相，含水部分另外在摇动下用甲苯萃取两次。合并后的有机相用水、然后用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物用正庚烷搅拌，用吸滤法滤出，用正庚烷洗涤，在室温真空中干燥。得到5-苯基二氢茚-1-酮，熔点为75℃。
b)2-溴-5-苯基二氢茚-1-酮
将3.19g 5-苯基二氢茚-1-酮溶于25ml冰乙酸。加入10μl 48％HBr的冰乙酸溶液，然后在15分钟内，在室温、搅拌下，滴加0.592ml溴的5ml冰乙酸溶液。反应混合物再在室温下搅拌两小时，然后加入0.057ml溴，再搅拌一小时，然后将反应混合物加入到冰水(15g水、45g冰、150mg碳酸氢钠)中。用吸滤法滤出所沉积出来的沉淀，用甲苯/乙酸乙酯10/1进行硅胶色谱。得到2-溴-5-苯基二氢茚-1-酮，熔点为99-100℃。
c)3-乙基-2-乙基亚氨基-6-苯基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
将718mg 2-溴-5-苯基二氢茚-1-酮溶于20ml无水丙酮。在5分钟内，在5℃下，向该溶液中滴加397mg N，N’-二乙基硫脲的10ml无水丙酮溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用吸滤法滤出沉淀，用丙酮洗涤。得到3-乙基-2-乙基亚氨基-6-苯基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，熔点为140-141℃(分解)。
从5-溴二氢茚-1-酮开始，类似地制备化合物A22、A24、A25、A26、A29、A30、A31、A32、A34、A36、A37、A38。
实施例4(化合物A39)
3-甲基-2-甲基亚氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
a)4-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-1-酮
在搅拌下，将6.33g 4-溴二氢茚-1-酮、5.7g 4-(三氟甲基)苯基硼酸和6.36g碳酸钠悬浮在100ml甲苯与20ml乙醇与20ml水的混合物中。在保护性气氛(氩气)下，加入320mg乙酸钯(II)和787mg三苯膦，混合物在回流下搅拌3小时。再过-小时后，再次加入1.45g4-(三氟甲基)苯基硼酸和320mg乙酸钯(II)，混合物再沸腾2小时。在真空中蒸馏冷却后的反应混合物以除去乙醇，将残余物用50ml 0.5N氢氧化钠溶液处理，搅拌并过滤。滤液的有机相用水洗涤几次，每次50ml，最后用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物用正庚烷/乙酸乙酯3/1进行硅胶色谱，得到4-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-1-酮，熔点为81℃。
b)2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-1-酮
将2.76g 4-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-1-酮溶于20ml冰乙酸。加入10μl 48％氢溴酸的冰乙酸溶液，然后缓慢滴加0.516ml溴的5ml冰乙酸溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入100ml水与100g冰与100mg碳酸氢钠的混合物中。含水悬浮液在摇动下用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，浓缩，用二氯甲烷/正庚烷3/1进行硅胶色谱。得到2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-1-酮，熔点为94-97℃。
c)3-甲基-2-甲基亚氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
在室温下，将426mg 2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)二氢茚-1-酮和131mg N，N’-二甲基硫脲一起混合在10ml丙酮中，混合物搅拌4小时。用吸滤法滤出所沉积的沉淀，用丙酮洗涤，在真空中干燥。得到3-甲基-2-甲基亚氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，熔点为202-204℃。
从4-溴二氢茚-1-酮开始，类似地得到化合物A40。
实施例5(化合物A42)
3-甲基-2-甲基亚氨基-6-吡啶-3-基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
a)5-吡啶-3-基二氢茚-1-酮
将13.26g 3-溴吡啶溶于160ml二乙醚，冷却至-60℃。向该溶液中滴加52ml 1.6摩尔正丁基锂的正己烷溶液。使溶液温度升至-30℃，在该温度下，在搅拌下滴加9.5ml硼酸三甲酯。反应混合物随后在回流下加热3小时，然后冷却至0℃，滴加6.1ml 1，3-丙二醇进行处理。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后滴加5.46ml甲磺酸，进一步搅拌30分钟。然后加入20g硅藻土，使混合物温度升至室温，过滤，滤液浓缩，将残余物在700ml甲苯中搅拌，再次过滤，在真空中蒸馏除去溶剂。无需进一步纯化，将4.1g残余物(3-[1，3，2]二氧杂borinan-2-基吡啶)与4.22g 5-溴二氢茚-1-酮和4.24g碳酸钠一起溶于100ml甲苯与20ml乙醇与20ml水的混合物。溶液用氩气除气，然后加入112mg乙酸钯(II)和262mg三苯膦。反应混合物回流4小时，冷却至室温，在真空中蒸馏除去混合物的乙醇部分。然后在搅拌下加入50ml 0.5N氢氧化钠溶液，分离出有机相，含水相在摇动下用甲苯萃取。合并后的有机相在摇动下先后用水和饱和氯化钠溶液萃取，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，用乙酸乙酯/正庚烷1/1进行硅胶色谱。得到5-吡啶-3-基二氢茚-1-酮，熔点为103-106℃。
b)2-氯-5-吡啶-3-基二氢茚-1-酮
将3.22g 5-吡啶-3-基二氢茚-1-酮溶于160ml二氯甲烷，在15分钟内，在0℃下滴加1.34ml磺酰氯的40ml二氯甲烷溶液进行处理。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌60分钟，然后缓慢加入50ml饱和碳酸氢钠溶液。分离出有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，用二氯甲烷/甲醇50/1进行硅胶色谱。得到2-氯-5-吡啶-3-基二氢茚-1-酮，熔点为103-105℃(另外得到2，2-二氯-5-吡啶-3-基二氢茚-1-酮，熔点为109℃)。
c)3-甲基-2-甲基亚氨基-6-吡啶-3-基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
将366mg 2-氯-5-吡啶-3-基二氢茚-1-酮和235mg N，N’-二甲基硫脲溶于5ml甲醇，回流7小时。反应混合物冷却，在真空中浓缩。残余物用5ml丙酮处理，在超声浴中搅拌30分钟，然后用吸滤法滤出。残余物用丙酮洗涤，在真空中干燥。得到3-甲基-2-甲基亚氨基-6-吡啶-3-基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物，熔点为253-255℃。
实施例6(化合物A41)
3-甲基-2-甲基亚氨基-6-三氟甲氧基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
a)3-三氟甲氧基肉桂酸甲酯
将9.15g 3-三氟甲氧基肉桂酸溶于90ml甲醇。加入0.25ml浓硫酸，混合物回流5小时。冷却后的溶液小心地用0.9g碳酸氢钠处理，搅拌5分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶于250ml乙酸乙酯，用水洗涤两次，每次50ml，经硫酸镁干燥。溶液在真空中浓缩，使残留的浅白色油进一步反应，无需进一步纯化。
b)3-(3-三氟甲氧基苯基)丙酸甲酯
将9.6g 3-三氟甲氧基肉桂酸甲酯溶于200ml甲醇。加入750mg碳上的钯(10％)，混合物在常压下进行氢化。常规处理后，得到3-(3-三氟甲氧基苯基)丙酸甲酯，为浅色的油。
c)5-三氟甲氧基二氢茚-1-酮
将9.37g 3-(3-三氟甲氧基苯基)丙酸甲酯溶于50ml乙醇与25ml水。加入3.74g氢氧化钾，混合物回流45分钟。冷却后的溶液浓缩，残余物用25ml水处理，在搅拌下加入浓盐酸，直到pH为1。含水反应混合物在摇动下用二氯甲烷萃取两次，每次75ml。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，在真空中干燥。得到3-(3-三氟甲氧基苯基)丙酸，为无色的油。将6.24g酸溶于40ml甲苯，溶液用2.1ml亚硫酰氯处理，回流1小时。冷却后的反应混合物浓缩，将残余物溶于5ml甲苯，再次浓缩。得到3-(3-三氟甲氧基苯基)丙酰氯，无需进一步纯化，将其溶于30ml二氯甲烷，在15分钟内，在0-5℃搅拌下将其滴加到5.49g无水三氯化铝的40ml二氯甲烷悬浮液中。反应混合物在0℃下搅拌一小时，然后加入到40ml冰水中。分离出有机相，含水相再在摇动下用40ml二氯甲烷萃取。合并后的有机相用40ml饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，用甲苯/乙酸乙酯20/1进行硅胶色谱纯化。得到5-三氟甲氧基二氢茚-1-酮，为淡黄色油。
d)2-溴-5-三氟甲氧基二氢茚-1-酮
将5.3g 5-三氟甲氧基二氢茚-1-酮溶于50ml冰乙酸，用110μl氢溴酸(48％冰乙酸溶液)处理，在室温下滴加1.305ml溴的12ml冰乙酸溶液进行处理。反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后用70ml水处理，在摇动下用二氯甲烷萃取两次，每次100ml。有机相用50ml水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，残余物用甲苯/乙酸乙酯50/1进行硅胶色谱。得到2-溴-5-三氟甲氧基二氢茚-1-酮，为蜡状物。
e)3-甲基-2-甲基亚氨基-6-三氟甲氧基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
在室温下，将0.197g 2-溴-5-三氟甲氧基二氢茚-1-酮与0.104gN，N’-二甲基硫脲在5ml丙酮中搅拌5小时。所得悬浮液另外在0℃下搅拌1小时，然后用吸滤法滤出，残余物用丙酮洗涤，在真空中干燥。得到3-甲基-2-甲基亚氨基-6-三氟甲氧基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，在162℃下分解。
实施例7(化合物A35)
5-叔丁基-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
a)3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸甲酯
比照实施例6a)，使3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸与硫酸在甲醇中反应，得到3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸甲酯。该酯具有蜡状稠度，熔点为约35℃。
b)3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯
将10.0g 3-(4-叔丁基苯基)丙烯酸甲酯溶于75ml无水甲醇。在一小时内，分批加入2.45g镁屑，混合物在室温下搅拌三小时。然后加入380mg镁屑，混合物再搅拌一小时。冷却(冰浴)后，在搅拌下小心地滴加90ml 2N盐酸。然后在真空中除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取两次，每次200ml，二氯甲烷相用水洗至中性(2×50ml)，经硫酸镁干燥，浓缩。得到3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯，为无色蜡状化合物。
c)3-(4-叔丁基苯基)丙酸
将9.90g 3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯溶于30ml乙醇与15ml水的混合物，溶液用4.46g氢氧化钾处理，在回流下加热45分钟，然后在真空中浓缩，用30ml水处理，在冰浴冷却下，用浓盐酸调节pH为1。水溶液在摇动下用二氯甲烷萃取三次，每次100ml，用水洗至中性，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物用100ml 25％乙酸搅拌，冷却至10℃，用吸滤法滤出，在真空中干燥。得到3-(4-叔丁基苯基)丙酸，无需进一步纯化即可用在下面的反应中。
d)3-(4-叔丁基苯基)丙酰氯
如实施例6c)所述制备酰氯，无需进一步纯化即可用在下面的反应中。
e)6-叔丁基二氢茚-1-酮
如6c)所述从酰氯7d制备6-叔丁基二氢茚-1-酮。6-叔丁基二氢茚-1-酮的熔点为94-96℃。
f)2-溴-6-叔丁基二氢茚-1-酮
按照如6d)所述的过程，将6-叔丁基二氢茚-1-酮转化为2-溴-6-叔丁基二氢茚-1-酮，熔点为58-61℃。
g)5-叔丁基-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
267mg 2-溴-6-叔丁基二氢茚-1-酮与156mg N，N’-二甲基硫脲在10ml丙酮中的反应得到5-叔丁基-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，熔点为277-279℃。
实施例8(化合物A23)
3a-羟基-3-甲基-2-甲基亚氨基-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]噻唑-6-腈的氢溴化物
a)1-氧代二氢茚-5-腈
将9.5g 5-溴二氢茚-1-酮和4.93g CuCN悬浮在10ml二甲基甲酰胺中，回流4小时。在搅拌下，向冷却后的深棕色粘性悬浮液中滴加18g氯化铁(III)的5ml浓盐酸溶液和30ml水，然后在70℃下搅拌30分钟。反应混合物在摇动下用50ml甲苯萃取三次，合并后的有机相在摇动下用50ml 2N盐酸和50ml 2N氢氧化钠溶液萃取，然后用水洗至中性。甲苯萃取液经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，残余物从正庚烷中重结晶。得到1-氧代二氢茚-5-腈，熔点为123-125℃。
b)2-溴-1-氧代二氢茚-5-腈
如实施例6d)所述进行1-氧代二氢茚-5-腈的溴化，得到2-溴-1-氧代二氢茚-5-腈，熔点为115-118℃。
c)3a-羟基-3-甲基-2-甲基亚氨基-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]噻唑-6-腈的氢溴化物
将236mg 2-溴-1-氧代二氢茚-5-腈溶于10ml丙酮，在0-5℃下用210mg N，N’-二甲基硫脲处理。混合物在室温下搅拌3小时，在0℃下搅拌1小时。用吸滤法滤出反应产物，用丙酮洗涤，在真空中干燥。得到3a-羟基-3-甲基-2-甲基亚氨基-3，3a，8，8a-四氢-2H-茚并[1，2-d]噻唑-6-腈的氢溴化物，熔点为282-284℃(分解)。
从6-溴二氢茚-1-酮开始，类似地制备化合物A12。
实施例9(化合物A18)
3-甲基-2-甲基亚氨基-5-甲磺酰-6-苯硫基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
a)6-甲磺酰-5-苯硫基-1-二氢茚酮
在氩气氛下，在搅拌下将2.55ml苯硫酚滴加到从4.9g 5-氯-6-甲磺酰-1-二氢茚酮、1.4g无水碳酸钾粉末和50ml DMF制备的悬浮液中，混合物在80℃下加热约10小时，同时继续搅拌。在室温下加入500ml水后，滤出晶体，溶于丙酮，用活性碳处理，随后用水沉淀，进行纯化。淡黄色结晶物，熔点211-212℃。
b)2-溴-6-甲磺酰-5-苯硫基-1-二氢茚酮
将0.39ml溴在10ml冰乙酸中的混合物滴加到搅拌着的2.4g 6-甲磺酰-5-苯硫基-1-二氢茚酮、0.2ml含水浓氢溴酸与30ml冰乙酸的溶液中，然后将反应混合物倒入水与冰的悬浮液中，随后过滤结晶产物，得到标题化合物。浅黄色结晶物，熔点158-160℃。
c)3-甲基-2-甲基亚氨基-5-甲磺酰-6-苯硫基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
将0.72g N，N’-二甲基硫脲加入到2.7g 2-溴-6-甲磺酰-5-苯硫基-1-二氢茚酮的30ml丙酮溶液中，混合物在室温下搅拌一小时，过滤得到结晶化合物，熔点为268-270℃，分解。
d)3-甲基-2-甲基亚氨基-5-甲磺酰-6-苯硫基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
将3-甲基-2-甲基亚氨基-5-甲磺酰-6-苯硫基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物悬浮在甲醇中，用3倍摩尔过量的三乙胺处理。所得溶液过滤，用玻璃棒研制进行结晶。无色结晶化合物，熔点142-143℃，分解。
实施例10(化合物A48)
8-氯-5a-羟基-3，4-二氢-7-甲磺酰-二氢茚并[2，1-b]咪唑并[1，2-d]噻唑烷的氢溴化物
a)5-氯-6-硝基-1-二氢茚酮
在搅拌和外部冷却下，将86g 5-氯-1-二氢茚酮加入到540ml密度为1.52g/ml的发烟硝酸中，使内部温度保持在-15与-10℃之间。将反应混合物倒入搅拌着的水/冰悬浮液中，滤出黄色结晶物。溶于2份丙酮与5份乙醇的混合物，用活性碳处理，在减压下蒸馏除去大部分丙酮成分进行纯化。熔点126-128℃。
b)6-氨基-5-氯-1-二氢茚酮
在一小时内，将77.5g亚硫酸氢钠的250ml水溶液滴加到沸腾着的30g 5-氯-6-硝基-1-二氢茚酮的400ml水悬浮液中，同时保持沸腾，混合物进一步回流2小时。小心地用浓盐酸调节pH为1-2，加热至沸腾一小时。冷却后，滤出晶体，用水洗涤，从异丙醇中重结晶。无色至浅棕色结晶物，熔点210-212℃，分解。
c)5-氯-6-氯磺酰-1-二氢茚酮
在充分搅拌和冷却下，将10.4g亚硝酸钠的30ml水溶液滴加到26.8g 6-氨基-5-氯-1-二氢茚酮的200ml 20％盐酸悬浮液中，温度保持在0与5℃之间。在此过程中，所得溶液进一步在0℃下搅拌后，在0-5℃下，在搅拌下分批加入到12.7g氯化铜(II)二水合物、50ml水与400ml二氧化硫饱和的冰乙酸的溶液中。混合物再搅拌一小时，无需外部冷却，然后加入600ml水，滤出晶体，在滤器上用冷水洗涤几次，然后在真空中干燥。无色结晶物，熔点147-148℃。
d)5-氯-1-二氢茚酮-6-亚磺酸
在搅拌下，将13.3g 5-氯-6-氯磺酰-1-二氢茚酮分批加入到26g亚硫酸氢钠与3g NaOH的75ml水溶液中，同时从滴液漏斗滴加2N氢氧化钠溶液，使pH保持在7与7.5之间。混合物然后用浓盐酸调节pH为1-2，冷却至0至-5℃，滤出晶体，用水洗涤。熔点＞300℃，从170℃开始变黑。
e)5-氯-6-甲磺酰-1-二氢茚酮
向从150ml甲醇与1g钠制备的甲醇钠溶液中先加入9.2g 5-氯-1-二氢茚酮-6-亚磺酸，然后加入15g甲基碘，混合物加热至沸腾10小时，其间使用高效冷凝器。蒸馏除去溶剂后，残余物用200ml水处理，滤出晶体，产物小心地用水洗涤。用活性碳处理后，从甲醇中结晶，得到无色结晶物，熔点为197-198℃。
f)2-溴-5-氯-6-甲磺酰-1-二氢茚酮
在冰乙酸中，从6.8g 5-氯-6-甲磺酰-1-二氢茚酮和1.45g溴得到标题化合物。无色至浅棕色结晶物，熔点144℃。
g)8-氯-5a-羟基-3，4-二氢-7-甲磺酰-二氢茚并[2，1-b]咪唑并[1，2-d]噻唑烷的氢溴化物
在搅拌下，将温暖的1.02g 2-味唑烷硫酮的7.5ml二甲基乙酰胺溶液加入到3.24g 2-溴-5-氯-6-甲磺酰-1-二氢茚酮的50ml丙酮溶液中，混合物在室温下搅拌两小时。滤出无色结晶化合物，用丙酮洗涤几次。分解温度135℃。
h)8-氯-5a-羟基-3，4-二氢-7-甲磺酰-二氢茚并[2，1-b]咪唑并[1，2-d]噻唑烷
比照实施例9所示程序，在甲醇中从8-氯-5a-羟基-3，4-二氢-7-甲磺酰-二氢茚并[2，1-b]咪唑并[1，2-d]噻唑烷的氢溴化物和三乙胺得到标题化合物。无色结晶物，分解温度192℃。
实施例11(化合物A27)
6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
a)5-(4-氯苯氧基)-1-二氢茚酮
溶于60ml无水二甲基乙酰胺后，在室温下将2.82g 4-氯苯酚与8.2g无水碳酸钾粉末搅拌1/2小时。加入1.5g 5-氟二氢茚酮后，混合物在120-130℃下搅拌10小时，冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取几次。有机相用2N NaOH、随后用水洗涤，然后加入活性碳，搅拌15分钟，经无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将部分结晶的深色残余物用硅胶柱色谱纯化，用等量乙酸乙酯与甲苯作为洗脱剂。棕色晶体，熔点75-80℃。
b)2-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-二氢茚酮
将大约1/2ml的0.25ml溴的5ml乙酸乙酯溶液滴加到1.3g 5-(4-氯苯氧基)-1-二氢茚酮的30ml乙酸乙酯溶液中，混合物缓慢加热，直到溴脱色，或者直到HBr开始放出。然后冷却，在室温下滴加余量的溴，混合物进一步搅拌2小时，在减压下蒸馏除去溶剂。残留的深色油无需进一步纯化即可使用。
c)6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
1.69g 2-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-二氢茚酮与0.52g N，N’-二甲基硫脲在25ml乙酸乙酯中的反应得到标题化合物，为淡黄色至无色结晶沉淀。熔点252-255℃。
d)6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
将1.5g 6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物的40ml甲醇溶液用2.3ml三乙胺处理，得到标题化合物。蒸馏除去溶剂，残余物在水的作用下凝固。无定形固体，熔点85-90℃。
e)6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
将HCl气的二乙醚溶液加入到1.2g 6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的30ml乙酸乙酯溶液中，直到产生强酸性反应，得到标题化合物，为无色结晶沉淀。熔点247-250℃。
实施例12(化合物A28)
6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
a)5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-二氢茚酮
将2.2ml 2，2，2-三氟乙醇加入到搅拌着的3.5g 5-氟二氢茚酮、20ml无水二甲基甲酰胺与4.1g无水碳酸钾粉末的混合物中，混合物在80℃下搅拌10小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，有机相用水洗涤几次。用等量乙酸乙酯与甲苯混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱后，得到二氢茚酮衍生物，为棕色结晶固体。熔点93-97℃。
b)2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-二氢茚酮
0.9g 5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-二氢茚酮与0.2ml溴在25ml乙酸乙酯中的反应得到标题化合物。使用时无需进一步纯化。
c)6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
1.2g 2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-二氢茚酮与0.4g N，N’-二甲基硫脲在25ml乙酸乙酯中的反应得到标题化合物，为淡黄色至无色结晶沉淀。熔点278-280℃。
d)6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
从6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物和三乙胺得到标题化合物。无色结晶固体，熔点138-140℃。
e)6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
从6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇和HCl气的乙醚溶液得到标题化合物。无色晶体，熔点274-276℃。
实施例13(化合物A45)
5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
a)5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1-二氢茚酮
在50ml无水二甲基乙酰胺中从6.5g 5-氟二氢茚酮和35.6g无水碳酸钾粉末得到标题化合物，为蜜色的油。
b)2-溴-5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1-二氢茚酮
4.1 6g 5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1-二氢茚酮与0.69ml溴在110ml乙酸乙酯中的反应得到标题化合物，为棕色的油，使用时无需进一步纯化。
c)6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
1.4g 2-溴-5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1-二氢茚酮与0.36g N，N’-二甲基硫脲在40ml乙酸乙酯中的反应得到标题化合物，为淡黄色至无色结晶沉淀。分解温度253℃。
d)6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
从6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物和三乙胺得到标题化合物。无色结晶固体，熔点138-140℃。
e)6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
从6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇和氢氯酸乙醚溶液得到标题化合物。无色晶体，熔点248-250℃。
实施例14(化合物B1)
6-氯-8a-氟-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
a)5-氯-2-氟二氢茚-1-酮
在＜-50℃的温度下，将25ml 1.6摩尔正丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到5.24ml二异丙胺的60ml无水四氢呋喃溶液中；混合物然后在-50℃下搅拌10分钟。然后缓慢加入6.33g 5-氯二氢茚-1-酮的60ml无水四氢呋喃溶液，混合物在-50℃下搅拌20分钟。最后，滴加11.4gN-氟二苯磺酰亚胺的60ml无水四氢呋喃溶液。在搅拌下，使混合物温度在2小时内升至0℃，滴加120ml饱和碳酸氢钠溶液，在真空中蒸馏除去四氢呋喃，残余物在摇动下用150ml乙酸乙酯萃取两次。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，残余物用硅胶色谱纯化，用二异丙醚/正庚烷1/1洗脱。除了5-氯-2，2-二氟二氢茚-1-酮以外，得到5-氯-2-氟二氢茚-1-酮，熔点为102-104℃。
b)5-氯-2-溴-2-氟二氢茚-1-酮
以类似于6d)所述方式进行5-氯-2-氟二氢茚-1-酮的溴化，得到5-氯-2-溴-2-氟二氢茚-1-酮，熔点为104-105℃。
c)6-氯-8a-氟-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇
将263mg 5-氯-2-溴-2-氟二氢茚-1-酮和156mg N，N’-二甲基硫脲溶于5ml丙酮，溶液先在室温下搅拌90分钟，然后在50℃下搅拌2小时。反应混合物冷却，在真空中浓缩。向残余物中加入5ml甲苯，混合物在回流下加热2小时，冷却，用152mg三乙胺处理，在室温下搅拌2小时。用吸滤法滤出残余物，用少量水洗涤，在真空中干燥。得到6-氯-8a-氟-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点为189-190℃。
实施例15(化合物B2)
6-氯-8a-氟-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物
将1g(4.47mmol)6-氯-8a-氟-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇溶于120ml热异丙醇，用1.2g约20％HCl乙醚溶液处理。在室温下1小时后，反应混合物浓缩，残余物用丙酮搅拌，用吸滤法滤出，在真空中干燥。得到6-氯-8a-氟-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物，熔点为205℃(分解)。
实施例16(化合物B1(-)和B1(+))
利用HPLC柱(CSP Chiralpak AD 250×4.6)，将100mg化合物B1的外消旋物拆分成对映异构体，用正己烷/乙醇10/1洗脱。得到(-)旋对映体B1(-)，保留时间为7.9分钟，熔点为175-79℃(分解)，和(+)旋对映体B1(+)，保留时间为8.84分钟，熔点为172-77℃(分解)。
实施例17(化合物C1和C6)
(6-氯-3a-甲氧基-3-甲基-3，3a，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-2-亚基)甲胺(氢氯化物)
将5g 6-氯-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物溶于200ml甲醇，溶液在回流下加热三天。冷却后的反应混合物在真空中浓缩，残余物用50ml丙酮搅拌，过滤。滤液浓缩，将残余物悬浮在100ml乙酸乙酯中，悬浮液用100ml饱和碳酸氢钠溶液处理。分离出有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯/甲醇9/1进行硅胶色谱。得到6-氯-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔点为94-96℃。
如下得到该化合物的氢氯化物(化合物C6)，将该游离碱溶于甲基叔丁基醚，在搅拌下加入氢氯酸乙醚溶液，并用冰浴冷却，直到pH约为1。反应混合物然后在室温下搅拌3小时，蒸馏除去溶剂，残余物用丙酮处理，过滤。滤液在真空中浓缩，残余物在真空中干燥。得到6-氯-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物，熔点为65-70℃。
类似地制备化合物C2-C5。
实施例18a和b(化合物C1(+)和C1(-))
利用HPLC柱(CSP Chiralpak AD 250×4.6)将100mg化合物Cl(游离碱)的外消旋物拆分成对映异构体，用正己烷/2-丙醇25/1及0.1％二乙胺洗脱。得到(+)旋对映体C1(+)，保留时间为7.38分钟，比旋度为237.5°(c＝10.3mg/2ml三氯甲烷)，熔点为70-71℃，和(-)旋对映体C1(-)，保留时间为8.06分钟，比旋度为-229.1°(c＝9.9mg/2ml三氯甲烷)，熔点为71-72℃。
实施例19(化合物D2)
8-(2-氯苯基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
a)2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸
在500W日光灯的照射下，将7.8g溴的溶液滴加到9g 2-氯肉桂酸的250ml氯仿悬浮液中，随后蒸发溶剂，得到标题化合物。熔点183-185℃。
b)2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酰氯
在回流条件下，将10g 2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酸在70ml亚硫酰氯中沸腾，蒸馏除去液体，得到标题化合物，为油状无定形残余物。
c)2-溴-3-(2-氯苯基)-1-二氢茚酮
在氩气氛下，将6.6g无水活性氯化铝加入到4.1g无水苯与30ml二硫化碳的混合物中，混合物然后冷却至-20℃。在保持冷却的同时，向该悬浮液中滴加15g 2，3-二溴-3-(2-氯苯基)丙酰氯的50ml二硫化碳溶液，混合物然后在0℃下保持5小时，再在4-8℃冰箱中放置16小时。在搅拌下将反应混合物倒入冰水混合物中，后者已经被浓HCl赋予强酸性，用氯仿萃取，有机相用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，将粘性无定形残余物溶于二乙醚，混合物用碳酸氢钠碱性水溶液搅拌几小时，经硫酸镁干燥后蒸馏除去有机溶剂。粘性无定形物。
d)8-(2-氯苯基)-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物
将4g 2-溴-3-(2-氯苯基)-1-二氢茚酮在乙酸乙酯中用1.2gN，N’-二甲基硫脲处理，混合物在室温下搅拌2天。淡黄色结晶物，熔点163℃。
实施例20(化合物D14)
3a-羟基-3-甲基-2-甲基亚氨基-8-苯基-3a，8，9，9a-四氢萘并[2，1-b]噻唑烷的氢溴化物
a)2-溴-4-苯基-1-四氢萘酮
4.43g 4-苯基-1-四氢萘酮与3.2g溴在含HBr乙酸乙酯中的反应得到标题化合物，为粘性无定形产物。
b)3a-羟基-3-甲基-2-甲基亚氨基-8-苯基-3a，8，9，9a-四氢萘并[2，1-b]噻唑烷的氢溴化物
26g 2-溴-4-苯基-1-四氢萘酮与5g N，N’-二甲基硫脲在60ml乙酸乙酯中的反应得到标题化合物，为淡黄色至无色结晶沉淀。熔点229-231℃(分解)。
类似地制备化合物D1。
实施例21(化合物D16)
1-乙基-2-乙基亚氨基-9-硝基-1，2，4，5-四氢-3aH-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-10b-醇
a)4-苯氧基丁酰氯
将504.6g 4-苯氧基丁酸与308ml亚硫酰氯和1.8ml二甲基甲酰胺回流3小时。混合物然后在真空中蒸馏，得到4-苯氧基丁酰氯，在10-12mmHg压力下的沸点为145-147℃。
b)6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-5-酮
将192g氯化铝(III)悬浮在1.6l无水1，2-二氯乙烷中，在5.5小时内，在氩气保护性气氛下，在-5℃的温度下，在搅拌下，缓慢滴加238g 4-苯氧基丁酰氯的300ml 1，2-二氯乙烷溶液。将反应产物倒入2l水与2l浓盐酸的混合物中进行水解。混合物搅拌30分钟，使沉淀沉降下来，用吸滤法滤出。分离出有机相，含水相在摇动下用1，2-二氯乙烷萃取三次。有机萃取液用水、稀碳酸氢盐溶液、最后用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物在真空中蒸馏。得到6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-5-酮，为澄清的液体，在0.001mmHg压力下的熔点为79-84℃。
c)7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯(oxepin)-5-酮
在-10℃下，将25g 6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-5-酮溶于280ml浓硫酸。在剧烈搅拌下，在-10℃下一点一点地加入总量为16.75g的硝酸钠。深色反应混合物在0℃下搅拌45分钟；在此过程中，残留的硝酸钠缓慢溶解。然后在搅拌下将反应混合物加入到冰水中，搅拌30分钟。用吸滤法滤出沉淀，用水洗至中性。风干的残余物从异丙醇中重结晶进行纯化。得到7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮，立即进行下一步操作。
d)4-溴-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮
将2.07g 7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮溶于10ml二氯甲烷，在冰浴冷却下，在搅拌下用1.7g溴的10ml二氯甲烷溶液处理(历经3小时加入)。将反应混合物加入到30ml饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，含水相用二氯甲烷萃取几次。合并后的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，残余物从乙酸丁酯中重结晶，得到4-溴-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮，熔点为115-118℃。
e)1-乙基-2-乙基亚氨基-9-硝基-1，2，4，5-四氢-3aH-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-10b-醇
在30ml丁-2-酮中，将5g 4-溴-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮与2.4g N，N’-二乙基硫脲加热至回流30分钟。用吸滤法滤出沉淀，与饱和碳酸氢钾溶液搅拌，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，残余物从甲醇/水中重结晶。得到1-乙基-2-乙基亚氨基-9-硝基-1，2，4，5-四氢-3aH-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-10b-醇，熔点为125-127℃。
从相应的苯并环己酮或苯并环庚酮衍生物开始，类似地制备化合物D12、D15、D17-D20、D22-D23、D26-D31。
实施例22(化合物D21)
1-甲基-2-甲基亚氨基-6，6-二氧代-1，2，3a，4，5，6-六氢二硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-10b-醇
a)4-苯基硫烷基(Phenylsulfanyl)丁酰氯
利用0.5ml二甲基甲酰胺，将54.9g 4-苯基硫烷基丁酸溶于280ml甲苯。滴加36.5ml草酰氯，反应混合物在室温下搅拌2小时，再在65-70℃下搅拌一小时。然后在真空中蒸馏除去甲苯和过量的草酰氯。将棕色油状残余物在高真空中蒸馏，得到4-苯基硫烷基丁酰氯，在0.008mmHg压力下的沸点为116-119℃。
b)3，4-二氢-2H-苯并[b]硫杂环庚三烯(thiepin)-5-酮
将38.2g无水氯化铝(III)悬浮在260ml二氯甲烷中。在0℃和搅拌下，缓慢加入51.1g 4-苯基硫烷基丁酰氯的70ml二氯甲烷溶液(2小时)。反应混合物搅拌过夜，得到棕黄色溶液。在剧烈搅拌下，将该溶液加入到冰冷却的1l水与1l浓盐酸的混合物中。搅拌30分钟后，混合物用二乙醚萃取三次，每次200ml。合并后的有机相在摇动下用水和饱和氯化钠溶液萃取，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。蒸馏所得的油，得到3，4-二氢-2H-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮，在0.002mmHg压力下的沸点为93-94℃。
c)1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮
将10g 3，4-二氢-2H-苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮溶于125ml冰乙酸。在室温和搅拌下，缓慢滴加11.2ml 35％过氧化氢。在室温下搅拌2小时后，再滴加11ml 35％过氧化氢。反应混合物然后搅拌过夜。小心地在真空中除去溶剂，残余物用冰处理，在搅拌下小心地用1N碳酸氢钾溶液处理。含水悬浮液用氯化钠饱和，用吸滤法滤出沉淀，用水洗涤，在真空中干燥。得到1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮，熔点为142-146℃。
d)4-溴-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮
在搅拌下，将9.45g 1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮溶于200ml冰乙酸。加入8.9g N-溴琥珀酰亚胺，混合物在75-80℃下加热8小时。反应完全后，在真空中蒸发除去溶剂，将油状残余物在搅拌下用冰冷却的碳酸氢钠溶液处理。搅拌30分钟后，用吸滤法滤出残余物，用水洗涤。在真空中于燥后，得到4-溴-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮，熔点为132-136℃。
e)1-甲基-2-甲基亚氨基-6，6-二氧代-1，2，3a，4，5，6-六氢二硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-10b-醇
将4.34g 4-溴-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢苯并[b]硫杂环庚三烯-5-酮悬浮在15ml丁-2-酮中。混合物加热至60-70℃，分批加入1.8gN，N，-二甲基硫脲。溶液回流2小时，然后冷却，用吸滤法滤出沉淀，用丁-2-酮洗涤。残余物用100ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于少量乙酸乙酯，用吸滤法滤出，在真空中干燥。得到1-甲基-2-甲基亚氨基-6，6-二氧代-1，2，3a，4，5，6-六氢二硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-10b-醇，熔点为142-144℃(分解)。
实施例23(化合物D25)
N-(10b-羟基-1-甲基-2-甲基亚氨基-1，2，3a，4，5，10b-六氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂苯并[e]薁-9-基)乙酰胺的氢氯化物
a)N-(5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙酰胺
将16g 7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮溶于400ml甲醇，用270g活性碳上的钯(10％)处理，在常压下进行氢化。过滤并在真空中除去溶剂后，得到对氧敏感的7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂环庚三烯-5-酮，为黄色的油。将该油溶于150ml二氯甲烷；加入8g三乙胺，然后在冰冷却下，在剧烈搅拌下缓慢滴加8.1g乙酸酐。反应混合物在室温下搅拌一小时。溶液在真空中浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，再次浓缩。从乙酸丁酯中结晶后，得到N-(5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙酰胺，熔点为130-132℃。
b)N-(4-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙酰胺
将1g N-(5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙酰胺溶于6ml二氯甲烷。在0℃和搅拌下，缓慢滴加0.8075g溴的5ml二氯甲烷溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液上，用二氯甲烷萃取几次。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物从异丙醇中重结晶，得到N-(4-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙酰胺，熔点为157-160℃。
c)N-(10b-羟基-1-甲基-2-甲基亚氨基-1，2，3a，4，5，10b-六氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂苯并[e]薁-9-基)乙酰胺的氢氯化物
将7g N-(4-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂环庚三烯-7-基)乙酰胺和2.5g N，N’-二甲基硫脲在60ml丁-2-酮中回流4小时。冷却后的悬浮液过滤，残余物用200ml饱和碳酸氢钾溶液搅拌。加入少量乙酸乙酯，用吸滤法滤出残余物，用水洗涤，得到N-(10b-羟基-1-甲基-2-甲基亚氨基-1，2，3a，4，5，10b-六氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂苯并[e]薁-9-基)乙酰胺，熔点为186-188℃。将该游离碱溶于30ml 2N盐酸。搅拌约10分钟后，N-(10b-羟基-1-甲基-2-甲基亚氨基-1，2，3a，4，5，10b-六氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂苯并[e]薁-9-基)乙酰胺的氢氯化物沉淀出来。在270℃下熔化并分解。
实施例24(化合物E2)
6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基亚氨基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3-醇的氢溴化物
将1g 2-溴-5-氯二氢茚-1-酮和1.17g 1，3-双(4-甲氧基苯基)硫脲悬浮在50ml无水二氯甲烷中，在室温下搅拌4小时，在冰浴温度下搅拌一小时。用吸滤法滤出沉淀，用二氯甲烷洗涤，在真空中干燥。得到6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基亚氨基)-2，3，8，8a-四氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物，在230-235℃下熔化并分解。
类似地制备化合物E1和E3-E5。

Claims (10)

1、式I的多环噻唑烷-2-亚基胺
Figure C9980871600021
其中
A)
Y是直接的键、-CH2-、-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基；O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R1’是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基、NO2、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2或R1；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
B)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是(C4-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
C)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
D)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH(苯基)，其中苯基基团可以被F、Cl、Br或I取代，
    O、S、SO、SO2或N-R6；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基团；
R6是SO2-(C6H4-4-CH3)；
或者
E)
Y是直接的键、-CH2-或-CH2-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1’是H、F、Cl、Br、I、NO2；
R2是H；
R3是H、(C1-C3)-烷基；
R4是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2取代至多两次；
R5是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2取代至多两次；
或其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
2、如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中
A)
Y是直接的键、-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R1’是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2或R1；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
B)
Y是直接的键、-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是(C4-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
C)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-4，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是(C1-C6)-烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
D)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH(苯基)，其中苯基基团可以被F、Cl或Br取代，
    O、S、SO、SO2或N-R6；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-烯基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
R6是SO2-(C6H4-4-CH3)；
或者
E)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1’是H、F、Cl、Br、I；
R2是H；
R3是H、(C1-C3)-烷基；
R4是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
R5是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、OCF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
或其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
3、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中
A)
Y是直接的键；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至两次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R1’是H、F、Cl、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2或R1；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是O-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
B)
Y是直接的键、-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者-个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是(C4-C6)-烷基、F、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
C)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-4，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是(C1-C6)-烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
或者
D)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH(苯基)，其中苯基基团可以被F或Cl取代，
    O、S、SO2或N-R6；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CH2-CF3、O-CH2-CF2-CF3、O-(C4-C6)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基取代至多两次；SO2-NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、NH2、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、N((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、CN、O-(C1-C6)-烷基、CH2-COO(C1-C6烷基)、CH2-COO(C3-C8环烷基)、CH2-COOH、CH2-CONH2、CH2-CONHCH3、CH2-CON(CH3)2、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；(C2-C6)-炔基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、OC(O)CH3；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-吡啶基，其中n可以是0-3，其中各苯基、吡啶基可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
或者
R4和R5一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基团；
R6是SO2-(C6H4-4-CH3)；
或者
E)
Y是直接的键或-CH2-；
X是CH2、CH(CH3)、CH(C2H5)、CH(C3H7)；
R1是H、F、Cl、CH3、CF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1’是H、F、Cl；
R2是H；
R3是H、(C1-C3)-烷基；
R4是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
R5是苯基，其中苯基基团可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、O-(C1-C3)-烷基、CF3、O-CH2-苯基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多两次；
或其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
4、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中
Y是直接的键；
X是CH2；
R1和R1’彼此独立地是
    H、F、Cl、CN、COOH、CONH2、COO(C1-C3)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基，其中在烷基、烯基和炔基基团中，一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    OCF3、OCH2CF3、O-(C1-C4)-烷基，其中在烷基基团中，一个或多个或全部的氢可以被氟取代，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，苯基基团可以被F、Cl、OH、CF3、O-(C1-C4)-烷基取代；
    NH-(CO)-(C1-C3)-烷基；(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中各苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代，其中在烷基基团中，一个氢可以被OH、OC(O)CH3、O-CH2-Ph、NH2或N(COOCH2Ph)2取代；
    1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位上被甲基或苄基取代；
    四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位上被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-环烷基；(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，C(O)-(C1-C4)-烷基或C(O)-苯基；
R3是F、(C4-C6)-烷基、CH2-苯基，其中的苯基可以被F、Cl、CF3、O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、COOH、CO-O-(C1-C3)-烷基或CONH2取代至多两次；
R4是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，苯基基团可以被F、Cl、O-(C1-C4)-烷基或OH取代至多两次；
R5是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基，其中n可以是0-3，苯基基团可以被F、Cl、O-(C1-C4)-烷基或OH取代至多两次；
或其生理学上可耐受的盐。
5、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物，其中
R1表示6-Cl
R1’表示H
R2表示H
R3表示F
R4表示CH3
R5表示CH3
X表示CH2
Y表示-
6、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物的氢氯化物。
7、药物，包含如权利要求1至6之一项所要求保护的一种或多种化合物。
8、药物的制备方法，该药物包含如权利要求1至6之一项所要求保护的一种或多种化合物，该方法包括将活性化合物与药学上适合的载体混合，将该混合物制成适合于给药的形式。
9、如权利要求1至6之一项所要求保护的化合物的用途，用于制备治疗肥胖的药物。
10、如权利要求1至6之一项所要求保护的化合物的用途，用于制备预防或治疗II型糖尿病的药物。
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