[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN114478326A - 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114478326A
CN114478326A CN202210070438.1A CN202210070438A CN114478326A CN 114478326 A CN114478326 A CN 114478326A CN 202210070438 A CN202210070438 A CN 202210070438A CN 114478326 A CN114478326 A CN 114478326A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
fluorobenzoyl
chloro
isopropyl sulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210070438.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114478326B (zh
Inventor
张璞
施立鑫
其他发明人请求不公开姓名
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Ningyitai Technology Co ltd
Original Assignee
Anhui Ningyitai Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Ningyitai Technology Co ltd filed Critical Anhui Ningyitai Technology Co ltd
Priority to CN202210070438.1A priority Critical patent/CN114478326B/zh
Publication of CN114478326A publication Critical patent/CN114478326A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114478326B publication Critical patent/CN114478326B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于农药中间体合成领域，具体涉及一种苯嘧磺草胺关键中间体多取代芳胺衍生的氨基甲酸酯的合成方法，具体步骤包括：以N‑(3‑氨基‑4‑氟苯甲酰基)‑N’‑甲基‑N’‑异丙基磺酰胺为原料，在添加剂存在下，制备高收率、高选择性的N‑(5‑氨基‑2‑氯‑4‑氟苯甲酰基)‑N’‑甲基‑N’‑异丙基磺酰胺；进而与氯甲酸酯反应得到苯嘧磺草胺关键中间体。该合成方法避免了昂贵原料的使用，整个路线经济环保，产品收率高；选择性好，有效控制了氯化异构体的产生，提高了产品纯度，大大降低了成本，更有利于苯嘧磺草胺的工业化生产。

Description

一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属于农药中间体合成领域，具体涉及一种苯嘧磺草胺关键中间体多取代芳胺衍生的氨基甲酸酯的合成方法。
背景技术
苯嘧磺草胺是原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂，属于新型脲嘧啶类茎叶处理剂，曾被巴斯夫称为“20多年来开发最为成功的新除草剂”、“代表了阔叶杂草防除的新水平”。首先，其能够适用于多种生产系统和非耕地，在苗后或苗前均能使用；其次，适用作物多，能够用于包括谷物、玉米、棉花、水稻、高粱、大豆和果树等在内的30多种作物；再次，防除谱广，能够防除90余种阔叶杂草，包括一些对三嗪类、草甘膦及乙酰乳酸合成酶抑制剂存在抗性的杂草；同时苯嘧磺草胺具有防效迅速、残效期长等多种特性。
苯嘧磺草胺的主要工业化生产路线如下所示：
Figure BDA0003481905540000011
其中，多取代芳胺衍生的氨基甲酸酯为该路线的核心中间体。专利CN101351443A公开了通过2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(式D)和N-甲基-N-异丙基氨基磺酰胺经过缩合、氢化生成中间体N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺(式B)；专利CN101821233A公开了式B化合物经氨基甲酸酯化生成相应氨基甲酸酯中间体(式C)；专利CN1989111A、CN101180277A则公开了式C化合物经后续的成环以及甲基化反应生成农药终产品苯嘧磺草胺。
目前，上述工艺路线中的起始原料2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯主要有两种合成路线：
专利CN1344258A公开了以2-氯-4-氟苯甲酸固体作为起始原料，但2-氯-4-氟苯甲酸工业品的采购价格非常昂贵，询价55万/吨，这明显增加了苯嘧磺草胺的原药成本。除此之外，在硝化反应过程中，会产生3位硝化异构体(式I')，为了消除该异构体需采取相应的除杂措施，否则易导致终产品杂质超标。
Figure BDA0003481905540000021
专利CN101948390A和WO2018/141642A1采用2-氯-4-氟三氯甲苯作为原料制备2-氯-4- 氟-5-硝基苯甲酰氯，需经硝化、水解、酰氯化等多步反应，安全性差，且无法避免硝化异构体的问题，也需要后续的除杂措施，提高了工艺复杂度，也增加了工业化原料和设备成本。
Figure BDA0003481905540000022
为了解决原料成本过高的问题，巴斯夫公司在专利CN1989111A中公开了以非氯苯甲酸衍生物作为起始原料生成相应的芳胺基甲酸酯类衍生物的方法。该方法中通过一步氯代反应对芳胺基甲酸酯类衍生物进行氯代，最终生成氟氯取代的芳胺基甲酸酯类化合物(式C)。具体为采用4-氟-3-硝基苯甲酰氯(式K)与磺酰胺缩合，然后经氢化、氨基甲酸酯化生成氨基甲酸酯类中间体(式N)，再与磺酰氯经氯化反应生成式C化合物。该工艺路线中的起始原料(式K)可由廉价易得的对氟苯甲酸经硝化、酰氯化获得，硝化过程收率高，不存在硝化异构体的现象，降低了工艺成本。但氨基甲酸酯类原料在磺酰氯条件下进行氯化反应生成氯化产物的收率在71～75％之间，发明人在还原该合成方法的过程中发现，采用磺酰氯作为氯化试剂及溶剂存在氯化选择性问题，所得产品中仍然有6～10％的氯代异构体(式C')和2～3％双氯代杂质(式C”)存在；所以在后处理过程中需要采取有效的除杂措施，这必然会进一步降低反应的收率。
Figure BDA0003481905540000031
对于本领域技术人员而言，如要采用非氯原料降低苯嘧磺草胺的工业化生产成本，必须有合适的氯化路线和方案支持，因此高收率、高选择性合成多取代芳胺衍生的氨基甲酸酯的方法仍有待开发。
发明内容
为了克服上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种苯嘧磺草胺关键中间体多取代芳胺衍生的氨基甲酸酯的合成方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供了一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺为原料，在添加剂存在下与氯化试剂反应生成N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺；其中，所述添加剂为二硫醚类化合物；
(2)N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与氯甲酸酯试剂反应生成式I化合物，即目标产物；
具体路线如下：
Figure BDA0003481905540000041
其中N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺可由对氟苯甲酸作为起始原料经硝化、酰氯化、磺酰胺化、氢化反应制备得到；
进一步的，所述步骤(1)中氯化试剂选自NCS、CuCl、HCl、Cl2、次氯酸、次氯化碳、光气、硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或几种，优选NCS；所述N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与氯化试剂的摩尔比为1:1～4，优选1:2.5～3；
进一步的，所述步骤(1)中二硫醚类化合物的R1和R2相同或不相同，且各自独立地选自烷基或芳基；所述R1和R2的烷基碳原子数和小于等于16；
优选的，所述二硫醚类化合物选自二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二丙基二硫醚、二丁基二硫醚、二戊基二硫醚、二己基二硫醚、二庚基二硫醚、二辛基二硫醚、二壬基二硫醚、二苯基二硫醚、4,4’-二甲基二苯二硫醚、4,4’-二氯二苯二硫醚、二苄基二硫醚、二糠基二硫醚、甲基乙基二硫醚、甲基苄基二硫醚、二环已基二硫醚、乙基丙基二硫醚或二(2-乙基己基) 二硫醚中的一种或几种；
进一步的，所述步骤(1)中N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与二硫醚类化合物的摩尔比为1:0.5～3，优选为1:1.3～1.5；
进一步的，所述步骤(1)中反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、 DMSO、甲苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁醇或水中的一种或几种，优选乙腈或二氯甲烷；
进一步的，所述反应溶剂与N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的质量比为1～50:1；
进一步的，所述步骤(1)的反应温度为10～40℃，优选为20～30℃；
进一步的，所述步骤(2)中氯甲酸酯试剂的R3选自烷基或芳基；所述R3的烷基碳原子数小于等于10；
优选的，所述氯甲酸酯试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异戊酯或氯甲酸苯酯；
进一步的，所述步骤(2)中N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与氯甲酸酯试剂的摩尔比为1:0.9～2，优选为1:1.3；
进一步的，所述步骤(2)还包括加入缚酸剂；所述缚酸剂为吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N- 二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或氢氧化钠中的一种或几种，优选为吡啶；
进一步的，所述步骤(2)在加热升温的条件下，可不加入缚酸剂；
进一步的，所述步骤(2)的反应温度为0～150℃，优选为0～100℃；
进一步的，所述步骤(2)中N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与缚酸剂的摩尔比为1:0～2，优选为1:1.3。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：
本发明采用非氯原料N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺，在添加剂存在下，可实现温和条件下制备高收率、高选择性的N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’- 异丙基磺酰胺；进而与氯甲酸酯反应得到苯嘧磺草胺关键中间体。其中，非氯原料可由对氟苯甲酸预先制备获得，避免了现有路线中昂贵原料2-氯-4-氟苯甲酸和2-氯-4-氟甲苯的使用。整个路线经济环保，产品收率高；选择性好，有效控制了氯化异构体的产生，提高了产品纯度，大大降低了成本，更有利于苯嘧磺草胺的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：选择性氯化反应原料的合成
(1)N-(3-硝基-4-氟苯甲酰基)–N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
Figure BDA0003481905540000051
在60ml甲苯中加入N-甲基-N-异丙基氨基磺酰胺(16.74g，0.11mol)、催化剂二甲基氨基吡啶(72.0mg，0.6mmol)、缚酸剂三乙胺(24.5g，0.24mol)，搅拌溶解后升温至70℃，氮气氛围下将3-硝基-4-氟苯甲酰氯(20.4g，0.10mol)的甲苯溶液滴加入反应体系，滴加1h，滴加完毕后将悬浮液降至室温，继续搅拌2小时。通过加入浓盐酸将该混合物酸化并搅拌1 小时，将析出盐过滤，用1N的HCl溶液洗涤一次，所得湿品固体加入50g氯苯重结晶。最后过滤并在减压下干燥得到27.5g目标化合物，产品为黄色晶体，收率为86％，HPLC纯度98％，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.3(br.s.,NH),8.85(d,Ar-H),8.40-8.45(m,Ar-H),7.75(t,Ar-H),4.25(sept.,CH(CH3)2),2.95(s,CH3),1.15(d,CH(CH3)2)。
(2)N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
Figure BDA0003481905540000061
将N-(3-硝基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺(16.5g，51.7mmol)和0.5g 1％Pt/C 催化剂固体加入氢化反应釜中，然后加入100mL甲醇，氮气置换三次，维持体系氢化压力为 2MPa，升温至50℃下反应6h，利用氮气赶出剩余氢气。将反应混合物通过硅胶吸滤并减压浓缩滤液，固体产品烘干，最后得到14.4g目标化合物，收率96％，HPLC纯度98％。
实施例2：N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
Figure BDA0003481905540000062
在反应瓶中加入N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺(2.89g，10mmol， 1.0eq)、N-氯代丁二酰亚胺(4.05g，30mmol，3.0eq)，然后加入100mL乙腈溶解搅拌30min；在室温25℃氮气氛围下加入二甲基二硫醚(1.22g，13.0mmol，1.3eq)。生成的产物在氮气氛围下室温搅拌反应0.5～1h(LC监测)后，反应基本转化完毕,负压脱溶浓缩，残液采用柱层析(PE:EA＝1:2)，得到熔点为160～162℃的目标化合物2.90g，产品为淡黄色固体，收率 87％，HPLC纯度97％。
实施例3：N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
在反应瓶中加入N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺(2.89g，10mmol， 1.0eq)、N-氯代丁二酰亚胺(4.05g，30mmol，3.0eq)，然后加入100mL二氯甲烷溶解搅拌 30min；在室温25℃氮气氛围下加入二甲基二硫醚(1.22g，13.0mmol，1.3eq)。生成的产物在氮气氛围下室温搅拌反应0.5～1h(LC监测)后，反应基本转化完毕,负压脱溶浓缩，残液采用柱层析(PE:EA＝1:2)，得到熔点为160～162℃的目标化合物2.87g，产品为淡黄色固体，收率85％，HPLC纯度96％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(br s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.10-4.06(m,1H),2.81(s,3H),1.12(d,J＝8.0Hz, 6H)。
实施例4：N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
在反应瓶中加入N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N’-甲基–N’-异丙基磺酰胺(2.89g,10mmol,1.0 eq)、N-氯代丁二酰亚胺(3.38g，25mmol，2.5eq)，然后加入100mL乙腈溶解搅拌30min；在室温25℃氮气氛围下加入二甲基二硫醚(1.22g，13.0mmol，1.3eq)。生成的产物在氮气氛围下室温搅拌反应0.5～1h(LC监测)后，反应基本转化完毕,负压脱溶浓缩，残液采用柱层析(PE:EA＝1:2)，得到熔点为160-162℃的目标化合物2.87g，产品为淡黄色固体，收率 86％，HPLC纯度97％。
实施例5：N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
在反应瓶中加入N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺(2.89g，10mmol， 1.0eq)、N-氯代丁二酰亚胺(4.05g，30mmol，3.0eq)，然后加入100mL乙腈溶解搅拌30min；在室温25℃氮气氛围下加入二甲基二硫醚(1.41g，15.0mmol，1.5eq)。生成的产物在氮气氛围下室温搅拌反应0.5～1h(LC监测)后，反应基本转化完毕,负压脱溶浓缩，残液采用柱层析(PE:EA＝1:2)，得到熔点为160-162℃的目标化合物2.81g，产品为淡黄色固体，收率 85％，HPLC纯度98％。
实施例6：N-{2-氯-4-氟-5-[(甲氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
Figure BDA0003481905540000071
在室温25℃下，将吡啶(3.18g，40.2mmol)滴加到含有N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N′ -甲基-N’-异丙基磺酰胺(10.0g，30.9mmol)的100mL二氯甲烷溶液中，随后将混合物冷却。在温度为0～5℃下，向反应体系滴加氯代甲酸甲酯(3.80g，40.2mmol)，然后将混合物搅拌60 分钟。将反应混合物倾入100mL水中，萃取分出有机相，二氯甲烷有机相再用10％稀盐酸和水洗涤移有机相。随后，负压脱溶，固体烘干获得11.56g目标化合物，收率98％，HPLC 纯度98％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.58(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H), 7.37(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.70(s,3H),2.83(s,3H),1.08(d,J＝4.0Hz,6H)。
实施例7：N-{2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
Figure BDA0003481905540000081
在室温25℃下，将吡啶(3.18g，40.2mmol)滴加到含有N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’- 甲基-N’-异丙基磺酰胺(10.0g，30.9mmol)的100mL二氯甲烷溶液中，随后将混合物冷却。在温度为0～5℃下，向反应体系滴加氯代甲酸乙酯(4.36g，40.2mmol)，然后将混合物搅拌60 分钟。将反应混合物倾入100mL水中，萃取分出有机相，二氯甲烷有机相再用10％稀盐酸和水洗涤移有机相。随后，负压脱溶，固体烘干获得11.86g目标化合物，收率97％，HPLC 纯度98％。
实施例8：2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1-(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-{[甲基-(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003481905540000082
在室温下将N-{2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺 (39.6g，0.10mol)溶于200g DMF中并加入3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯(18.9g，0.10mol)，搅拌升温。在110～120℃下滴加(37.8g，0.21mol)甲醇钠溶液，缓慢滴加3～4h，并在此期间蒸除低沸点的甲醇和乙醇混合物。将该混合物再搅拌30min，降至室温后，向反应体系加入稀硫酸水溶液，调节反应混合物的pH<2，过程中发现有固体沉淀。将固体滤出，用水洗涤然后干燥，得到43.8g白色目标化合物，收率90％，HPLC纯度为97％，1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.08(m,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),6.44(s,1H),4.15(m,1H),2.84 (s,3H),1.10(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例9：2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1-(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-{[甲基-(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺的合成
在室温下将N-{2-氯-4-氟-5-[(甲氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺(38.1g，0.10mol)溶于200g DMF中并加入3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯(18.9g，0.10mol)，搅拌升温。在110～120℃下滴加(37.8g，0.21mol)甲醇钠溶液，缓慢滴加3～4h，并在此期间蒸除低沸点的甲醇和乙醇混合物。将该混合物再搅拌30min，降至室温后，向反应体系加入稀盐酸水溶液，调节反应混合物的pH<2，过程中发现逐渐有固体沉淀，室温搅拌30min。将固体滤出，用水洗涤3次，然后干燥，得到43.3g类白色目标化合物，收率89％，HPLC纯度为97％，熔点228～229℃。
实施例10：苯嘧磺草胺的合成
Figure BDA0003481905540000091
首先向四口瓶中加入38mL甲苯、15mL四氢呋喃和23mL水，溶剂搅拌均匀，然后在25℃下将纯度为97％的2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1-(2H)-嘧啶基]-4-氟 -N-{[甲基-(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺(10.0g，19.9mmol)、四丁基溴化铵(0.625g， 1.94mmol)和硫酸二甲酯(3.40g，26.9mmol)先后加入混合溶剂中，并将该混合物加热到 38～42℃。然后通过加入10％NaOH水溶液控制该反应混合物的pH为4～5，反应混合物在 38～42℃下继续搅拌1小时，过程中通过持续滴加10％NaOH水溶液来控制反应的pH一直维持在4～5，TLC中控直至反应结束。在反应结束之后，萃取分离，有机相用水洗涤两遍，有机相经过干燥，然后除去部分溶剂。反应液降温结晶，过滤并用少量冷的甲苯洗涤，干燥得到以上目标化合物苯嘧磺草胺产品8.68g，收率85％，HPLC纯度97.5％，1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.11(m, 1H),3.43(s,3H),2.80(s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。
对比例1：N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
在反应瓶中加入N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺(2.89g，10mmol， 1.0eq)、N-氯代丁二酰亚胺(4.05g，30mmol，3.0eq)，然后加入100mL乙腈溶解搅拌30min；在室温25℃下，氮气氛围下室温25℃搅拌反应0.5～1h(LC监测)后，反应基本未转化，大量原料剩余，负压脱溶浓缩，产品转化率＜3％，未后处理。
对比例2：N-{2-氯-4-氟-5-[(甲氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的合成
在室温25℃下，将NaH(0.96g，40.2mmol)滴加到含有N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N′ -甲基-N’-异丙基磺酰胺(10.0g，30.9mmol)的100mL二氯甲烷溶液中，随后将混合物冷却。在温度为0～5℃下，向反应体系滴加氯代甲酸甲酯(3.80g，40.2mmol)，然后将混合物搅拌60 分钟。将反应混合物倾入100mL水中，萃取分出有机相，二氯甲烷有机相再用10％稀盐酸和水洗涤移有机相。随后，负压脱溶，固体烘干获得10.24g目标化合物，收率86.8％，HPLC 纯度95％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺为原料，在添加剂存在下与氯化试剂反应生成N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺；其中，所述添加剂为二硫醚类化合物；
(2)N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与氯甲酸酯试剂反应生成式I化合物，即目标产物；
具体反应路线如下：
Figure FDA0003481905530000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯化试剂选自NCS、CuCl、HCl、Cl2、次氯酸、次氯化碳、光气、硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷中的一种或几种；所述N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与氯化试剂的摩尔比为1:1～4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中二硫醚类化合物的R1和R2相同或不相同，且各自独立地选自烷基或芳基；所述R1和R2的烷基碳原子数和小于等于16。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与二硫醚类化合物的摩尔比为1:0.5～3。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、DMSO、甲苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁醇或水中的一种或几种；所述反应溶剂与N-(3-氨基-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺的质量比为1～50:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为10～40℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中氯甲酸酯试剂的R3选自烷基或芳基；所述R3的烷基碳原子数小于等于10。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与氯甲酸酯试剂的摩尔比为1:0.9～2。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括加入缚酸剂；所述缚酸剂为吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或氢氧化钠中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中N-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰基)-N’-甲基-N’-异丙基磺酰胺与缚酸剂的摩尔比为1:0～2。
CN202210070438.1A 2022-01-21 2022-01-21 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法 Active CN114478326B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210070438.1A CN114478326B (zh) 2022-01-21 2022-01-21 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210070438.1A CN114478326B (zh) 2022-01-21 2022-01-21 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114478326A true CN114478326A (zh) 2022-05-13
CN114478326B CN114478326B (zh) 2023-10-03

Family

ID=81472605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210070438.1A Active CN114478326B (zh) 2022-01-21 2022-01-21 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114478326B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1989111A (zh) * 2004-07-22 2007-06-27 巴斯福股份公司 生产3－苯基(硫代)尿嘧啶和二硫代尿嘧啶的方法
CN101821233A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 巴斯夫欧洲公司 生产磺酸二酰胺的方法
CN102731381A (zh) * 2006-01-13 2012-10-17 美国陶氏益农公司 6-（多取代芳基）-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
CN103492361A (zh) * 2010-12-07 2014-01-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途
CN107001372A (zh) * 2014-10-06 2017-08-01 西格诺药品有限公司 取代的氨基嘌呤化合物、其组合物及其治疗方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1989111A (zh) * 2004-07-22 2007-06-27 巴斯福股份公司 生产3－苯基(硫代)尿嘧啶和二硫代尿嘧啶的方法
CN102731381A (zh) * 2006-01-13 2012-10-17 美国陶氏益农公司 6-（多取代芳基）-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
CN101821233A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 巴斯夫欧洲公司 生产磺酸二酰胺的方法
CN103492361A (zh) * 2010-12-07 2014-01-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的1-苄基环烷基羧酸及其用途
CN107001372A (zh) * 2014-10-06 2017-08-01 西格诺药品有限公司 取代的氨基嘌呤化合物、其组合物及其治疗方法
CN113248506A (zh) * 2014-10-06 2021-08-13 西格诺药品有限公司 取代的氨基嘌呤化合物、其组合物及其治疗方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114478326B (zh) 2023-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106061972B (zh) 5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮及其制备方法
DK1797037T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
CN102356063A (zh) 制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中间体
CA3126738C (en) Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof
US5342944A (en) Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones
CN110878084A (zh) 一种烟嘧磺隆原药的制备方法
CN116724015A (zh) 用于制备杀昆虫邻氨基苯甲酰胺的方法
US10160770B2 (en) Method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
CN114478326B (zh) 一种苯嘧磺草胺关键中间体的合成方法
US6187926B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
CN112654603B (zh) 乐伐替尼的制备方法
CN105461640B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
TWI541235B (zh) 製備喹唑啉衍生物之方法
AU2006240772B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
AU735102B2 (en) Improved process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis(aryloxy) pyrimidine compounds
CN113603615B (zh) 一种5-卤代-2[(烷氧基羰基)氨基]-3-甲基苯甲酸的制备方法
JPH0558985A (ja) シアノグアニジン誘導体の製造法
CN113880778B (zh) 一种制备6-氨基-5-硝基喹喔啉的方法
JP2003506312A (ja) メタ−ニトロフェノール誘導体およびその製造法
EP0034421B1 (en) N-phenyl-n&#39;-cyano-0-phenylisoureas and process for their preparation
TW201722963A (zh) 用於製備噻吩并嘧啶化合物的新穎方法及其中所使用的中間產物
KR101635724B1 (ko) 게피티닙의 개선된 제조방법
JP4968602B2 (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
JP4849855B2 (ja) ２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法
JP4449211B2 (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant