CN114456211A - 一种拟肽类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有如通式如式I所示的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药；本发明的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药和药物组合物应用广泛，可制备为治疗/预防SARS‑CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola或SARS‑CoV‑2病毒感染疾病的药物，IC50值最优可达到纳摩尔浓度级别。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种拟肽类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
SARS-CoV-2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其感染症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。
和其他冠状病毒一样，SARS-Cov-2进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b 分别翻译成多聚蛋白(polyproteins，PP)pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶 (3CLpro，nsp5，EC 3.4.22.69)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(PLpro，nsp3， EC3.4.22.46)高度协调，催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体 (RTC)；3CLpro酶活性缺失会导致病毒生命周期停止，因而3CLpro对于病毒的复制和生存至关重要。另外，研究表明3CLpro还可以裂解宿主免疫相关蛋白，比如人先天性免疫分子STING。3CLpro不仅是维持病毒本身复制所必需的，还可以破坏宿主细胞的免疫系统、抑制抗感染免疫应答，造成免疫逃逸。抑制 3CLpro不仅可以有效杀死冠状病毒还可以减少感染的宿主细胞内免疫失衡。鉴于3CLpro在冠状病毒的基因复制过程中的重要地位，发展3CLpro抑制剂对冠状病毒会产生强效的抑制或杀伤效果，这使得3CLpro成为抗病毒化学治疗的令人关注的目标。
已报道的3CLpro抑制剂包括肽类抑制剂(参见Kim等(2012)Bioorg.Med.Chem.Lett.22:6952-6956；Thibaut等(2012)Biochem.Pharmacol.83:185-192；Van 等(2014)Antiviral Res.103:17-24；国际专利申请公布号WO 2005/113580；WO 2006/061714；WO 2017/114509；Zhang等(2020)Science 368：409-412；Dai等 (2020)Science368：1331-1335；Qiao等(2021)Science 371：1374-1378；Jacobs 等(2012)J.Med.Chem.56：534-546；AkaJi等(2011)J.Med.Chem.54:7962-7973； Zhang等(2020)J.Med.Chem.63：4562-4578；Hoffman等(2020)J.Med.Chem. 63:12725-12747)和非肽类抑制剂，如杂环酯类(参见Lu等(2006)J.Med.Chem. 49:5154-5161)、吡唑类(参见RamaJayam等(2010)Bioorg.Med.Chem.18: 7849-7854)、靛红衍生物类(参见Chen等(2005)Bioorg.Med.Chem.Lett.15: 3058-3062；Zhou等(2006)J.Med.Chem.49:3440-3443)以及其他类(参见 CN111233649B、CN111920821A、CN11154442A)。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种能抑制3C样半胱氨酸蛋白酶的拟肽类化合物；本发明的另一目的是提供一种拟肽类化合物的制备方法；本发明的另一目的是提供一种拟肽类化合物作为新的RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用；本发明的另一目的是提供一种拟肽类化合物的药物组合物；本发明的另一目的是提供一种拟肽类化合物、药物组合物在制备用于治疗与RNA病毒的 3C样半胱氨酸蛋白酶异常有关的疾病的药物中的应用。
技术方案：本发明的通式如式I所示的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，：
式I中：
X为NR1R2、OR1或(CH2)a(C＝O)NR1R2；
a＝0-4；
Y为O、S或NH；
Z为
n＝0-3；
R1、R2独立地选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R1-1取代的C3-10环烷基、未取代的或 R1-2取代的杂芳基、未取代的或R1-3取代的杂环烷基、未取代的或R1-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-7取代的C6-10芳基、未取代的或R1-8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-10取代的杂芳基；
R1-1～R1-6分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
R1-7和R1-8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、 C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R1-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR1-1-4R1-1-5、-(C＝O)R1-1-6、-(C＝O)NR1 -1-7R1-1-8、 -NR1-1-9(C＝O)R1-1-10、-(C＝O)OR1-1-11、-O(C＝O)R1-1-12、-(S＝O)2NR1-1-13R1-1-14、 -NR1-1-15(S＝O)2R1-1-16、或-(S＝O)2R1-1-17中的一种；
R1-1-1、R1-1-2和R1-1-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)中的一种；
R1-1-4～R1-1-17分别为氢或C1-4烷基；
R1-9为羟基、氨基、C1-6烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基；
R1-10为羟基、卤素、C1-6烷基、氨基、卤代(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C6-10芳基或C3-10环烷基；
R3选自
R4为氢、未取代的或R4-1取代的C1-8烷基、未取代的或R4-1取代的C1-8烷胺基、未取代的或R4-1取代的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C2-8羧基、C2-8酯基、未取代的或R4-2取代的C3-10环烷基、未取代的或R4-5取代的杂环烷基、未取代的或R4-3取代的C6-10芳基、未取代的或R4-4取代的杂芳基；
R4-1选自羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、酯基、羧基、卤素中的一种；
R4-2～R4-5、R5分别选自羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、酯基、羧基、卤素、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-8烷基)、巯基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、氰基(C1-8烷基)、酯基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基中的一种；
R6、R7独立地选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基 -C1-8烷基、未取代的或R4-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R4-2取代的杂环烷基、未取代的或R4-3取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-4取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-5取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R6和R7与它们相连的氮原子一起形成未取代或R4-2取代的杂环烷基；
进一步地，在式I各部分的上述定义中，各部分的优选基团如下：
X为NR1R2、OR3或(CH2)a(C＝O)NR1R2，其中NR1R2选自以下任一基团：
OR3选自以下基团：
其中U1选自氢、羟基、氨基、卤素、C1-8烷基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或羟甲基；
U2-U6独立地选自氢、C1-8烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、羧酸酯、卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
U7选自甲基、乙基或异丙基；
Z为
其中
选自以下任一基团:
其中U2与上述定义相同；
Y优选为O；
a优选为1；
R3选自以下基团：
进一步地，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：
上述的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药的制备方法，所述制备方法为为以下任一方法：
方法一：原料S1与双三甲基硅基氨基锂和溴乙腈反应，得到化合物S2；化合物S2加入六水合氯化钴和硼氢化钠反应，得到化合物S3；化合物S3脱甲酯后先与氯甲酸异丁酯、三乙胺反应，再与重氮甲烷反应得到中间体，中间体再与氯化氢的二氧六环溶液反应，得到化合物S4；原料S5与三光气在碱性条件下得到异氰酸酯中间体，与另一分子的胺反应，得到化合物S6；化合物S6在氢氧化锂的存在下脱去甲酯得到化合物S7；化合物S4、S7在缩合剂N,N,N’,N’-四甲基 -O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和碱N-甲基吗啉的条件下缩合得到化合物 S8；化合物S8与苯甲酰甲酸在碱氟化铯的存在下生成相对应的酯，再碱性水解得到化合物S9；化合物S9与N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯反应，并经过双氧水氧化得到化合物S10；化合物S10通过三氟醋酸酸化得到化合物(I-I)；
方法二：化合物S5、丙二酸与N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基) 六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物S11；化合物S11与另一分子的胺与 N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物S12；化合物S12与氢氧化钠溶液反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物S13；化合物S4、S13在缩合剂N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和碱N-甲基吗啉的条件下缩合得到化合物S14；化合物S14与苯甲酰甲酸在碱氟化铯的存在下生成相对应的酯，再碱性水解得到化合物S15；化合物 S15与N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯反应，并经过双氧水氧化得到化合物S16；化合物S16通过三氟醋酸酸化得到化合物(I-II)；
上述拟肽类化合物作为RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用。
包含上述拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药以及药学上可接受的载体的药物组合物；在所述的药物组合物中，拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药的用量可为治疗有效量。
上述拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药、上述的药物组合物在制备用于治疗与RNA 病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂异常有关的疾病的药物中的应用；
其中，与RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂异常有关的疾病为病毒感染疾病；所述病毒感染为SARS-CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola、SARS-CoV-2 中的一种或多种。上述的药物组合物在制备药物或疫苗佐剂中的应用，所述的药物为用于治疗病毒感染的药物；所述的疫苗佐剂为用于治疗病毒感染的疫苗佐剂；
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)该类小分子及其衍生物对RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶具有高效的抑制活性；(2)该类拟肽类化合物及其衍生物和药物组合物应用广泛，可制备为治疗/预防 SARS-CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola或SARS-CoV-2病毒感染疾病的药物， IC50值最优可达到纳摩尔浓度级别；(3)化合物制备方法易操作，反应底物适用性广。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：化合物1的合成
(S)-3-((S)-4-甲基-2-(3-苯基脲)戊酰胺)-2-氧代-4-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丁基二氢磷酸酯
步骤一：合成化合物S2
称取原料S1(20g，72mmol)溶于无水四氢呋喃(250mL)中，在氮气氛围下于-78℃下，缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(154mL，154mmol)，搅拌1h 后，再缓慢滴加溴乙腈(5.1mL，76mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，搅拌3 h后，加入冷的甲醇(12mL)溶液和醋酸(12mL)的四氢呋喃(80mL)溶液淬灭，缓慢升温至室温，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(300mL)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE： EA＝5:1)得到无色液体S2(18g，77％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.12 (d,J＝8.8Hz,1H),4.44–4.28(m,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),2.82(dq,J＝17.8, 4.8,3.3Hz,3H),2.25–2.06(m,2H),1.44(s,9H).
步骤二：合成化合物S3
将所得化合物S2(10.6g，33.7mmol)溶于甲醇(250mL)中，加入六水合氯化钴(4.8g，20.23mmol)，0℃下分批加入硼氢化钠(7.7g，202.3mmol) 固体，室温反应过夜。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，硅藻土过滤，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(200mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝1:2)得白色泡沫状固体化合物S3(4.8g，50％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.12 (s,1H),5.49(s,1H),4.31(d,J＝10.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.41–3.27(m,2H),2.56 –2.32(m,2H),2.13(ddd,J＝14.4,10.7,3.7Hz,1H),1.98–1.75(m,2H),1.43(s, 9H).
步骤三：合成化合物S4
将化合物S3(4.5g，15.7mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入4N氢氧化钠水溶液(20mL，78.5mmol)，室温搅拌6h后，加入4N盐酸调节pH至 3，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体(4.2g，98％)，直接用于下步反应。
将上步所得白色固体(3g，11mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加三乙胺(2.3mL，16.5mmol)和氯甲酸异丁酯(1.7mL，13.2mmol)，溶液变浑浊，待反应完全后，加入重氮甲烷的乙醚溶液(54mL，22mmol)，室温反应16h。用乙酸乙酯(50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得淡黄色固体(2.7 g，84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H), 6.05(d,J＝9.9Hz,1H),4.03(d,J＝38.7Hz,1H),3.18–3.06(m,2H),2.30–2.06 (m,2H),2.05–1.79(m,1H),1.72–1.46(m,2H),1.39(s,9H).
将上步所得淡黄色固体(2.7g，9.1mmol)溶于无水二氧六环溶液(32mL) 中，0℃下缓慢滴加氯化氢的二氧六环溶液(22mL，91mmol)，室温搅拌3h。反应完全后，过滤得白色固体S4(1.4g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(s,3H),7.97(s,1H),4.91(dd,J＝17.2,10.1Hz,1H),4.77(dd,J＝17.2,7.0Hz, 1H),4.31(d,J＝4.3Hz,1H),3.24–3.14(m,2H),2.61(p,J＝7.9Hz,1H),2.35– 2.26(m,1H),2.04–1.85(m,2H),1.78–1.61(m,1H).
步骤四：合成化合物S6
称取三光气(2.1g，6.9mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，氮气保护下于0℃下加入原料S5(1g，6.9mmol)，搅拌5min后，缓慢滴入三乙胺(1.9 mL，13.8mmol)，室温搅拌2h后，移至0℃下缓慢滴入苯胺(0.8mL，8.3mmol) 的二氯甲烷溶液(20mL)，室温反应过夜。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20 mL)淬灭，硅藻土过滤，减压除去溶剂，用二氯甲烷(50mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到无色液体化合物S6(1.4g，79％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.30–7.22(m, 4H),7.09(dd,J＝12.6,7.2Hz,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),3.65(s,3H),1.82–1.78 (m,2H),1.49–1.43(m,1H),0.93(s,3H),0.91(s,3H).
步骤五：合成化合物S7
将化合物S6(1.3g，4.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入4N氢氧化钠水溶液(6.1mL，25mmol)，室温搅拌6h后，加入4N盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体S7(1.1g，93％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.32 –7.23(m,4H),7.10(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),4.48(t,J＝5.8Hz,1H),1.85–1.79 (m,2H),1.48–1.43(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H).
步骤六：合成化合物S8
将化合物S4(0.96g，4.0mmol)、化合物S7(1.0g，4.0mmol)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)六氟磷酸脲(1.7g，4.4mmol)和N-甲基吗啉(1.3mL，12mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体化合物S8(1.1g，63％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.26(m,4H),7.11(dd,J＝12.8,7.5Hz,1H),4.68–4.60(m,2H),4.39–4.34(m, 2H),3.25–3.14(m,2H),2.15–2.08(m,2H),2.00–1.92(m,3H),1.60(d,J＝12.9 Hz,2H),1.39–1.34(m,1H),0.86(dd,J＝9.9,6.5Hz,6H).
步骤七：合成化合物S9
将化合物S8(1.0g，2.3mmol)、苯甲酰甲酸(345mg，2.3mmol)溶于DMF (10mL)中，加入氟化铯(700mg，4.6mmol)，60℃反应4h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体(860mg， 68％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.45(m, 3H),7.38–7.30(m,4H),7.12(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),4.95–4.89(m,2H),4.38–4.33(m,2H),3.27–3.17(m,2H),2.14–2.08(m,2H),2.01–1.93(m,3H),1.62(d, J＝12.1Hz,2H),1.35–1.30(m,1H),0.85(dd,J＝9.5,5.5Hz,6H).
将上步所得白色固体(850mg，1.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入 2N氢氧化锂水溶液(1.5mL，3.0mmol)，室温搅拌2h后，用乙酸乙酯(10mL×3) 萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体S9 (530mg，85％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.22(m,4H),7.10(dd, J＝12.1,6.2Hz,1H),4.64–4.58(m,2H),4.35–4.30(m,2H),3.26–3.15(m,2H), 2.14–2.07(m,2H),1.99–1.91(m,3H),1.62(d,J＝12.5Hz,2H),1.38–1.33(m, 1H),0.89(dd,J＝9.8,5.3Hz,6H).
步骤八：合成化合物S10
将化合物S9(500mg，1.2mmol)、四氮唑(126mg，1.8mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下加入N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯(0.6mL，1.8mmol)，室温反应6h，移至0℃下，缓慢滴入双氧水(0.3mL，2.4mmol)，继续反应2h。加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体S10(640mg，88％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.28(m, 4H),7.14(dd,J＝12.0,6.9Hz,1H),4.86–4.79(m,2H),4.37–4.31(m,2H),3.29– 3.19(m,2H),2.17–2.08(m,2H),2.00–1.92(m,3H),1.65(d,J＝10.6Hz,2H), 1.30–1.23(m,19H),0.88(dd,J＝10.2,6.4Hz,6H).
步骤九：合成化合物1
将化合物S10(610mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下缓慢滴入三氟乙酸(0.15mL，2.0mmol)，室温搅拌3h。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体1(375 mg，76％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.24(m,4H),7.11(dd,J＝ 11.8,5.8Hz,1H),4.66–4.57(m,2H),4.35–4.29(m,2H),3.27–3.18(m,2H),2.12 –2.05(m,2H),1.99–1.93(m,3H),1.60(d,J＝13.6Hz,2H),1.35–1.30(m,1H), 0.99(dd,J＝10.1,6.7Hz,6H).MS(EI,m/z):499(M++1).
采用实施例1的合成方法，可以合成化合物(I-I)：
具体合成的化合物如表1所示。
表1 使用实施例1的合成方法合成的化合物
实施例2：化合物61的合成
(S)-3-((S)-4-甲基-2-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰胺基)戊酰胺基)-2-氧代 -4-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丁基二氢磷酸盐
步骤一：合成化合物S11
将化合物S5(2.0g，13.8mmol)、丙二酸(1.4g，13.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基) 六氟磷酸脲(6.3g，16.6mmol)和N-甲基吗啉(4.5mL，41.4mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体化合物S11(2.3g，71％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.56 (dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.11(s,2H),1.82–1.77(m,2H),1.45–1.39 (m,1H),0.92(dd,J＝10.2,6.4Hz,6H).
步骤二：合成化合物S12
将化合物S11(2.0g，8.7mmol)、苯胺(0.79mL，8.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基) 六氟磷酸脲(4.0g，10.4mmol)和N-甲基吗啉(2.9mL，26.1mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体化合物S12(2.2g，85％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.52 –7.46(m,2H),7.30–7.23(m,3H),4.51(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.12 (s,2H),1.81–1.75(m,2H),1.45–1.38(m,1H),0.93(dd,J＝11.4,6.3Hz,6H).
步骤三：合成化合物S13
将化合物S12(2.0g，6.5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，0℃下缓慢滴加1M氢氧化钠溶液(13.0mL，13.0mmol)，室温反应2h后，加入乙酸乙酯 (20mL)，待分层后取水相，加入1M盐酸溶液调节pH至酸性，过滤，用水洗涤得白色固体化合物27(1.7g，90％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.53 –7.43(m,2H),7.31–7.24(m,3H),4.52(dd,J＝10.3,4.7Hz,1H),3.09(s,2H), 1.82–1.72(m,2H),1.43–1.37(m,1H),0.99(dd,J＝11.0,6.0Hz,6H).
步骤四：合成化合物S14
将化合物S13(1.0g，3.4mmol)、化合物S4(816mg，3.4mmol)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)六氟磷酸脲(1.5g，4.1mmol)和N-甲基吗啉(1.1mL，10.2mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体化合物S14(910mg，56％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.48(m,2H),7.33–7.27(m,3H),4.42–4.37(m,4H),3.41–3.35(m,2H), 3.10(s,2H),2.06–1.96(m,5H),1.79–1.72(m,2H),1.46–1.39(m,1H),0.97(dd, J＝11.3,6.3Hz,6H).
步骤五：合成化合物S15
将化合物S14(900mg，1.9mmol)、苯甲酰甲酸(282mg，1.9mmol)溶于 DMF(10mL)中，加入氟化铯(577mg，3.8mmol)，60℃反应4h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体(698mg， 62％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81–7.77(m,2H),7.57–7.45(m,5H), 7.33–7.26(m,3H),5.24(dd,J＝8.3,3.4Hz,2H),4.41(dd,J＝6.4,2.3Hz,2H), 3.44–3.38(m,2H),3.12(s,2H),2.07–1.99(m,5H),1.76–1.71(m,2H),1.45– 1.37(m,1H),0.95(dd,J＝10.1,5.3Hz,6H).
将上步所得白色固体(690mg，1.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入 2N氢氧化锂水溶液(1.2mL，2.4mmol)，室温搅拌2h后，用乙酸乙酯(10mL×3) 萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体S9 (491mg，89％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.54–7.47(m,2H),7.34– 7.26(m,3H),4.96(dd,J＝8.9,2.6Hz,2H),4.39–4.31(m,2H),3.43–3.35(m,2H), 3.08(s,2H),2.07–1.98(m,5H),1.76–1.70(m,2H),1.47–1.41(m,1H),0.98(dd, J＝11.7,5.4Hz,6H).
步骤八：合成化合物S16
将化合物S15(490mg，1.1mmol)、四氮唑(91mg，1.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下加入N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯(0.5mL，1.6mmol)，室温反应6h，移至0℃下，缓慢滴入双氧水(0.3mL，2.2mmol)，继续反应2h。加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化得到白色固体S16(602mg，84％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.48(m, 2H),7.31–7.23(m,3H),5.12(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H),4.40–4.33(m,2H),3.41– 3.36(m,2H),3.02(s,2H),2.05–1.97(m,5H),1.75–1.69(m,2H),1.42–1.37(m, 1H),1.21(s,18H),0.95(dd,J＝11.0,5.5Hz,6H).
步骤九：合成化合物61
将化合物S16(600mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下缓慢滴入三氟乙酸(0.1mL，1.3mmol)，室温搅拌3h。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体1(301 mg，62％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.50(m,2H),7.32–7.26(m, 3H),5.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,2H),4.42–4.36(m,2H),3.42–3.39(m,2H),3.04(s, 2H),2.06–1.97(m,5H),1.74–1.68(m,2H),1.46–1.39(m,1H),0.96(dd,J＝11.7, 5.7Hz,6H).MS(EI,m/z):541(M++1).
采用实施例2的合成方法，可以合成化合物(I-II)：
具体合成的化合物如表2所示。
表2 使用实施例2的合成方法合成的化合物
实施例3：片剂制备
将实施例1中制得的化合物1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200 g)、聚维酮(适量)和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1-2制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。
实施例4：药物处理CPE观察
检测试剂：SARS-CoV-2病毒(代次：P6；滴度：2×105TCID50/mL)、 Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞得自ATCC，流感A/Hawaii/70/2019(H1N1)、流感A/Hong Kong/45/2019(H3N2)由国家流感中心提供病毒、DMEM基础培养基(Gibco)、胎牛血清(Gibco)、青霉素-链霉素双抗(Bioind)、0.25％胰酶-EDTA。
试验操作：
1)接种细胞：取处于对数生长期的Vero-E6细胞，使用使用0.25％胰酶-EDTA 消化细胞，细胞计数，获得细胞密度为：1×106个/mL的细胞悬液；取上述细胞 4mL，加入完全培养基(DMEM with 10％FBS)6mL，制备得到细胞密度为4×105个/mL的细胞悬液，接种到96孔板中，每孔100μL，每孔细胞数4×104个。放入37℃二氧化碳培养箱中持续培养过夜。
2)细胞药物预处理：病毒感染前，使用维持培养基(DMEM with 2％FBS) 稀释药物至相应浓度，每孔加入100μL含有相应浓度药物的培养基，放入37℃二氧化碳培养箱中持续培养1小时。
3)测试药物稀释：每孔加入2倍终浓度稀释药物60μL，同时设置细胞对照，加入维持培养基120μL；病毒对照，加入维持培养基60μL。
4)病毒稀释：病毒储存液滴度为2.5×105TCID50/mL，取病毒储存液200μL，加入25mL维持培养基，充分混匀，将病毒稀释至100TCID50/50μL。
5)滴加病毒：垂直悬滴病毒(细胞对照除外)至96孔板内，加样体积60μL /孔，最终病毒-药物混合液120μL。
6)将加好的病毒-抗体在震荡器上混匀后，吸去接种有细胞的培养板上清液 (100μL)，随后将病毒-药物混合液吸取100μL/孔加入其中。
7)根据细胞病变观察药物抗病毒能力：将细胞放入37℃CO2培养箱中持续培养48小时，使用倒置显微镜观察细胞病变，记录、统计分析结果。
8)接种细胞：取处于对数生长期的Huh 7细胞，使用0.25％胰酶-EDTA消化细胞，接种于孔板中。
9)药物处理：使用通式I的化合物分别处理Huh 7细胞，药物处理浓度为 20μM。
10)收集细胞：48小时后收集细胞，Western blot检测蛋白表达。
结果显示，S1-S393化合物相对于对照组对SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞能较好的抑制细胞病变的情况发生。证明S1-S393化合物对SARS-CoV-2有一定的抑制作用。
实施例5：抗流感病毒实验
1)细胞与病毒株
Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞得自ATCC，流感A/Hawaii/70/2019(H1N1)、流感A/Hong Kong/45/2019(H3N2)由国家流感中心提供
2)实验过程
将MDCK细胞接种于96孔板中，每孔细胞数为2×105/mL，待细胞长成单层后，感染一定数量的病毒(100TCID50)，在37℃下吸附2h后，用MEM进行冲洗，换上不同浓度梯度的小分子化合物(0-500μg/mL)的维持液，在37℃， 5％的二氧化碳的环境下进行孵育，同时设不含受试小分子化合物的病毒对照组和正常细胞对照组。当病毒对照组的细胞病变(CPE)达到4+时，观察并记录各组的CPE结果。抗病毒的活性采用Reed&Muench方法计算，EC50＝Antilog[A+(50-B)/(C-B)×D]，其中A：log＜50％累加抑制剂的药物浓度；B：＜ 50％累加抑制率；C：＞50％累加抑制率；D：log稀释倍数。
实施例6：抗SARS-CoV-2病毒实验
1)细胞与病毒株
非洲绿猴肾细胞(Vero E6)得自ATCC，2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019 由中国科学院武汉病毒研究所分离得到
2)实验过程
将Vero E6细胞种于96孔板中，每孔3×105个细胞，在37℃，5％的二氧化碳的培养箱中过夜培养。待细胞长成单层后，用PBS洗涤一次，加入SARS-CoV-2 病毒(MOI＝0.03)，吸附2h后弃病毒液，用PBS洗3次后加入含有梯度稀释的小分子化合物的2％低熔点琼脂糖-DMEM(4％FBS)培养基。在37℃，5％的二氧化碳的培养箱中培养4天后采用4％的多聚甲醛固定15min，清洗3次，加入 0.8％结晶紫染色10min，清洗三次并烘干。采用酶联荧光斑点分析仪(CTL， Immunospot S6Universal)进行图片采集并对噬斑进行统计。根据噬斑数绘制剂量反应曲线，计算半数有效浓度EC50。
细胞毒性实验
取处于指数生长期的MDCK细胞和Vero细胞种在96孔板上，每孔2×104个细胞，然后给予受试小分子化合物，质量浓度范围为0-2000μg/mL，在37℃， 5％的二氧化碳的培养箱中培养2天。MDCK细胞和Vero细胞的毒性试验采用CPE法，受试小分子化合物对细胞的半数细胞毒性浓度CC50采用Reed&Muench 方法计算，CC50＝Antilog[A+(50-B)/(C-B)×D]，其中A：log＜50％累加抑制剂的药物浓度；B：＜50％累加抑制率；C：＞50％累加抑制率；D：log稀释倍数。
表3为本发明化合物对流感病毒、SARS-CoV-2病毒的活性和细胞毒性结果：
其中，SI＝CC50/EC50；
A:EC50<1μM,B:EC50＝10μM-1μM,C:EC50>10μM；
α:SI>50,β:SI＝1-50,γ:SI<1；
表3 化合物1-80对H1N1、H3N2和SARS-CoV-2的活性和细胞毒性
上述细胞实验证明本发明化合物可以有效地抑制流感病毒和SARS-CoV-2 病毒，对其他RNA病毒可能也有相同的结果，该系列化合物能够应用在制备抗 RNA病毒药物中。
Claims (9)
1.通式如式I所示的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药：
式I中：
X为NR1R2、OR1或(CH2)a(C＝O)NR1R2；
a＝0-4；
Y为O、S或NH；
Z为
n＝0-3；
R1、R2独立地选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R1-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R1-2取代的杂芳基、未取代的或R1-3取代的杂环烷基、未取代的或R1-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-7取代的C6-10芳基、未取代的或R1-8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-10取代的杂芳基；
R1-1～R1-6分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
R1-7和R1-8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R1-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR1-1-4R1-1-5、-(C＝O)R1-1-6、-(C＝O)NR1-1- 7R1-1-8、-NR1-1-9(C＝O)R1-1-10、-(C＝O)OR1-1-11、-O(C＝O)R1-1-12、-(S＝O)2NR1-1-13R1-1-14、-NR1 -1-15(S＝O)2R1-1-16、或-(S＝O)2R1-1-17中的一种；
R1-1-1、R1-1-2和R1-1-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)中的一种；
R1-1-4～R1-1-17分别为氢或C1-4烷基；
R1-9为羟基、氨基、C1-6烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基；
R1-10为羟基、卤素、C1-6烷基、氨基、卤代(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C6-10芳基或C3-10环烷基；
R3选自
R4为氢、未取代的或R4-1取代的C1-8烷基、未取代的或R4-1取代的C1-8烷胺基、未取代的或R4-1取代的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C2-8羧基、C2-8酯基、未取代的或R4-2取代的C3-10环烷基、未取代的或R4-5取代的杂环烷基、未取代的或R4-3取代的C6-10芳基、未取代的或R4-4取代的杂芳基；
R4-1选自羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、酯基、羧基、卤素中的一种；
R4-2～R4-5、R5分别选自羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、酯基、羧基、卤素、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-8烷基)、巯基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、氰基(C1-8烷基)、酯基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基中的一种；
R6、R7独立地选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R4-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R4-2取代的杂环烷基、未取代的或R4-3取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-4取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-5取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R6和R7与它们相连的氮原子一起形成未取代或R4-2取代的杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，X为NR1R2、OR3或(CH2)a(C＝O)NR1R2，其中NR1R2选自以下任一基团：
OR3选自以下基团：
其中U1选自氢、羟基、氨基、卤素、C1-8烷基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或羟甲基；
U2-U6独立地选自氢、C1-8烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、羧酸酯、卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
U7选自甲基、乙基或异丙基；
Z为
其中
选自以下任一基团:
其中U2与上述定义相同；
Y优选为O；
a优选为1；
R3选自以下基团：
3.根据权利要求1或2所述的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，其结构式为以下结构式之一：
4.一种权利要求1-3任一所述的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
原料S1与双三甲基硅基氨基锂和溴乙腈反应，得到化合物S2；
化合物S2加入六水合氯化钴和硼氢化钠反应，得到化合物S3；
化合物S3先与氯甲酸异丁酯、三乙胺反应，再与重氮甲烷反应得到中间体，中间体再与氯化氢的二氧六环溶液反应，得到化合物S4；
原料S5与三光气在碱性条件下得到异氰酸酯中间体，与另一分子的胺反应，得到化合物S6；
化合物S6在氢氧化锂的存在下脱去甲酯得到化合物S7；
化合物S4、S7在缩合剂N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和碱N-甲基吗啉的条件下缩合得到化合物S8；
化合物S8与苯甲酰甲酸在碱氟化铯的存在下生成相对应的酯，再碱性水解得到化合物S9；化合物S9与N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯反应，并经过双氧水氧化得到化合物S10；
化合物S10通过三氟醋酸酸化得到化合物(I-I)；
或者，
化合物S5、丙二酸与N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物S11；
化合物S11与另一分子的胺与N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物S12；
化合物S12与氢氧化钠溶液反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物S13；
化合物S4、S13在缩合剂N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和碱N-甲基吗啉的条件下缩合得到化合物S14；
化合物S14与苯甲酰甲酸在碱氟化铯的存在下生成相对应的酯，再碱性水解得到化合物S15；
化合物S15与N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯反应，并经过双氧水氧化得到化合物S16；
化合物S16通过三氟醋酸酸化得到化合物(I-II)；
5.权利要求1-3中任一所述的拟肽类化合物作为RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一所述的拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药以及药学上可接受的载体。
7.一种如权力要求1-3一项所述拟肽类化合物拟肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药、或如权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗与RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶异常有关的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的与RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂异常有关的疾病为病毒感染疾病。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述病毒为SARS-CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola、SARS-CoV-2中的一种或多种。
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