CN114380871B - 一种5-脱氧-l-阿拉伯糖苯腙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑脱氧‑L‑阿拉伯糖苯腙的制备方法，先将L‑鼠李糖二乙基缩硫醛溶于特定反应溶剂A中，再与氧化剂混合搅拌反应，至固体析出时，加入特定析晶溶剂B，之后降温析晶，得到中间体L‑鼠李糖二乙基缩硫砜；在碱性条件下，对上述中间体L‑鼠李糖二乙基缩硫砜水解，固液分离后对分离液进行萃取，弃除有机相，得到5‑脱氧‑L‑阿拉伯糖溶液，再调节pH为酸性，加入苯肼进行反应，得到5‑脱氧‑L‑阿拉伯糖苯腙粗品；将5‑脱氧‑L‑阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合溶解后，加入有机溶剂D，降温析晶，获得5‑脱氧‑L‑阿拉伯糖苯腙。本发明提供的制备方法，能够实现工业化生产，而且能够提高产品纯度和收率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的制备方法。
背景技术
盐酸沙丙蝶呤(二盐酸L-四氢生物喋呤)是一种治疗高苯丙氨酸血症的药物。FDA于2007年12月16日批准BioMarin制药公司的二盐酸沙丙蝶呤片上市，用于治疗苯丙酮尿症。因此，对该化合物开发适合产业化生产的合成方法非常必要。
5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙是合成盐酸沙丙蝶呤的重要中间体，其分子式为C11H16N2O3，分子量为224.26，化学结构式为：
已知合成这种苯腙化合物作为盐酸沙丙蝶呤的合成中间体的方法包括：由L-鼠李糖、L-阿拉伯糖、酒石酸及R-核糖作为原料经5-脱氧阿拉伯糖制得苯腙化合物。
如J.Org.Chem.Vol.61,No.24,1996 8699报道了由酒石酸制备苯腙化合物的方法，该方法合成路线如下：
该方法存在较长的工艺和较低的产率，并且该方法中包括低温步骤或柱层析步骤。以上都不利于工业规模生产。另外，该方法包括通过树脂脱盐和进行浓缩水溶液以分离5-脱氧-L-阿拉伯糖，以及用反渗透或类似装备浓缩反应溶液，设备相对复杂，成本较高，也不利于工业规模生产。
如US2015291590A报道了由阿拉伯糖制备苯腙化合物的方法，该方法合成路线如下：
该方法从工业规模生产需要来看存在着不利的方面，包括通过脱盐进行水浓缩以分离5-DA，以及用RO(反渗透)或类似装备浓缩反应溶液。
如US3505329及US2006142573A1报道的方法以L-鼠李糖为原料，与乙硫醇反应生成相应的缩硫醛，再把缩硫醛氧化为砜，在与碱作用下脱除一个碳得到关键原料5-脱氧-L-阿拉伯糖，最后与苯肼反应得到苯腙化合物，后来这一方法被多次改进和完善，为唯一的工业化制备方法。其合成路线如下：
无论是采用L-阿拉伯糖或是L-鼠李糖为起始物料，均需经历合成关键中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖，通过制得苯腙化合物进行精制，因此，适合工业化生产的5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙化合物的合成方法，无疑对盐酸沙丙蝶呤的工业化生产具有重大意义。
但在上述技术中，其缩合、氧化反应阶段不可避免的产生部分杂质，分别有缩合产生的关环杂质、氧化阶段产生的未完全氧化生产的亚砜产物以及其他脱碳杂质。相关杂质产生过程如下：
缩合阶段关环杂质：
氧化阶段不完全氧化杂质：
其他脱碳杂质：
而上述技术在反应溶剂及后处理等方面存在的技术缺点，其产生不可避免的杂质没有充分分离，产品纯度不高，导致工艺过程收率降低，同时生成的5-脱氧-L-阿拉伯糖在反应溶液中容易降解，未经分离直接进行下一步反应，可导致部分杂质继续生成新的杂质并带入后续步骤，增加杂质去除难度影响最终产品的质量。因此，以上制备方法不适合制备要求严格、符合药用原料标准的高纯度产品，因此，亟待寻找一条适合工业化生产、产品纯度高，收率高的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的制备方法。本发明提供的制备方法可克服现有技术的不足，能够实现工业化生产，而且能够提高产品纯度和收率。
本发明提供了一种5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的制备方法，包括以下步骤：
a)将L-鼠李糖二乙基缩硫醛溶于反应溶剂A中，得到溶解液；
b)将所述溶解液与氧化剂混合搅拌反应，至固体析出时，加入析晶溶剂B，之后降温析晶，固液分离和干燥，得到中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜；
c)将所述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜与水混合后，调节pH为碱性，进行水解；之后，固液分离，将所得分离液萃取后，弃除有机相，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液；调节pH为酸性，加入苯肼反应，之后，固液分离，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品；
d)将所述5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合溶解后，加入有机溶剂D，降温析晶，固液分离和干燥，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙；
所述反应溶液A选自二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲醇中的一种或几种；
所述析晶溶剂B选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种。
优选的，所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、正丁醇和二氯甲烷中的一种或几种；
所述有机溶剂D选自正己烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种。
优选的，所述步骤d)具体包括：
将所述5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合，升温至35～40℃搅拌溶解，然后，保持在35～40℃滴加有机溶剂D，加完后，降温至0～5℃析晶1～5h，之后，固液分离和干燥，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙。
优选的，所述步骤d)中，所述有机溶剂C∶5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品的用量比为(250～800)mL∶(15～55)g；
所述有机溶剂D∶5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品的用量比为(250～800)mL∶(15～55)g。
优选的，所述步骤a)中，所述L-鼠李糖二乙基缩硫醛∶反应溶剂A的用量比为(25.0～80.0)g∶(125～540)mL。
优选的，所述步骤b)中：
所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸和过氧硫酸氢钾中的一种或几种；
所述氧化剂∶L-鼠李糖二乙基缩硫醛的质量比为(1.5～4.5)∶1；
将所述溶解液与氧化剂混合搅拌反应的方式为：在搅拌条件下，保持在15～20℃将所述氧化剂分多次加入所述溶解液中，加完后，所得反应物溶清，继续搅拌反应；
所述析晶溶剂B∶L-鼠李糖二乙基缩硫醛的用量比为(100～550)mL∶(25.0～80.0)g；
所述降温析晶为：降至0～5℃，搅拌析晶1～5h。
优选的，所述步骤c)中：
所述调节pH为碱性具体为使pH值达到8～9；
所述调节pH为碱性采用的pH调节剂为氨水；
所述调节pH为酸性具体为使pH值达到5～6；
所述调节pH为酸性采用的pH调节剂为盐酸、乙酸、磷酸和硫酸中的一种或几种。
优选的，所述步骤c)中：
所述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜∶水的用量比为(15～95)g∶(170～570)mL；
所述萃取采用的萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和正己烷中的一种或几种。
优选的，所述步骤c)中，在所述调节pH为酸性后，先降温至0～10℃，再加入苯肼反应。
优选的，所述步骤c)中，所述苯肼∶中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜的质量比为(0.30～0.40)∶1。
本发明提供了一种5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的制备方法，先将L-鼠李糖二乙基缩硫醛溶于特定反应溶剂A中，再与氧化剂混合搅拌反应，至固体析出时，加入特定析晶溶剂B，之后降温析晶，得到中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜；在碱性条件下，对上述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜水解，固液分离后对分离液进行萃取，弃除有机相，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液，再调节pH为酸性，加入苯肼进行反应，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品；将5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合溶解后，加入有机溶剂D，降温析晶，获得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙。本发明先在合适的溶剂中氧化，再加入溶剂溶解副产物析出产物，再在碱性条件下水解，通过固液分离和萃取除去副产物和杂质，然后水溶液直接与苯肼反应生成苯腙化合物；最后通过混合溶剂进行析晶分离，得到高纯度5-脱氧-阿拉伯糖苯腙，产物纯度达到99.4％以上。本发明简化了反应及后处理条件，利用合适溶剂对各步骤杂质进行高效分离，得到高纯度的中间体，原料廉价易得，大大降低了成本，为5-脱氧-阿拉伯糖苯腙的工业化规模生产提供了一条行之有效的方法。
实验结果表明，本发明提供的制备方法，使5-脱氧-阿拉伯糖苯腙产品的收率得到92.5％以上，纯度达到99.3％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1所得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的制备方法，包括以下步骤：
a)将L-鼠李糖二乙基缩硫醛溶于反应溶剂A中，得到溶解液；
b)将所述溶解液与氧化剂混合搅拌反应，至固体析出时，加入析晶溶剂B，之后降温析晶，固液分离和干燥，得到中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜；
c)将所述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜与水混合后，调节pH为碱性，进行水解；之后，固液分离，将所得分离液萃取后，弃除有机相，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液；调节pH为酸性，加入苯肼反应，之后，固液分离，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品；
d)将所述5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合溶解后，加入有机溶剂D，降温析晶，固液分离和干燥，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙；
所述反应溶液A选自二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲醇中的一种或几种；
所述析晶溶剂B选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种。
关于步骤a)：
将L-鼠李糖二乙基缩硫醛溶于反应溶剂A中，得到溶解液。
本发明中，所述L-鼠李糖二乙基缩硫醛的结构如下式所示(1)所示。本发明对所述L-鼠李糖二乙基缩硫醛的来源没有特殊限制，为市售商业品或按照本领域技术人员熟知的常规制备方法制得即可。
本发明中，所述反应溶剂A优选为二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇中的一种或几种，更优选为二氧六环。本发明中，所述L-鼠李糖二乙基缩硫醛∶反应溶剂A的用量比优选为(25.0～80.0)g∶(125～540)mL；在本发明的一些实施例中，所述用量比为25.0g∶125mL、53.3g∶426.4mL、76.9g∶538.3mL。
本发明中，将L-鼠李糖二乙基缩硫醛溶于反应溶剂A中的溶解温度没有特殊限制，室温下进行即可，具体可为10～30℃。本发明中，所述溶解的方式优选为搅拌溶解。经搅拌溶解均匀，得到溶解液。
关于步骤b)：
将所述溶解液与氧化剂混合搅拌反应，至固体析出时，加入析晶溶剂B，之后降温析晶，固液分离和干燥，得到中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜。
本发明中，所述氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸和过氧硫酸氢钾中的一种或几种。本发明中，所述氧化剂∶步骤a)中L-鼠李糖二乙基缩硫醛的质量比优选为(1.5～4.5)∶1；在本发明的一些实施例中，所述质量比为1.966∶1、3.152∶1、4.393∶1。
本发明中，将氧化剂分多次加入溶解液中与之混合，每次的添加量优选为≤L-鼠李糖二乙基缩硫醛质量的25％。本发明中，优选在搅拌条件下和保持在15～20℃的条件下将氧化剂与溶解液混合；所述搅拌的速率优选为90～250rpm，具体可为90rpm、100rpm、110rpm、120rpm、130rpm、140rpm、150rpm、160rpm、170rpm、175rpm、180rpm、190rpm、200rpm、210rpm、220rpm、230rpm、240rpm、250rpm；所述温度具体可为15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃。具体的：在搅拌条件下，保持在15～20℃将所述氧化剂分多次加入所述溶解液中，加完后，所得反应物溶清，继续搅拌反应。其中，所述继续搅拌反应的搅拌速率范围及温度范围与上述搅拌速范围及温度范围一致，在此不再赘述。
本发明中，经上述继续搅拌反应，会有固体析出，此时，加入析晶溶剂B，之后降温析晶。本发明中，所述析晶溶剂B优选为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种，更优选为甲基叔丁基醚。本发明中，所述析晶溶剂B∶步骤a)中L-鼠李糖二乙基缩硫醛的用量比优选为(100～550)mL∶(25.0～80.0)g；在本发明的一些实施例中，所述用量比为100mL∶25.0g、426.4mL∶53.3g、538.3mL∶76.9g。现有技术中通常采用乙醇、乙酸类物质作为溶剂，反应结束后需要减压浓缩获得氧化中间体，而氧化物加热存在风险，而且所得产物复杂、杂质较多，而本发明采用上述特定的反应溶剂A和析晶溶剂B，反应物、氧化剂及生成物在反应溶剂A中形成一个由溶解并逐渐析出的过程，能较好的分离反应物及产物，同时采用上述析晶溶剂B为析晶溶剂，可以将析出副产物溶解，而产物的溶解度较小，从而使析出的产物更纯。
在本发明的一些实施例中，反应溶剂A和析晶溶剂B的搭配如下：反应溶剂A为二氧六环，析晶溶剂B为甲基叔丁基醚。在本发明的另一些实施例中，反应溶剂A和析晶溶剂B的搭配如下：反应溶剂A为乙腈，析晶溶剂B为异丙醚。在本发明的一些实施例中，反应溶剂A和析晶溶剂B的搭配如下：反应溶剂A为丙酮，析晶溶剂B为乙醚。
本发明中，加入析晶溶剂B后，进行降温析晶。本发明中，优选为降至0～5℃，具体可为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃。本发明中，所述析晶为搅拌析晶；其中，所述搅拌的速率优选为150～350rpm，具体可为150rpm、175rpm、180rpm、200rpm、250rpm、300rpm、350rpm。其中，所述析晶的时间优选为1～5h，具体可为1h、2h、3h、4h、5h。
本发明中，经上述析晶后，进行固液分离和干燥。本发明对所述固液分离的方式没有特殊限制，为本领域常规分离手段即可，如过滤或离心等。本发明中，所述干燥的温度优选为25～45℃。经干燥后，得到中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜。
上述步骤中，L-鼠李糖二乙基缩硫醛在氧化剂作用下形成氧化中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜的反应路线如下式所示：
关于步骤c)：
将所述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜与水混合后，调节pH为碱性，进行水解；之后，固液分离，将所得分离液萃取后，弃除有机相，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液；调节pH为酸性，加入苯肼反应，之后，固液分离，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品。
本发明中，所述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜∶水的用量比优选为(15～95)g∶(170～570)mL；在本发明的一些实施例中，所述用量比为29.9g∶179.2mL、63.7g∶386mL、92.0g∶556mL。本发明中，将中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜与水混合的温度没有特殊限制，室温下进行即可。
本发明中，经上述混合后，调节pH为碱性。本发明中，所述调节pH采用的调节剂优选为氨水。所述氨水的质量浓度优选为30％。本发明中，优选调节pH值为8～9，具体可为8、8.5、9。
本发明中，经上述调节pH后，进行水解。本发明中，所述水解优选为搅拌水解。所述搅拌水解的时间优选为15～90min。经水解后，进行固液分离。本发明对所述述固液分离的方式没有特殊限制，为本领域常规分离手段即可，如过滤等。
本发明中，经上述固液分离后，对所得分离液进行萃取。本发明中，所述萃取采用的萃取剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷和正己烷中的一种或几种。所述萃取剂∶中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜的用量比优选为(110～370)mL∶(25～95)g；在本发明的一些实施例中，所述用量比为119mL∶29.9g、368mL∶63.7g、368mL∶92.0g。经萃取后，弃除有机相，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液。
本发明中，在得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液后，调节pH为酸性。本发明中，所采用的调节剂优选为盐酸、乙酸、磷酸和硫酸中的一种或几种。本发明中，优选调节pH值为5～6，具体可为5、5.5、6。
本发明中，经调节pH为酸性，优选进行降温。本发明中，所述降温优选为降至0～10℃，具体可为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃。
本发明中，经上述降温后，加入苯肼进行反应。本发明中，所述苯肼∶中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜的质量比优选为(0.30～0.40)∶1；在本发明的一些实施例中，所述质量比为0.30∶1、0.36∶1。经上述反应，有白色固体析出，然后进行固液分离。本发明对所述固液分离的方式没有特殊限制，为本领域常规分离手段即可，如过滤等。经上述固液分离后，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品。
上述步骤中，中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜在碱性条件下水解形成5-脱氧-L-阿拉伯糖，以及与苯肼反应进一步形成5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品的反应路线如下式所示：
现有技术中，在得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液后未经分离直接进行下一步反应，或者在乙酸乙酯中与苯肼反应所得苯腙化合物乙酸乙酯溶液直接进行下一步反应，或导致部分杂质继续生成新的杂质并带入后续步骤，而本发明将苯肼加入5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液中进行反应，因氧化产物纯度较高，本步骤所得产物可以直接结晶得以分离。
关于步骤d)：
将所述5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合溶解后，加入有机溶剂D，降温析晶，固液分离和干燥，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙。
本发明中，所述有机溶剂C优选为乙酸乙酯、正丁醇和二氯甲烷中的一种或几种。本发明中，所述有机溶剂C∶5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品的用量比优选为(250～800)mL∶(15～55)g；在本发明的一些实施例中，所述用量比为255mL∶17.0g、795mL∶53.0g。
本发明中，所述溶解的温度优选为35～40℃，具体可为35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃。所述溶解优选为搅拌溶解。具体的，将有机溶剂C和5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品投入反应瓶中后，升温至上述温度进行搅拌溶解。
本发明中，经上述溶解后，加入有机溶剂D。本发明中，优选保持在35～40℃下加入有机溶剂D，具体可为35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃。本发明中，加入有机溶剂D的方式优选为滴加。本发明中，所述有机溶剂D优选为正己烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种。本发明中，所述有机溶剂D∶5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品的用量比优选为(250～800)mL∶(15～55)g；在本发明的一些实施例中，所述用量比为255mL∶17.0g、795mL∶53.0g。在加入有机溶剂D的过程中，会有固体析出，至有机溶剂D加完后，进行下一步操作。
在本发明的一些实施例中，有机溶剂C和有机溶剂D的搭配如下：有机溶剂C为乙酸乙酯，有机溶剂D为正己烷。在本发明的另一些实施例中，有机溶剂C和有机溶剂D的搭配如下：有机溶剂C为正丁醇，有机溶剂D为环己烷。在本发明的另一些实施例中，有机溶剂C和有机溶剂D的搭配如下：有机溶剂C为二氯甲烷，有机溶剂D为正庚烷。
本发明中，在有机溶剂D加完后，进行降温析晶。本发明中，所述降温优选为降至0～5℃，具体可为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃。降至上述温度进行析晶。本发明中，所述析晶的时间优选为1～5h，具体可为1h、2h、3h、4h、5h。
本发明中，经析晶后，进行固液分离和干燥。其中，所述固液分离的方式没有特殊限制，为本领域常规分离手段即可，如过滤等。所述干燥优选为真空干燥；所述干燥的温度优选为25～45℃。经干燥后，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙产品。
本发明在得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品后，采用上述后处理方法进行纯化，粗品中存在结构相近的杂质产物如前文提及的脱碳杂质等，而本发明采用有机溶剂C和有机溶剂D搭配进行结晶纯化分离，并配合一定的工艺条件，能够高效率除去相关杂质，提高产物纯度，符合要求严格的药用原料要求。
本发明提供了一种5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的制备方法，先将L-鼠李糖二乙基缩硫醛溶于特定反应溶剂A中，再与氧化剂混合搅拌反应，至固体析出时，加入特定析晶溶剂B，之后降温析晶，得到中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜；在碱性条件下，对上述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜水解，固液分离后对分离液进行萃取，弃除有机相，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液，再调节pH为酸性，加入苯肼进行反应，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品；将5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合溶解后，加入有机溶剂D，降温析晶，获得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙。本发明先在合适的溶剂中氧化，再加入溶剂溶解副产物析出产物，再在碱性条件下水解，通过固液分离和萃取除去副产物和杂质，然后水溶液直接与苯肼反应生成苯腙化合物；最后通过混合溶剂进行析晶分离，得到高纯度5-脱氧-阿拉伯糖苯腙，产物纯度达到99.3％以上。本发明简化了反应及后处理条件，利用合适溶剂对各步骤杂质进行高效分离，得到高纯度的中间体，原料廉价易得，大大降低了成本，为5-脱氧-阿拉伯糖苯腙的工业化规模生产提供了一条行之有效的方法。
本发明提供的技术方案具有以下有益效果：
1、本发明的方法在制备中间体的过程中，溶剂体系具有较好的流动性，避免了杂质包裹的问题，简化了后续的处理过程，通过简单易行的方法获得高纯度的中间体产物。
2、本发明的整个过程反应温度温和，避免了产物杂质多，纯度低等问题，此外本发明的后处理溶剂均可进行回收及利用，减少了三废的处理难度，产物分离高效，增加了收率，提高了产品的纯度，产物纯度能达到99.5％，完全符合药用原料的要求。
3、本发明的方法工艺简单，易于实施，降低了生产成本，并且减少了环境污染，适合工业化生产。
实验结果表明，本发明提供的制备方法，使5-脱氧-阿拉伯糖苯腙产品的收率得到92.5％以上，纯度达到99.3％以上。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
合成路线如下：
S1、在反应瓶中加入L-鼠李糖二乙基缩硫醛25.0g，加入二氧六环125mL，室温下搅拌溶解，搅拌速率为150rpm，时长30min，得到溶解液。
S2、保持15℃分多次加入间氯过氧苯甲酸(总量78.8g，每次加入5g)，加完后，反应物溶清，继续搅拌反应，有固体析出后，加入甲基叔丁基醚100mL，加完降温至0℃，于150rpm搅拌析晶1小时，过滤，干燥得中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜29.9g，为白色晶体，收率为96.8％，纯度为99.1％。
S3、在反应瓶中加入中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜29.9g，加入水179.2mL，用30％氨水调节反应混合物pH为8，搅拌水解30分钟，过滤，滤液用119mL乙酸乙酯萃取一次，弃除有机相，得5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液，调节pH为5，降温至0℃，加入苯肼10.8g搅拌反应4小时，有白色固体析出，过滤分离，得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品17.1g，收率85.3％。
S4、在反应瓶中加入5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品17.0g，加入乙酸乙酯255mL，升温至35℃搅拌溶解，保持35℃滴加正己烷255mL，有固体析出，加完正己烷，降温至0℃析晶1小时，过滤，干燥得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙15.9g，收率为93.3％，纯度为99.48％。
图1为实施例1所得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的HPLC谱图。
实施例2
S1、在反应瓶中加入L-鼠李糖二乙基缩硫醛76.9g，加入乙腈538.3mL，室温下搅拌溶解，搅拌速率为180rpm，时长30min，得到溶解液。
S2、保持18℃分多次加入过氧乙酸(总量337.8g，每次加入10g)，加完后，反应物溶清，继续搅拌反应，有固体析出后，加入异丙醚538.3mL，加完降温至3℃，于180rpm搅拌析晶1小时，过滤，干燥得中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜92.3g，为白色晶体，收率为97.1％，纯度为99.0％。
S3、在反应瓶中加入中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜92.0g，加入水556mL，用30％氨水调节反应混合物pH为8.5，搅拌水解30分钟，过滤，滤液用368mL乙酸乙酯萃取一次，弃除有机相，得5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液，调节pH为5.5，降温至5℃，加入苯肼27.7g搅拌反应4小时，有白色固体析出，过滤分离，得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品53.5g，收率86.4％。
S4、在反应瓶中加入5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品53.0g，加入正丁醇795mL，升温至38℃搅拌溶解，保持38℃滴加环己烷795mL，有固体析出，加完环己烷，降温至3℃析晶1小时，过滤，干燥得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙49.2g，收率为92.8％，纯度为99.36％。
实施例3
S1、在反应瓶中加入L-鼠李糖二乙基缩硫醛53.3g，加入丙酮426.4mL，室温下搅拌溶解，搅拌速率为175rpm，时长30min，得到溶解液。
S2、保持20℃分多次加入过氧硫酸氢钾(总量104.8g，每次加入8g)，加完后，反应物溶清，继续搅拌反应，有固体析出后，加入乙醚426.4mL，加完降温至5℃，于175rpm搅拌析晶1小时，过滤，干燥得中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜63.7g，为白色晶体，收率为96.6％，纯度为98.9％。
S3、在反应瓶中加入中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜63.7g，加入水386mL，用30％氨水调节反应混合物pH为9，搅拌水解30分钟，过滤，滤液用368mL乙酸乙酯萃取一次，弃除有机相，得5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液，调节pH为6，降温至10℃，加入苯肼23.1g搅拌反应4小时，有白色固体析出，过滤分离，得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品37.5g，收率87.1％。
S4、在反应瓶中加入5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品53.0g，加入二氯甲烷795mL，升温至40℃搅拌溶解，保持40℃滴加正庚烷795mL，有固体析出，加完正庚烷，降温至5℃析晶1小时，过滤，干燥得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙34.2g，收率为92.4％，纯度为99.32％。
对比例1
按照实施例1实施，不同的是：将步骤S1中的二氧六环替换为乙酸，将步骤S2中的甲基叔丁基醚替换为正己烷。
对比例2
按照实施例1实施，不同的是：将步骤S4中的乙酸乙酯替换为乙醇，正己烷替换为石油醚。
实施例1～3及对比例1～2所得5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙产品的收率及纯度参见表1。
表1实施例1～3及对比例1～2的产品收率及纯度
| 收率，％ | 纯度，％ | |
| 实施例1 | 93.3 | 99.48 |
| 实施例2 | 92.8 | 99.36 |
| 实施例3 | 92.8 | 99.32 |
| 对比例1 | 83.3 | 92.18 |
| 对比例2 | 65.6 | 86.72 |
由表1测试结果可以看出，本发明实施例1～3具有较高的产品收率和纯度，收率达到92.5％以上，纯度达到99.3％以上。与对比例1～2相比，本发明实施例1～3的产品收率和纯度显著提升，证明，本发明采用特定溶剂对各个步骤处理，从而有效提高产品的纯度和收率。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有近似于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。
Claims (8)
1.一种5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）将L-鼠李糖二乙基缩硫醛溶于反应溶剂A中，得到溶解液；
b）将所述溶解液与氧化剂混合搅拌反应，至固体析出时，加入析晶溶剂B，之后降至0~5℃，搅拌析晶1~5h，固液分离和干燥，得到中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜；
c）将所述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜与水混合后，调节pH为8~9，进行水解；之后，固液分离，将所得分离液萃取后，弃除有机相，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖溶液；调节pH为5~6，先降温至0~10℃，再加入苯肼反应，之后，固液分离，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品；
d）将所述5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合溶解后，加入有机溶剂D，降温析晶，固液分离和干燥，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙；
所述反应溶剂A选自二氧六环、乙腈和丙酮中的一种；
所述析晶溶剂B选自甲基叔丁基醚、异丙醚和乙醚中的一种；
所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、正丁醇和二氯甲烷中的一种；
所述有机溶剂D选自正己烷、环己烷和正庚烷中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d）具体包括：
将所述5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品与有机溶剂C混合，升温至35~40℃搅拌溶解，然后，保持在35~40℃滴加有机溶剂D，加完后，降温至0~5℃析晶1~5h，之后，固液分离和干燥，得到5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙。
3.根据权利要求1~2中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d）中，所述有机溶剂C∶5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品的用量比为（250~800）mL∶（15~55）g；
所述有机溶剂D∶5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙粗品的用量比为（250~800）mL∶（15~55）g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，所述L-鼠李糖二乙基缩硫醛∶反应溶剂A的用量比为（25.0~80.0）g∶（125~540）mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中：
所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸和过氧硫酸氢钾中的一种或几种；
所述氧化剂∶L-鼠李糖二乙基缩硫醛的质量比为（1.5~4.5）∶1；
将所述溶解液与氧化剂混合搅拌反应的方式为：在搅拌条件下，保持在15~20℃将所述氧化剂分多次加入所述溶解液中，加完后，所得反应物溶清，继续搅拌反应；
所述析晶溶剂B∶L-鼠李糖二乙基缩硫醛的用量比为（100~550）mL∶（25.0~80.0）g。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c）中：
所述调节pH为碱性采用的pH调节剂为氨水；
所述调节pH为酸性采用的pH调节剂为盐酸、乙酸、磷酸和硫酸中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c）中：
所述中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜∶水的用量比为（15~95）g∶（170~570）mL；
所述萃取采用的萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和正己烷中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c）中，所述苯肼∶中间体L-鼠李糖二乙基缩硫砜的质量比为（0.30~0.40）∶1。
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