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CN114369097B - 杂芳环类AhR抑制剂 - Google Patents

杂芳环类AhR抑制剂 Download PDF

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CN114369097B
CN114369097B CN202111190420.7A CN202111190420A CN114369097B CN 114369097 B CN114369097 B CN 114369097B CN 202111190420 A CN202111190420 A CN 202111190420A CN 114369097 B CN114369097 B CN 114369097B
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Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类杂芳环类AhR抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。

Description

杂芳环类AhR抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类杂芳环类AhR抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
AhR(Aryl Hydrocarbon Receptor)：是转录调节子bHLH-PAS家族的一员。bHLH(basic Helix-Loop-Helix)-PAS(Per-ARNT-Sim)家族主要调控各种发育和生理功能，包括神经发生、气管和唾液管形成、毒素代谢、昼夜节律、对缺氧的反应和激素受体功能等，可被污染物、微生物、食物和色氨酸代谢产物来源的配体小分子活化，在不同的细胞发挥不同的生物学效应。该家族成员的独特特征是具有PAS域，此域的名称来源于最先发现具有这个基序的三个蛋白：Drosophila Per，Human ARNT和Drosophila Sim。PAS结构域由260-310个氨基酸组成，包括两个非常保守的疏水重复序列，称为PAS-A和PAS-B，由一个保守性比较差的序列所间隔。总之，PAS结构域保守性并不好，并且可以介导许多不同的生化功能。
AhR，也称为二恶英受体，最初被认为主要调控2,3,7,8-四氯代苯并二噁英(2,3,7,8-tetracholrodibenzo-p-dioxin，TCDD)等化合物的毒性作用，因此而得名。但是目前发现膳食、共生细菌和宿主的新陈代谢物等也提供多种AhR的生理配体。AhR在各种组织广泛表达，在肝脏、肺、脾脏、肾脏高表达，组织中，上皮细胞来源的细胞AhR表达量最高。AhR因此也成为控制许多生理过程的关键转录因子，包括细胞的增殖、凋亡、分化、黏附、迁移和多能干性，参与调节自身免疫、感染和癌症的免疫应答。
通常情况下，AhR会在胞浆内与HSP90、AIP和HSP90的伴侣蛋白p23形成一个复合物处于休眠状态。当其结合相应的配体后，这个复合物中的AhR会被激活，并且发生构象的改变，从而暴露出一个定位信号序列。其中HSP90会从复合物中被释放出来，而AhR受体则被转运至核内，与ARNT形成异二聚体。这个异二聚体会与XRE结合，并改变增强子XRE控制的基因的表达。XREs具有保守的核心序列“GCGTG”，存在于异种生物代谢的几个基因的启动子区域，包括CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1和NAD(P)H-奎宁氧化还原酶。
AhR还与其他信号通路有相互作用，例如由雌激素受体和其他激素受体、低氧、NF-κB和Rb介导的那些信号通路。与AhR通路互相关联研究最多的可能是类固醇激素受体相关通路，AhR与ESR、AR和甲状腺激素受体途径相互作用，AhR的激活会导致ESR数量和ESR反应性降低，同样会导致ESR代谢的增加。
AhR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞和NK细胞，并且在免疫调节中起重要作用。AhR激活促进调节性T细胞产生，直接和间接抑制Th1和Th17分化，并降低DC的激活和成熟。AhR激活调节先天免疫反应，并且组成型AhR表达已显示负调节对病毒感染的I型干扰素应答，另外，具有组成型活性AhR的小鼠自发地发展肿瘤。
色氨酸的代谢产物犬尿氨酸等激活AhR抑制免疫细胞的响应，免疫组织化学分析乳腺癌、前列腺癌、胃、小细胞肺癌、肝癌中AhR表达水平相对高于周围组织，拮抗AhR，可以从抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫响应两方面发挥抗肿瘤活性。
该靶点目前研究处于临床试验阶段，尚无药物上市。因此，开发AhR受体小分子抑制剂，无论是单用还是联合其他药物应用均有广阔的市场前景。由此可见，开发一款高活性、选择性以及类药性的AhR小分子抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对AhR活性具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由AhR活性所介导的疾病或相关疾病的药物。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure BDA0003300726050000021
其中，
X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R5)、N或N(R5)；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一Q1分别独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷硫基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；
每一R3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
R4、每一R5、每一Q2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
每一m、n分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少一个选自N；在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少两个选自N；在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少三个选自N；在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少四个选自N。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X2、X3、X4、X5、X6中的至少一个选自N；在某些实施方案中，X2、X3、X4、X5、X6中的至少两个选自N；在某些实施方案中，X2、X3、X4、X5、X6中的至少三个选自N。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，-N(R2R4)优选连接在杂环的碳原子上。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(I)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000031
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C、C(R5)或N；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一Q1分别独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷硫基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；
每一R3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
R4、每一R5、每一Q2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
每一m、n分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少一个选自N；在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少两个选自N；在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少三个选自N；在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7中的至少四个选自N。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X2、X3、X4、X5、X6中的至少一个选自N；在某些实施方案中，X2、X3、X4、X5、X6中的至少两个选自N；在某些实施方案中，X2、X3、X4、X5、X6中的至少三个选自N。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，-N(R2R4)优选连接在杂环的碳原子上。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一Q1分别独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基或6-10元芳基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基、-(CH2)m-5-6元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；
每一R3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷氧基或氨基C1-4烷硫基；
R4、每一R5、每一Q2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
n选自1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或5-6元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q1取代的苯基或5-6元杂芳基；每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、3-8元环烷基或3-8元杂环烷基；优选地，每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或3-6元环烷基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；每一Q2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基；
每一R3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基；
R4、每一R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
n选自1、2或3；
每一m分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或5-6元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q1取代的苯基或5-6元杂芳基；每一Q1分别独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或3-6元环烷基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-3-6元环烷基、-(CH2)m-3-6元杂环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；每一Q2分别独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基酰基、C1-4烷基氨基酰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R4、每一R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
n选自1、2或3；
每一m分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
R1选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；R1优选以其环上的碳原子与母核结构相连；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)m-3-6元环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R5分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，R1选自任选被1-3个Q1取代的吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；R1优选以其环上的碳原子与母核结构相连；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
在某些实施方案中，R2选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)m-3-6元环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R4选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；R1优选以其环上的碳原子与母核结构相连；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
R2选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)m-3-6元环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一R5分别独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立地选自C、CH或N。
在某些实施方案中，X7为CH。
在某些实施方案中，通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(IIa)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000071
其中，X1、X2、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(IIb)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000072
其中，X1、X2、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(IIc)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000073
其中，X1、X2、X5、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(IIa)、通式(IIb)或通式(IIc)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X5、X7分别独立地选自C、CH或N；
环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；R1优选以其环上的碳原子与母核结构相连；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
R2选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)m-3-6元环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(IIa)、通式(IIb)或通式(IIc)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X5选自N或CH；X7为CH；
X1、X2分别独立地为C；
环A选自苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的吡唑基、咪唑基或吡咯基；优选选自
Figure BDA0003300726050000081
Figure BDA0003300726050000082
每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
R2选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、-(CH2)m-环丙基、-(CH2)m-环丁基、-(CH2)m-环戊基、-(CH2)m-环己基、-(CH2)m-吡唑基、-(CH2)m-吡咯基、-(CH2)m-咪唑基、-(CH2)m-吡啶基、-(CH2)m-嘧啶基、-(CH2)m-三唑基或-(CH2)m-四唑基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(IIIa)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000091
其中，R1、R2、R3、R4、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(IIIb)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000092
其中，R1、R2、R3、R4、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(IIIc)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000093
其中，R1、R2、R3、R4、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(I-1)或通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，进一步具有如下通式(IIId)所示的结构，
Figure BDA0003300726050000094
其中，R1、R2、R3、R4、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或吡啶基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的吡唑基、咪唑基或吡咯基；优选
Figure BDA0003300726050000095
Figure BDA0003300726050000096
每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
R2选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、-(CH2)m-环丙基、-(CH2)m-环丁基、-(CH2)m-环戊基、-(CH2)m-环己基、或-(CH2)m-吡唑基、-(CH2)m-吡咯基、-(CH2)m-咪唑基、-(CH2)m-吡啶基、-(CH2)m-嘧啶基、-(CH2)m-三唑基或-(CH2)m-四唑基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或吡啶基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的吡唑基；优选
Figure BDA0003300726050000101
每一Q1分别独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基或环丁烷基；
R2选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、-(CH2)m-环丙基、-(CH2)m-环丁基、-(CH2)m-环戊基、-(CH2)m-吡唑基、-(CH2)m-吡咯基、-(CH2)m-咪唑基或-(CH2)m-三唑基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或吡啶基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的
Figure BDA0003300726050000111
每一Q1分别独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙烷基或环丁烷基；
-NR2R4选自
Figure BDA0003300726050000112
Figure BDA0003300726050000113
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
n选自1或2。
在某些实施方案中，环A选自苯基或吡啶基。
在某些实施方案中，R1选自任选被1-3个Q1取代的吡唑基，R1优选以其环上的碳原子与母核结构相连；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某些实施方案中，R4选自氢或甲基。
在某些实施方案中，n为1。
在某些实施方案中，每一m分别独立地选自0或1。
在某些实施方案中，-NR2R4选自
Figure BDA0003300726050000114
例如
Figure BDA0003300726050000115
Figure BDA0003300726050000121
在本发明技术方案中，所述R1中环氮原子上的氢可任选的被Q1取代。在某些实施方案中，Q1对R1中环氮原子上的一个或多个氢进行取代。
本发明中前述各技术方案或技术方案中的任一取代基及其任一可选基团可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在本发明某些实施方案，前述通式(I-1)、通式(I)、通式(IIa)、通式(IIb)、通式(IIc)、通式(IIIa)、通式(IIIb)通式(IIIc)或通式(IIId)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下表所示的化合物：
Figure BDA0003300726050000122
Figure BDA0003300726050000131
Figure BDA0003300726050000141
Figure BDA0003300726050000151
Figure BDA0003300726050000161
在另一方面，本发明还提供了本发明通式(I-1)化合物的制备方法：制备方法一：
Figure BDA0003300726050000171
1)中间体I和中间体II反应合成中间体III；
2)中间体III经过脱保护反应得到式(I-1)化合物；
其中，所述保护基分别独立地选自TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS，优选TBDPS；X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
制备方法二：
Figure BDA0003300726050000172
1)中间体IV和中间体II反应合成中间体V；
2)中间体V经过一步或多步反应得到式(I-1)化合物；
其中，所述保护基分别独立地选自TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS，优选TBDPS；X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
进一步的，本发明通式(IIa)的制备方法包含以下步骤：
Figure BDA0003300726050000181
1)中间体Ia和中间体II反应合成中间体IIIa；
2)中间体IIIa经过脱保护反应得到式(IIa)化合物；
其中，所述保护基分别独立地选自TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS，优选TBDPS；X1、X2、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
进一步的，本发明通式(IIb)的制备方法包含以下步骤：
Figure BDA0003300726050000182
1)中间体IVb和中间体II反应合成中间体Vb；
2)中间体Vb经过一步或多步反应得到式(IIb)化合物；
其中，所述保护基分别独立地选自TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS，优选TBDPS；X1、X2、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n如前文任一方案所述。
在另一方面，本发明还提供了中间体(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其可作为制备式(I-1)化合物的中间体，
其中，X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R3、R4、R5、环A、Q1、Q2、m、n、保护基如前文任一方案所述。
在另一方面，本发明还提供了中间体(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
在另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I-1)、通式(I)、通式(IIa)、通式(IIb)、通式(IIc)、通式(IIIa)、通式(IIIb)、通式(IIIc)或通式(IIId)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I-1)、通式(I)、通式(IIa)、通式(IIb)、通式(IIc)、通式(IIIa)、通式(IIIb)、通式(IIIc)或通式(IIId)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗由AhR活性异常所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗由AhR活性异常所介导的疾病及相关病症。所述疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症包括但不限于肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤等。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I-1)、通式(I)、通式(IIa)、通式(IIb)、通式(IIc)、通式(IIIa)、通式(IIIb)、通式(IIIc)或通式(IIId)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防由AhR活性异常所介导的疾病及相关病症。
在另一方面，本发明涉及的含有前述通式(I-1)、通式(I)、通式(IIa)、通式(IIb)、通式(IIc)、通式(IIIa)、通式(IIIb)、通式(IIIc)或通式(IIId)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二治疗活性剂与本申请的AhR活性异常抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由AhR活性异常所介导的疾病和相关病症。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗活性剂。在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗活性剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由AhR活性异常介导的疾病及相关病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I-1)、通式(I)、通式(IIa)、通式(IIb)、通式(IIc)、通式(IIIa)、通式(IIIb)、通式(IIIc)或通式(IIId)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述由AhR活性异常介导的疾病及相关病症如上定义。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
【定义和一般术语】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(丙基)、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氢分别被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)羟基、氨基、卤素或羧基所取代。所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氢被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氢被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基”分别是指C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-O-NH-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷氧基-C(O)-、C1-6烷硫基-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-NH-、
Figure BDA0003300726050000211
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”，“含1-2个杂原子的9-10元稠杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-7元单环环烷基”和“8-10元稠环环烷基”。
本发明所述的“3-7元单环环烷基”是指含有3-7个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，包括“3-6元单环环烷基”，“5-6元单环环烷基”，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
本发明所述的“8-10元稠环环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：
Figure BDA0003300726050000221
等。
本发明所述的“3-8元环烷基”指“3-10元环烷基”中的含有3-8个环碳原子的具体实例。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-7元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-7元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-7个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-7元单杂环基”包括“3-7元饱和单杂环基”和“3-7元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-7元单杂环基”优选“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-7元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“3-8元杂环烷基”指“3-10元杂环烷基”中的含有3-8个环原子的具体实例。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)原子可以被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。本发明所述的“药学上可接受的盐”例如可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的AhR活性抑制作用，能被安全地用于治疗由AhR活性异常所介导的疾病或相关病症。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的生物稳定性，生物利用度高，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。
3、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1本发明化合物的制备实施例
制备例中，缩写所代表的含义如下：
TBAF:四丁基氟化铵 CDI：N,N-羰基二咪唑 DMF：N,N-二甲基甲酰胺
POCl3:三氯氧磷 DIEA：N,N-二异丙基乙胺 NMP：N-甲基吡咯烷酮
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯 DCM：二氯甲烷
Pd(dppf)Cl2：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
制备例1：(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物1-1)
1. 1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯亚磺酸铵的制备
Figure BDA0003300726050000241
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(1.54g,5.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入邻-(甲磺酰)羟胺(1.63g,7.6mmol)，25℃反应1小时。溶剂浓缩至5mL，加入甲基叔丁基醚(30mL)析出固体，过滤得到粗品直接用于下步反应。
2.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000242
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯亚磺酸铵(粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(15/15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.3g,18mmol)和(S)-叔丁基(2-异硫氰酸丙氧基)二苯基硅烷(1.28g,3.6mmol)，25℃反应1小时，加入EDCI(1.4g,7.2mmol)，25℃反应16小时。反应结束后，浓缩溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)得目标化合物1.45g，两步收率43％。
3.(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000251
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(500mg,0.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入TBAF的四氢呋喃溶液(1M,1.2mL,1.2mmol)，25℃反应2小时。反应结束后，浓缩溶剂，经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得目标化合物245mg，收率80％。
分子式:C18H18ClN7O 分子量:383.8 LC-MS(M/e):384.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.29-5.35(m,1H),4.65-4.75(m,2H),3.96(s,3H),3.78-3.88(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H).
制备例2：(S)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙腈的制备(化合物3)
Figure BDA0003300726050000252
将(S)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙酰胺(100mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下滴加三乙胺(76mg,0.75mmol)和三氟乙酸酐(80mg,0.38mmol),0℃下反应2h，LCMS检测反应完成。反应液旋干，加入水(20mL)打浆，抽滤，滤饼经制备板(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化，得目标化合物50mg,收率52.8％。
分子式:C18H15ClN8 分子量:378.8 LC-MS(M/e):379.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.36(s,1H),8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.25-8.27(m,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),4.89-4.97(m,1H),4.00(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H).
制备例3：(S)-3-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丁腈的制备(化合物4)
1.(S)-3-异硫氰酸根合丁腈的制备
Figure BDA0003300726050000261
将(S)-3-氨基丁腈盐酸盐(121mg,1.0mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入三乙胺(202mg,2mmol)与二硫化碳(746mg,9.8mmol)，25℃下反应0.5小时，0℃下加入叔丁氧羰基酸酐(212mg,0.97mmol)，随后加入对二甲氨基吡啶(1mg,10μmol)，25℃下反应2小时，旋干得粗品，直接用于下一步。
2.(S)-3-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丁腈的制备
Figure BDA0003300726050000262
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸盐(501mg,1mmol)、(S)-3-异硫氰酸根合丁腈(上步粗品)和二异丙基乙胺(646mg,5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)与N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，25℃反应2小时。加入EDCI(394mg,2mmol)，25℃反应16小时。用水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取，有机相经旋干、柱层析(0-100％乙酸乙酯/石油醚)得到目标化合物(170mg,43.3％)。
分子式：C19H17ClN8 分子量：392.9 LC-MS(M/e)：393.1(M+H+)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:8.6-8.5(m,3H),7.99-7.90(m,2H),7.60-7.40(m,2H),4.83(d,J＝7.6,1H),4.35-4.25(m,1H),4.06(s,3H),3.00-2.80(m,2H),1.56(d,J＝6.4,3H).
制备例4：3-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇的制备(化合物5)
1.O-(间甲磺酰基)羟胺的制备
Figure BDA0003300726050000263
将((甲基磺酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.6mmol)降温至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃下反应0.5h。0℃下加入水(15mL)，白色固体析出，搅拌15min，经过滤、干燥，得目标化合物(220mg,产率64.4％)。
2. 1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-基-2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000271
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(120mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入O-(间甲磺酰基)羟胺(136mg,0.63mmol)，25℃反应1小时。体系浓缩至剩约1mL二氯甲烷，加入甲基叔丁基醚(5mL)析出固体，过滤得到粗品(150mg)，直接用于下步反应。
3.N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000272
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸盐(150mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(3/3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(162mg,1.26mmol)和叔丁基二苯基((1,1,1-三氟-3-异硫氰酸根合丙烷-2-基)氧基)硅烷(102mg,0.25mmol)，25℃下反应1小时。加入EDCI(96mg，0.51mmol)，25℃下反应16小时。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，有机相用水洗3次，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得目标化合物120mg,两步收率50.7％。
4. 3-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0003300726050000273
将N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(120mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.72mL)，20℃反应1小时。浓缩溶剂，经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得目标化合物77mg，用C18柱纯化(水:甲醇＝1:3)得目标化合物29.8mg，收率38.4％。
分子式:C18H15ClF3N7O 分子量:437.8 LC-MS(M/e):438.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.30(m,1H),6.49(d,J＝6.4Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),4.08(s,3H),3.72-3.65(m,1H),3.45-3.41(m,1H).
制备例5：(1R,2S)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊基-1-醇的制备(化合物6-1)
1.(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-胺的制备
Figure BDA0003300726050000281
将(1S,2R)-2-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(250mg,1.8mmol)与咪唑(270mg,4.0mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入叔丁基氯二苯基硅烷(962mg,3.5mmol)，25℃反应16h，饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL)萃取，有机相浓缩柱层析(甲醇/二氯甲烷＝5％)得到目标化合物(480mg,77.8％)。
2.(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-异硫氰酸酯的制备
Figure BDA0003300726050000282
将(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-胺(480mg,1.4mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入三乙胺(142mg,1.4mmol)和二硫化碳(1058mg,13.9mmol)，25℃下反应0.5小时，0℃下加入叔丁氧羰基酸酐(305mg,1.4mmol)，随后加入对二甲氨基吡啶(1mg,10μmol)，25℃下反应2小时，旋干得粗品直接用于下一步。
3.N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000283
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-基·2,4,6-三甲基苯磺酸盐(351mg,0.7mmol)、(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-异硫氰酸酯(二分之一上步粗品)和二异丙基乙胺(452mg,3.5mmol)溶于二氯甲烷(7mL)与DMF(7mL)中，25℃反应2小时，加入EDCI(269mg,1.4mmol)，25℃反应16小时。反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取分液，有机相旋干，经柱层析(0-20％乙酸乙酯/石油醚)得到目标化合物(150mg,33.0％)。
4.(1R,2S)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊基-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000291
N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(150mg,0.23mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入四正丁基氟化铵(1.16mL,1.16mmol),25℃反应3h，浓缩柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100％)得到目标化合物(80mg,84.4％)。
分子式：C20H20ClN7O 分子量：409.9 LC-MS(M/e)：410.1(M+H+)
1HNMR(400MHz,DMSO):δ:9.27(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.22(d,J＝8.4,2H),7.54(d,J＝8.4,2H),6.48(s,1H),4.67(d,J＝4.4,1H),4.20-4.10(m,1H),3.98(s,3H),4.00-3.85(m,1H),2.00-1.50(m,6H).
制备例6：(1S,2R)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊基-1-醇的制备(化合物6-2)
1.(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-胺的制备
Figure BDA0003300726050000292
将(1S,2R)-2-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(250mg,1.8mmol)与咪唑(270mg,4.0mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃加入叔丁基氯二苯基硅烷(962mg,3.5mmol),25℃下反应16h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经浓缩、柱层析(甲醇/二氯甲烷＝5％)得到目标化合物326.0mg,收率52.9％。
2.(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-异硫氰酸酯的制备
Figure BDA0003300726050000293
将(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-胺(326.0mg,0.96mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入三乙胺(97.1mg,0.96mmol)与二硫化碳(715.9mg,9.4mmol)，25℃下反应0.5小时。降温至0℃，加入叔丁氧羰基酸酐(203.3mg,0.93mmol)，随后加入对二甲氨基吡啶(1.2mg,9.6μmol)，25℃下反应2小时，旋干得粗品，直接用于下一步。
3.N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000301
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸盐(351mg,0.7mmol)、(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-异硫氰酸酯(上步粗品)和二异丙基乙胺(452mg,3.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)与DMF(10mL)中，25℃反应2小时后，加入EDCI(269mg,1.4mmol)，25℃反应16小时。反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相经旋干、柱层析(0-20％乙酸乙酯/石油醚)得到目标化合物130mg,两步收率20.9％。
4.(1S,2R)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊基-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000302
将N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(130mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入四正丁基氟化铵(0.16g,0.6mmol),25℃下反应2h。反应结束后，浓缩溶剂，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝80-90％)得到目标化合物15.4mg,收率18.8％。
分子式：C20H20ClN7O 分子量：409.9 LC-MS(M/e)：410.1(M+H+)
1HNMR(400MHz,DMSO):δ:9.27(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.22(d,J＝8.4,2H),7.54(d,J＝8.4,2H),6.48(s,1H),4.67(d,J＝4.4,1H),4.20-4.10(m,1H),3.98(s,3H),4.00-3.85(m,1H),2.00-1.50(m,6H).
制备例7：(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)(甲基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物7)
1.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-氯苯基)-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000303
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(150mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(60％,19mg,0.48mmol)，25℃反应0.5h，加入碘甲烷(54mg,0.36mmol)，加毕，移至65℃反应2h。反应完毕，加水淬灭，反应液加入乙酸乙酯(10mL)分液萃取，有机相旋干，得粗品300mg，直接用于下一步。
2.(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)(甲基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000311
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(300mg粗品)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入TBAF的四氢呋喃溶液(1M，0.5mL)，25℃反应2小时。反应完毕，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)与水(5mL)分液萃取三次，有机相旋干，经C18反相制备分离(水:乙腈＝1:3)得粗品，再经正相制备硅胶板分离(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得目标化合物48mg，两步收率50.3％。
分子式:C19H20ClN7O 分子量:397.9 LC-MS(M/e):398.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.27(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),8.21-8.23(d,J＝8Hz,2H),7.54-7.56(d,J＝8Hz,2H),4.70-4.80(t,1H),4.40-4.60(m,1H),4.00(s,3H),3.60(m,1H),3.50(m,1H),3.05(s,3H),1.17-1.19(d,J＝8Hz,3H).
制备例8：1-((((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)甲基)环丁-1-醇的制备(化合物9)
1.(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲胺的制备
Figure BDA0003300726050000312
将1-(氨基甲基)环丁-1-醇(300mg,3.0mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入TBDPSCl(1.6g,5.8mmol)，降温至0℃搅拌，加入咪唑(409mg,6.0mmol)，升温至25℃搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂、经硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯)，得目标化合物800mg,收率79.4％。
2.叔丁基(1-(异硫氰酸根合甲基)环丁氧基)二苯基硅烷的制备
Figure BDA0003300726050000313
将(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲胺(700mg,2.1mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入二硫化碳(1.6g,21mmol)、三乙胺(213mg,2.1mmol)，20℃反应0.5小时。降温至0℃，加入Boc2O(458mg,2.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(3mg,0.021mmol)，继续搅拌0.5小时，旋干溶剂，直接用于下一部反应。
3.N-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000321
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐(310mg,0.62mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和二氯甲烷(6mL)溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(645mg,5.0mmol)和叔丁基(1-(异硫氰酸根合甲基)环丁氧基)二苯基硅烷(上步粗品)，25℃下搅拌1小时后，加入EDCI(383mg,2.0mmol)，继续搅拌24小时。反应结束后，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得目标化合物220mg,收率54.8％。
4. 1-((((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)甲基)环丁-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000322
向N-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(400mg,0.62mmol)加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,4mL)溶解，25℃下反应2小时。反应结束后，旋干溶剂、经硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯)，得目标化合物140mg,收率55.5％。
分子式:C20H20ClN7O 分子量:409.1 LC-MS(M/e):410.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),8.50(s,1H),8.48(s,1H),7.95-7.92(m,2H),7.49-7.46(m,2H),5.19-5.16(m,1H),4.04(s,3H),3.69-3.68(m,2H),3.27(s,1H),2.26-2.06(m,4H),1.87-1.80(m,1H),1.67-1.60(m,1H).
制备例9：(S)-2-((8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物10)
1. 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺制备
Figure BDA0003300726050000323
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(2g,8mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2g,9.6mmol)，Pd(PPh3)4(462mg,0.4mmol)，碳酸钠(1.7g,16mmol)溶于水(5mL)和1,4-二氧六环(50mL)中。N2保护下，100℃反应3小时。反应完毕，将4-三氟甲基苯硼酸(1.82g,9.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(351mg,0.48mmol)，碳酸钾(2.6g,19.2mmol)溶于水(10mL)和1,4-二氧六环(10mL)加入上述反应体系。N2保护下80℃反应3小时。浓缩，硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝30-85％)得目标化合物1.5g，收率：59％。
2. 1,2-二氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000331
将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺(300mg,0.94mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入O-(间甲磺酰基)羟胺(243mg，1.1mmol)，20℃下反应1小时。旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚(10mL)有固体析出。过滤，干燥得目标化合物460mg，91.5％。
3.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000332
将1,2-二氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐(460mg,0.86mmol)溶于DMF/DCM(50/50mL)中，加入DIEA(368mg,2.85mmol)，(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(204mg,0.57mmol)，20℃搅拌1小时。后加入EDCI(219mg,1.1mmol)，继续搅拌24小时。旋干溶剂，直接用于下步反应。
4.(S)-2-((8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000333
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(粗品)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入TBAF的四氢呋喃溶液(1M,2mL,2mmol)溶解，20℃下反应1小时，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯)，得目标化合物135mg,两步收率37.6％。
分子式:C19H18F3N7O 分子量:417.4 LC-MS(M/e):418.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.35(s,1H),8.70(s,1H),8.47-8.39(m,3H),7.88-7.81(m,2H),6.91-6.85(m,1H),4.74-4.72(m,1H),4.01(s,3H),3.92-4.85(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.45-3.35(m,1H),1.22-1.18(m,3H).
制备例10：(S)-2-((8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物11)
1. 3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯苯基)吡嗪-2-胺制备
Figure BDA0003300726050000341
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(628mg,2.5mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(700mg,3mmol)、Pd(PPh3)4(144mg,0.13mmol)，碳酸钠(530mg,5mmol)溶于水(3mL)和1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下升温至80℃反应3小时。反应完毕，反应液降至室温，将4-氯苯硼酸(390mg,2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(91mg,0.13mmol)、碳酸钾(691mg,5mmol)溶于水(10mL)和1,4-二氧六环(10mL)混合溶剂后加入上述反应体系。氮气保护下保持80℃反应3小时。浓缩溶剂，经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝50-80％)得目标化合物370mg，两步收率：47.8％。
2. 1,2-二氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯苯基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000342
将3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯苯基)吡嗪-2-胺(100mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入O-(间甲磺酰基)羟胺(90mg,0.42mmol)，20℃下反应1小时。旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚(10mL)后有固体析出。经过滤、干燥得目标化合物，直接用于下步反应。
3.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000343
将1,2-二氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯苯基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐(粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(5/5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(161mg,1.25mmol)、(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(87mg,0.25mmol)，20℃搅拌1小时。后加入EDCI(96mg,0.5mmol)，继续搅拌24小时。旋干溶剂，直接用于下步反应。
4.(S)-2-((8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000351
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(上步粗品)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(1M溶解于四氢呋喃中,1mL,1mmol)溶解，20℃下反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，经制备硅胶板提纯(甲醇/二氯甲烷＝1/15)，得目标化合物18.5mg，三步收率14％。
分子式:C20H20ClN7O 分子量:409.9 LC-MS(M/e):410.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.22(s,1H),8.75(s,1H),8.47-8.15(m,3H),7.55-7.45(m,2H),6.91-6.85(m,1H),3.95-3.45(m,4H),1.22-1.08(m,7H).
制备例11：(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物12)
1. 5-溴-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000352
将3,5-二溴吡嗪-2-胺(2.5g,10mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.7g,12mol)、四三苯基膦钯(1.2g,2mmol)和碳酸钠(2g,40mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加水(5mL)，氮气保护下，升温至100℃反应16h。反应结束后，浓缩溶剂，经正向分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～乙酸乙酯＝100％)，得目标化合物粗品1.5g。
2. 5-(4-氯苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000353
将5-溴-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(1.5g,上步粗品)、4-氯苯硼酸(0.9g,5.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(410mg,0.56mmol)和碳酸钾(1.5g,11.2mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加水(3mL)，氮气保护下，升温至95℃反应16h。反应结束后，浓缩溶剂，经正向分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～乙酸乙酯＝100％)，得目标化合物粗品1.5g。
3. 1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000361
将5-(4-氯苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(568mg,1.9mmol)和O-(间甲磺酰基)羟胺(490mg,2.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，25℃反应2h。反应完毕，旋干溶剂，得目标化合物粗品289mg，直接用于下一步。
4.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000362
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(289mg，上步粗品)和(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(200mg,0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(361mg,2.8mmol)，25℃反应1h，加入EDCI(211mg,1.1mmol)，25℃反应4h。反应完毕，加入二氯甲烷(5mL)和水(10mL)分液萃取三次，有机相旋干，经正相分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到目标化合物140mg，两步收率11.6％。
5.(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000363
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(140mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.5mL)，加毕，25℃反应3h。反应完毕，浓缩溶剂，经正相硅胶制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标化合物粗品，再经高压制备分离(水:乙腈＝1:3)得目标化合物60mg，收率68.6％。
分子式:C19H20ClN7O 分子量:397.8 LC-MS(M/e):398.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3Cl)δ:8.66(s,1H),8.49(s,1H),7.84-7.86(d,J＝8Hz,2H),7.43-7.45(d,J＝8Hz,2H),7.28-7.30(d,2H),4.09(t,1H),3.91(s,3H),3.75(t,1H),3.63(t,1H),2.78(s,3H),1.25(d,J＝8Hz,3H).
制备例12：3-((6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇的制备(化合物14)
1.N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000371
将1,2-二氨基-5-(4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯亚磺酸铵(48mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)与二氯甲烷(2mL)混合溶剂中，加入叔丁基二苯基((1,1,1-三氟-3-异硫氰酸根合丙烷-2-基)氧基)硅烷(40mg,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.5mmol)，25℃反应1小时，加入EDCI(38mg,0.2mmol)，加毕，升温至40℃反应10h。反应完毕，浓缩溶剂，经正相分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到目标化合物40mg，收率59.0％。
2. 3-((6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0003300726050000372
将N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(35mg,0.05mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.5mL)，25℃反应2小时。浓缩溶剂，经正相硅胶制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标化合物粗品，再经高压制备分离(水:乙腈＝1:3)得目标化合物10mg，收率44.9％。
分子式:C19H18F3N7O 分子量:417.4 LC-MS(M/e):418.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.18(s,1H),8.69(s,1H),8.44(s,1H),8.08-8.10(d,J＝8Hz,2H),7.29-7.31(d,J＝8Hz,2H),7.27(s,1H),6.48-6.49(d,J＝4Hz,1H),4.35(m,1H),3.98(s,3H),3.65(m,1H),3.45(m,1H),2.37(s,3H).
制备例13：(S)-2-((8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物15)
1. 5-溴-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000373
将3,5-二溴-2-胺基吡嗪(4.0g,15.9mmol)溶解于1,4-二氧六环(150mL)中，加入1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.7g,15.9mmol)、Pd(PPh3)4(1.8g,1.6mmol)、碳酸钾(3.4g,31.8mmol)和水(15mL)，氮气保护下，100℃搅拌8小时。反应结束后，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得目标化合物4.2g,产率94.8％。
2. 3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000381
将5-溴-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(4.0g,14.3mmol)溶解于1,4-二氧六环(100mL)中，加入2-(4-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.5g,14.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.4mmol)、碳酸钾(3.9g,28.6mmol)和水(10mL)，氮气保护下，升温至100℃，搅拌8小时。反应结束后，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得产物360mg,产率7.7％。
3. 1,2-二氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000382
将3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺(350mg,1.1mmol)加入二氯甲烷(20mL)溶解，加入O-(间甲磺酰基)羟胺(344mg,1.6mmol)，20℃下反应1小时。旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚(20mL)有固体析出。过滤，干燥得目标化合物粗品670mg。
4.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000383
将1,2-二氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐(660mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二氯甲烷(10mL)中溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(774mg,6.0mmol)、(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(462mg,1.3mmol)，20℃搅拌1小时后，加入EDCI(460mg,2.4mmol)，继续搅拌24小时。反应结束后，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得目标化合物250mg,两步收率34.23％。
5.(S)-2-((8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000391
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(240mg,0.36mmol)加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,1mL)中溶解，20℃下反应1小时。反应结束后，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯)，得目标化合物78mg,收率50.7％。
分子式:C21H21F2N7O 分子量:425.2 LC-MS(M/e):426.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.11-8.09(m,2H),7.67-7.65(m,2H),6.88-6.59(t,1H),4.84-4.82(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.77-3.70(m,2H),2.62-2.59(m,1H),1.38-1.37(m,3H),1.29-1.26(m,2H),1.16-1.09(m,2H).
制备例14：(1R,2S)-2-((8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊烷-1-醇的制备(化合物16)
1. 1,2-二氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000392
将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺(200mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入邻-(甲磺酰)羟胺(202mg,0.93mmol)，15℃室温反应1小时。浓缩溶剂至约5mL二氯甲烷，加入甲基叔丁基醚(30mL)析出固体，过滤得到粗品210mg,收率62.3％。
2.N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环戊基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000401
将1,2-二氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯磺酸盐(160mg,0.29mmol)溶于DMF(5mL)与二氯甲烷(5mL)混合溶剂中，加入叔丁基(((1R,2S)-2-异硫氰酸环戊基)氧基)二苯基硅烷(76mg,0.2mmol)和DIEA(129mg,1.0mmol)，25℃反应1小时，加入EDCI(115mg,0.6mmol)，加毕，升温至40℃反应10h。反应完毕，浓缩，经正相分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物110mg，收率80.6％。
3.(1R,2S)-2-((8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊烷-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000402
将N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环戊基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(99mg,0.145mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入TBAF的四氢呋喃溶液(1M,0.43mL)，20℃反应0.5小时。反应结束后，浓缩溶剂，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物粗品，再经打浆、过滤得目标化合物23mg，收率35.8％。
分子式:C21H20F3N7O 分子量:443.2 LC-MS(M/e):444.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.38(s,1H),8.73(s,1H),8.45(s,1H)8.41(d,J＝4Hz,2H),7.84(d,J＝4Hz,2H),6.55(d,J＝6Hz,1H),4.68(d,J＝6Hz,1H),4.18(s,1H),3.99(s,3H),3.90-3.93(m,1H),1.83-1.98(m,1H),1.52-1.81(m,5H).
制备例15：(S)-2-((6-(4-(二氟甲基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物17)
1. 5-(4-(二氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000403
将3,5-二溴吡嗪-2-胺(2.5g,10mmol)，1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2g，粗品)、(4-(二氟甲基)苯基)硼酸(1g,5.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(439mg,0.6mmol)和碳酸钾(1.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加水(2mL)，N2保护下，95℃反应16h。浓缩溶剂，经正相分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～乙酸乙酯＝100％)得粗品1.2g。
2. 1,2-二氨基-5-(4-(二氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000411
将5-(4-(二氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(136mg,上步粗品)、O-(间甲磺酰基)羟胺(30mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，25℃反应2h。反应完毕，抽滤，固体旋干，得目标化合物粗品136mg，直接用于下一步。
3.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000412
将1,2-二氨基-5-(4-(二氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(100mg，粗品)和(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(69mg,0.19mmol)溶于DMF(2mL)和DCM(2mL)混合溶剂中，加入DIEA(123mg,0.95mmol)，25℃反应1h，加入EDCI(73mg,0.38mmol)，25℃反应4h。反应完毕，加入DCM(5mL)和水(10mL)分液萃取三次，有机相旋干，经正相分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到目标化合物100mg。
4.(S)-2-((6-(4-(二氟甲基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000413
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(90mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，滴加TBAF的四氢呋喃溶液(1M,1mL)，加毕，25℃反应3h。反应完毕，浓缩溶剂，经正相硅胶制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得粗品，再经高压制备分离(水:乙腈＝1:3)得目标化合物40mg，收率71％。
分子式:C19H19F2N7O 分子量:399.4 LC-MS(M/e):400.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)δ:9.29(s,1H),8.71(s,1H),8.46(s,1H)，8.32-8.34(d,J＝8Hz,2H),7.67-7.69(d,J＝8Hz,2H),6.90-7.25(t,1H)，6.83-6.85(d,J＝8Hz,1H),4.73(t,1H),4.00(s,3H),3.85(m,1H),3.55(m,1H),3.35(m,1H),1.21-1.22(d,J＝4Hz,3H).
制备例16：2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基乙烷-1-醇的制备(化合物18)
1.叔丁基(2-异硫氰基乙氧基)二甲基硅烷的制备
Figure BDA0003300726050000421
将2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-胺(1.5g,8.6mmol)、二硫化碳(6.6g,86.7mmol)和三乙胺(870mg,8.6mmol)溶于20.0mL乙醇中，在30℃下反应1h后，降温至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(1.7g,7.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(100mg)，加毕，缓慢升温至30℃反应2.0h。反应结束后，旋干溶剂得到目标化合物1.2g，收率为64.5％。
2.N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000422
将1,2-二氨基-5-(4-(二氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(400mg,粗品)、叔丁基(2-异硫氰基乙氧基)二甲基硅烷(145.0mg,0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(520.0mg,4.03mmol)，20℃反应1h后，加入EDCI(203.0mg1.58 mmol)，20℃反应10.0h。反应结束后，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)分液萃取三次，有机相旋干，经正相分离(乙酸乙酯:石油醚＝32％)得到目标化合物180.0mg。
3. 2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基乙烷-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000423
将N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-胺(210.0mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃(12.0mL)中，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.92mL)，加毕，20℃反应1.5h。反应完毕，浓缩溶剂，经正相硅胶制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标化合物粗品，再经中压制备分离(甲醇:水＝80％)得目标化合物27.0mg，收率16.8％。
分子式:C17H16ClN7O 分子量:369.8 LC-MS(M/e):370.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)δ:9.25(s,1H),8.71(s,1H),8.46(s,1H),8.22-8.24(d,J＝8Hz,2H),7.57-7.59(d,J＝8Hz,2H),6.90-7.05(t,1H),4.71-4.72(t,1H),3.98(s,3H),3.61-3.60(m,2H),3.42-3.40(m,2H).
制备例17：6-(4-氯苯基)-N-异丙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备(化合物19)
1.异硫氰酸异丙酯的制备
Figure BDA0003300726050000431
将异丙胺(1.0g,16.9mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入二氯化碳(12.6g,0.17mol)、三乙胺(1.7g,16.9mmol)，加毕，25℃反应0.5小时。降温至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(3.6g,16.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(20.6mg,0.17mmol)，加毕，升温至25℃反应2小时。浓缩溶剂，得目标化合物1.4g，收率：82.0％。
2. 6-(4-氯苯基)-N-异丙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000432
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸盐(95mg,0.19mmol)和异硫氰酸异丙酯(17.3mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(122.5mg,0.95mmol)，加毕，25℃反应1小时，再加入EDCI(72.8mg,0.38mmol)，继续反应16小时。反应结束后，浓缩溶剂，加水和乙酸乙酯稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩溶剂，经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，又经C18柱纯化(乙腈＝0-80％)得目标化合物17.7mg，收率：28.1％。
分子式:C18H18ClN7 分子量:367.8 LC-MS(M/e):368.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCL3)δ:8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),4.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.07-4.12(m,1H),4.05(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,6H).
制备例18：(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物22)
1. 5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000441
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(12.8g,51mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(12.7g,61.2mmol)，Pd(PPh3)4(589mg,0.51mmol)，碳酸钠(10.8g,102mmol)溶于水(10mL)中，加入1,4-二氧六环(100mL)。N2保护下80℃反应3小时。反应完毕，将4-氯苯硼酸(7.9g,51mmol)，Pd(dppf)Cl2(372mg,0.51mmol)，碳酸钾(14g,102mmol)溶于水(10mL)和1,4-二氧六环(50mL)中后，加入到上步反应液中，N2保护下80℃反应3小时。反应结束后，降至25℃，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物7.8g，两步收率：53.8％。
2. 2-氯-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000442
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(2g,7.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入四氯化钛(1.3g,7mmol)和亚硝酸叔丁酯(4.4g,43mmol)，加毕，25℃反应1小时。LCMS检测反应结束。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物1.5g，收率：63.8％。
3. 5-(4-氯苯基)-2-肼基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000443
将2-氯-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(1.5g,5mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入一水合肼(750mg,15mmol)，加毕，微波140℃反应3小时。过滤得固体，固体干燥，得目标化合物1.3g，收率：88％。
4.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)肼-1-甲硫酰胺的制备
Figure BDA0003300726050000444
将5-(4-氯苯基)-2-肼基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(500mg,1.67mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(710mg,2.0mmol)，加毕25℃反应10小时。反应完毕，旋干，经正相分离(乙酸乙酯:石油醚＝9:1)得目标化合物850mg，收率：78％。
5.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺的制备
Figure BDA0003300726050000451
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)肼-1-甲硫酰胺(850mg,1.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(315mg,3.1mmol)和2-氯-1-甲基吡啶碘化物(430mg,1.7mmol)，加毕，25℃反应3小时。反应完毕，浓缩溶剂，经正相制备分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标化合物粗品380mg。
6.(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000452
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺(460mg粗品)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,1.5mL)，加毕，25℃反应2h。反应完毕，旋干溶剂，经C18柱纯化(乙腈/水＝0-50％)后，再硅胶制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得目标化合物100mg。
分子式:C18H18ClN7O 分子量:383.8 LC-MS(M/e):384.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.87(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),8.09-8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.58-7.60(d,J＝8.0Hz,2H),6.76-6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.83-4.86(t,1H),3.99(s,4H),3.55-3.60(m,2H),1.29-1.31(d,J＝8.0Hz,3H).
制备例19：(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)丙烷-1-醇的制备(化合物23)
1. 3-氯-5-(4-氯苯基)吡嗪-2-腈的制备
Figure BDA0003300726050000453
将3,5-二氯吡嗪-2-腈(9.0g，51.7mmol)，4-氯苯硼酸(8.5g,54.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.8g,5.2mmol)和碳酸铯(35.0g,107.4mmol)溶于100.0mL二氧六环和30.0mL水的混合体系中，在N2环境中100℃下反应15小时，反应结束浓缩后残余物进行柱层析(乙酸乙酯:正庚烷＝15％)得目标化合物10.0g，收率为77.5％。
2. 5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-腈的制备
Figure BDA0003300726050000454
将3-氯-5-(4-氯苯基)吡嗪-2-腈(10.0g,40.0mmol)，4-氯苯硼酸(8.1g,40.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.0g,4.0mmol)和碳酸钾(11.0g,80.0mmol)溶于60.0mL二氧六环和10.0mL水的混合体系中，在N2环境中90℃下反应15小时，反应结束浓缩后残余物进行柱层析(乙酸乙酯:正庚烷＝15％)得目标化合物4.0g，收率为33.9％。
3. 5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-羧酸的制备
Figure BDA0003300726050000461
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-腈(4.0g,13.5mmol)和氢氧化钾(8.0g,142.6mmol)溶于50.0mL乙醇和50.0mL水的混合体系中，体系在100℃下反应15小时，反应结束浓缩后用4M盐酸调节水相pH至3-4，然后用100mL乙酸乙酯萃取有机相干燥浓缩的粗品3.2g
4. 5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-羰基氯的制备
Figure BDA0003300726050000462
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-羧酸(3.2g,10.2mmol)和氯化亚砜(8.0g,67.2mmol)溶于30.0mL二氯甲烷中，体系在45℃下反应2.0小时后直接用于下一步反应。
5. 5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003300726050000463
向上步反应中缓慢滴加10.0mL甲醇，体系在30℃下反应15分钟后浓缩，残余物进行柱层析(甲醇:二氯甲烷＝10％)得目标化合物1.5g，三步收率为33.8％。
6.(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0003300726050000464
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(1.4g,4.3mmol)，氯化钙(2.0g,19.8mmol)和硼氢化钠(780.0mg,20.5mmol)溶于20.0mL甲醇中，体系在30℃下反应2小时后，进行浓缩残余物进行柱层析(甲醇:二氯甲烷＝5％)得目标化合物950mg，收率为74.2％。
7. 2-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000471
将(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)甲醇(950mg,3.2mmol)和氯化亚砜(2.0g,16.8mmol)溶于10.0mL二氯甲烷中，体系在45℃下反应2.0小时后直接用于下一步反应。
8. 2-((5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)甲基)二氢吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003300726050000472
将2-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(上步粗品)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.2g,6.5mmol)溶于15.0mL DMF中，体系在75℃下反应2.0小时后浓缩残余物进行柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1-2％)的目标化合物1.0g，两步收率73.5％。
9.(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003300726050000473
将2-((5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)甲基)二氢吲哚-1,3-二酮(800.0mg,1.86mmol)和80％水合肼(5.0mL)溶于10.0mL乙醇中，体系在30℃下反应2.0小时后浓缩残余物用30.0mL混合溶剂(甲醇:二氯甲烷＝10％)洗涤，滤液进行浓缩的目标化合物550mg，收率为98.6％。
10. 6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮的制备
Figure BDA0003300726050000474
将(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)甲胺(550.0mg,1.67mmol)，CDI(350.0mg,2.16mmol)和三乙胺(250mg,2.47mmol)溶于10.0mL乙腈中，体系在70℃下反应2.0小时后析出固体，过滤后干燥得目标化合物450.0mg，收率为75.3％。
11. 3-氯-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000481
将6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(450.0mg,1.38mmol)，DIEA(360.0mg,2.78mmol)溶于10.0mL POCl3中，体系在110℃下反应16.0小时后浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，再用100mL乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥浓缩柱层析(甲醇:二氯甲烷＝5％)得目标化合物200mg，收率为42.1％。
12.(S)-2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)丙烷-1–醇的制备
Figure BDA0003300726050000482
将3-氯-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(100.0mg，0.29mmol)，DIEA(39.0mg，0.30mmol)和L-氨基丙醇(300.0mg，3.99mmol)溶于3.0mL NMP中，体系在175℃下微波反应4.0小时后直接进行反相柱层析(甲醇:水＝83％)得粗品，然后在进行板层析(甲醇:二氯甲烷＝10％)得目标化合物15.0mg，收率为13.5％。
分子式:C19H19N6OCl 分子量:382.9 LC-MS(M/e):383.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.73(s,1H),7.55-7.52(m,2H),6.41-6.39(m,1H),4.80-4.76(m,1H),3.89(m,4H),3.68-3.39m,2H),1.24-1.21(m,3H).
制备例20：1-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)甲基)环丁烷-1-醇的制备(化合物28)
1.N-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)肼-1-碳硫酰胺的制备
Figure BDA0003300726050000483
将5-(4-氯苯基)-2-肼基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(200mg,0.67mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)中，加入叔丁基(1-(异硫氰酸根合甲基)环丁氧基)二苯基硅烷(256mg,0.67mmol)，25℃下搅拌16小时，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得目标化合物300mg,收率66.1％。
2.N-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺的制备
Figure BDA0003300726050000491
将N-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-2-(5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)肼-1-碳硫酰胺(300mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(107mg,1.06mmol)，25℃下反应0.5小时，加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(146mg,0.57mmol)，继续搅拌1小时，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得目标化合物150mg,收率52.6％。
3. 1-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)甲基)环丁烷-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000492
将N-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺(120mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入四丁基氟化铵(溶于4mL四氢呋喃中)，25℃下反应2小时，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(二氯甲烷)，得目标化合物70mg,收率92.2％。
分子式:C20H20ClN7O 分子量:409.9 LC-MS(M/e):410.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.90(s,1H),8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.11-8.09(m,2H),7.58-7.56(m,2H),6.89-6.87(m,1H),5.36(s,1H),3.98(s,3H),3.62-3.61(m,2H),2.11-1.95(m,4H),1.70-1.50(m,2H).
制备例21：(1R,2S)-2-(((6-(4-(三氟甲基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊基-1-醇的制备(化合物30)
1.(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-异硫氰酸酯的制备
Figure BDA0003300726050000493
将(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-胺(480mg,1.4mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入三乙胺(142mg,1.4mmol)与二硫化碳1058mg,13.9mmol)，25℃下反应0.5小时，0℃下加入叔丁氧羰基酸酐(305mg,1.4mmol)，随后加入对二甲氨基吡啶(1mg,10μmol)，25℃下反应2小时，旋干得粗品直接用于下一步。
2.N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)肼-1-硫代酰胺的制备
Figure BDA0003300726050000501
将2-肼基-3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪(200mg,0.6mmol)和(1S,2R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-异硫氰酸酯(上步粗品,1.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，25℃反应2小时，旋干溶剂，经柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)得到目标化合物310mg，收率72.4％。
3.N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)肼-1-硫代酰胺的制备
Figure BDA0003300726050000502
将N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)肼-1-硫代酰胺(310mg,0.43mmol)、三乙胺(105mg,1.03mmol)和2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物(144mg,0.56mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，25℃下反应2小时，旋干溶剂，经柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)得到目标化合物70mg，收率23.7％。
4.(1R,2S)-2-(((6-(4-(三氟甲基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)环戊基-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000503
将N-((1S,2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)环戊基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)肼-1-硫代酰胺(70mg,0.1mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入四正丁基氟化铵(0.4mL,0.4mmol),25℃下反应2h，浓缩溶剂，经中压反相制备(乙腈/水＝60％)得到目标化合物30mg，收率65.9％。
分子式：C21H20F3N7O 分子量：443.4 LC-MS(M/e)：444.2(M+H+)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:8.78(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.10-8.05(m,2H),7.78(s,1H),7.50-7.10(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.01(s,3H),2.32-2.22(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.70-1.65(m,1H).
制备例22：(S)-2-((8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物39)
1. 2-氯-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000511
将2-氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)吡嗪(1.7g,5.2mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃搅拌，加入四氯化钛(988mg,5.2mmol)，继续搅拌30分钟。向体系中滴加亚硝酸叔丁酯(3.2g,31.2mmol)，滴加完毕，升温至20℃搅拌2小时。反应结束后，加入水淬灭反应，分液，有机相旋干，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)，得目标化合物1.3g，收率72.3％。
2. 3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)-2-肼基吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000512
将2-氯-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)吡嗪(790mg,2.3mmol)溶解于水合肼(8mL)中，升温至120℃搅拌1小时，反应结束后，向体系内加入水(20mL)，过滤得目标化合物770mg,产率98.7％。
3.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基))苯基)吡嗪-2-基)肼-1-碳硫酰胺的制备
Figure BDA0003300726050000513
将3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基)苯基)-2-肼基吡嗪(750mg,2.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(782mg,2.2mmol)，25℃下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)，得目标化合物880mg，收率57.6％。
4.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺的制备
Figure BDA0003300726050000521
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(二氟甲基))苯基)吡嗪-2-基)肼-1-碳硫酰胺(850mg,1.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(293mg,2.9mmol)，25℃下搅拌。加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(408mg,1.6mmol)，继续搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂、经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得目标化合物440mg，收率54.4％。
5.(S)-2-((8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000522
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺(400mg,0.60mmol)加入含有四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中(2mL)溶解，25℃下反应1小时，反应结束后，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得目标化合物140mg，收率54.61％。
分子式:C21H21F2N7O 分子量:425.4LC-MS(M/e):426.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.68(s,1H),8.43(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.79(s,1H),7.52-7.50(m,2H),6.80-6.51(t,1H),5.01-4.99(m,1H),4.2-4.16(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.78-3.74(m,2H),3.66-3.60(m,1H),1.41-1.40(m,3H),1.30-1.15(m,2H),1.11-1.02(m,2H).
制备例23：(6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)-L-丙氨酸钠盐的制备(化合物42)
1.(S)-2-异硫氰酸氨基丙酸甲酯的制备
Figure BDA0003300726050000523
25℃下，向L-丙氨酸甲酯盐酸盐(5.0g,27.3mmol)的乙醇(6mL)溶液中，加入三乙胺(1.6g,14.4mmol)和二硫化碳(5.4g,70.6mmol)，继续搅拌30分钟，将混合物置于0℃下，加入二碳酸二叔丁酯(1.5g,7.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(18.8mg,0.07mmol)，搅拌5分钟后将混合物置于25℃下搅拌2小时，反应液减压浓缩，得目标化合物粗品(600mg)。
2.甲基(6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-L-丙氨酸的制备
Figure BDA0003300726050000531
室温下，于1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-基2,4,6-三甲基苯磺酸盐(400mg,0.8mmol)的二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入(S)-2-异硫氰酸氨基丙酸甲酯(457.6mg,3.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(516.0mg,4.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(614.4mg,3.2mmol)，将混合物置于25℃下搅拌16h。反应结束后，体系加入水淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝3:2)，得目标化合物360mg，收率73.0％。
3.(6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)-L-丙氨酸钠盐的制备
室温下，于(甲基(6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-L-丙氨酸(360mg,0.88mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(3M,3mL)，将混合物置于25℃下搅拌2h。抽滤，滤饼用水和甲醇洗涤，将滤饼减压浓缩旋干，得目标化合物3.4mg，收率0.93％。
分子式:C18H15ClN7O2Na 分子量:419.80 LC-MS(M/e):420.80(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.23(s,1H),8.72(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝8,2H),7.52(d,J＝12,2H),6.54(s,1H),3.95(s,3H),3.95-3.83(m,1H),1.40(d,J＝8,3H).
制备例24：2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙烷-1-醇的制备(化合物43)
1.N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000533
将1,2-二氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯苯基)吡嗪-1-鎓均三甲苯磺酸盐(411.2mg,0.8mmol)溶于DMF/DCM(3.0/3.0mL)中，加入DIEA(516.8mg,4.0mmol)、叔丁基(2-异硫氰酸-2-甲基丙氧基)二苯基硅烷(300.0mg,0.8mmol)，30℃搅拌1小时。后加入EDCI(614.4mg,3.2mmol)，继续搅拌24小时。反应结束后，直接经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得目标化合物210.0mg，收率40.7％。
2. 2-((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基丙烷-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000541
将N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(127.21mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(3.0mL)中，加入TBAF的四氢呋喃溶液(1M,0.6mL,0.6mmol)溶解，30℃下反应2小时。反应结束后，旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:1～0:1)，得目标化合物13.0mg,收率16.4％。
分子式:C19H20ClN7O 分子量:397.9 LC-MS(M/e):398.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.27(s,1H),8.70(s,1H),8.46(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.54(s,1H),4.80-4.90(m,1H),3.99(s,3H),3.57-3.58(m,2H),1.38(s,6H).
制备例25：(S)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙酰胺的制备(化合物45)
1.(6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-L-丙氨酸的制备
Figure BDA0003300726050000542
室温下，于(甲基(6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-L-丙氨酸(1.7g,4.13mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，加入溶有氢氧化钠(496mg,12.39mmol)的水溶液(20mL)，将混合物置于25℃下搅拌2h。LCMS检测反应完成后，用1M稀盐酸调节pH至5-6，抽滤，将滤饼减压浓缩旋干，得目标化合物1.5g，收率91.3％。
2.(S)-2-(((6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure BDA0003300726050000543
将(6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-L-丙氨酸(1g,2.5mmol)、氯化铵(401mg,7.5mmol)、HATU(1.9g,5.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.9g,15.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，25℃下反应2h，LCMS检测反应完成。抽滤，滤饼(甲醇:二氯甲烷＝10:1)打浆纯化得目标化合物650mg，收率65.5％。分子式:C18H17ClN8O分子量:396.8LC-MS(M/e):397.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.29(s,1H),8.77(s,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(s,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),4.20-4.30(m,1H),3.99(s,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H).
制备例26：(S)-2-((6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物46)
1. 5-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000551
将5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(3g,11.8mmol)、6-三氟甲基苯硼酸(2.2g,11.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(877mg,1.2mmol)和碳酸钾(3.3g,24mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加水(3mL)，氮气保护下，升温至100℃反应8h。反应完毕，旋干溶剂，经正相制备分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～乙酸乙酯＝100％)得粗品3.2g。
2. 1,2-二氨基-5-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000552
将5-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(305mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2,4,6-三甲基苯磺羟胺(200mg粗品)，10℃反应4小时。抽滤，滤饼旋干，得目标化合物粗品570mg。
3.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000553
将1,2-二氨基-5-(6-三氟甲基吡啶)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯磺酸盐(上步粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(6mL/6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1g,7.8mmol)、(S)-叔丁基(2-异硫氰酸丙氧基)二苯基硅烷(83mg,2.3mmol)，10℃反应1小时，加入EDCI(600mg,3.1mmol)，10℃反应24小时。反应结束后，浓缩溶剂，经正相分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得目标化合物粗品2.1g。
4.(S)-2-((6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000561
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(2g粗品)溶于四氢呋喃(6mL)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,1.5mL,1.5mmol)，10℃反应2小时。反应结束后，浓缩溶剂，经正相制备分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得粗品,再经正相制备分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得目标化合物粗品，再经二氯甲烷洗三次，固体旋干，得目标化合物280mg。
分子式:C18H17F3N8O 分子量:418.4 LC-MS(M/e):419.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.55(s,1H),9.50(s,1H),8.80-8.83(m,1H),8.75(s,1H),8.49(s,1H),8.01-8.03(d,J＝8Hz,1H),6.94-6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(m,1H),3.99(s,3H),3.84-3.90(m,1H),3.56(m,1H),3.42(m,1H),1.21-1.23(d,J＝8Hz,3H).
制备例27：(S)-2-(((7-(4-氯苯基)-5-)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物47)
1. 2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶的制备
Figure BDA0003300726050000562
室温下，于2,4,6-三氯嘧啶(5.0g,27.3mmol)的1,4-二氧六环(100mL)和水(10mL)溶液中，加入(4-氯苯基)硼酸(4.3g,27.3mmol)、四(三苯基膦)钯(1.6g,1.4mmol)和碳酸钠(3.8g,35.5mmol)，氮气氛围下将混合物置于100℃下搅拌6h。反应结束后，反应液减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)，得目标化合物4.5g，收率64.1％。
2. 2-氯-6-(4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0003300726050000563
室温下，于2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶(3g,11.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.32g,13.9mmol)，将混合物置于40℃反应16小时。反应结束后，体系加入水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)，得目标化合物2.7g,收率65.2％。
3. 6-(4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0003300726050000571
室温下，于2-氯-6-(4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(1.0g,2.6mmol)的1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)溶液中，加入((1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(390.3g,3.1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(95.0g,0.13mmol)和碳酸钾(717.6mg,5.2mmol)，氮气氛围下将混合物置于100℃下搅拌16h。反应结束后，反应液减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得目标化合物750mg,收率66.3％。
4. 6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0003300726050000572
室温下，于6-(4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(900mg,2.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三氟乙酸(10mL)，将混合物置于40℃下搅拌4h，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8左右，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯＝100％)，得目标化合物600mg,收率94.2％。
5.O-(甲基磺酰基)羟胺的制备
Figure BDA0003300726050000573
0℃下，于((均三磺酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.7mmol)固体中，加入三氟乙酸(10mL)，继续搅拌30分钟，体系加水淬灭，固体析出，抽滤，得目标化合物粗品650mg，直接用于下一步反应。
6. 1,6-二氨基-4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000581
室温下，于6-(4-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(150mg,0.53mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入O-(甲基磺酰基)羟胺(172.2mg,0.80mmol)，将混合物置于30℃下搅拌18h。反应结束后，将反应液浓缩，用甲基叔丁醚打浆抽滤，洗涤，将滤饼浓缩旋干，得目标化合物粗品260mg，直接用于下一步反应。
7.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基丙烷-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000582
室温下，于1,6-二氨基-4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(260mg,0.52mmol)的二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入(S)-叔丁基(2-异硫氰酸根合丙氧基)二苯基硅烷(568.2mg,1.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(335.4mg,2.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(403.2mg,2.1mmol)，将混合物置于30℃下搅拌16h。反应结束后，体系加入水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得目标化合物30mg,两步收率9.1％。
8.(S)-2-(((7-(4-氯苯基)-5-)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000583
室温下，于(S)-N-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基丙烷-2-基)-7-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺(30mg,0.05mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入四丁基氟化胺(3mL)，将混合物置于25℃下搅拌1h。反应结束后，体系加入水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得混合物经TLC板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得目标化合物12.5mg,收率67.5％。
分子式:C18H18ClN7O 分子量:383.84 LC-MS(M/e):384.84(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.00(d,J＝12,2H),7.45(d,J＝8,2H),7.28(s,1H),5.12-5.07(m,1H),4.18-4.08(m,1H),4.00(s,3H),3.99-3.96(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.65-3.45(m,1H),1.38(d,J＝16,3H).
制备例28：(S)-2-((6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备(化合物50)
1. 1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备
Figure BDA0003300726050000591
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(480mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷(13mL)中，加入2,4,6-三甲基苯磺羟胺(545mg,2.5mmol)，10℃反应4小时。反应结束后，抽滤，滤饼旋干得粗品580mg。
2.(S)-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000592
将1,2-二氨基-5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-1-2,4,6-三甲基苯磺酸盐(250mg,上步粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(5mL/5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(323g,2.5mmol)、(S)-叔丁基(2-异硫氰酸丙氧基)二苯基硅烷(266mg,0.75mmol)，10℃反应24h后，加入EDCI(192mg,1.0mmol)，10℃反应2d。反应结束后，浓缩溶剂，经正相分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得目标化合物200mg。
3.(S)-2-((6-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure BDA0003300726050000593
将(S)-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(2000mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.6mL,0.6mmol)，10℃反应2小时。浓缩，经正相制备分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,二氯甲烷:甲醇20:1)得目标化合物110mg，收率90％。
分子式:C19H19ClN6O 分子量:382.8 LC-MS(M/e):383.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.92-7.82(m,2H),7.60-7.52(m,2H),6.50-6.45(m,1H),4.75(t,1H),3.95(s,3H),3.80(m,1H),3.50-3.70(m,2H),1.20(d,3H).
制备例29：(S)-6-(5-氯吡啶基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备(化合物52)
1. 5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000601
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(5g,20mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(5g,24mmol)、Pd(PPh3)4(1.1g,1mmol)和碳酸钠(4.2g,40mmol)溶于水(10mL)和1,4-二氧六环(100mL)中。氮气保护下，升温至90℃反应16小时。反应完毕。浓缩溶剂，经硅胶柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝30-100％)得目标化合物4.0g，收率79％。
2. 5-(5-氯吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000602
将5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(2.4g,7.9mmol)、双联硼(2.6g,10.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(289mg,0.4mmol)和乙酸钾(2.3g,24mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中。氮气保护下升温至80℃反应16小时。反应结束后，过滤，浓缩滤液得到粗品直接用于下步反应。上步粗品溶于水(15mL)和1,4-二氧六环(100mL)中，加入2-溴-5氯吡啶(4g,20.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(652mg,1mmol)和三乙胺(4.1g,41mmol)，氮气保护下30℃反应1小时。反应完毕。浓缩溶剂，硅胶柱纯化(100％乙酸乙酯)得目标化合物2.3g，收率84.6％。
3. 1-(5-(5-氯吡啶基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003300726050000603
将5-(5-氯吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(2.3g,8mmol)溶于二氧六环(50mL)中，加入乙基碳硫氰酸盐(1.2g,8.8mmol)，20℃下反应16小时。反应结束后，旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚(10mL)，有固体析出。经过滤，干燥得目标化合物粗品3.1g，收率93％。
4. 6-(5-氯吡啶基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000604
将1-(5-(5-氯吡啶基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(3.1g,7.4mmol)溶于甲醇/乙醇(20/20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.7g,21.3mmol)和盐酸羟胺(2.5g,35.4mmol)，升温至80℃搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，用水浆洗固体，过滤得目标化合物1.5g,收率62％。
5. 2-氯-6-(5-氯吡啶基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000611
将6-(5-氯吡啶基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(1.5g,4.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入亚硝酸叔丁酯(2.8g,27mmol)、四氯化钛(850mg,4.5mmol)，20℃下反应3小时。反应结束后，加入甲醇淬灭反应。旋干溶剂，经硅胶柱层析提纯(100％乙酸乙酯)，得目标化合物1.2g，收率77％。
6.(S)-6-(5-氯吡啶基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000612
将2-氯-6-(5-氯吡啶基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(320mg,0.92mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，加入L-氨基丙醇(696mg,9.3mmol)和碳酸铯(910mg,2.8mmol)，100℃下微波反应0.5小时，经柱层析(甲醇/水＝0-80％)纯化得到目标化合物60mg，收率17％。
分子式:C17H17ClN8O 分子量:384.8 LC-MS(M/e):385.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:9.10(s,1H),8.73(s,1H),8.70(s,1H),8.52-8.45(m,2H),8.12-8.09(m,1H),7.02-6.95(m,1H),4.79-4.72(m,1H),4.01(s,3H),3.95-3.35(m,3H),1.22-1.15(m,3H).
制备例30：3-((6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇的制备(化合物53)
1. 5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000613
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(5.0g,20.0mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.6g,22.0mmol)，四(三苯基膦)钯(1.2g,1.0mmol)，碳酸钠(4.2g,40.0mmol)溶于水(10mL)，1,4-二氧六环(100mL)。N2保护下100℃反应16小时。反应直接用于下一步。
2. 5-(4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0003300726050000621
将5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(5.0g,20.0mmol)、4-甲基苯硼酸(3.0g,22.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(731.0mg,1.0mmol)和碳酸钾(5.5g,40.0mmol)溶于水(10mL)和1,4-二氧六环(100mL)混合溶剂中，N2保护下80℃反应4小时。降至25℃，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩溶剂，经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)得目标化合物1.9g，两步收率35.8％。
3. 2-氯-5-(4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000622
将5-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(1.9g,7.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入四氯化钛(1.4g,7.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(4.4g,43.2mmol)，加毕，25℃下反应2小时。LCMS检测反应结束。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得目标化合物1.8g，收率88.3％。
4. 5-(4-甲基苯基)-2-肼基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪的制备
Figure BDA0003300726050000623
将2-氯-5-(4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(700mg,2.5mmol)溶于水合肼(80％)(25.0mL)中，升温至120℃反应6小时。反应结束后，经过滤、干燥得目标化合物450mg，收率64.3％。
5.N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(对甲苯基)吡嗪-2-基)肼-1-甲硫酰胺的制备
Figure BDA0003300726050000624
将5-(4-甲基苯基)-2-肼基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪(476mg,1.7mmol)溶于四氢呋喃(13mL)中，加入叔丁基二苯基((1,1,1-三氟-3-异硫氰酸根合丙烷-2-基)氧基)硅烷(808.7mg,2.1mmol)，加毕，25℃下反应3小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物1.0g，收率85.4％。
6.N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺的制备
Figure BDA0003300726050000631
将N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(对甲苯基)吡嗪-2-基)肼-1-甲硫酰胺的制备(1.0g,1.5mmol)溶于四氢呋喃(23mL)中，加入三乙胺(361.3mg,3.6mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(483mg,1.9mmol)，加毕，25℃下反应4小时。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物480mg，收率50.5％。
7. 3-((6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0003300726050000632
将N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3,3-三氟丙基)-6-(4-甲基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-胺(480mg,0.73mmol)溶于四氢呋喃(6.0mL)中，加入四丁基氟化铵(1M溶于四氢呋喃中,6.0mL)，加毕，25℃下反应5h。反应完毕，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)得目标化合物200mg，收率65.7％。
分子式:C19H18F3N7O 分子量:417.4 LC-MS(M/e):418.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.84(s,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),7.95-7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.30(m,3H),6.61-6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.35-4.45(m,1H),3.97(s,3H),3.81-3.91(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.35(s,3H).
使用与上述示例制备例相同或相似的方法使用合适的原料制备以下实施例：
Figure BDA0003300726050000633
Figure BDA0003300726050000641
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1化合物在AhR reporter gene assay对AhR活性的抑制实验
测试物：本发明化合物，其结构式和制备方法见制备例。
阳性对照药：BAY-2416964，按照现有技术CN110678459A公开的方法制备，其结构如下所示：
Figure BDA0003300726050000642
实验方法
1.实验材料和试剂
Figure BDA0003300726050000643
2.实验耗材和仪器
Figure BDA0003300726050000644
Figure BDA0003300726050000651
3.实验过程
3.1化合物准备
测试化合物的10mM DMSO溶液，用DMSO 3倍梯度稀释，10个浓度。
参照阳性对照药的10mM DMSO溶液，用DMSO 3倍梯度稀释，10个浓度。
准备1000倍的阳性对照药溶液(浓度为10mM的阳性对照药的DMSO溶液)和1000倍的vehicle control(溶媒对照)(100％DMSO)。
3.2试验过程
HEK293T细胞按照ATCC的建议条件培养，至状态良好的对数生长期，去除培养基，PBS洗一遍，TrypLE溶液消化，完全培养基终止后收集细胞。细胞PBS洗两遍去除酚红，重悬至合适的浓度。细胞活力大于90％才会用于继续试验。接种2.5*106数量的HEK293T到6cm培养皿，在37℃，5％CO2培养箱培养16h，加入转染质粒，37℃，5％CO2培养箱培养5-6小时。
用Echo550转移配置好的化合物的DMSO溶液到384孔板，每孔25nL，板上接种转染后的细胞，17000/孔，培养基中含终浓度50μM的犬尿酸，化合物测试终浓度分别为10μM，3.33μM，1.11μM，370.4nM，123.5nM，41.2nM，13.7nM，4.6nM，1.5nM。细胞在37℃，5％CO2培养箱继续培养18-20小时。每孔加入25μL的检测试剂，Steady-GloTM Luciferase AssayReagent。Envision酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
抑制率(100％)＝100-(Signal待测化合物-Signal Ave-PC)/(Signal Ave-VC-SignalAve-PC)*100
Signal Ave-pc：阳性对照药平均信号强度，Signal Ave-vc：vehicle对照孔平均信号强度。
使用GraphPad Prism分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
实验结果
表1本发明化合物体外细胞抑制活性
Figure BDA0003300726050000652
实验结论
本发明化合物对AhR活性有良好的抑制作用。
实验例2本发明化合物的药代动力学实验
实验例中，缩写所代表的含义如下：
DMSO:二甲基亚砜 PEG400：聚乙二醇400
HP-β-CD：羟丙基β环糊精
DMA：N,N-二甲基乙酰胺 HPC：羟丙基纤维素
Kolliphor HS 15：聚乙二醇15羟基硬脂酸酯
供试品：本发明化合物，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
受试动物：CD1小鼠，雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，6只/化合物/给药途径。
供试品溶液制备：
空白溶媒(1)的配制方法：称取28g HP-β-CD，加入适量注射用水溶解，再用注射用水定容到100mL，涡旋混匀，即得28％HP-β-CD。
空白溶媒(2)的配制方法：称取20g HPC，缓慢加入500mL搅拌着的纯化水中，再加入1mL吐温80，搅拌至澄清透明，定容到1000mL，搅拌均匀即得2％HPC+0.1％吐温80。
iv(静脉推注)给药：
称取本发明化合物1-1 1.91mg，加入DMSO 56.7μl，涡旋溶解；然后加入PEG400溶液189μl，涡旋混匀；最后加入空白溶媒(1)溶液1.64ml，涡旋混匀，即得澄清溶液。50℃水浴保温20min，即得浓度为1mg/ml的溶液，作为测试化合物1-1的iv给药溶液。
称取本发明化合物10 2.53mg，加入DMSO 70.2μl，振摇溶解，然后加入PEG400 234μl，涡旋混匀；最后加入空白溶媒(1)2.04ml，涡旋混匀，得澄清溶液，50℃保温20min，制备得浓度为1mg/mL的澄清溶液，作为测试化合物10的iv给药溶液。
称取本发明化合物43 2.61mg，加入DMA 118μl，振摇溶解，然后加入PEG400 118μl，涡旋混匀；最后加入空白溶媒(1)2.12ml，涡旋混匀，得澄清溶液，50℃保温20min，制备得浓度为1mg/mL的澄清溶液，作为测试化合物43的iv给药溶液。
称取本发明化合物49 2.55mg，加入DMA 245μl，振摇溶解，然后加入PEG400 245μl，涡旋混匀；最后加入空白溶媒(1)1.96ml，涡旋混匀，得澄清溶液，50℃保温20min，制备得浓度为1mg/mL的澄清溶液，作为测试化合物49的iv给药溶液。
po(灌胃)给药：
称取本发明化合物1-1 3.31mg，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(2)3.28ml，研磨成均匀混悬液，即得浓度为1mg/ml均匀混悬液，作为化合物1-1的po给药药液。
称取本发明化合物10 3.37mg，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(2)3.12ml，研磨均匀得浓度为1mg/mL的混悬药液，作为化合物10的po给药药液。
称取本发明化合物43 4.15mg，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(2)3.76ml，研磨均匀得浓度为1mg/mL的混悬药液，作为化合物43的po给药药液。
称取本发明化合物49 3.45mg，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(2)3.32ml，研磨均匀得浓度为1mg/mL的混悬药液，作为化合物49的po给药药液。
实验方法
iv给药体积为5mL/kg，iv给药剂量为5mg/kg，给药浓度为1mg/mL；
po给药体积为10mL/kg，po给药剂量为10mg/kg，给药浓度为1mg/mL；
采血时间点：给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、30、48h，具体按下表所示方式采血，其中，化合物43采样至30h，化合物49采样至48h，其他化合物仅采样至24h：
Figure BDA0003300726050000671
每个时间点通过眼内眦采集全血约100μL，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，在4℃条件下8000转/分钟离心6min得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存，待分析。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取血浆样品20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲50ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析血浆中的药物浓度。
实验结果
表2本发明化合物的小鼠PK评价结果(iv)
Figure BDA0003300726050000672
表3本发明化合物的小鼠PK评价结果(po)
Figure BDA0003300726050000673
其中，T1/2代表半衰期；Cmax代表最大的血药浓度值；AUClast代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；MRT代表平均滞留时间；Vss代表表观分布容积；F代表生物利用度。
实验结论
表2、表3实验数据表明，静脉注射或口服本发明化合物在生物体内具有较高的暴露量，适宜的半衰期和较低的清除率；口服给药后具有较高的生物利用度，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。

Claims (11)

1.通式(IIa)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure FDA0004231172470000011
其中，
X1为C，X7为C(R5)，X2分别独立地选自C或N；
R5为氢；
环A选自苯基或5-6元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q1取代的吡唑基；
每一Q1分别独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、-(CH2)m-3-6元环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；
每一R3分别独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R4选自氢或C1-6烷基；
每一Q2分别独立地选自羟基、氨基、氰基、羧基、氨基酰基或C1-6烷基氨基酰基；
n选自1、2或3；
每一m分别独立地选自0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基、吡啶基或嘧啶基；
每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、-(CH2)m-3-6元环烷基或-(CH2)m-5-6元杂芳基；
每一Q2分别独立地选自羟基、氨基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基氨基酰基或乙基氨基酰基；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或吡啶基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的
Figure FDA0004231172470000021
每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、-(CH2)m-环丙基、-(CH2)m-环丁基、-(CH2)m-环戊基、-(CH2)m-环己基、-(CH2)m-吡唑基、-(CH2)m-吡咯基、-(CH2)m-咪唑基、-(CH2)m-三唑基或-(CH2)m-四唑基；
每一Q2分别独立地选自羟基氨基、氰基、羧基、氨基酰基、甲基氨基酰基或乙基氨基酰基、；
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有以下通式(IIIa)所示的结构，
Figure FDA0004231172470000022
其中，R1、R2、R3、R4、环A、n如权利要求1-3任一项所述。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或吡啶基；
R1选自任选被1-2个Q1取代的
Figure FDA0004231172470000031
每一Q1分别独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
-NR2R4选自
Figure FDA0004231172470000032
Figure FDA0004231172470000033
每一R3分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
n选自1或2。
6.下列化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure FDA0004231172470000034
Figure FDA0004231172470000041
Figure FDA0004231172470000051
Figure FDA0004231172470000061
7.含有权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求7所述的药物制剂在制备用于治疗和/或预防与AhR信号异常所介导的疾病及相关病症的药物中的应用，所述AhR信号异常所介导的疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤。
9.如权利要求8所述的用途，所述肺癌为非小细胞肺癌。
10.通式(IIa)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，其包括如下步骤：
Figure FDA0004231172470000071
1)中间体Ia和中间体II反应合成中间体IIIa；
2)中间体IIIa经过脱保护反应得到式(IIa)化合物；
其中，所述保护基分别独立地选自TMS、TES、TBDMS、TIPS或TBDPS；Q2为羟基；R4为H；
X1、X2、X7、R1、R2、R3、环A、n如权利要求1-5任一项所述。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述保护基为TBDPS。
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