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CN114341370B - 细菌提供系统 - Google Patents

细菌提供系统 Download PDF

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CN114341370B CN202180003724.XA CN202180003724A CN114341370B CN 114341370 B CN114341370 B CN 114341370B CN 202180003724 A CN202180003724 A CN 202180003724A CN 114341370 B CN114341370 B CN 114341370B
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Abstract

本发明提供一种向受试者提供细菌的系统，其保管提供者的细菌菌群，并根据受试者的健康状态选定改善细菌菌群所需要的细菌，并使其处于可利用的状态而提供。

Description

细菌提供系统
技术领域
本发明涉及一种用于保管源自以粪便为首的生物试样的细菌菌群并在需要时提供包含在所保管的细菌菌群中的细菌的系统。
背景技术
细菌菌群是指存在于某场所的全部微生物，构成细菌菌群的细菌种类因个体和存在的部位而异，并且会因生活习惯和饮食而受到逐次变动。另外，细菌菌群还根据个人的健康状态而变化，据报道具有循环系统疾病的患者的肠道细菌菌群中实际上普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、多氏拟杆菌(Bacteroides Dorei)少，通过使这些细菌菌群增殖而预防或治疗循环系统疾病的研究正在被推进(专利文献1)。近年来，正在进行关于身体各部位的细菌菌群的研究，特别是利用肠道细菌菌群的创药研究得到了推进。
例如，对于双歧杆菌等有用的细菌，已经尝试通过使从受试者的粪便中检测到的菌株进行体外增殖并移植到该受试者来增加有用菌。然而，肠道菌群中也含有难培养性细菌，目前正在研究它们的有用效果。
此外，关于肠道菌群失调(dysbiosis)的患者的治疗方法，正在研究移植来自他人粪便的方法。目前的粪便移植的目的在于在通过将健康的他人的粪便移植到患有肠道菌群失调的患者来改善症状。但是，由于不是在患者本人的健康状态良好时进行粪便移植，因此在细菌菌群的附着方面存在问题。考虑到给予肠内细菌的情况，认为给予原来存在的细菌有利于附着。因此，对于每个人所需要的细菌，当运用他人的细菌为宜时，需要运用来自本人的细菌这样的灵活的应对，但目前没有这样的细菌提供系统。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际公开2019/156251号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题是，构建一种选择改善受试者的健康状态所需要的细菌并以可提供的状态向受试者提供的系统。
解决问题的技术方案
本发明人鉴于上述课题进行深入研究的结果，构建下述数据库以及细菌菌群库，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据，所述细菌菌群库保存所提供的细菌菌群，使用上述数据库由受试者的健康状态的变化选择恢复受试者健康状态所需要的细菌，向受试者提供选自细菌菌群库的细菌，由此完成向受试者提供细菌的系统。
即，本发明如下所述：
[1]一种向受试者提供细菌的系统，包括：
(A)构建下述数据库以及细菌菌群库的步骤，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据，所述细菌菌群库保存所提供的细菌菌群，
(B)使用上述数据库由受试者的健康状态的变化选择恢复受试者健康状态所需要的细菌的步骤，
(C)向受试者提供选自细菌菌群库的细菌的步骤。
[2]根据[1]所述的系统，步骤(A)包括以下的步骤，
(A-1)分析细菌菌群提供者的健康状态及所提供的细菌菌群，构建数据库的步骤，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据，
(A-2)保存所提供的细菌菌群，构建细菌菌群库的步骤。
[3]根据[2]所述的系统，步骤(A)进一步包括以下的步骤，
(A-3)通过重复步骤(A-1)及(A-2)，更新数据库及细菌菌群库的步骤。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的系统，步骤(B)包括以下的步骤，
(B-1)分析受试者的健康状态及受试者的细菌菌群，将如下数据记录在步骤(A)的数据库的步骤，所述数据为受试者的健康状态的变化与受试者的细菌菌群的变化相互关联的数据，
(B-2)将受试者的细菌菌群保存在步骤(A)的细菌菌群库中的步骤，
(B-3)从数据库检索与受试者的健康状态的变化相同或类似的提供者的健康状态的变化的步骤，
(B-4)对得到的与提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化进行确认的步骤，
(B-5)选择对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌的步骤。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的系统，步骤(C)包括以下的步骤，
(C-1)从细菌菌群库分离选择的细菌的步骤，
(C-2)使分离出的细菌增殖的步骤，
(C-3)向受试者提供经过增殖的细菌的步骤。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的系统，细菌菌群是选自由肠内细菌菌群、口腔内细菌菌群、皮肤细菌菌群及阴道内细菌菌群构成的组中的细菌菌群。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的系统，细菌菌群的分析是细菌菌群中所包含的细菌的鉴定及其丰度比的测定。
[8]根据[7]所述的系统，细菌菌群的分析为16s宏基因组分析或23s宏基因组分析。
[9]根据[8]所述的系统，包含用于16s宏基因组分析或23s宏基因组分析的测序仪。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的系统，健康状态为传染病及寄生虫病、肿瘤、内分泌及代谢疾病、精神及神经系统疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤及皮下组织疾病、肾泌尿生殖器官疾病、自身免疫性疾病或胶原病的状态。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的系统，包含用于存储数据库的非易失性存储器。
发明的效果
根据本发明，通过构建包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据的数据库及细菌菌群库，基于数据库，从受试者自身的细菌菌群或细菌菌群提供者的细菌菌群中选择改善受试者健康状态所需要的细菌，并以可以提供的状态向受试者提供。由此可以谋求改善受试者的健康状态。
附图说明
图1示出了对细菌菌群(粪便)进行16S宏基因组分析的结果的例子。
具体实施方式
以下，对本发明详细地说明。
本发明提供一种向受试者提供细菌的系统(本发明的系统)。
可适用本发明的系统的受试者，只要是可采集细菌菌群的受试者，就没有特别限制。作为受试者，例如可列举人、非人哺乳类(例如猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、狗、猫、兔、绵羊、山羊等)。优选的受试者是人。
本发明的系统中可提供的细菌，只要是是构成从受试者采集的细菌菌群的细菌、可体外增殖的细菌，就没有特别限制。作为这样的细菌，例如可举出拟杆菌(Bacteroides)、副杆菌(Parabacteroides)、别样杆菌(Alistipes)、多尔氏菌(Dorea)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、栖粪杆菌(Faecalibacterium)、柯林斯氏菌(Collinsella)、罗斯拜瑞氏菌(Roseburia)、粪球菌(Coprococcus)、罕见小球菌(Subdoligranulum)、霍尔德曼氏菌(Holdemania)、丁酸弧菌(Butyrivibrio)、厌氧棍状菌(Anaerotruncus)、布劳特氏菌(Blautia)、梭形杆菌(Fusobacterium)、纤毛菌(Leptotrichia)、弧菌属细菌(Vibrio)、乳酸杆菌(Lactobacillus)、真杆菌(Eubacterium)、丙酸菌(Propionibacterium)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、放线菌(Actinomyces)、梭菌(Clostridium)、消化球菌(Peptococcus)、消化链球菌(Peptostreptococcus)、韦荣球菌(Veillonella)、螺旋体(Spirochaetes)、葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcu)、奈瑟菌(Neisseria)、棒状杆菌(Corynebacterium)、分枝杆菌(Mycobacterium)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、变形杆菌(Proteus)、假单胞菌(Pseudomona)、嗜血杆菌(Haemophilus)、支原体(Mycoplasma)、普雷沃菌(Prevotella)、孪生球菌(Gemella)、罗斯氏菌(Rothia)、颗粒链菌(Granulicatella)、蛋白胨菌(Peptoniphilus)、戴尔福特菌(Delftia)、埃希氏菌(Escherichia)、加德纳菌(Gardnerella)、动弯杆菌(Mobiluncus)、芬戈尔菌(Finegoldia)、微单胞藻(Micromonas)、厌氧球菌(Anaerococcus)、阿托波氏菌(Atopobium)、尿素原体(Ureaplasma)属细菌等。
本发明的系统包括以下的步骤。
(A)构建下述数据库以及细菌菌群库的步骤，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据，所述细菌菌群库保存所提供的细菌菌群，
(B)使用上述数据库由受试者的健康状态的变化选择恢复受试者健康状态所需要的细菌的步骤，
(C)向受试者提供选自细菌菌群库的细菌的步骤。
本发明的系统包括构建下述数据库以及细菌菌群库的步骤(步骤(A))，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据，所述细菌菌群库保存所提供的细菌菌群。
另外，步骤(A)可以包括以下的步骤。
(A-1)分析细菌菌群提供者的健康状态及所提供的细菌菌群，构建数据库的步骤，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据。
(A-2)保存所提供的细菌菌群，构建细菌菌群库的步骤。
步骤(A)中，细菌菌群提供者与本发明的系统可适用的受试者相同地，只要是可以采集细菌菌群的提供者，就没有特别限制。作为提供者，例如可列举人和非人哺乳类(例如猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、狗、猫、兔、绵羊、山羊等)。优选的提供者是人。
另外，细菌菌群提供者的数量，只要是本发明的系统可以精度良好地实施的程度的数量，就没有特别限制，但通常为300人以上，优选为500人以上，更优选为1,000人以上，最优选为10,000人以上。
在步骤(A)中，细菌菌群提供者的健康状态的变化可以通过比较由提供者得到的各提供时刻的各个健康状态来掌握。具体而言，各个健康状态的比较可以通过分析各个健康状态，比较其结果来实施。
各个健康状态的分析，只要是可以得到对各个健康状态彼此进行比较的结果的分析，就没有特别限制，例如可以将性别、年龄、身高、体重、血压、视力、听力、血液检査结果、尿检査结果等作为分析对象。因此，可以在采集细菌菌群的同时，对提供者测量上述项目，从而掌握各提供时刻的各个健康状态。或者，作为其他的方法，可以在采集菌群的同时，对提供者实施问卷调查来掌握各提供时刻的各个健康状态。作为问卷调查项目，例如可列举性别、年龄、身高、体重、以及有无手术史、既往症、治疗中的疾病、给药中的药物种类、有无吸烟或饮酒等。特别是，作为治疗中的疾病，例如可列举传染病及寄生虫病、肿瘤、内分泌和代谢疾病、精神和神经系统疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肾泌尿生殖系统疾病、自身免疫性疾病及胶原病、眼耳病等。
作为传染病和寄生虫病，可列举肠道感染病、结核、病毒性肝炎、真菌病等。
作为肿瘤，可列举胃恶性肿瘤、肠道恶性肿瘤、肺(肺、气管、支气管)恶性肿瘤、肝管系统(肝管、胆管)恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、子宫恶性肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、良性肿瘤。
作为内分泌和代谢紊乱，可列举甲状腺紊乱、糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、痛风、骨质疏松症、肥胖等。
作为精神和神经系统疾病，可列举认知障碍、精神分裂症、情绪障碍(包括躁狂抑郁症)、神经症性障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、自主神经系统障碍。
作为循环系统疾病，可列举高血压病、缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、蛛网膜下腔出血、脑出血、脑梗塞、脑动脉硬化、动脉硬化、动脉瘤、静脉瘤、低血压等。
作为呼吸系统疾病，可列举鼻咽炎、咽炎、扁桃体炎、肺炎、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、慢性阻塞性肺病、哮喘等。
作为消化系统疾病，可列举龋齿、牙龈炎、牙周病、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、十二指肠炎、结肠息肉、肠易激综合征、痔疮、酒精性肝病、脂肪肝、慢性肝炎(除酒精性肝炎以外)、肝硬化(除酒精性肝硬化以外)、胆结石、胆囊炎、胰腺疾病等。
作为皮肤及皮下组织疾患，皮肤·皮下组织的传染病、皮炎(包括特应性皮炎)、湿疹等。
作为肾泌尿生殖系统的疾病，可列举肾小球疾病、肾小管间质疾病、肾功能不全、尿结石症、前列腺增生、月经紊乱及围绝经期疾病、子宫内膜异位症、不孕症(着床障碍、不育症)等。
作为自身免疫性疾病和胶原病，可列举类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病、干燥综合征、贝赛特氏症、重症肌无力、多发性硬化症、自身免疫性肝炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、IgA肾病、斑秃等。
作为眼睛和耳朵的疾病，可列举结膜炎、白内障、外耳炎、中耳炎、美尼尔氏病等。
此外，提供者的主观症状也可以作为项目，如肩膀僵硬、腰痛、手脚麻痹、头晕、便秘、腹泻等。
如上所述地实施而得到的各提供时刻的分析结果之间的数值差异及问卷项目的回答结果的差异，可以作为细菌菌群提供者的健康状态的变化而表示。
在步骤(A)中，通过分析在上述各提供时刻被提供者提供的各细菌菌群并比较其结果，可以掌握所提供的细菌菌群的变化。具体地，可以通过分析各细菌菌群中所含的细菌及其丰度比并比较其结果来实施各细菌菌群的比较。
可以将如上所述地获得的各提供时刻的细菌菌群中所含的细菌的丰度比的差异作为细菌菌群的变化来表示。
由提供者所提供的细菌菌群，只要是由提供者的特定的部位所提供的微生物整体存活的状态就没有特别限制，例如可列举肠内细菌菌群、口腔内细菌菌群、皮肤细菌菌群及阴道内细菌菌群等。细菌菌群可以根据其来源的部位以任意形态的试样提供，例如可列举粘膜或皮肤的清洗液、粪便、粘膜、唾液、汗液、分泌物等。所提供的细菌菌群所包含的细菌的数量，只要是在保存后可以增殖的数量就没有特别限制，例如通常可列举1.0×104～1.0×1012细胞/细菌菌群。
细菌菌群中所含的细菌及其丰度比可以通过公知的方法进行分析。作为这种方法，例如可列举革兰氏染色法、显微镜检查法、PCT检查法、抗体检查法等，但从可以同时分析细菌菌群中包含的细菌及其丰度比这样的优点出发，优选PCR检查法。其中，作为使用实时PCR的方法，可列举16S宏基因组分析、23S宏基因组分析，优选举出16S宏基因组分析。实施16S宏基因组分析时，待分析的基因组区域只要可以判定细菌就没有特别限制，优选使用16SrRNA基因中以V3～V4区域为中心的区域。
当使用实时PCR实施细菌菌群中包含的细菌及其丰度比的分析时，从可以同时分析多个试样的观点出发，优选使用下一代测序仪。下一代测序仪可以对随机切断的数千万-数亿个DNA片断的碱基序列同时并行确定。本发明中使用的下一代测序仪，只要可以对随机切断的DNA片断的碱基序列同时并行确定即可，没有特别限制，例如可列举Illumina公司制造的MiSeq。由下一代测序仪获得的数据，可以通过使用参考基因组数据库Silva鉴定构成细菌菌群的细菌和细菌菌群中的丰度比。参考基因组数据库Silva只要可以进行构成细菌菌群的细菌的鉴定即可，没有特别限制。
可以任意确定细菌菌群的各提供时刻，例如可以使最相近的提供时刻之间的期间成为一定地确定各提供时刻。作为这样的一定期限，例如通常可列举360天，优选180天，最优选90天等。或者，可以将提供者的健康状态发生变化的时刻作为各提供时刻来确定。
基于提供者的细菌菌群的提供次数，只要为2次以上就没有特别限制。但是，通过长期监测提供者的健康状态的变化，利用本发明的系统可以以更好的精度选择由受试者提供的细菌，因此基于提供者提供的细菌菌群的提供次数越多则越优选。因此，基于提供者提供的细菌菌群的提供次数为2次以上，优选为3次以上，更优选为4次以上，最优选为5次以上。
构建包含数据的数据库，所述数据中，如上所述地得到的细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联。在此，细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联是指，细菌菌群提供者的健康状态的分析项目的变化与所提供的所提供的细菌菌群中包含的细菌与其丰度比的变化相互关联。例如，在上述的治疗中的疾患的患病前和患病后，可以将细菌菌群提供者的健康状态的分析项目的变化与所提供的细菌菌群中包含的细菌与其丰度比的变化相互关联。
细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据用于构建数据库。数据库储存在非易失性存储器中，可以根据需要调取。作为非易失性存储器，可列举安装在计算机中的非易失性存储器及独立于计算机的非易失性存储器。作为安装在计算机中的非易失性存储器，例如可列举硬盘。作为独立于计算机的非易失性存储器，可列举软盘、光盘(CD、DVD、BD等)、半导体存储器(闪存等)。
在步骤(A)中，所提供的细菌菌群的保存方法，只要是能以提供者的细菌菌群中包含的微生物全体可增殖地保存，就没有特别限制，例如可列举冷冻保存。作为冷冻保存的具体的方法，可列举如下方法，即对包含细菌菌群的任意形态的试样进行直接或预处理，然后通过液氮使其瞬时冷冻的方法。作为预处理，可列举添加防冻剂以使细胞内不发生冷冻的处理。作为防冻剂，可列举甘油、二甲亚砜(DMSO)、乙二醇等。冷冻后的细菌菌群可以在可低温保管的库房(液氮罐、-80℃超低温冰箱等)中长期保存，根据需要可以使其再次增殖。或者，作为其他保存方法，可列举冷冻干燥法、L-干燥法、低温继代培养法、液体石蜡分层法、悬浮液保存法、软琼脂法等。
通过所保存的细菌菌群构建的细菌菌群库，只要由不同的提供者提供的细菌菌群按每个提供者被保存，且由相同的提供者提供的细菌菌群按每个提供时间被保存，就没有特别限制。为细菌菌群库的构建而保存的细菌菌群的菌群数，只要为2个菌群以上就没有特别限制。但是，为了可以以更良好的精度选择通过本发明的系统由受试者提供的细菌，构建细菌菌群库所保存的细菌菌群的菌群数越多则越优选。因此，构建细菌菌群库的被保存的细菌菌群的菌群数为2个菌群以上，优选为5个菌群以上，更优选为7个菌群以上，最优选为10个菌群以上。
另外，步骤(A)可以进一步包括以下的步骤。
(A-3)通过重复步骤(A-1)及(A-2)，更新数据库及细菌菌群库的步骤。
如上所述，数据库中，基于提供者的细菌菌群的提供次数与用于构建细菌菌群库所保存的细菌菌群的菌群数越多则越优选。因此，本发明的系统中，优选通过重复步骤(A-1)及(A-2)而更新数据库及细菌菌群库。步骤(A-1)及(A-2)的重复次数没有特别限制，为2次以上，优选为3次以上，更优选为4次以上，最优选为5次以上。
本发明的系统包括以下步骤(步骤(B))：使用上述数据库，由受试者的健康状态的变化选择对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌。
另外，步骤(B)可以包括以下的步骤。
(B-1)分析受试者的健康状态及受试者的细菌菌群，将如下数据记录在步骤(A)的数据库的步骤，所述数据为受试者的健康状态的变化与受试者的细菌菌群的变化相互关联，
(B-2)将受试者的细菌菌群保存在步骤(A)的细菌菌群库中的步骤，
(B-3)从数据库检索与受试者的健康状态的变化相同或类似的提供者的健康状态的变化的步骤，
(B-4)对得到的与提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化进行确认的步骤，
(B-5)选择对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌的步骤。
步骤(B)中，掌握受试者的健康状态的分析及变化、掌握受试者的细菌菌群的分析及变化、以及将受试者的健康状态的变化与受试者的细菌菌群的变化相关联，可以用与步骤(A)中的细菌菌群提供者相同的方法实施。此外，由受试者得到的数据记录于步骤(A)中构建的数据库中，由受试者中得到的细菌菌群保存在步骤(A)中所构建的细菌菌群库中。因此，步骤(B)中，提供者可以包括受试者本身。
步骤(B)中，从数据库检索与受试者的健康状态的变化相同或类似的提供者的健康状态的变化。与受试者的健康状态的变化相同或类似的提供者的健康状态的变化的检索如下进行：参照步骤(A)中构建的数据库中记录的提供者的健康状态的变化，选择出与受试者的健康状态的变化相同或类似的提供者的健康状态的变化。具体而言，如下实施：从电脑调取记录了提供者的健康状态的变化(各提供时刻的分析结果之间的数值之差及问卷项目的回答结果的差异)的数据库，检索与受试者的健康状态的变化(各提供时刻的分析结果之间的数值之差及问卷项目的回答结果的差异)相同或类似的提供者的健康状态的变化。在此，类似的健康状态的变化是指，受试者与提供者之间的分析结果的数值之差及问卷项目的回答结果的差异不是完全相同也最接近的健康状态的变化。
步骤(B)中，与得到的提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化得到确认。与作为检索的结果而得到的提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化如下而得到：参照步骤(A)中构建的数据库中记录的提供者的细菌菌群的变化，选择出与作为检索的结果而得到的提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化。具体而言，如下而得到：从电脑上调出作为检索结果而得到的与提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化(各提供时刻的细菌菌群中包含的细菌的丰度比的差异)，选择出作为检索结果而得到的与提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化(各提供时刻的细菌菌群中包含的细菌的丰度比的差异)。
步骤(B)中，选择对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌。可以如下选择需要的细菌：通过确认根据选择出的相关联的提供者的细菌菌群中包含的细菌的丰度比的变化而选择。具体而言，特别指定在变化的前后丰度比減少了的细菌、丰度比增加了的细菌。关于丰度比减少了的细菌，可以选择该细菌作为对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌。另一方面，关于丰度比增加了的细菌，细菌菌群中包含的全部细菌中，可以选择丰度比增加了的细菌以外的细菌作为对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌。
本发明的系统包括向受试者提供从细菌菌群库选择的细菌的步骤(步骤(C))。
另外，步骤(C)可以包括以下的步骤。
(C-1)从细菌菌群库分离选择的细菌的步骤，
(C-2)使分离出的细菌增殖的步骤，
(C-3)向受试者提供经过增殖的细菌的步骤。
步骤(C)中，向受试者提供从细菌菌群库选择的细菌。在步骤(B)中作为对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌而选择的细菌，是在细菌菌群库中保存的细菌菌群中包含的细菌。因此，向受试者提供从细菌菌群库选择的细菌可以如下进行：将步骤(B)中作为对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌而选择的细菌从细菌菌群库分离，并使其增殖。
将步骤(B)中作为对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌而选择的细菌从细菌菌群库分离的方法，可以通过公知的方法进行。需要的细菌是，细菌菌群库中所保存的细菌菌群中在步骤(B)中与作为检索结果而得到的提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群中包含的细菌。因此，从细菌菌群库选择包含该细菌的细菌菌群，并分离培养，由此可以分离目标细菌。例如，通过液体培养基使从细菌菌群库冷冻保存的细菌菌群增殖，然后涂抹到适于目标细菌增殖的固态培养基。可以将该固态培养基在适于目标细菌的增殖的条件下培养，由形成的单一菌落获取目标细菌。本领域技术人员可以适当选择适合于目标细菌的增殖的固态培养基及培养条件。
经过增殖的目标细菌，只要在向受试者给药后可以增殖，就可以以任意形态向受试者提供，例如可以为湿菌、干燥菌、培养液等形态。
另外，提供的细菌并不限定于此，可以以粉末、胶囊、片剂、悬浮剂等液剂、软膏、乳膏等形态提供。
[实施例]
细菌菌群的保存方法
关于细菌菌群的保管，在采集后，尽可能早期在-80℃下保管。在粪便的情况时，在采集容器(Technosuruga Lab制造的粪便采集容器)中采集后，在-80℃的超低温冰箱中保管。或者，在液氮中冷冻后，在超低温冰箱中保管。
细菌菌群采集时的健康状态问卷调查
示出了细菌菌群采集时提供者的健康状态问卷调查的例子。采集细菌菌群当天进行表1及2的问卷调查并记录。
[表1]
[表2]
细菌菌群分析的例子
采集的粪便(细菌菌群)，使用QIAamp PowerFecal DNA kit(QIAGEN制造)进行DNA提取，PCR扩增后，使用Illumina公司Miseq进行16S宏基因组分析。已知细菌菌群在属的单位中的丰度比的结果的例子示于图1。
来自细菌菌群的细菌的恢复
进行从保存的细菌菌群中选择与动脉硬化症密切相关的普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、多氏拟杆菌(Bacteroides Dorei)时的细菌的恢复。将在-80℃下冷冻保存的粪便(细菌菌群)解冻后进行稀释，使得能够的得到单一菌落，平铺于适合培养拟杆菌属细菌的BL培养基(日水制药)，在厌氧条件下，在37℃下培养48小时。从出现的菌落的细菌学特征(形态学特征等)中筛选出目标菌，并进行分离。从分离的细菌中提取基因组DNA，通过以基因组DNA为模板的16SrRNA基因分析，确认了细菌为普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)和多氏拟杆菌(Bacteroides Dorei)。
回复的细菌的培养
分离作为目标的细菌后，大量培养该菌。关于培养，使用加强梭状芽孢杆菌半固体培养基(Reinforced Clostridial Medium，Difco)，在厌氧条件下在37℃下进行48小时的培养。培养得到的细菌通过离心分离而收集细菌，使收集的细菌悬浮在营养肉汤(Nutrientbroth，Difco)中，放入小瓶中，并封入氮气去除氧气。
产业上的可利用性
本发明的细菌菌群保管、细菌提供系统是对用于根据个人进行的细菌菌群的改善有用的系统，是在定制医疗中找到改善身体状况的细菌的有用的系统。另外，从通过数据构建明确细菌菌群与疾病之间的关系方面也有用。本申请基于在日本提出申请的特愿No.2020-129676(申请日：2020年7月30日)，其全部内容被引入本说明书中。

Claims (10)

1.一种被配置为向受试者提供细菌的系统，该系统执行以下步骤：
(A)构建下述数据库以及细菌菌群库的步骤，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据，所述细菌菌群库保存所提供的细菌菌群，
其中，健康状态为传染病及寄生虫病、肿瘤、内分泌及代谢疾病、精神及神经系统疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤及皮下组织疾病、肾泌尿生殖器官疾病、自身免疫性疾病或胶原病的状态，细菌菌群提供者的健康状态的变化通过比较由提供者得到的各提供时刻的各个健康状态来掌握，
(B)使用所述数据库由受试者的健康状态的变化选择恢复受试者健康所需要的细菌的步骤，
(C)向受试者提供选自细菌菌群库的细菌的步骤。
2.根据权利要求1所述的系统，步骤(A)包括以下的步骤，
(A-1)分析细菌菌群提供者的健康状态及所提供的细菌菌群，构建数据库的步骤，所述数据库包含细菌菌群提供者的健康状态的变化与所提供的细菌菌群的变化相互关联的数据，
(A-2)保存所提供的细菌菌群，构建细菌菌群库的步骤。
3.根据权利要求2所述的系统，步骤(A)进一步包括以下的步骤，
(A-3)通过重复步骤(A-1)及(A-2)，更新数据库及细菌菌群库的步骤。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的系统，步骤(B)包括以下的步骤，
(B-1)分析受试者的健康状态及受试者的细菌菌群，将如下数据记录在步骤(A)的数据库的步骤，所述数据为受试者的健康状态的变化与受试者的细菌菌群的变化相互关联的数据，
(B-2)将受试者的细菌菌群保存在步骤(A)的细菌菌群库中的步骤，
(B-3)从数据库检索与受试者的健康状态的变化相同或类似的提供者的健康状态的变化的步骤，
(B-4)对得到的与提供者的健康状态的变化相关联的提供者的细菌菌群的变化进行确认的步骤，
(B-5)选择对于受试者的健康状态的恢复所需要的细菌的步骤。
5.根据权利要求1所述的系统，步骤(C)包括以下的步骤，
(C-1)从细菌菌群库分离选择的细菌的步骤，
(C-2)使分离出的细菌增殖的步骤，
(C-3)向受试者提供经过增殖的细菌的步骤。
6.根据权利要求1所述的系统，细菌菌群是选自由肠内细菌菌群、口腔内细菌菌群、皮肤细菌菌群及阴道内细菌菌群构成的组中的细菌菌群。
7.根据权利要求2所述的系统，细菌菌群的分析是细菌菌群中所包含的细菌的鉴定及其丰度比的测定。
8.根据权利要求7所述的系统，细菌菌群的分析为16s宏基因组分析或23s宏基因组分析。
9.根据权利要求8所述的系统，包含用于16s宏基因组分析或23s宏基因组分析的测序仪。
10.根据权利要求1所述的系统，包含用于存储数据库的非易失性存储器。
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