CN114315818A - 苯甲酰胺类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域,具体的,本发明涉及苯甲酰胺类化合物,更具体的,本发明涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法,以及其在制备药物中的用途。
背景技术
P2X受体是一种非选择性的ATP门控离子通道受体,即嘌呤能受体,可与胞外的ATP结合,这些ATP主要来源于受损或发炎的组织。该受体广泛表达在神经、免疫、心血管、骨骼、胃肠、呼吸、内分泌等系统,并参与心律和收缩力调节,血管张力的调节,伤害感受尤其是慢性疼痛的调节,射精时输精管收缩,排尿期间膀胱的收缩,血小板的聚集,巨噬细胞的激活,细胞凋亡以及神经元-神经胶质相互作用等多种生理过程。上述P2X受体包括七种同源性受体:P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7,三种异源性受体:P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。
P2X3是P2X受体家族的一个亚型,选择性地表达在神经末梢的背根神经节、脊髓和脑神经元中,即中小直径的初级感觉神经元中。
大量研究表明,在初级感觉神经元中表达的P2X3和P2X2/3的激活对啮齿类动物的急性损伤、痛觉过敏和超敏反应起重要作用。许多研究表明,P2X3受体表达上调可导致痛觉过敏形成,参与疼痛的信号传递。P2X3基因敲除小鼠表现出疼痛反应减轻,在疼痛和炎性疼痛模型中,P2X3受体拮抗剂显示出减轻伤害感受的作用。
P2X3分布于气道周围的初级传入神经中,能够调节咳嗽。研究表明,气道受损或发炎的组织释放的ATP作用于初级神经元的P2X3受体,触发去极化和动作电位,这些电位传递引起咳嗽冲动,引发咳嗽。P2X3受体在咳嗽反射超敏反应中起重要作用,通过拮抗与P2X3受体结合,可以抑制咳嗽反射的超敏反应,从而抑制慢性咳嗽患者的过度咳嗽。另外,有研究表明P2X3拮抗剂可以治疗慢性阻塞性肺病,肺纤维化,肺动脉高压或者是哮喘,因此P2X3拮抗剂也有望成为治疗上述疾病的新药物。
据报道,P2X3涉及控制膀胱容量反射的传入通路,P2X3基因敲除小鼠的排尿频率显著降低、膀胱容量显著增加。因此,抑制P2X3受体拮抗剂与P2X3受体结合具有治疗储尿和排尿障碍的病症,如膀胱过度活动症的作用。因此,P2X3拮抗剂可能是治疗膀胱过动症等相关疾病的潜在药物。
P2X3拮抗剂显示出巨大前景,目前临床常用的咳嗽药物加巴喷丁、吗啡和阿米替林或者是采用言语病理学进行治疗,这些疗法可以改善许多患者的咳嗽,但是却不适用于所有患者,而且加巴喷丁等中枢性药物可能会产生不良副作用,不适合长期用药,临床急需要开发可长期用药的慢性难治性咳嗽药物给医生提供用药选择,因此开发P2X3拮抗剂对于临床具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提出一种P2X3受体拮抗剂,可用于制备治疗咳嗽、疼痛、呼吸系统疾病和泌尿生殖系统疾病的药物。
本发明的第一方面,本发明提出了一种化合物,根据本发明的实施例,其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
X为卤素;
m选自整数1、2或3;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4烷基;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基;
A独立地为未取代或者被Re取代的5至10元杂芳基,所述的被Re取代的5至10元杂芳基中,所述的Re取代为一个或多个取代,所述的Re各自独立地选自下列取代基:卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C1-C3烷基);当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中,式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
X为卤素;
m选自整数1、2或3;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4烷基;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基;
A独立地为未取代或被Re取代的5至10元杂芳基,所述的被Re取代的5至10元杂芳基中,所述的Re取代为一个或多个取代,所述的Re各自独立地选自下列取代基:卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C1-C3烷基);当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中,当R1为卤素时,所述卤素为F、Cl、Br、I,较佳地为Cl。
在本发明一优选实施方案中,当R1为未取代的C1-C4烷基时,所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基,较佳地为甲基或乙基。
在本发明一优选实施方案中,当R1为被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基时,所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基,较佳地为甲基或乙基。
在本发明一优选实施方案中,当R1为被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基时,所述卤素为F、Cl、Br、I,较佳地为Cl或F。
在本发明一优选实施方案中,当X为卤素时,所述卤素为F或Cl中的一个。
在本发明一优选实施方案中,m选自整数1、2或者3,较佳地为1。
在本发明一优选实施方案中,当L为-(CH2)n-时,所述n为整数0、1或者2,较佳地n为0或1。
在本发明一优选实施方案中,当R2为无未取代或被Ra取代的C1-C6烷基时,所述C1-C6烷基为C1-C4烷基,较佳地为仲丁基。
在本发明一优选实施方案中,当R2为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基时,所述C1-C6烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明一优选实施方案中,当R2为未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基时,所述C3-C7烷基为环丙基、环丁基,环戊基或者环己基,较佳地为环丙基。
在本发明一优选实施方案中,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述4-7元杂环烷基为4元、5元或者6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述4-7元杂环烷基中的杂原子为N、S、O、P中的一种或多种,较佳地为N或O中的一种或者多种。
在本发明一优选实施方案中,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述4-7元杂环烷基中的杂原子数为1~3个,较佳地为1个或者2个。
在本发明一优选实施方案中,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述Ra为1~3个,较佳地为1个。
在本发明一优选实施方案中,Ra为羟基。
在本发明一优选实施方案中,当Ra为卤素时,所述卤素为F、Cl、Br、I,较佳地为F或者Cl。
在本发明一优选实施方案中,当Ra为C1-C6烷基时,所述C1-C6烷基为C1-C3烷基,较佳地为甲基。
在本发明一优选实施方案中,当Ra为-(C1-C6亚烷基)-OH时,所述C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基,较佳地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基,更佳地为亚甲基。
在本发明一优选实施方案中,R3为氢。
在本发明一优选实施方案中,当R3为未取代的C1-C4烷基时,所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基,较佳地为甲基。
在本发明一优选实施方案中,当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述5至10元杂芳基为6元杂芳基,较佳地为嘧啶或哒嗪。
在本发明一优选实施方案中,当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述Re取代为单取代。
在本发明一优选实施方案中,当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述所述Re为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基,较佳地为三氟甲基。
在本发明一优选实施方案中,当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述Re为未取代的C1-C3烷基,较佳地为甲基。
在本发明一优选实施方案中,R1为甲基、乙基或者Cl。
在本发明一优选实施方案中,R3为甲基或氢。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中,如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药选自下列任一化合物:
本发明的第二方面,本发明提出了一种药物组合物,所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物,其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据本发明的具体实施例,可以将本发明的所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物,其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂,以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括,但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用,例如通过输注或推注,通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型,具体而言,包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备,且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面,本发明提出了上述化合物,其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
根据本发明的具体实施例,上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途,所述药物可用于治疗或预防疼痛。这些疼痛包括例如慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛。
根据本发明的具体实施例,上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途,所述药物可用于治疗或预防泌尿生殖系统疾病。这些疾病包括例如膀胱容量减少,频繁排尿,急迫性失禁,应激性失禁,膀胱过高反应性,良性前列腺肥大,前列腺炎,逼尿肌反射亢进,尿频,夜尿,尿急,膀胱过动症,骨盆超敏反应,尿道炎,骨盆疼痛综合征,前列腺痛,膀胱炎。
根据本发明的具体实施例,上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途,所述药物可用于治疗或预防呼吸系统疾病。这些疾病包括例如慢性阻塞性肺病,肺动脉高压,肺纤维化,哮喘和阻塞性呼吸暂停,慢性咳嗽,难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
术语和定义
除非另有说明,用于本发明申请,包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐,包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物,其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂,当溶剂为水时,则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备,该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去,而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物,当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时,前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体,包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择,本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在,例如作为纯旋光异构体,或作为异构体混合物,如作为外消旋和非对映异构体混合物,这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时,使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号,其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言,除了这些立体异构体互为镜像外,这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体,并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体,当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时,可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中,且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时,除非另外说明,否则,这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基,环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时,应当理解为,手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明,用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备,或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶,该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸,例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如,S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如,二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的,还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂,通过立体有机合成,获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在,尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物,其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如,在很多脂族醛和酮如乙醛中,酮型占优势;而在酚中,烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氘(2H),氚(3H),碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型,组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”,“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体,它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地,所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4烷基”),例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“C1-C3烷氧基”应理解为-O-(C1-C3烷基),其中“C1-C3烷基”具有上述定义。
术语“氘代C1-C6烷基”应理解为其中一个或多个氢原子被氘取代的C1-C6烷基,其中“C1-C6烷基”具有上述定义。
术语“C3-C7环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环,其具有3~7个碳原子,包括稠合或桥接的多环系统。类似地,“C3-C6环烷基”应理解为具有3~6个碳原子的如上述定义的饱和的一价单环或双环烃环。这样的实例包括,但并不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“亚烷基”应理解为从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明,亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中,亚烷基基团含有1-6个碳原子;在另一些实施方案中,亚烷基基团含有1-4个碳原子;在又一些实施方案中,亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括,但并不限于,亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-),等等。
术语“杂环烷基”应理解为意指具有指定环原子数的饱和单价单环烃环,其中烃环的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(=O)、S(=O)2或N的杂原子或含杂原子的基团替代。“4至7元杂环烷基”应理解为意指含有4、5、6或7个环原子的如上定义的饱和单价单环“杂环烷基”环。类似地,“4至6元杂环烷基”应理解为意指含有4、5或6个环原子的如上定义的饱和单价单环“杂环烷基”环。
术语“6至12元杂二环烷基”应理解为意指饱和单价二环烃基,其中两个环共享一个或两个共同的环原子,其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个、两个或三个独立地选自O、S、S(=O)、S(=O)2或N的杂原子或含杂原子的基团,条件是环原子的总数不大于12。
术语“5-8元芳基”应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环,特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”),例如苯基;当所述5-8元芳基被取代时,其可以为单取代或者多取代。并且,对其取代位点没有限制,例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-10元杂芳基”应理解为具有5-10个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团,并且,另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地,杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等;或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等;或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
另外,需要说明的是,除非以其他方式明确指出,在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解,是指所描述的各个个体之间是相互独立的,可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地,描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中,相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响,也可以表示在相同的基团中,相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
有益效果
根据本发明的实施例,本发明至少具有如下技术效果至少之一:
1)提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的P2X3拮抗剂,可以用于有效治疗P2X3相关的疾病、病症;
2)根据本发明的实施例,本发明的化合物与阳性对照组化合物相比,本发明化合物具有更好的药代动力学性质,尤其是化合物I-1、I-27、I-28、I-29、I-30,药代动力学性质改善显著;
3)根据本发明的实施例,与阳性对照相比,本发明化合物对大鼠味觉干扰较小,尤其是化合物I-1、I-27以及I-30,对大鼠味觉干扰显著小于对照化合物1;
4)根据本发明的实施例,与阳性对照相比,本发明化合物在柠檬酸/组胺刺激豚鼠咳嗽模型以及柠檬酸/ATP刺激豚鼠咳嗽模型中显著减少了动物的咳嗽次数,延长了咳嗽潜伏期,具有良好的镇咳效果
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是根据本发明实施例给药后不同给药组别的大鼠对水和奎宁水的消耗量。
图2是根据本发明实施例给药后不同给药组别的豚鼠在组胺/柠檬酸刺激后的咳嗽次数。
图3是根据本发明实施例给药后不同给药组别的豚鼠在ATP/柠檬酸刺激后的咳嗽次数。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解,下面的实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明,本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等,内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下:
M:摩尔浓度,如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
N:当量浓度,例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
T3P:丙基磷酸三环酸酐,亦即2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物或者1-丙基磷酸酐
TsCl:对甲苯磺酰氯
Et3N:三乙胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
LC-MS:液质联用色谱
DCM:二氯甲烷
DMSO:二甲基亚砜
DMAP:4-二甲氨基吡啶
DIPEA:也可写为DIEA,二异丙基乙胺,亦即N,N-二异丙基乙胺
DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯
HEPES:4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
NIS:N-碘代丁二酰亚胺
PPh3:三苯基膦
T3P:丙基磷酸三环酸酐,亦即2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物或者1-丙基磷酸酐
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱
IC50:半数抑制浓度,指达到最大抑制效果一半时的浓度。
除非作出相反的指示,本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 14.0命名和编号。
对照例1:对照化合物1及其制备
对照化合物1参考专利申请WO 2016/091776合成。
下文所述“对照化合物1”均指对照例1所述化合物。
对照例2:对照化合物2及其制备
对照化合物2参考专利申请WO 2016/091776合成。
下文所述“对照化合物2”均指对照例2所述化合物。
实施例1:目标化合物I-1的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-1)
目标化合物I-1的合成路线如下所示:
第一步:3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸的合成
将3-溴-2-氟苯甲酸(10g,45.7mmol)溶于浓硫酸(40mL)中,0℃下分批加入NIS(10.27g,45.7mmol),室温下搅拌三小时。用冰水(200mL)淬灭,过滤,滤饼用水(200mL)洗涤五次后,真空干燥得到3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸,白色固体(10.9g,产率69.2%)。
第二步:3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸的合成
在3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸(10.9g,31.6mmol),氢氧化钠(6.32g,158mmol)的水(100mL)溶液中加入氧化亚铜(0.656g,4.74mmol),100℃下反应过夜。冷却至室温后过滤,滤液用2M盐酸溶液调节pH=1,用乙酸乙酯(60mL×3)萃取,有机相浓缩干得到3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸,黄色固体(7.2g,产率96.8%)。
第三步:3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯的合成
将3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸(7.2g,30.6mmol)的甲醇(120mL)溶液中加入二氯亚砜(10.9g,91.8mmol),55℃下搅拌16小时。随后减压下除去溶剂,浓缩得到固体化合物3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3.1g,收率40.8%),其不经进一步纯化即用于下一步骤。
第四步:2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3.1g,12.45mmol)、联硼酸频哪醇酯(3.48g,13.69mmol)和乙酸钾(3.67g,37.3mmol)溶解在1,4-二氧六环(50mL)中,并将溶液用氮气流脱气2分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.455g,0.622mmol)),并将所得溶液用氮气流脱气另外2分钟,然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过过滤并真空浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化得2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯,白色固体(3.4g,收率92%)。
第五步:2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
室温下,在2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.4g,11.48mmol),2-溴-5-甲基噻唑(2.453g,13.78mmol),碳酸钾(3.81g,27.6mmol)的THF(30mL)和水(10mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.260g,1.722mmol),真空换氮气三次后90℃下反应16h。加入水(30mL)稀释,用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化得到2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯,黄色固体(1.41g,产率45.9%)。
LC-MS,M/Z:268.2[M+H]+
第六步:(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下,将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.41g,5.28mmol),(S)-四氢呋喃-3-基4-甲苯磺酸酯(1.53g,6.33mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸铯(2.58g,7.91mmol),90℃下反应18h。加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化得到(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯,黄色固体(0.4g,产率22.5%)。
LC-MS,M/Z:338.4[M+H]+
第七步:(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸的合成
室温下,在(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(400mg,1.186mmol)的THF(6mL),水(2mL),MeOH(2mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(100mg,2.371mmol),室温搅拌3小时。随后,减压旋蒸出去甲醇和四氢呋喃,水相用2M盐酸调pH至4左右,然后用二氯甲烷(10mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸,白色固体(300mg,产率78%)。
LC-MS,M/Z:324.3[M+H]+
第八步:2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-1)的合成
冰浴下,在(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(120mg,0.371mmol),(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(77mg,0.445mmol),N,N-二异丙基乙胺(240mg,1.856mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中滴加1-丙基磷酸酐(0.59g,0.928mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),室温搅拌过夜,加入20mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化得到2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺,白色固体(I-1)(40mg,产率21.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,2H),7.84(dd,1H),7.63-7.60(d,1H),7.49(dd,1H),7.09(dd,1H),5.45-5.32(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.09-3.85(m,4H),2.57(d,3H),2.30-2.06(m,2H),1.73(d,3H)。
LC-MS,M/Z:497.2[M+H]+。
实施例2:目标化合物I-2的制备
2-氟-5-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-2)
目标化合物I-2的合成路线如下所示:
第一步:5-溴-2-氟-3-碘苯腈的合成
室温下,将2,2,6,6-四甲基哌啶(8.86mL,52.5mmol)溶解在THF(100mL)中,-20℃下缓慢滴加正丁基锂(21.00mL,52.5mmol,2.5M的正己烷溶液),滴加时间大于30min,并在-10℃下搅拌反应1h,随后冷却至-70℃,加入二乙基锌(58.0mL,58.0mmol,1M的正己烷溶液),缓慢升温至0℃,保持温度搅拌反应2h.随后冷却至-70℃,加入5-溴-2-氟苯腈(10g,50.0mmol)的THF(50mL)的溶液,-70℃下反应0.5h,后升温至-30℃,搅拌反应5h。反应体系再次冷却至-70℃,加入碘(44.4g,175mmol)的THF(200mL)溶液,反应升温至室温,并搅拌反应过夜。加入饱和亚硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应,过滤,滤液用乙酸乙酯(200mLx2)萃取,有机相合并并分别用饱和亚硫酸氢钠溶液(100mL),饱和食盐水(100mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩,得到的固体用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶得到5-溴-2-氟-3-碘苯腈,直接用于下一步。
第二步:5-溴-2-氟-3-碘苯甲酸的合成
将上步所得的5-溴-2-氟-3-碘苯腈溶解在浓硫酸(30mL)中,120℃下反应过夜,随后用冰水(100mL)稀释,并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,减压浓缩得到固体5-溴-2-氟-3-碘苯甲酸(11.2g,两步产率64.9%)。
后续的合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,2H),7.91(dd,1H),7.78(dd,1H),7.48(d,1H),7.05(dd,1H),5.48-5.27(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.09-3.92(m,4H),2.51(d,3H),2.33-2.18(m,2H),1.70(d,3H).
LC-MS,M/Z:497.2[M+H]+
实施例3:目标化合物I-3的制备
4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-3)
目标化合物I-3的合成路线如下所示:
合成方法参考实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,2H),8.15(dd,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.46(m,1H),6.88(d,1H),5.39-5.29(m,1H),5.09-5.04(m,1H),4.08-4.00(m,3H),3.93(td,1H),2.57(d,3H),2.32-2.16(m,2H),1.72(d,3H)。
LC-MS,M/Z:497.2[M+H]+。
实施例4:目标化合物I-4的制备
2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-4)
目标化合物I-4的合成路线如下所示:
第一步:2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸铯(4B)的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(4A)(0.20g,0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMSO(2mL)中,加入顺-2,3-二甲基环氧乙烷(170.1mg,2.38mmol)、碳酸铯(732.5mg,2.38mmol),加热至100℃,搅拌反应过夜。加入水(50mL)稀释,冷冻干燥得到化合物2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸铯(4B),灰白色固体粗品(1.3g,产率100%)。
LC-MS,M/Z:325.4[M+H]+。
第二步:2-氟-5-((反3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-4)的合成
室温下将2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸铯粗品(4B)(1.3g,0.749mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基-1-胺盐酸盐(85.1mg,0.375mmol),二异丙基乙胺(96.6mg,0.749mmol),滴加1-丙基磷酸酐(238.2mg,0.375mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,TLC显示原料反应完,加入5mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-4),类白色固体(21mg,产率11.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,2H),7.90-7.88(m,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.41-5.38(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.03-4.02(m,1H),2.58(d,3H),1.95-1.94(m,1H),1.74(d,2H),1.29-1.24(m,6H)。
LC-MS,M/Z:499.5[M+H]+。
实施例5:目标化合物I-5的制备
2-氟-5-((顺-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-5)
目标化合物I-5的合成路线如下所示:
合成方法参考实施例4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,2H),7.90-7.88(m,1H),7.62(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.41-5.38(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.03-4.02(m,1H),2.58(d,3H),1.95-1.94(m,1H),1.74(d,2H),1.29-1.24(m,6H)。
LC-MS,M/Z:499.5[M+H]+。
实施例6:目标化合物I-6的制备
3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-6)
目标化合物I-6的合成路线如下所示:
第一步:3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(6B)的合成
室温下,在2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.2g,7.43mmol)(合成参考实施例1),2-溴-5-氯噻唑(1.475g,7.43mmol),碳酸钠(1.575g,14.86mmol)的1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.544g,0.743mmol),真空换氮气三次后90℃下反应18h。加入水(80mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化得到3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(6B),黄色固体(0.77g,产率36.0%)。
LC-MS,M/Z:288.1[M+H]+
第一步:3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸铯(6C)的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-氯噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(6B)(0.22g,0.749mmol)加入至DMSO(2mL)中,加入顺-2,3-二甲基环氧乙烷(170.1mg,2.38mmol)、碳酸铯(732.5mg,2.38mmol),加热至100℃,搅拌反应过夜。加入水(50mL)稀释,冷冻干燥得到化合物3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸铯(6C),灰白色固体粗品(1.4g,粗品)。
LC-MS,M/Z:345.8[M+H-Cs]+。
第二步:3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-6)的合成
室温下将3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸铯粗品(6C)(1.4g,0.749mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(85.1mg,0.375mmol),二异丙基乙胺(96.6mg,0.749mmol),滴加1-丙基磷酸酐(238.2mg,0.375mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,TLC(PE:EA=2:1)显示原料反应完,加入5mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((反-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-6),类白色固体(33mg,产率8.5%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.04(s,2H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.37-5.34(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.87-3.84(m,1H),1.68(d,3H),1.30-1.26(m,6H)。
LC-MS,M/Z:519.9[M+H]+
实施例7:目标化合物I-7的制备
3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((顺-3-羟基丁-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-7)
目标化合物I-7的合成路线如下所示:
合成方法参考实施例6
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.04(s,2H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.37-5.34(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.87-3.84(m,1H),1.68(d,3H),1.30-1.26(m,6H)。
LC-MS,M/Z:519.9[M+H]+。
实施例8:目标化合物I-8的制备
3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-8)
I-8的合成路线如下所示:
第一步:(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(8C)的合成
将3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(8A)(200mg,0.695mmol)(合成参考实施例6)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中,加入碳酸铯(340mg,1.043mmol)室温搅拌10min。加入(S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸盐(8B)(202mg,0.834mmol),氮气保护下,升温至90℃反应3h,冷却至室温,加入水(50mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得到(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(8C),白色固体(140mg,收率56.3%)
LC-MS,M/Z:358.1[M+H]+。
第二步:(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(8D)的合成
将(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(8C)(140mg,0.391mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中,再加入一水氢氧化锂(65.7mg,1.565mmol)和水(2mL)。室温继续搅拌反应18h。反应液用2N稀盐酸调节pH<2,乙酸乙酯萃取(20mL×3),有机相合并,无水硫酸钠干燥,浓缩得到(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(8D)粗品(135mg,收率100%),直接投下一步反应。
LC-MS,M/Z:344.1[M+H]+。
第三步:3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-8)的合成
往反应瓶中依次加入(R)-3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(8D)(135mg,0.393mmol),(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(8E)(89mg,0.393mmol),N,N-二异丙基乙胺(254mg,1.964mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL),冷却至0℃左右,滴加1-丙基磷酸酐(50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液,625mg,0.982mmol),加完恢复至室温反应3h,加入水(30mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)得3-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-8),白色固体(6.8mg,收率3.4%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.24(d,1H),9.12(s,2H),8.12-8.11(d,1H),7.73-7.71(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.29-5.26(m,1H),5.19-5.16(m,1H),3.90-3.77(m,4H),2.26-2.21(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.58-1.56(d,3H)。
LC-MS,M/Z:517.1[M+H]+。
实施例9:目标化合物I-9的制备
2-氟-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-9)
目标化合物I-9的合成路线如下所示:
第一步:(S)-(4-甲基吗啉-3-基)4-甲基苯磺酸甲酯(9B)的合成
将(R)-(4-甲基吗啉-3-基)甲醇(9A)(1.31g,10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中,加入三乙胺(2.01g,20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg,2mmol)并冷却至0℃,加入对甲基苯磺酰氯(2.10g,11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释,硅胶(50mL),浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯:甲醇:氨水(V/V)=10:1:0.03)得化合物(S)-(4-甲基吗啉-3-基)4-甲基苯磺酸甲酯粗品(9B),油状(0.6g,产率21.1%)。
第二步:(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(9C)的合成
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g,0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中,加入碳酸铯(0.37g,1.124mmol)后,加热至50℃并搅拌0.5h,再加入(S)-(4-甲基吗啉-3-基)4-甲基苯磺酸甲酯粗品(9B)(0.33g,1.124mmol),加热至90℃,搅拌反应过夜。冷却至室温,加入蒸馏水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得化合物(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯粗品(9C),油状(90mg,产率21.0%)。
LC-MS,M/Z:381.4[M+H]+。
第三步:(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(9D)的合成
室温下,(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯粗品(9C)(90mg,0.237mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中,再加入0.2mL水,氢氧化锂(56.8mg,2.37mmol),室温反应过夜,浓缩干,残留物加入水(10mL)冷冻干燥得(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(9D)(150mg,产率100%)。
LC-MS,M/Z:367.4[M+2H-Li]+。
第四步:2-氟-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-9)的合成
室温下,(S)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂粗品(9D)(150mg,0.237mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(53.9mg,0.237mmol),二异丙基乙胺(106mg,0.811mmol),滴加1-丙基磷酸酐(104.6mg,0.411mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,加入5mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶板(乙酸乙酯:甲醇:氨水V/V)=10:1:0.02)制备分离得2-氟-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-9),类灰色固体(3.6mg,产率2.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,2H),8.34(s,2H),7.76-7.74(m,1H),7.25-7.23(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.86-3.83(m,2H),3.63-3.56(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.63-2.59(s,3H),2.44(s,3H),1.87(s,1H),1.57(d,3H)。
LC-MS,M/Z:540.6[M+H]+。
实施例10:目标化合物I-10的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-10)
目标化合物I-10的合成路线如下所示:
第一步:(S)-(四氢呋喃-2-基)4-甲基苯磺酸甲酯(10B)的合成
将(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(10A)(1.02g,10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中,加入三乙胺(2.01g,20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg,2mmol)并冷却至0℃,加入对甲基苯磺酰氯(2.10g,11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释,硅胶(50mL),浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=3:1)得化合物(S)-(四氢呋喃-2-基)4-甲基苯磺酸甲酯(10B),类白色固体(1.31g,产率50.8%)。
第二步:(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(10C)的合成
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g,0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中,加入碳酸铯(0.37g,1.124mmol)后,加热至50℃并搅拌0.5h,再加入(S)-(四氢呋喃-2-基)4-甲基苯磺酸甲酯(10B)(0.29g,1.124mmol),加热至90℃,搅拌反应过夜。冷却至室温,加入蒸馏水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得化合物(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(10C),油状(70mg,产率26.6%)。
LC-MS,M/Z:352.4[M+H]+。
第三步:(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸锂(10D)的合成
室温下,(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(10C)(70mg,0.199mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中,再加入0.2mL水,氢氧化锂(47.8mg,1.99mmol),室温反应过夜,浓缩干,残留物加入水(10mL)冷冻干燥得(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸锂(10D)(110.1mg,产率100%)。
LC-MS,M/Z:337.3[M+H-Li]+。
第四步:2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-10)
室温下,(S)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲酸锂(10D)(110.1mg,0.199mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基-1-胺盐酸盐(45.3mg,0.199mmol),二异丙基乙胺(77mg,0.597mmol),滴加1-丙基磷酸酐(190mg,0.299mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,TLC(PE:EA=2:1)显示原料反应完,加入5mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-10),类白色固体(16mg,产率15.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.16-3.96(m,3H),3.77-3.74(m,1H),3.69-3.63(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.00-1.97(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,1H),1.55(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H]+。
实施例11:目标化合物I-11的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-11)
目标化合物I-11的合成路线如下所示:
合成方法参考实施例10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.16-3.96(m,3H),3.77-3.74(m,1H),3.69-3.63(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.00-1.97(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,1H),1.55(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H]+。
实施例12:目标化合物I-12的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-12)
目标化合物I-12的合成路线如下所示:
合成方法参考实施例10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.18(m,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.65-3.63(m,1H),3.55-3.52(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.01-1.98(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.59(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H]+。
实施例13:目标化合物I-13的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-13)
目标化合物I-13的合成路线如下所示:
合成方法参考实施例10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.18(m,1H),9.10(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.65-3.63(m,1H),3.55-3.52(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.51-2.48(m,3H),2.01-1.98(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.59(d,3H)。
LC-MS,M/Z:511.5[M+H]+。
实施例14:目标化合物I-14的制备
(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-14)
目标化合物I-14的合成路线如下所示:
第一步:4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(14B)的合成
将氧杂环丁烷3-醇(14A)(740mg,10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中,加入三乙胺(2.01g,20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg,2mmol)并冷却至0℃,加入对甲基苯磺酰氯(2.10g,11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释,硅胶(50mL),浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得化合物4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(14B),类白色固体(1.40g,产率61%)。
第二步:2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(14C)的合成
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g,0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中,加入碳酸铯(0.37g,1.124mmol)后,加热至50℃并搅拌0.5h,再加入4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(14B)(0.26g,1.124mmol),加热至90℃,搅拌反应过夜。冷却至室温,加入蒸馏水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得化合物2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(14C),油状(80mg,产率33.1%)。
LC-MS,M/Z:324.3[M+H]+。
第三步:2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸锂(14D)的合成
室温下,2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸甲酯(14C)(80mg,0.248mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中,再加入0.2mL水,一水合氢氧化锂(59.4mg,2.48mmol),室温反应过夜,浓缩干,残留物加入水(10mL)冷冻干燥得2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸锂粗品(14D)(138.1mg,产率100%)。
LC-MS,M/Z:309.3[M+H-Li]+。
第四步:(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-14)的合成
室温下,2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯甲酸锂粗品(14D)(138.1mg,0.248mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(59.2mg,0.248mmol),二异丙基乙胺(96mg,0.744mmol),滴加1-丙基磷酸酐(237mg,0.372mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,TLC(PE:EA=1:1)显示原料反应完,加入5mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(氧杂环丁-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-14),类白色固体(27mg,产率22.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,1H),9.12(s,2H),7.44(d,1H),7.56(q,1H),7.11(q,1H),5.44-5.39(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.95-4.92(m,2H),4.58-4.55(m,2H),2.53-2.49(s,3H),1.56(s,3H)。
LC-MS,M/Z:483.5[M+H]+。
实施例15:目标化合物I-15的制备
(R)-5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-15)
目标化合物I-15的合成路线如下所示:
第一步:4-甲基苯磺酸环丙基甲基酯(15B)的合成
将环丙基甲醇(15A)(720mg,10.0mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中,加入三乙胺(2.01g,20mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg,2mmol)并冷却至0℃,加入对甲基苯磺酰氯(2.10g,11.0mmol)后室温搅拌反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释,硅胶(50mL),浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得化合物4-甲基苯磺酸环丙基甲基酯(15B),类白色固体(1.65g,产率73%)。
第二步:5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(15C)的合成
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g,0.749mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(2mL)中,加入碳酸铯(0.37g,1.124mmol)后,加热至50℃并搅拌0.5h,再加入4-甲基苯磺酸环丙基甲基酯(15B)(0.25g,1.124mmol),加热至90℃,搅拌反应过夜。冷却至室温,加入蒸馏水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得化合物5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(15C),油状(65mg,产率27.0%)。
LC-MS,M/Z:322.4[M+H]+。
第三步:5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(15D)的合成
室温下,5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(15C)(65mg,0.202mmol)加至0.5mL的四氢呋喃溶液中,再加入0.2mL水,氢氧化锂(48.5mg,2.02mmol),室温反应过夜,浓缩干,残留物加入水(10mL)冷冻干燥得5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(15D)(103.3mg,产率100%)。
LC-MS,M/Z:307.3[M+H-Li]+。
第四步:(R)-5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-15)的合成
室温下,5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂粗品(15D)(103.3mg,0.202mmol)加至3mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(58.8mg,0.202mmol),二异丙基乙胺(78mg,0.606mmol),滴加1-丙基磷酸酐(192mg,0.303mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,TLC(PE:EA=1:1)显示原料反应完,加入5mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得(R)-5-(环丙基甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-15),类白色固体(19mg,产率19.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,2H),7.87(d,1H),7.54(s,1H),7.45(d,1H),7.02-6.93(m,1H),5.33-5.30(m,1H),3.80(d,2H),2.50(s,3H),1.65(d,3H),1.12-1.06(m,1H),0.60-0.55(m,2H),0.29-026(m,2H)。
LC-MS,M/Z:481.5[M+H]+。
实施例16:目标化合物I-16的制备
(R)-2-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-16)
目标化合物I-16的合成路线如下所示:
第一步:4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(16B)的合成
将N-Boc-4-羟基哌啶(16A)(2.0g,9.94mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中,加入三乙胺(2.01g,19.87mmol)、4-二甲氨基吡啶(12mg,0.1mmol)并冷却至0℃,加入对甲基苯磺酰氯(2.84g,14.91mmol)后室温搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(50mL)稀释,浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=5:1)得4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(16B),白色固体(2.3g,产率65.1%)。
第二步:2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(16C)的合成
将化合物2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.50g,1.871mmol)(合成参考实施例1)加入至DMF(25mL)中,加入碳酸铯(1.83g,5.61mmol)和4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(16B)(0.67g,1.871mmol),加热至80℃,搅拌反应过夜。冷却至室温,加入蒸馏水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)得2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(16C),白色固体(0.4g,产率39.6%)。
LC-MS,M/Z:451.5[M+H]+。
第三步:2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(16D)的合成
室温下,2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(16C)(0.4g,0.888mmol)加至10mL的四氢呋喃溶液中,再加入2.5mL水和2.5mL的甲醇,氢氧化锂(0.11g,4.44mmol),室温反应过夜,浓缩干,残留物加入水(10mL)冷冻干燥得2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(16D)(0.38g,产率98%)。
LC-MS,M/Z:436.5[M+H-Li]+。
第四步:(R)-2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16E)的合成
室温下,2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(16D)(0.38g,0.871mmol)加至10mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(0.20g,1.045mmol),二异丙基乙胺(0.34g,2.61mmol),滴加1-丙基磷酸酐(0.83g,2.61mmol,50%N,N-二甲基甲酰胺溶液),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,加入10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇(V/V)=10:1)制备分离得(R)-2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16E),白色固体(160mg,产率30.1%)。
LC-MS,M/Z:610.6[M+H]+。
第五步:(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16F)的合成
室温下,(R)-2-氟-5-((1-哌啶甲酸叔丁酯-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16E)(160mg,0.262mmol)加至2mL甲醇中,再加入4M盐酸二氧六环溶液(2.0g,8.0mmol),加完后氮气保护下室温搅拌过夜,反应液浓缩后冻干得(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16F),白色固体(50mg,产率37.4%)。
LC-MS,M/Z:510.5[M+H]+。
第六步:(R)-2-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-16)的合成
室温下,(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(16F)(50mg,0.098mmol)加至2mL甲醇中,再加入多聚甲醛(15mg,0.491mmol),氰基硼氢化钠(31mg,0.491mmol)和冰醋酸(0.59mg,0.01mmol),加完后氮气保护下室温搅拌过夜,反应液浓缩后加饱和碳酸氢钠溶液稀释(10mL),用二氯甲烷萃取(5mL×3),有机相浓缩干,残留物用大硅胶板(二氯甲烷:甲醇(V/V)=10:1)制备分离得(R)-2-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-16),白色固体(30mg,产率58.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,1H),9.11(s,2H),7.74(m,2H),7.25(s,1H),5.25(s,1H),4.59(s,1H),2.87(s,2H),2.51(s,3H),2.48(s,3H),2.39(s,2H),2.01(s,2H),1.79(s,2H),1.55(d,3H).
LC-MS,M/Z:524.6[M+H]+。
实施例17:目标化合物I-17的制备
(R)-2-氟-5-((1-哌啶-4-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-17)的合成
目标化合物I-17的合成路线如下所示:
目标化合物I-17的合成参照上述实施例16中16F的合成步骤(56mg,产率39.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.11(s,2H),8.91(s,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.29(s,1H),5.26(s,1H),4.76(s,1H),3.22(s,2H),3.06(s,2H),2.51(s,3H),2.07(s,2H),1.84(s,2H),1.55(d,3H).
LC-MS,M/Z:510.5[M+H]+。
实施例18:I-18的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(I-18)
I-18的合成路线如下所示:
第一步:(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(18C)的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(18A)(500mg,1.871mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸铯(914mg,2.81mmol),室温搅拌反应10min,加入(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1042mg,2.81mmol),氮气置换三次,氮气保护下升温至90℃反应4h。加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(60mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到粗品(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(18C)(873mg,收率100%)。
LC-MS,M/Z:467.4[M+H]+。
第二步:(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(18D)的合成
往上一步粗品(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(18C)(873mg,1.871mmol)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中,依次加入一水氢氧化锂(314mg,7.49mmol)和水(5mL),室温反应24h。反应液冻干,粗品直接投料下一步反应。
LC-MS,M/Z:453.3[M+2H-Li]+。
第三步:叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸酯(18F)的合成
将上一步粗品(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(18D)(847mg,1.872mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,反应瓶中依次加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(469mg,2.059mmol),N,N-二异丙基乙胺(726mg,5.62mmol),反应液冷却至0℃左右,滴加1-丙基磷酸酐(3.573g,5.62mmol,50%N,N-二甲基甲酰胺溶液),加完升温至室温反应20h。加入水(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸酯(18F),白色固体(530mg,收率45.3%)。
LC-MS,M/Z:626.2[M+H]+。
第四步:2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(I-18)的合成
将叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸酯(18F)(450mg,0.719mmol)溶于甲醇(2mL)中,加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,2mL,8mmol),室温搅拌反应18h。反应液浓缩得到2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(I-18),黄色固体(400mg,收率99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44-9.32(m,2H),9.25-9.23(d,1H),9.10(s,2H),7.76-7.71(m,2H),7.24-7.22(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.18-3.96(m,5H),3.81-3.75(m,1H),3.20-3.16(d,1H),2.98-2.92(m,2H),2.51(s,3H),1.55-1.53(d,3H)。
LC-MS,M/Z:526.4[M+H]+。
实施例19:I-19的制备
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-19)
I-19的合成路线如下所示:
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-19)的合成
封管中将2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(合成参考实施例18)(1.26g,2.398mmol)溶于的干燥的甲醇(10mL)中,依次加入多聚甲醛(1.079g,11.99mmol),乙酸(0.144g,2.398mmol),室温搅拌10min,再加入氰基硼氢化钠(0.753g,11.99mmol),继续室温反应20h。反应液中加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭,二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶板纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)=50:1)得到2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-19),白色固体(598.5mg,收率46.3%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.19(d,1H),9.11(s,2H),7.74-7.72(m,2H),7.23-7.21(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.06-4.05(d,2H),3.82-3.79(m,2H),3.55(t,1H),2.84-2.81(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.51(s,3H),2.23(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.56-1.54(d,3H)。
LC-MS,M/Z:540.4[M+H]+。
实施例20:化合物I-20的制备
2-氟-5-(((R)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-20)
I-20的合成路线如下所示:
第一步:(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(20B)的合成
往(R)-2-((4-氟-3-(甲氧羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(20A)(0.5g,1.072mmol)中加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL,20mmol),室温搅拌反应30min,反应液浓缩,粗品直接投料下一步反应。
第二步:(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(20C)的合成
将上一步粗品(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(20B)溶于干燥的乙腈(10mL)中,依次加入三乙胺(0.325g,3.22mmol),碳酸钾(0.222g,1.608mmol)和氘代碘甲烷(0.155g,1.072mmol),加完室温反应20h。加入水(50mL),二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(V/V)=100:1)得到(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(20C),浅黄色油状物(300mg,收率:73.0%)
LC-MS,M/Z:384.2[M+H]+。
第三步:(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(20D)的合成
将(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(20C)(300mg,0.782mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中,加入一水氢氧化锂(131mg,3.13mmol)和水(2mL),室温反应4h。反应液冻干,粗品直接投料下一步反应。
LC-MS,M/Z:370.2[M+2H-Li]+。
第四步:2-氟-5-(((R)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-20)的合成
将上一步反应粗品(R)-2-氟-5-((4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸锂(20D)(289mg,0.782mmol)溶于的干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,依次加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(196mg,0.861mmol),N,N-二异丙基乙胺(303mg,2.347mmol),冷却至0-5℃,滴加1-丙基磷酸酐(1.493g,2.347mmol,50%N,N-二甲基甲酰胺溶液)室温反应4h。反应液中加入水(50mL)淬灭,二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶板纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)=20:1,+NH3)得到2-氟-5-(((R)-4-(甲基-d3)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-20),白色固体(25mg,收率5.9%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19-9.17(d,1H),9.09(s,2H),7.72-7.70(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.28-5.21(m,1H),4.04-4.03(d,2H),3.79-3.75(m,2H),3.54-3.48(m,1H),2.76-2.74(d,1H),2.59-2.56(d,1H),2.50(s,3H),2.02-1.89(m,2H),1.54-1.52(d,3H)。
LC-MS,M/Z:543.4[M+H]+。
实施例21:化合物I-21的制备
(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-21)
I-21的合成路线如下所示:
2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(21C)
(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(21F)
参考专利WO 2016/091776方法制备。
第一步:(四氢-2H-吡喃-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯(21B)的合成
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(21A)(2g,17.22mmol),三乙胺(3.48g,34.4mmol),4-二甲氨基吡啶(0.421g,3.44mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,室温搅拌,分批加入对甲基苯磺酰氯(3.94g,20.66mmol),加完继续室温反应20h,加入水(30mL)淬灭反应,分液,水相二氯甲烷萃取(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=4:1)得到(四氢-2H-吡喃-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯(21B),白色固体(4.5g,收率97%)
第二步:2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(21D)的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(21C)(200mg,0.748mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中,加入碳酸铯(366mg,1.122mmol)室温搅拌30min。加入(四氢-2H-吡喃-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯(21B)(303mg,1.122mmol),氮气保护下,升温至100℃反应3h,冷却至室温,加入水(50mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得到白色固体2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(21D),白色固体(90mg,收率32.9%)
LC-MS,M/Z:366.2[M+H]+。
第三步:2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸(21E)的合成
将2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(21D)(90mg,0.246mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中,再加入一水氢氧化锂(41.3mg,0.985mmol)和水(2mL)。室温继续搅拌反应20h。随后,减压旋蒸出去甲醇和四氢呋喃,水相用2M盐酸调pH至4左右,然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸(21E)(87mg,粗品),直接投下一步反应。
LC-MS,M/Z:352.3[M+H]+。
第四步:(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-21)的合成
往反应瓶中依次加入2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸(21E)(87mg,0.248mmol),(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(21F)(67.6mg,0.297mmol),N,N-二异丙基乙胺(96mg,0.743mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL),冷却至0℃左右,滴加1-丙基磷酸酐(473mg,0.743mmol,50%的N,N-二甲基甲酰胺溶液),加完恢复至室温反应2h,加入水(50mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)得(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-21),白色固体(59.2mg,收率45.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.18(d,1H),9.10(s,2H),7.74-7.71(m,2H),7.21-7.19(dd,1H),5.29-5.22(m,1H),3.91-3.84(m,4H),3.35-3.31(m,2H),2.52-2.51(d,3H),2.05-1.94(m,1H),1.69-1.65(dd,2H),1.56-1.54(d,3H),1.39-1.28(m,2H)。
LC-MS,M/Z:525.2[M+H]+。
实施例22:化合物I-22的制备
3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-22)
目标化合物I-22的合成路线如下所示:
第一步:3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基-苯甲酸甲酯(22B)的合成
将2-溴-5-乙基噻唑(22A)(1.04g,5.40mmol)、2-氟-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.60g,5.40mmol)(合成参考实施例1)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中,加入碳酸钠(2.01g,19.87mmol),置换氮气3次,随后加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(395mg,0.54mmol),再次置换氮气3次后80搅拌反应过夜。加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯萃取(20mL×2),有机相浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=5:1)得3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基-苯甲酸甲酯(22B),白色固体(0.8g,产率52.6%)。
第二步:(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22C)的合成
将化合物3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-羟基-苯甲酸甲酯(22B)(0.80g,2.84mmol)和(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.06g,2.84mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776)加入至DMF(10mL)中,加入碳酸铯(2.78g,8.53mmol),加热至80℃,搅拌反应过夜。冷却至室温,加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=3:1)得(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22C),白色固体(0.75g,产率54.9%)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.5[M+H]+。
第三步:(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸锂(22D)的合成
室温下,(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22C)(0.75g,1.56mmol)加至8mL的四氢呋喃溶液中,再加入2mL水,氢氧化锂(0.15g,6.24mmol),室温反应过夜,浓缩干,残留物加入水(10mL)冷冻干燥得(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸锂(22D)(0.72g,产率99%)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.5[M+2H-Li]+。
第四步:(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22E)的合成
室温下,(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸锂(22D)(0.60g,1.286mmol)加至10mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(0.35g,1.543mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776),N,N-二异丙基乙胺(0.499g,3.86mmol),滴加50%的1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.455g,3.86mmol),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,加入10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇(V/V)=10:1)纯化得(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22E),白色固体(0.50g,产率60.8%)。
LC-MS,M/Z(ESI):640.7[M+H]+。
第五步:3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(22F)的合成
室温下,(R)-2-((3-(5-乙基噻唑-2-基)-4-氟-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(22E)(0.5g,0.782mmol)加至5mL甲醇中,再加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol),加完后氮气保护下室温搅拌过夜,反应液浓缩后冻干得3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(22F),白色固体(0.2g,产率47.4%)。
LC-MS,M/Z(ESI):540.6[M+H]+。
第六步:3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-22)的合成
室温下,3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(22F)(0.2g,0.371mmol)加至10mL甲醇中,再加入多聚甲醛(56mg,1.853mmol),氰基硼氢化钠(116mg,1.853mmol)和冰醋酸(2.23mg,0.037mmol),加完后氮气保护下室温搅拌过夜,反应液浓缩后加饱和碳酸氢钠溶液稀释(10mL),用二氯甲烷萃取(5mL×3),有机相浓缩干,残留物用大硅胶板(二氯甲烷:甲醇V/V)=10:1)纯化得3-(5-乙基噻唑-2-基)-2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啡啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-22),白色固体(26mg,产率12.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,1H),9.11(s,2H),7.79–7.75(m,2H),7.24–7.22(m,1H),5.30–5.23(m,1H),4.20–4.13(m,3H),4.07–4.03(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.51(d,1H),3.07–3.02(m,2H),2.98–2.88(m,2H),2.80(s,3H),2.01–1.93(m,1H),1.56(d,3H),1.29(t,3H).
LC-MS,M/Z:554.6[M+H]+。
实施例23:化合物I-23的制备
2-氯-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-23)
目标化合物I-23的合成路线如下所示:
第一步:2-氯-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(23B)的合成
将3-溴-2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(23A)(1.0g,3.77mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.052g,4.14mmol)和乙酸钾(1.019g,11.30mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中,并将溶液用氮气流脱气2分钟。加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.138g,0.188mmol)),并将所得溶液用氮气流脱气另外2分钟,然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过过滤并真空浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化得2-氯-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯,白色固体(0.69g,收率60.0%)。
第二步:2-氯-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(23C)的合成
将2-溴-5-甲基噻唑(0.43g,2.43mmol)、2-氯-5-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(23B)(0.69g,2.21mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)中,加入碳酸钠(0.468g,4.42mmol),置换氮气3次,随后加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(162mg,0.22mmol),再次置换氮气3次后80搅拌反应过夜。加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯萃取(20mL×2),有机相浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=5:1)得2-氯-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(23C),白色固体(0.38g,产率60.7%)。
第三步:(R)-2-((4-氯-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D)的合成
将化合物2-氯-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.38g,1.34mmol)和(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23C)(0.55g,1.47mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776)加入至DMF(5mL)中,加入碳酸铯(1.31g,4.02mmol),加热至80℃,搅拌反应过夜。冷却至室温,加入水(20mL)稀释,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=5:1)得(R)-2-((4-氯-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D),无色油状液体(0.42g,产率64.9%)。
LC-MS,M/Z(ESI):483.1[M+H]+。
第四步:(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(23E)的合成
室温下,(R)-2-(((4-氯-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23D)(0.42g,0.87mmol)加至5mL的四氢呋喃溶液中,再加入1mL水,氢氧化钠(0.07g,1.74mmol),加热至60℃,搅拌反应2小时,浓缩干,残留物加入水(10mL)滴加1M的盐酸调节PH至6,用二氯甲烷(20mL×3)萃取,浓缩干,冷冻干燥得(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(23E)(0.4g,产率98%)。
LC-MS,M/Z(ESI):469.1[M+H]+。
第五步:(R)-2-((4-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F)的合成
室温下,(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(23E)(0.3g,0.64mmol)加至5mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(0.18g,0.77mmol)(合成方法参考专利WO2016/091776),N,N-二异丙基乙胺(0.25g,1.91mmol),滴加50%1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.22g,1.91mmol),滴加完后氮气保护下室温搅拌过夜,加入10mL水稀释,用乙酸乙酯(10mL×2)萃取,有机相浓缩干,残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇(V/V)=10:1)纯化得(R)-2-((4-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F),白色固体(0.25g,产率62.0%)。
LC-MS,M/Z(ESI):642.2[M+H]+。
第六步:2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(23G)的合成
室温下,(R)-2-((4-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(23F)(0.25g,0.39mmol)加至5mL甲醇中,再加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.0mL,4.0mmol),加完后氮气保护下室温搅拌过夜,反应液浓缩后冻干得2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(23G),白色固体(0.07g,产率33.1%)。
LC-MS,M/Z(ESI):542.1[M+H]+。
第七步:2-氯-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-23)的合成
室温下,2-氯-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(23G)(0.07g,0.13mmol)加至5mL甲醇中,再加入多聚甲醛(19mg,0.65mmol),氰基硼氢化钠(41mg,0.65mmol)和冰醋酸(0.77mg,0.01mmol),加完后氮气保护下室温搅拌过夜,反应液浓缩后加饱和碳酸氢钠溶液稀释(10mL),用二氯甲烷萃取(5mL×3),有机相浓缩干,残留物用大硅胶板(二氯甲烷:甲醇V/V)=10:1)制备分离得2-氯-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-23),白色固体(12mg,产率16.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,1H),9.10(s,2H),7.70(d,1H),7.66(d,1H),7.20(d,1H),5.26–5.15(m,1H),4.05(d,1H),3.88–3.64(m,2H),3.62–3.43(m,1H),2.74(d,1H),2.57(d,1H),2.50(s,3H),2.17(s,3H),2.02–1.92(m,2H),1.91–1.83(m,1H),1.52(d,3H).
LC-MS,M/Z:556.1[M+H]+。
实施例24:化合物I-24的制备
(R)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(目标化合物I-24)
目标化合物I-24的合成路线如下所示:
第一步:(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(10.0g,46.0mmol),4-二甲氨基吡啶(1.125g,9.21mmol)和三乙胺(9.32g,92.0mmol)加入到无水二氯甲烷(100mL)中,室温条件下加入对甲苯磺酰氯(9.65g,50.6mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=3:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(300mL),水相用DCM(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=100:1-1:1)得化合物(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(12.0g,产率70.2%)。
第二步:叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.60g,2.245mmmol)和碳酸铯(1.46g,4.49mmol)加入到DMF(10mL)中,再加入(R)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.00g,2.69mmmol)反应液在100℃下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL),水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=30:1-1:100)得化合物叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.60g,产率57.3%)。
第三步:(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(4)的合成
将叔丁基(R)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成(0.60g,1.286mmol)加入到甲醇(10mL)THF(2mL)和水(2mL)中,室温下加入LiOH.H2O(0.123g,5.14mmol),反应液在室温下反应15小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。将反应液旋干,粗品中加入水(50mL)和EA(100mL),然后用1N盐酸调节pH为5,再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并有机层,用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相,硫酸钠干燥,浓缩得到(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.50g,产率86.0%)。
第四步:(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.15g,0.331mmol),T3P(0.316g,0.497mmol 50%in DMF)和DIPEA(0.171g,1.326mmol)加入到DMF(5mL)中,在室温下搅拌反应0.5h,再加入(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲胺(0.088g,0.497mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=30:1-1:100)得化合物(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.10g,产率49.3%)。
第五步:(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(7)的合成
将(R)-2-((4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.10g,0.164mmol)加入到DCM(2mL)中,再加入HCl/Dioxane(5mL 3mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(0.05g,产率59.8%)。
第六步:(R)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(I-24)的合成
将(R)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(7)(0.05g,0.098mmol),多聚甲醛(0.015g,0.489mmol)和NaBH3CN(0.031g,0.489mmol)加入到MeOH(5mL)中,再加入醋酸(0.2mL),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL x3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)进行分离纯化,得到白色固体(R)-2-氟-5-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(目标化合物I-24)(10mg,产率19.47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),9.04(s,2H),7.72(s,2H),7.27(s,1H),4.61(d,J=4.4Hz,2H),4.04(d,J=4.0Hz,2H),3.78(d,J=9.0Hz,2H),3.53(d,J=10.8Hz,1H),2.75(d,J=10.8Hz,1H),2.57(d,J=10.8Hz,1H),2.51(s,3H),2.17(s,3H),1.93(dd,J=29.8,10.0Hz,2H).
LC-MS,M/Z:526.2[M+H]+。
实施例25:化合物I-25的制备
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-25)
合成方法参考实施例19。
LC-MS,M/Z:540.1[M+H]+。
实施例26:化合物I-26的制备
2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(目标化合物I-26)
I-26的合成路线如下所示:
第一步:(S)-2-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将2-甲基嘧啶-5-甲醛(1.0g,8.19mmol)和碳酸铯(3.20g,9.83mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中,室温条件下加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.19g,9.83mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(100mL),水相用DCM(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=100:1-1:1)得化合物(S)-2-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,产率65.0%)。
第二步:(S)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将(S)-2-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.20g,5.33mmmol)加入到无水THF(20mL)中,在-10℃下滴加甲基氯化镁(10.6mL,32mmmol,3mol/L)反应液在0℃下反应3h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL),水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=30:1-1:100)得化合物(S)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.60g,产率46.7%)。
第三步:(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙-1-胺的合成
将(S)-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.60g,2.486mmol)加入到EA(5mL)中,再加入HCl/Dioxane(15mL 3mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙-1-胺(0.7g,产率61.6%)。
第四步:(R)-2-((4-氟-3-(((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-5-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(HW091050-IN-04)(0.20g,0.442mmol),T3P(0.42g,0.663mmol 50%in DMF)和DIPEA(0.23g,1.768mmol)加入到DMF(5mL)中,在室温下搅拌反应0.5h,再加入(R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙-1-胺(HW091050-IN-03)(0.091g,0.663mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=30:1-1:100)得化合物(R)-2-((4-氟-3-(((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.20g,产率79.0%)。
第五步:2-氟-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-((4-氟-3-(((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.20g,0.350mmol)加入到DCM(2mL)中,再加入HCl/Dioxane(5mL 3mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物2-氟-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.10g,产率60.6%)。
第六步:2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-26)的合成
将2-氟-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-吗啉-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.10g,0.212mmol),多聚甲醛(0.032g,1.060mmol)和NaBH3CN(0.067g,1.060mmol)加入到MeOH(5mL)中,再加入醋酸(0.2mL),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)进行分离纯化,得到白色固体2-氟-5-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-26)(16mg,产率15.54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(d,J=7.6Hz,1H),8.70(s,2H),7.71(t,J=4.0Hz,2H),7.15(dd,J=5.0,3.2Hz,1H),5.13–5.08(m,1H),4.04(d,J=5.0Hz,2H),3.81–3.75(m,2H),3.58–3.46(m,2H),2.75(d,J=11.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.51(d,J=0.6Hz,3H),2.17(s,3H),1.99(dd,J=11.0,8.0Hz,1H),1.88(t,J=10.6Hz,1H),1.48(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS,M/Z:486.1[M+H]+。
实施例27:化合物I-27的制备
2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)
I-27的合成路线如下所示:
第一步:(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(27B)的合成
将(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇(2g,22.19mmol),吡啶(3.86g,48.8mmol),溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中,调节反应温度至0-5℃,缓慢加入二氯亚砜(2.9g,24.41mmol),升至室温搅拌16h,加入水(30mL)淬灭反应,加入20mL乙酸乙酯,分液,有机相用饱和的氯化铵(20mL)及饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到无色液体(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(27B)(2.4g,收率79%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.63(dq,J=9.0,6.1Hz,1H),4.07(dq,J=9.0,6.1Hz,1H),1.52(d,J=6.2Hz,3H),1.43(d,J=6.1Hz,3H).
第二步:2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(27D)的合成
氮气保护下,向2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,1.871mmol)(合成参考实施例1)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中,加入碳酸铯(1.22g,3.74mmol),室温搅拌30min。加入(4R,5R)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(27B)(382mg,2.81mmol),升温至80℃反应16h,冷却至室温。反应液减压浓缩干,加入氯仿(20mL)以及4M的硫酸溶液(20mL),混合溶液在70℃下搅拌5h,分液,水相用碳酸氢钠调节pH至7-8,二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得到白色固体2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(27D)(380mg,收率60%)。
LC-MS,M/Z:340.1[M+H]+。
第三步:2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(27E)的合成
将2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(27D)(200mg,0.589mmol)溶于甲醇(4mL)中,再加入一水合氢氧化锂(70.7mg,1.765mmol)和水(0.4mL),室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干,加入水(5mL),用1M的盐酸水溶液调节pH至2-3,水相用二氯甲烷萃取(5mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到白色固体2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(27E)(190mg,收率99%)。
LC-MS,M/Z:326.1[M+H]+。
第四步:2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)
氮气保护下,向反应瓶中依次加入2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(27E)(190mg,0.584mmol),(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(160mg,0.701mmol),N,N-二异丙基乙胺(226mg,1.752mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL),冷却至0℃左右,滴加1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50%,557mg,0.876mmol),加完恢复至室温反应16h,加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2),无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)得白色固体2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)(110mg,收率37.8%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,2H),7.86(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.50(dd,J=5.8,3.4Hz,1H),7.10(dd,J=12.3,6.5Hz,1H),5.38(ddd,J=7.7,4.4,1.5Hz,1H),4.40(qd,J=6.3,3.3Hz,1H),4.01(ddd,J=6.5,4.8,3.3Hz,1H),2.56(d,J=1.2Hz,3H),2.07(d,J=4.9Hz,1H),1.72(d,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.23(d,J=6.5Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H]+。
实施例28:化合物I-28的制备
2-氟-5-(((2S,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-28)
I-28的合成路线如下所示:
第一步:(2S,3S)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(28A)
氮气保护下,向反应瓶中加入2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)(60mg,0.12mmol),三苯基膦(95mg,0.361mmol),苯甲酸(22.1mg,0.181mmol)以及干燥的四氢呋喃(2mL),反应液调节温度至0-5℃,缓慢加入偶氮二异丙酯(73.0mg,0.361mmol),升至室温反应16h,反应液直接浓缩干,残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得到白色固体(2S,3S)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(28A)(60mg,收率83%)。
LC-MS,M/Z:603.2[M+H]+。
第二步:2-氟-5-(((2S,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-28)的合成
(2S,3S)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(28A)(60mg,0.1mmol)溶于甲醇(4mL)中,再加入一水氢氧化锂(20mg,0.5mmol)和水(0.4mL)。室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干,加入水(5mL),水相用二氯甲烷萃取(5mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残留物用硅胶板纯化得到白色固体2-氟-5-(((2S,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-28)(190mg,收率71%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,2H),7.88(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),7.61(dd,J=2.5,1.3Hz,1H),7.52(dd,J=5.8,3.3Hz,1H),7.09(dd,J=12.3,6.4Hz,1H),5.38(td,J=9.1,8.5,2.9Hz,1H),4.24(p,J=6.2Hz,1H),3.85(td,J=6.4,3.2Hz,1H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),2.42(d,J=3.8Hz,1H),1.73(d,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.24(d,J=6.6Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H]+。
实施例29:化合物I-29的制备
2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)
I-29的合成路线如下所示:
第一步:(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(29B)的合成
将(2S,3S)-(-)-2,3-丁二醇(1g,11.10mmol),吡啶(1.93g,24.41mmol),溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中,调节反应温度至0-5℃,缓慢加入二氯亚砜(1.45g,12.21mmol),升至室温搅拌16h,加入水(15mL)淬灭反应,加入10mL乙酸乙酯,分液,有机相用饱和的氯化铵(10mL)及卤水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到无色液体(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(29B)(0.8g,收率53%)。
第二步:2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(29D)的合成
氮气保护下,向2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,1.871mmol)(合成参考实施例1)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中,加入碳酸铯(1.22g,3.74mmol),室温搅拌30min。加入(4S,5S)-4,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷-2-氧化物(29B)(382mg,2.81mmol),升温至80℃反应16h,冷却至室温。反应液减压浓缩干,加入氯仿(20mL)以及4M的硫酸溶液(20mL),混合溶液在70℃下搅拌5h,分液,水相用碳酸氢钠调节pH至7-8,二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得到白色固体2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(29D)(400mg,收率63%)。
LC-MS,M/Z:340.1[M+H]+。
第三步:2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(29E)的合成
将2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(29D)(400mg,1.18mmol)溶于甲醇(8mL)中,再加入一水氢氧化锂(141mg,3.54mmol)和水(0.8mL)。室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干,加入水(10mL),用1M的盐酸水溶液调节pH至2-3,水相用二氯甲烷萃取(10mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到白色固体2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(29E)的合成(356mg,收率93%)。
LC-MS,M/Z:326.1[M+H]+。
第四步:2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)
氮气保护下,向反应瓶中依次加入2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(29E)(356mg,1.09mmol),(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(272mg,1.42mmol),N,N-二异丙基乙胺(424mg,3.82mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL),冷却至0℃左右,滴加1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50%,1.04g,1.64mmol),加完恢复至室温反应16h,加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭,乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2),无水硫酸钠干燥,浓缩,残余物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)得白色固体2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)(190mg,收率34.8%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,2H),7.86(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.50(dd,J=5.8,3.4Hz,1H),7.10(dd,J=12.3,6.5Hz,1H),5.38(ddd,J=7.7,4.4,1.5Hz,1H),4.40(qd,J=6.3,3.3Hz,1H),4.01(ddd,J=6.5,4.8,3.3Hz,1H),2.56(d,J=1.2Hz,3H),2.07(d,J=4.9Hz,1H),1.72(d,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.23(d,J=6.5Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H]+。
实施例30:化合物I-30的制备
2-氟-5-(((2R,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-30)
I-30的合成路线如下所示:
第一步:(2R,3R)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(30A)
氮气保护下,向反应瓶中加入2-氟-5-(((2R,3S)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-29)(80mg,0.16mmol),三苯基膦(126mg,0.481mmol),苯甲酸(29.4mg,0.241mmol)以及干燥的四氢呋喃(2mL),反应液调节温度至0-5℃,缓慢加入偶氮二异丙酯(97.0mg,0.481mmol),升至室温反应16h,反应液直接浓缩干,残余物用硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)得到白色固体(2R,3R)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(30A)(90mg,收率93%)。
LC-MS,M/Z:603.2[M+H]+。
第二步:2-氟-5-(((2R,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-30)的合成
(2R,3R)-3-(4-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)苯氧基)丁-2-苯甲酸酯(30A)(60mg,0.1mmol)溶于甲醇(4mL)中,再加入一水氢氧化锂(20mg,0.5mmol)和水(0.4mL)。室温继续搅拌反应16h。反应液直接浓缩干,加入水(5mL),水相用二氯甲烷萃取(5mL×3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,残留物用硅胶板纯化得到白色固体2-氟-5-(((2R,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-30)(39mg,收率79%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,2H),7.88(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),7.61(dd,J=2.5,1.3Hz,1H),7.52(dd,J=5.8,3.3Hz,1H),7.09(dd,J=12.3,6.4Hz,1H),5.38(td,J=9.1,8.5,2.9Hz,1H),4.24(p,J=6.2Hz,1H),3.85(td,J=6.4,3.2Hz,1H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),2.42(d,J=3.8Hz,1H),1.73(d,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.24(d,J=6.6Hz,3H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H]+。
实施例31:化合物I-31的制备
(R)-2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-31)
化合物I-31的合成路线如下所示:
第一步:2-羟基-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(31B)的合成
将2-甲基丙烷-1,2-二醇(31B-1)(2.0g,22.19mmol),4-二甲氨基吡啶(0.271g,2.22mmol)和三乙胺(4.49g,44.40mmol)加入到无水二氯甲烷(40mL)中,室温条件下加入对甲苯磺酰氯(4.65g,24.21mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=3:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(100mL),水相用DCM(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,减压下浓缩干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=100:1-1:1)得化合物2-羟基-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(31B)(4.5g,产率83%)。
第二步:2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31C)的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31A)(合成参考实施例1)(0.2g,0.748mmol)和碳酸铯(0.366g,1.122mmol)加入到DMF(4mL)中,再加入2-羟基-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(31B)(0.219g,0.898mmol)反应液在110℃下反应36h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL),水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,减压下浓缩干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=30:1-1:100)得化合物2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31C)(0.1g,产率39%)。
第三步:2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(31D)的合成
将2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(31C)(0.1g,0.295mmol)加入到甲醇(3mL)和水(0.5mL)中,室温下加入一水合氢氧化锂(0.049g,1.179mmol),反应液在室温下反应15小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。将反应液减压下浓缩干,粗品中加入水(50mL)和EA(100mL),然后用1N盐酸调节pH为7,再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并有机层,用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相,硫酸钠干燥,浓缩得到2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(31D)(50mg,产率52.2%)。
第四步:(R)-2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-31)的合成
将2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(31D)(0.05g,0.154mmol),1-丙基磷酸酐的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50%,0.147g,0.231mmol)和DIPEA(0.079g,0.615mmol)加入到DMF(2mL)中,在室温下搅拌反应0.5h,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(31E)(0.035g,0.184mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,减压下浓缩干得粗品,将粗品通过硅胶板(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)进行分离纯化,得到白色固体(R)-2-氟-5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-31)(7mg,产率9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(d,J=7.0Hz,1H),9.11(s,2H),7.78–7.69(m,2H),7.22–7.19(m,1H),5.27(m,1H),4.64(s,1H),3.78(s,2H),2.51(s,3H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.19(s,6H).
LC-MS,M/Z:499.10[M+H]+。
实施例32:化合物I-32的制备
(R)-2-氟-5-((1-羟基环丙基)甲氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(化合物I-32)
化合物I-32的合成方法参考实施例31。
LC-MS,M/Z:497.1[M+H]+。
实施例33:化合物I-33的制备
(R)-2-氟-5-(1-(羟甲基)环丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-33)
化合物I-33的合成方法参考实施例31。
LC-MS,M/Z:497.1[M+H]+。
实施例34:目标化合物I-34的制备
(R)-2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)
化合物I-34的的合成路线如下所示:
第一步:5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.30g,1.122mmol)和碳酸铯(0.73g,2.245mmol)加入到无水DMF(5mL)中,室温条件下加入2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.38g,1.684mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL),水相用EA(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=100:1-1:1)得化合物5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.3g,产率65.3%)。
第二步:2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸的合成
将5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.3g,0.733mmmol)加入到无水DCM(5mL)中,在0℃下滴加CF3COOH(1.0mL)反应液在0℃下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)监测大部分原料反应完全。反应液中加水(100mL)和DCM(100mL),水相用DCM(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL x3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=30:1-1:100)得化合物2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(3)(0.25g,产率97.0%)。
第三步:2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-(4-氟-3-(甲氧基羰基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(0.25g,0.707mmol)加入到无水THF(5mL)中,再加入BH3/THF(2.1mL,2.212mol,1mol/L),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液旋干得化合物2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.08g,产率33.3%)。
第四步:2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成
将2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.08g,0.236mmol)加入到MeOH(4mL),H2O(0.5mL)和THF(0.5mL)中,在室温下加入LiOH.H2O(0.023g,0.943mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得化合物2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(5)(0.06g,产率78.0%)。
第五步:(R)-2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)的合成
将2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(5)(0.06g,0.184mmol),T3P(0.21g,0.277mmol 50%in DMF)和DIPEA(0.095g,0.738mmol)加入到DMF(6mL)中,在室温下搅拌反应0.5h,再加入(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(0.042g,0.221mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)进行分离纯化,得到白色固体(R)-2-氟-5-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)(2.5mg,产率2.72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(d,J=6.8Hz,1H),9.09(s,2H),7.89–7.83(m,1H),7.71(s,1H),7.25(s,1H),5.51(d,J=12.4Hz,1H),5.34–5.18(m,2H),4.99(s,1H),2.51(s,3H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.20(s,6H).
LC-MS,M/Z:499.1[M+H]+。
实施例35:目标化合物I-35的制备
2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-35)
化合物I-35的合成路线如下所示:。
第一步:2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.15g,0.561mmol)和碳酸铯(0.366g,1.122mmol)加入到无水DMF(2mL)中,室温条件下加入2-溴丙-1-醇(0.12g,0.842mmol),110℃下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=2:1)监测原料反应完全。反应液中加水(100mL)和EA(100mL),水相用EA(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(100mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=100:1-1:1)得化合物2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.15g,产率82%)。
第二步:2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成
将2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.15g,0.461mmol)加入到MeOH(4mL),H2O(0.5mL)和THF(0.5mL)中,在室温下加入LiOH.H2O(0.044g,1.844mmol)室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得化合物2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.10g,产率69.7%)。
第三步:2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-)基)乙基)苯甲酰胺(I-35)的合成
将2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(0.10g,0.321mmol),T3P(0.366g,0.482mmol 50%in DMF)和DIPEA(0.166g,1.285mmol)加入到DMF(5mL)中,在室温下搅拌反应0.5h,再加入(R)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙-1-胺(0.061g,0.321mmol),室温下反应15h。TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)监测原料反应完全。反应液中加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL),水相用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并萃取液用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品,将粗品通过Pre-TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)进行分离纯化,得到白色固体2-氟-5-((1-羟基丙-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-)基)乙基)苯甲酰胺(I-35)(6.0mg,产率3.86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(d,J=7.0Hz,1H),9.09(d,J=6.8Hz,2H),7.74(d,J=5.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.21–7.17(m,1H),5.26(d,J=7.0Hz,1H),4.90(s,1H),3.94(s,1H),3.87(d,J=5.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.55(d,J=7.0Hz,3H),1.14(d,J=6.2Hz,3H).
LC-MS,M/Z:485.1[M+H]+。
实施例36:目标化合物I-36的制备
2-氟-5-(2-羟基丙氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-36)
化合物I-36的合成方法参考实施例35。
LC-MS,M/Z:485.1[M+H]+。
实施例37:目标化合物I-37的制备
2-氟-5-(((3R,5R)-5-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-37)和2-氟-5-(((3R,5S)-5-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-38)
化合物I-37和I-38的合成路线如下所示:
将2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-1)(1.5g,3mmol)和三氯化铁(0.245g,1.5mmol)置于圆底烧瓶中,氮气保护加入吡啶(15mL),然后缓慢加入叔丁基过氧化氢(1.56g,12.1mmol,70%水溶液)。反应置于室温搅拌48小时,加入饱和的EDTA单钠盐溶液(100ml)并且搅拌10min,加入100mL卤水,DCM萃取水相,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩。残余物用制备色谱纯化得到淡黄色固体2-氟-5-(((3R,5R)-5-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-37)和2-氟-5-(((3R,5S)-5-羟基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-38)(2mg,产率0.13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J=7.0Hz,1H),9.13–9.07(m,2H),7.90–7.66(m,2H),7.21(dd,J=5.0,3.4Hz,1H),6.47(d,J=4.5Hz,1H),5.40–5.10(m,2H),4.73(d,J=4.7Hz,1H),4.09–3.65(m,2H),2.51(s,3H),2.41–2.29(m,1H),2.07–1.87(m,1H),1.54(t,J=6.3Hz,3H).
LC-MS,M/Z:513.1[M+H]+。
实施例38:目标化合物I-39的制备
2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-3-氧代丁烷-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-39)
化合物I-39的合成路线如下所示:
将2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)(200mg,0.4mmol)置于圆底烧瓶中,氮气保护加入Dess-Martin试剂(340mg,0.8mmol)和DCM(5ml)。置于室温搅拌3小时,点板检测,待原料完全反应后加入乙酸乙酯(5ml)稀释并加入水(5ml),萃取收集有机相,用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=20:1-5:1)。得到白色固体2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(((S)-3-氧代丁烷-2-基)氧基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基))嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-39)(120mg,产率60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),7.84–7.71(m,1H),7.53(s,1H),7.45–7.36(m,1H),7.03(dd,J=11.9,6.5Hz,1H),5.75–5.13(m,1H),4.67(q,J=6.8Hz,1H),2.49(s,3H),2.15(s,3H),1.81–1.57(m,3H),1.44(d,J=6.8Hz,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):497.5[M+H]+
实施例39:目标化合物I-40的制备
(R)-5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(目标化合物I-40)
化合物I-40的合成路线如下所示:
第一步:5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(3)的合成
将2-氟-5-羟基-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1)(100mg,0.374mmol)加入圆底烧瓶中,加入三苯基膦(294mg,1.12mmol),化合物(64.1mg,0.56mmol)。氮气保护,加入DIAD(227mg,1.12mmol)和THF(2ml)。室温反应16小时,点板检测,待原料完全消耗完后,加水淬灭反应,乙酸乙酯(5ml)稀释,萃取收集有机相,用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=20:1-5:1)。得到无色油状液体5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(120mg,产率88%)。
第二步:5-((2-噁唑环[2.1.1]己基-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成
将5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(3)(140mg,0.385mmol)、氢氧化锂一水合物(64.6mg,1.54mmol)置于圆底烧瓶中,加入甲醇(3ml)和水(0.3ml)。室温搅拌3小时,点板检测。待原料完全反应完后,除去甲醇,置于0℃下,缓慢滴加4M盐酸调节PH至3,析出大量白色固体。搅拌30分钟,抽滤收集固体,真空干燥箱干燥。得到白色固体5-((2-噁唑环[2.1.1]己基-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(4)(92mg,产率68.1%)。
第三步:(R)-5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的合成
将5-((2-噁唑环[2.1.1]己基-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(4)(92mg,0.263mmol)置于圆底烧瓶中,加入HOBT(42.7mg,0.316mmol)、EDCI(60.6mg,0.316mmol)和化合物(76mg,118mmol)。加入DMF(3ml),0℃下,缓慢滴加DIPEA(102mg,0.79mmol)。滴加完毕后,转移到室温条件下,过夜反应。点板检测,待原料完全消耗后。加入乙酸乙酯(5ml)稀释并加入饱和碳酸氢钠(5ml),萃取收集有机相。继续用饱和碳酸氢钠水洗一次,用稀盐酸水洗两次,饱和氯化钠水洗一次。收集有机相,用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱分离纯化(100%乙酸乙酯)。得到淡黄色固体(R)-5-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-2-氟-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(70mg,产率50.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J=7.1Hz,1H),9.10(s,2H),7.77–7.73(m,1H),7.72–7.69(m,1H),7.25–7.21(m,1H),5.29–5.22(m,1H),4.30(s,2H),3.69(s,2H),2.92(t,J=3.1Hz,1H),2.51(s,3H),1.85–1.81(m,2H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.43(dd,J=4.4,1.6Hz,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):523.5[M+H]+。
测试例1:FLIPR法测定hP2X3拮抗剂对hP2X3的拮抗活性
人源P2X3受体(hP2X3)拮抗剂对hP2X3的拮抗活性的评价,是采用FLIPR Calcium4Assay Kit(Molecular Devices,R8141)和FLIPR TETRA instrument(MolecularDevices,0296),对钙流信号进行检测。在实验前24h,将稳定转染hP2X3受体的人源细胞以2×105cells/mL的密度铺于384孔板中,每孔50μL细胞悬液,于5%CO2,37℃培养箱中培养16-24h。用DMSO配制180倍所需浓度供试化合物(20-50mM DMSO储备液),每孔取500nL加到384孔板中,补充30μL FLIPR Assay buffer(含1.26mM Ca2+的1×HBSS+2mM CaCl2 20mMHEPES),振摇20-40min以混匀。用FLIPR Assay buffer配制3倍所需浓度激动剂(α,β-meATP)(所需终浓度400nM),每孔加45μL激动剂到另一块384孔板中。取一日前所铺细胞培养板,吸弃细胞上清,每孔加入30μL Dye(Calcium 4Assay Kit,FLIPR buffer稀释),孵育1h。向每孔细胞中加15μL化合物(FLIPR仪器加样),15分钟后,每孔加22.5μL激动剂,检测荧光信号(激发光波长470nm-495nm,发射波长515nm-575nm)。取信号峰值和谷值的差值作为基础数据,以阳性药最高浓度数据作为100%抑制率,DMSO数据作为0%抑制率,在软件GraphpadPrism6上拟合化合物的抑制效应曲线并计算IC50值。
表1测试化合物对hP2X3的拮抗活性
试验结果表明,本申请化合物I-1、I-4、I-5、I-14、I-27、I-28、I-29、I-30抑制hP2X3受体的活性优于对照化合物1。
测试例2:大鼠、小鼠药代动力学试验
大鼠药代动力学试验,采用雄性SD大鼠,180-240g,禁食过夜。取3只大鼠,口服灌胃给药10mg/kg,在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品于4℃以8000转/分钟离心6分钟,收集血浆,于-20℃保存。取各时间点血浆,加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合,涡旋混合1分钟,13000转/分钟4℃离心10分钟,取上清液加入3倍量水混合,取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
小鼠药代动力学试验,使用雄性ICR小鼠,20-25g,禁食过夜。取3只小鼠,口服灌胃给药10mg/kg,在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g,2-8℃离心6分钟,收集血浆,于-80℃保存。取各时间点血浆,加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合,涡旋混合1分钟,13000转/分钟4℃离心10分钟,取上清液加入3倍量水混合,取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表2测试化合物的大鼠药代动力学
试验结果表明,在大鼠模型中,与对照化合物1相比,本发明化合物I-1的药代动力学性质表现出一定的改善。
表3测试化合物的小鼠药代动力学
小鼠试验结果表明,与对照化合物1和对照化合物2相比,本发明化合物I-1、I-27、I-28、I-29、I-30的药代动力学性质具有显著的改善。
测试例3:大鼠味觉试验
SD大鼠经过3天的隔夜禁水训练后进行给药,在给药后半小时每只动物分别给予1瓶水和1瓶0.3mM奎宁水溶液,给水15min后撤离水瓶,分别测定大鼠对摄入水量和摄入0.3mM奎宁水量,根据摄入水量与摄入奎宁水量的差异评定化合物对SD大鼠的味觉影响。
表4对应化合物给药动物的水/水奎宁摄取倍数
化合物 | 水/奎宁水 |
溶媒 | 34.7 |
对照化合物1 30mg/kg i.p | 11.4 |
I-1 30mg/kg i.p | 18.2 |
I-27 30mg/kg i.p | 29.4 |
I-28 30mg/kg i.p | 15.4 |
I-29 30mg/kg i.p | 12.0 |
I-30 30mg/kg i.p | 22.9 |
试验结果表明,与阳性对照相比,本发明化合物对大鼠味觉干扰较小,尤其是化合物I-1、I-27以及I-30,对大鼠味觉干扰显著小于对照化合物1(图1)。
测试例4:豚鼠组胺/柠檬酸咳嗽药效试验
入组前,动物适应性饲养3-7天,体重达标(300-400g)后进行编号并随机分组。
在咳嗽评估开始前0.25~24小时,通过滴鼻向豚鼠施用化合物或赋形剂。供试品施用剂量范围为0.17mg/kg-1.5mg/kg。咳嗽评估中,动物放入全身体积扫描箱适应后,进行组胺雾化,再给予柠檬酸雾化。从组胺雾化开始直到观察期结束,共记录22min内动物的咳嗽次数和咳嗽潜伏期。
实验数据统计采用单因素方差分析方法(one-way ANOVA)将各组数据进行分析比较。统计分析结果p<0.05认为有显著差异。两两比较采用t-test方法比较差异性。
表5豚鼠施予对应化合物后组胺/柠檬酸刺激的咳嗽次数
数据显示,与阳性对照相比,本发明化合物在柠檬酸/组胺刺激豚鼠咳嗽模型中显著减少了动物的咳嗽次数,延长了咳嗽潜伏期,具有良好的镇咳效果(图2)。
测试例5:豚鼠ATP/柠檬酸咳嗽药效试验
入组前,动物适应性饲养3-7天,体重达标(300-400g)后进行编号并随机分组。在咳嗽评估开始前0.25~24小时,通过滴鼻向豚鼠施用化合物或赋形剂。供试品施用剂量范围为0.17mg/kg-1.5mg/kg。咳嗽评估中,动物放入全身体积扫描箱适应后,进行ATP雾化,间隔几分钟,再给予柠檬酸雾化。从柠檬酸雾化开始,记录15min内动物的咳嗽次数和咳嗽潜伏期。
采用单因素方差分析方法(one-way ANOVA)对各组数据进行分析比较。统计分析结果p<0.05认为有显著差异。两两比较采用t-test方法比较差异性。
表6豚鼠施予对应化合物后ATP/柠檬酸刺激的咳嗽次数
化合物 | 15分钟内咳嗽次数均值 | 咳嗽抑制率vs.溶媒(%) |
溶媒 | 19.8 | |
对照化合物1 | 8.1 | 59.1 |
I-1 | 6.5 | 67.2 |
I-27 | 6.3 | 68.2 |
I-30 | 7.1 | 64.1 |
数据显示,与阳性对照相比,本发明化合物在柠檬酸/ATP刺激豚鼠咳嗽模型中显著减少了动物的咳嗽次数,延长了咳嗽潜伏期,具有良好的镇咳效果(图3)。
测试例4:犬药代动力学试验
犬药代动力学试验,使用雄性比格犬,8-10kg,禁食过夜。取3只比格犬,口服灌胃给药5mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血;取另外3只比格犬,静脉注射给药1mg/kg,在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品于4℃以8000转/分钟离心6分钟,收集血浆,于-20℃保存。取各时间点血浆,加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合,涡旋混合1分钟,13000转/分钟4℃离心10分钟,取上清液加入3倍量水混合,取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表4测试化合物的犬药代动力学
试验结果表明,本发明化合物I-29与I-30静脉注射给药清除率低,口服和静脉注射给药暴露量高,半衰期长,I-29与I-30比对照化合物表现出了更优的药代动力学特性,成药性好。
Claims (35)
1.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
X为卤素;
m选自整数1、2或3;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4烷基;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基;
A独立地为未取代或被Re取代的5至10元杂芳基,所述的被Re取代的5至10元杂芳基中,所述的Re取代为一个或多个取代,所述的Re各自独立地选自下列取代基:卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C1-C3烷基);当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同。
2.式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药:
其中,
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
X为卤素;
m选自整数1、2或3;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R3独立地选自氢、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4烷基;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基;
A独立地为未取代或被Re取代的5至10元杂芳基,所述的被Re取代的5至10元杂芳基中,所述的Re取代为一个或多个取代,所述的Re各自独立地选自下列取代基:卤素、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同的卤素取代的-O-(C1-C3烷基);当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同。
3.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于:
当R1为卤素时,所述卤素为F、Cl、Br、I,较佳地为Cl;
和/或,当R1为未取代的C1-C4烷基时,所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基,较佳地为甲基或乙基;
和/或,当R1为被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基时,所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基,较佳地为甲基或乙基;
和/或,当R1为被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基时,所述卤素为F、Cl、Br、I,较佳地为Cl或F。
4.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于:
当X为卤素时,所述卤素为F或Cl中的一个;
和/或,m选自整数1、2或者3,较佳地为1。
5.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于:
当L为-(CH2)n-时,所述n为整数0、1或者2,较佳地n为0或1;
和/或,当R2为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基时,所述C1-C6烷基为C1-C4烷基,较佳地为仲丁基;
和/或,当R2为未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基时,所述C3-C7烷基为环丙基、环丁基、环戊基或者环己基,较佳地为环丙基;
和/或,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述4-7元杂环烷基为4元、5元或者6元杂环烷基;
和/或,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述4-7元杂环烷基中的杂原子为N、S、O、P中的一种或多种,较佳地为N或O中的一种或者多种;
和/或,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述4-7元杂环烷基中的杂原子数为1~3个,较佳地为1个或者2个;
和/或,当R2为未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基时,所述Ra为1~3个,较佳地为1个;
和/或,Ra为羟基;
和/或,当Ra为卤素时,所述卤素为F、Cl、Br、I,较佳地为F或者Cl;
和/或,当Ra为C1-C6烷基时,所述C1-C6烷基为C1-C3烷基,较佳地为甲基;
6.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于:
当R2为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基时,所述C1-C6烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
7.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于:
当Ra为-(C1-C6亚烷基)-OH时,所述C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基,较佳地为亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基,更佳地为亚甲基。
8.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于:
R3为氢;
和/或,当R3为未取代的C1-C4烷基时,所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基,较佳地为甲基。
9.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于:
当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述5至10元杂芳基为6元杂芳基,较佳地为嘧啶或哒嗪;
和/或,当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述Re取代为单取代;
和/或,当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述Re为被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基,较佳地为三氟甲基;
和/或,当A为被Re取代的5至10元杂芳基时,所述Re为未取代的C1-C3烷基,较佳地为甲基。
15.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
16.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
17.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
18.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
19.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
20.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
21.根据权利要求1所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)-OH或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
22.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
23.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
24.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或者被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
25.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
26.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
27.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
其中,R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
28.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述化合物结构式为
R1独立地选自卤素、C3-C6环烷基、或、未取代或被1-5个相同或不同卤素取代的C1-C4烷基;
L为-(CH2)n-,所述n选自整数0、1或者2;
R2独立地选自氢、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C3-C7环烷基、未取代或被Ra取代的5-8元芳基、未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基、未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基、未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基;所述的被Ra取代的C1-C6烷基、所述的被Ra取代的C3-C7环烷基、所述的被Ra取代的5-8元芳基、所述的被Ra取代的5-10元杂芳基、所述的被Ra取代的4-7元杂环烷基、或所述的被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,所述的Ra取代为一个或多个取代,所述的Ra各自独立地选自下列取代基:未取代或者被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C4烷基、卤素、-OH、-NRbRc、-COOR4、氧代(=O)、-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或氘代C1-C6烷基;当取代基为多个时,所述的取代基相同或不同;
其中未取代或被Ra取代的5-10元杂芳基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的4-7元杂环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;未取代或被Ra取代的6-12元杂二环烷基中,杂原子选自N、S、O、P中的一种或多种,杂原子数为1-3个;
R4独立地选自氢或C1-C4烷基;
Rb和Rc独立地选自氢或C1-C4烷基。
30.一种药物组合物,其特征在于,其包含如权利要求1-29中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,和药学上可接受的赋形剂。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的前药或盐、或如权利要求30所述的药物组合物在制备用于治疗与P2X3相关疾病药物中的用途。
32.根据权利要求31所述的用途,其特征在于,所述P2X3相关疾病为疼痛、呼吸系统疾病或者泌尿生殖系统疾病。
33.根据权利要求32所述的用途,其特征在于,所述疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、子宫内膜异位症疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、偏头痛或者内脏疼痛,优选为子宫内膜异位症疼痛以及神经性疼痛。
34.根据权利要求32所述的用途,其特征在于,所述泌尿生殖系统疾病为膀胱容量减少、频繁排尿、急迫性失禁、应激性失禁、膀胱过高反应性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、膀胱过动症、骨盆超敏反应、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎或者特发性膀胱超敏反应,优选为膀胱过动症。
35.根据权利要求32所述的用途,其特征在于,所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肺纤维化、哮喘和阻塞性呼吸暂停、难治性慢性咳嗽以及急性咳嗽。
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