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CN114249681A - 一种7-氟-5-取代色胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种7-氟-5-取代色胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN114249681A
CN114249681A CN202111387707.9A CN202111387707A CN114249681A CN 114249681 A CN114249681 A CN 114249681A CN 202111387707 A CN202111387707 A CN 202111387707A CN 114249681 A CN114249681 A CN 114249681A
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CN202111387707.9A
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金海晓
章彬
何山
方丽萍
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Ningbo University
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Ningbo University
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Abstract

本发明公开了一种7‑氟‑5‑取代色胺类化合物及其制备方法和用途，特点是该化合物具有式I所示结构式的7‑氟‑5‑取代色胺类或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其制备方法包括步骤1）使式II所示化合物与铁、氯化铵反应，获得式Ⅲ所示化合物；2）使式Ⅲ所示化合物与亚硝酸钠反应，获得式Ⅳ所示化合物；3）使式Ⅳ所示化合物与氯化亚锡反应，获得式V所示化合物；4）使式V所示化合物与式VI所示化合物反应，获得式VII所示化合物；5）使式VII所示化合物与式VIII所示化合物反应，获得式I所示化合物，优点是该化合物能够有效地通过与G蛋白偶联的5‑HT1B受体结合，进而抑制腺苷酸环化酶的活性。

Description

一种7-氟-5-取代色胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种色胺类化合物，尤其是涉及一种7-氟-5-取代色胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
偏头痛是一种神经血管性疾病，在最常见疾病中排名第三，发病率为14.7%，发病时表现出中度到严重的头痛以及恶心、呕吐、畏光和畏音等症状，严重影响了病人的生活质量，也给患者及社会造成了极大的生活负担。目前偏头痛的病理机制尚不完全明确，主要包括血管学说、神经学说、三叉神经血管学说等。我国患者就诊率低，预防性治疗不充分以及过量使用镇痛药物导致近一半的偏头痛患者对治疗效果不满意，故设计合成新型治疗偏头痛的药物具有重要意义。
目前治疗偏头痛的药物主要分为两种：特异性药物包括麦角胺类和曲普坦类；非特异性药物包括镇痛药和非甾体消炎药。麦角胺类药物长期以来被广泛应用于治疗偏头痛，但药物存在严重的副作用和脱靶效应。临床实践证实，曲普坦类药物是治疗急性偏头痛最有效的药物之一。曲普坦类药物作为偏头痛发作的特异性治疗药物，其疗效和安全性均获得大样本随机安慰剂对照临床试验的证实。曲普坦类药物正式获批用于偏头痛治疗，为偏头痛的急性期治疗揭开了新的篇章。
目前已上市的曲普坦类药物有舒马曲坦（sumatriptan）、纳拉曲坦（naratriptan）、佐米曲坦（zolmitriptan）、利扎曲坦（rizatriptan）、氟伐曲坦（frovatiptan）、阿莫曲坦（almotriptan）以及依利曲坦（eletriptan）。该类药物在体内的作用靶点是5-羟色胺受体亚型5-HT1B和5-HT1D，是受体激动剂。本专利以色胺为母核结构，基于靶点5-HT1B受体激动剂结合口袋的结构特征进行靶向设计，合成新型7-氟-5-取代色胺类化合物，并进行活性评价和构效研究，对于研发新型抗偏头痛小分子药物具有指导意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能够有效治疗偏头痛的7-氟-5-取代色胺类化合物及其制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种7-氟-5-取代色胺类化合物，所述化合物为具有式I所示结构式的7-氟-5-取代色胺类或具有式I所示结构式的7-氟-5-取代色胺类化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
Figure 129056DEST_PATH_IMAGE001
式I，
其中，R为氟、氯、溴、碘、苯、甲苯、乙苯、丙苯、丁基苯、戊基苯、己基苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、苯酚、苯甲醚、乙烯苯、2-苯基乙腈、苯乙酮、 (三氟甲基)苯、联苯、4-甲基-1, 1'-联苯、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷; 上述式
Figure 673300DEST_PATH_IMAGE002
所示化合物药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中所述的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述的无机酸盐为盐酸、硫酸和磷酸中任意一种无机酸形成的盐；所述的有机酸盐为乙酸、三氟乙酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸中任意一种有机酸形成的盐。
上述7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）使式II所示化合物与铁、氯化铵反应，获得式Ⅲ所示化合物；
（2）使式Ⅲ所示化合物与亚硝酸钠反应，获得式Ⅳ所示化合物；
（3）使式Ⅳ所示化合物与氯化亚锡反应，获得式V所示化合物；
（4）使式V所示化合物与式VI所示化合物反应，获得式VII所示化合物；
（5）使式VII所示化合物与式VIII所示化合物反应，获得式I所示化合物，
Figure 666664DEST_PATH_IMAGE003
其中，R为氟、氯、溴、碘、苯、甲苯、乙苯、丙苯、丁基苯、戊基苯、己基苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、苯酚、苯甲醚、乙烯苯、2-苯基乙腈、苯乙酮、(三氟甲基)苯、联苯、4-甲基-1,1'-联苯、甲烷、乙烷、丙烷和丁烷。
步骤（1）具体为：在0-100℃，以铁作为还原剂，使式II所示化合物与铁、氯化铵按照摩尔比为1:5:3的比例在无水乙醇中反应1-12小时，即获得式Ⅲ所示化合物。
步骤（2）具体为：在-20-20 ℃下，使式Ⅲ所示化合物与亚硝酸钠反应0.5-5小时，即获得式Ⅳ所示化合物溶液。
步骤（3）具体为：在-20-20 ℃下，使式Ⅳ所示化合物与氯化亚锡反应1-5个小时，即获得式V所示化合物。
步骤（4）具体为：于60-100 ℃下，使式V所示化合物与式VI所示化合物，在4 %硫酸溶液中反应2-12小时，即获得式VII所示化合物。
步骤（5）具体为：于80-100 ℃下，使式VII所示化合物与式VIII所示化合物，在1,4-二氧六环溶液中，与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和磷酸钾反应6-12小时，即获得式I所示化合物。
上述7-氟-5-取代色胺类化合物在制备治疗偏头痛药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种7-氟-5-取代色胺类化合物及其制备方法和用途，该化合物能够有效地通过与G蛋白偶联的5-HT1B受体（5-HT1BR）结合，进而抑制腺苷酸环化酶的活性。本发明提供的化合物经过了对于5-HT1BR的激动活性测试及结合试验。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，设计并合成出一系列以5-HT1B受体为靶标的结构新颖的小分子激动剂，实验证明本发明的化合物对5-HT1BR有很好的体外活性和结合亲和力，在抗偏头痛药物设计研发领域有着良好的应用前景。
附图说明
图1为化合物6和11对5-HT1BR受体的激动活性测试数据，化合物6的EC50=10.77nM，化合物11的EC50=8.57 nM；
图2为化合物6和11对5-HT1BR受体的结合活性测试数据，化合物6的Ki=36.95 nM，化合物11的Ki=16.56 nM。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-17的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
具体实施例一
一种7-氟-5-取代色胺类化合物，该化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
Figure 420994DEST_PATH_IMAGE001
式I，
上述式
Figure 95689DEST_PATH_IMAGE002
中，R为溴、苯、苯甲基、联苯、氯苯、乙苯、苯酚、丁烷、苯甲醚、苯乙烯、丙苯、2-苯基乙腈、4-甲基-1,1'-联苯、苯乙酮、己苯或(三氟甲基)苯；上述式
Figure 619074DEST_PATH_IMAGE002
所示化合物药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中所述的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述的无机酸盐为盐酸、硫酸和磷酸中任意一种无机酸形成的盐；所述的有机酸盐为乙酸、三氟乙酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸中任意一种有机酸形成的盐。
上述式
Figure 48918DEST_PATH_IMAGE002
所示的7-氟-5-取代色胺类化合物优选为下述任意一种：
Figure 228227DEST_PATH_IMAGE004
该化合物能够有效通过与G蛋白偶联进而抑制腺苷酸环化酶的活性。本发明提供的化合物经过了对于5-HT1BR的激动活性和结合力测试。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，设计并合成出一系列以5-HT1B受体为靶标的结构新颖的小分子激动剂，实验证明本发明的化合物有其潜在的抗偏头痛效果。
具体实施例二
上述具体实施例一中7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）使式II所示化合物与铁、氯化铵反应，获得式Ⅲ所示化合物；根据本发明的实施例，式II所示化合物与铁、氯化铵所示化合物进行反应的条件不受特别限制，但还可以具体为：于0-100 ℃下，以铁作为还原剂，使式II所示化合物与铁、氯化铵按照摩尔比为1:5:3的比例在无水乙醇中反应1-12小时，即获得式Ⅲ所示化合物；由此，有利于提高反应效率，减少副反应，提高产率；
（2）使式Ⅲ所示化合物与亚硝酸钠反应，获得式Ⅳ所示化合物；还可以具体为：在-20-20℃下，使式Ⅲ所示化合物与亚硝酸钠反应0.5-5小时，即获得式Ⅳ所示化合物溶液；由此，能够在最合适的条件下进行反应，有利于提高反应效率，减少副反应，提高产率；
（3）使式Ⅳ所示化合物与氯化亚锡反应，获得式V所示化合物；还可以具体为：在-20-20 ℃下，使式Ⅳ所示化合物与氯化亚锡反应1-5个小时，即获得式V所示化合物；由此，有利于提高反应效率，减少副反应，提高产率；
（4）使式V所示化合物与式VI所示化合物反应，获得式VII所示化合物；还可以具体为：于60-100 ℃下，使式V所示化合物与式VI所示化合物，在质量浓度为4 %硫酸溶液中反应2-12小时，即获得式VII所示化合物；由此，有利于提高反应效率，减少副反应，提高产率；
（5）使式VII所示化合物与式VIII所示化合物反应，获得式I所示化合物；还可以具体为：于80-100 ℃下，使式VII所示化合物与式VIII所示化合物，在1,4-二氧六环溶液中，与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和磷酸钾反应6-12小时，即获得式I所示化合物；由此，能够在最合适的条件下进行反应，有利于提高反应效率，减少副反应，提高产率。
其中，R为溴、苯、苯甲基、联苯、氯苯、乙苯、苯酚、丁烷、苯甲醚、苯乙烯、丙苯、2-苯基乙腈、4-甲基-1,1'-联苯、苯乙酮、己苯、(三氟甲基)苯。利用上述制备方法能够快速有效地制备获得前面所述的化合物，且该方法操作简单、方便快捷、适于规模化生产。
实施例1：
Figure 503350DEST_PATH_IMAGE005
（化合物1）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
将4-溴-2-氟-1-硝基苯（4.57 mmol）和还原铁粉（22.85 mmol）加入到10 mL无水乙醇中，在60 ℃条件下搅拌20分钟后加入氯化铵水溶液（1.5 mmol），TLC检测（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=20/1）反应结束。接着将所得到的反应混合物趁热用硅藻土过滤，所得滤液加入到15 mL水中，再用饱和碳酸氢钠碱化至7-8，混合物用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，有机相用食盐水和水洗涤，接着用无水硫酸镁干燥，真空蒸馏除溶剂，通过柱层析（石油醚/乙酸乙酯=20/1）得到白色固体粉末，即4-溴-2-氟苯胺，产率70 %。化合物结构数据表征为：1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.5,2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).
2、制备重氮液
将步骤1中得到的4-溴-2-氟苯胺（7.30 mmol）溶解在乙酸（5 mL）中，再加入浓盐酸15 mL，混合物保持在0℃以下，在20分钟内逐滴加入亚硝酸钠水溶液（10.95 mmol亚硝酸钠加入到3 mL水中），得澄清的黄色溶液，无需纯化，直接进行下步反应。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼盐酸盐
将步骤2中的重氮液于半小时内加入到氯化亚锡盐酸溶液中（21.9 mmol氯化亚锡加入到5 mL浓盐酸中），在0 ℃条件下继续搅拌2小时，溶液析出的沉淀用盐水（10 mL）洗涤，所得固体真空干燥，得到白色固体粉末，即(4-溴-2-氟苯基)肼盐酸盐，两步总产率64%。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, Deuterium Oxide) δ 7.44 (dd, J =10.9, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H)。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
在氮气环境中,将4 %硫酸水溶液（10 mL）加热至50℃，加热30-60分钟，再将步骤3中得到的(4-溴-2-氟苯基)肼盐酸盐（7.35 mmol）加入到溶液中，然后将4-二甲胺基丁醛缩二甲醇（8.83 mmol）于半小时内加入到溶液中，并将混合物加热回流12小时，TLC检测（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）反应结束，将反应物冷却至室温，并在半小时内加入30 %氢氧化铵溶液（10 mL），产物用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，真空浓缩除去溶剂，通过色谱法（石油醚/乙酸乙酯=6/1-4/1）得到白色固体粉末，即N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺，产率50%，熔点124.3-124.8℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55(s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =10.8, 1.8 Hz, 1H), 2.80 – 2.77 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).13CNMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 148.80 (d, J = 249.2 Hz) , 132.28 (d, J = 7.5 Hz),125.35 , 122.83 (d, J = 13.59 Hz), 117.20 , 113.92 , 109.31 (d, J = 7.6 Hz) ,109.00 (d, J = 19.6 Hz) , 59.72 , 45.17 (2C) , 22.74。
5、化合物1的制备
在80℃加热条件下，将步骤4中得到的N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺（0.7mmol）、苯基硼酸（0.78mmol）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（0.03 mmol）、磷酸钾（2.11 mmol）在4 mL 1,4-二氧六环中加热回流过夜TLC检测（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=1/1）反应结束，将反应液冷却至室温用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯萃取，通过色谱法（石油醚/乙酸乙酯=2/1-1/1）得到橙红色固体粉末,即化合物1，产率70%，熔点123.4-125.9℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 7.70-7.69 (m,2H), 7.61 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.4,1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 2.88 – 2.85 (m, 2H), 2.55-2.52 (m,2H), 2.22 (s, 6H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 149.40 (d, J = 243.11 Hz) ,140.79 , 131.75(d, J= 7.55 Hz) , 131.55(d, J = 6.04 Hz) , 128.85(2C) , 126.82(2C) , 126.63 ,124.51 ,123.28(d, J = 13.59 Hz), 114.55 , 112.57 ,105.01 (d, J = 18.12 Hz) ,59.89 , 45.21(2C) , 22.97 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+: 283.1679; Found:283.1611。
实施例2：
Figure 84504DEST_PATH_IMAGE006
（化合物2的制备）
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物2的制备
按照实例1的步骤5制备化合物2，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成甲苯基硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率90%；熔点139.3-140.8℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 7.59-7.58 (m, 3H),7.25-7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 12.6, 1.2 Hz, 1H), 2.87 – 2.84 (m, 2H), 2.54– 2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 6H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ149.37(d, J = 243.11 Hz) , 137.91 , 135.78 , 131.73(d, J = 6.04 Hz) , 131.50 (d, J= 4.53 Hz), 129.44 (2C) , 126.62 (2C), 124.43 , 123.11(d, J = 13.59 Hz) ,114.45 , 112.18 , 104.85 (d, J = 16.61 Hz), 59.88 , 45.20 (2C) , 22.97 ,20.64. HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+: 297.1839; Found:297.1767。
实施例3：
Figure 419671DEST_PATH_IMAGE007
（化合物3）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物3的制备
按照实例1的步骤5制备化合物3，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成联苯硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率69%；熔点151.7-153.2℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 7.82 – 7.80 (m, 2H),7.75 – 7.71 (m, 4H), 7.69 (s, 1H),7.50-7.47 (m, 2H), 7.39 – 7.36 (m, 1H),7.31-7.28 (dd, J = 12.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.90 – 2.87(m, 2H), 2.57 – 2.54 (m, 2H), 2.23 (s, 6H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.45(d, J = 243.11 Hz), 139.81 , 139.76 , 138.33 , 131.79 (d, J = 6.04 Hz),130.92 (d, J = 6.04 Hz), 129.00 (2C), 127.41 , 127.28 (2C), 127.09 (2C),126.52 (2C), 124.57 , 123.37 (d, J = 15.10 Hz), 114.60 , 112.52 , 104.89 (d,J = 16.61 Hz), 59.88 , 45.20 (2C), 22.97. HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+359.1904；Found:359.1924。
实施例4：
Figure 148592DEST_PATH_IMAGE008
（化合物4）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物4的制备
按照实例1的步骤5制备化合物4，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成氯苯硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率81%；熔点129.0-129.7℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 7.74-7.73 (m,2H), 7.64(s, 1H), 7.49-7.48 (m,2H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 12.6, 1.2Hz, 1H), 2.87 – 2.85 (m, 2H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).13C NMR (151MHz, DMSO-d 6) δ 149.40 (d, J = 243.11 Hz) , 139.60 , 131.79 , 131.41 , 130.11, 128.74(2C) , 128.52 (2C), 124.66 ,123.47, 114.68 , 112.71 , 104.90 (d, J =16.61 Hz), 59.84 , 45.20 (2C) , 22.92.HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+317.1267;Found:317.1221。
实施例5：
Figure 165090DEST_PATH_IMAGE009
（化合物5）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物5的制备
按照实例1的步骤5制备化合物5，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-乙基苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率76%；熔点123.1-123.7℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 7.61-7.60 (m,2H), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20(m, 1H), 2.88 – 2.85 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 – 2.54 (m, 2H),2.23 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.8 Hz, 3H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.38 (d,J = 241.60 Hz), 142.18 , 138.23 , 131.72 (d, J = 6.04 Hz) , 131.59 (d, J =6.04 Hz), 128.26(2C) , 126.74 (2C) , 124.47 , 123.14 (d, J = 13.59 Hz) ,114.34 , 112.27, 104.91 (d, J = 16.61 Hz) , 59.80 , 45.12 (2C) , 27.79 ,22.90 , 15.73 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+311.1982; Found:311.1924。
实施例6：
Figure 663067DEST_PATH_IMAGE010
（化合物6）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物6的制备
按照实例1的步骤5制备化合物6，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-羟基苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率69%；熔点95.8-97.3℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 9.44 (s, 1H),7.50-7.49 (m, 3H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 13.2, 1.2 Hz, 1H),6.84-6.82 (m, 2H), 2.85 – 2.83 (m, 2H), 2.54 – 2.51 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).13CNMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 156.48 , 149.34 (d, J = 243.11 Hz) , 131.82 , 131.76(d, J = 6.04 Hz), 131.68 (d, J = 6.04 Hz), 127.82 (2C), 124.29 , 122.73 (d, J= 13.59 Hz), 115.63 (2C), 114.27 , 111.55 , 104.67 (d, J = 16.61 Hz) , 59.90, 45.21 (2C) , 23.00 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+299.1616; Found:299.1560。
实施例7：
Figure 434714DEST_PATH_IMAGE011
（化合物7）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物7的制备
按照实例1的步骤5制备化合物7，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成丙基硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率23%；熔点119.9-121.3℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.10 (s, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 2.78 – 2.76 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.60 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H),0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ148.93 (d, J = 243.11 Hz), 132.83 (d, J = 6.04 Hz) , 131.22 (d, J = 6.04 Hz) , 123.73,122.27 (d, J =12.08 Hz), 113.44,113.42, 106.43 (d, J = 15.10 Hz) , 59.85 , 45.17 (2C) ,37.36 , 24.69 , 23.04 , 13.67 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 249.1810; Found:249.1767。
实施例8：
Figure 323036DEST_PATH_IMAGE012
（化合物8）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物8的制备
按照实例1的步骤5制备化合物8，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-甲氧基苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率63%；熔点165.4-166.0℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 M-Hz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 7.63-7.62 (m,2H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.01-7.00 (m,2H), 3.79 (s, 3H), 2.87 – 2.84 (m, 2H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 2.22 (s, 6H).13CNMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 158.32 , 149.35 (d, J = 241.6 Hz) ,133.26 , 131.73(d, J = 6.04 Hz) , 131.33 (d, J = 6.04 Hz), 127.82 (2C), 124.36 , 122.89 (d,J = 13.59 Hz) , 114.36 , 114.25 (2C), 111.87 , 104.76 (d, J = 16.61 Hz) ,59.88 , 55.15 , 44.19 (2C), 22.97 . HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 313.1732;Found:313.1716.HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 313.1732; Found:313.1716。
实施例9：
Figure 205541DEST_PATH_IMAGE013
（化合物9）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物9的制备
按照实例1的步骤5制备化合物9，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-乙烯基苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率83%；熔点92.0-93.0℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 -7.53 (m, 2H), 7.26 – 7.24 (m, 2H), 6.77 (dd, J =17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H),2.88 – 2.86 (m, 2H), 2.55 – 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 6H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.54 (d, J = 243.11 Hz), 140.21 , 136.29 , 135.44 , 131.75 (d, J =7.55 Hz) , 130.98 (d, J = 6.04 Hz) , 126.87 (2C) , 126.64 (2C) , 124.52 ,123.33 (d, J = 13.59 Hz), 114.60 , 113.92 , 112.42, 104.83 (d, J = 16.61 Hz), 59.86 , 45.19 (2C) , 22.95 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 309.1815; Found:309.4084。
实施例10：
Figure 558025DEST_PATH_IMAGE014
（化合物10）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物10的制备
按照实例1的步骤5制备化合物10，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-丙基苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率87%；熔点132.2-133.5℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 7.60 – 7.58(m, 3H), 7.26 – 7.24 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 2.87 – 2.84 (m, 2H), 2.59 –2.57 (m, 2H), 2.54 – 2.52 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.62 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz,2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.36 (d, J =241.60 Hz),140.51 , 138.22 , 131.72 (d, J = 6.04 Hz) , 131.54 (d, J = 6.04Hz) , 128.82 (2C), 126.63 (2C) , 124.41 , 123.12(d, J = 13.59 Hz) , 114.46 ,112.23 , 104.87 (d, J = 18.12 Hz),59.88, 45.19 (2C) , 36.84 , 24.12 , 22.97 ,13.68 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 325.2124; Found:325.2080。
实施例11：
Figure 435327DEST_PATH_IMAGE015
（化合物11）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物11的制备
按照实例1的步骤5制备化合物11，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-(氰甲基)苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率89%；熔点148.0-148.7℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 7.74-7.73(m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.07 (s, 2H),2.88-2.85 (m, 2H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 2.22 (s, 6H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.39 (d, J = 243.11 Hz), 140.09 , 131.74 (d, J =6.04 Hz) , 130.78 (d,J = 6.04 Hz) , 129.53 , 128.58 (2C) , 127.27 (2C) , 124.56 , 123.34 (d, J =13.59 Hz), 119.33 , 114.59 , 112.57 , 104.92 (d, J = 18.12 Hz) , 59.85 ,45.19 (2C) , 22.94 , 21.99 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 322.1726; Found:322.1720。
实施例12：
Figure 873261DEST_PATH_IMAGE016
（化合物12）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物12的制备
按照实例1的步骤5制备化合物12，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成4-甲基联苯基硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率90%；熔点166.1-167.5℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 7.79-7.78 (m,2H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 2H), 7.29 – 7.26 (m, 4H),2.89 – 2.87 (m, 2H), 2.56 – 2.54 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).13C NMR(151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.43 (d, J = 243.11 Hz),139.49 , 138.23 , 136.84 ,136.69 , 131.78 (d, J = 6.04 Hz) , 130.98 (d, J = 6.04 Hz), 129.58 (2C) ,127.21 (2C), 126.80 (2C), 126.31 (2C), 124.53 , 123.32 (d, J = 12.08 Hz) ,114.59, 112.44 , 104.85 (d, J = 16.61 Hz), 59.88 , 45.20 (2C) , 22.97 , 20.69.HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 373.2088; Found: 373.2080。
实施例13：
Figure 293878DEST_PATH_IMAGE017
（化合物13）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物13的制备
按照实例1的步骤5制备化合物13，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-乙酰苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率69%；熔点140.9-141.4℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.02-8.01 (m,2H), 7.88-7.87 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.28 (s,1H), 2.89 – 2.87 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 – 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). 13CNMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 197.41 , 149.44 (d, J = 243.11 Hz) ,145.19, 134.89 ,131.78(d, J = 6.04 Hz) ,130.05(d, J = 6.04 Hz) , 128.86(2C) , 126.79 (2C),124.76 , 123.79(d, J = 13.59 Hz),114.90,113.29 , 105.05(d, J = 16.61 Hz) ,59.83 , 45.20 (2C) , 26.73 , 22.90. HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 325.1749；Found: 325.1716。
实施例14：
Figure 766448DEST_PATH_IMAGE018
（化合物14）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物14的制备
按照实例1的步骤5制备化合物14，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-庚基苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率85%；熔点100.5-100.6℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 7.60 – 7.58(m, 3H), 7.25-7.24 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 12.8, 1.1 Hz, 1H), 2.87 – 2.84 (m,2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.61 – 1.56(m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.87 – 0.85 (m, 3H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.37(d, J = 243.11 Hz), 140.74 , 138.16 , 131.72 (d, J = 6.04 Hz), 131.54 (d, J =6.04 Hz) , 128.76 (2C) , 126.63 (2C) , 124.41, 123.12(d, J = 13.59 Hz) ,114.44 , 112.22 , 104.87 (d, J = 16.61 Hz), 59.88 , 45.19 (2C) , 34.73 ,31.15 , 30.98 , 28.37 , 22.97 , 22.10 , 13.98 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+367.2599; Found: 367.2550。
实施例15：
Figure 817581DEST_PATH_IMAGE019
（化合物15）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物15的制备
按照实例1的步骤5制备化合物15，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成(4-(三氟甲基)苯基)硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率49%；熔点182.1-183.5℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 12.7, 1.2 Hz,1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.89 – 2.87 (m, 2H), 2.56 – 2.53 (m, 2H), 2.22(s, 6H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 149.44 (d, J = 243.11 Hz) ,144.76, 131.78(d, J = 6.04 Hz) , 129.72 (d, J = 6.04 Hz), 127.44 (2C), 126.95 (d, J = 31.71Hz), 125.64, 125.62, 124.81 , 123.83 , 123.74 , 114.87 , 113.35 , 105.08 (d,J = 18.12 Hz), 59.82 , 45.18 (2C), 22.90 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+351.1551; Found:351.1484。
实施例16：
Figure 742811DEST_PATH_IMAGE020
（化合物16）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物16的制备
按照实例1的步骤5制备化合物16，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成间甲苯基硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率78%；熔点123.8-124.1℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 13.2, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.88 –2.85 (m, 2H), 2.55 – 2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).13C NMR (151MHz, DMSO-d 6) δ 149.34(d, J = 243.11 Hz), 140.73 , 137.90 ,131.72, 131.65(d,J = 6.04 Hz), 128.70 , 127.46 , 127.26 , 124.43 , 123.93 , 123.22(d, J =13.59 Hz), 114.51 , 112.46 , 104.99 (d, J = 18.12 Hz) , 59.84 , 45.20 (2C) ,22.96 , 21.16 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 297.1830; Found:297.1767。
实施例17：
Figure 967119DEST_PATH_IMAGE021
（化合物17）的制备
1、制备4-溴-2-氟苯胺
按照实例1的步骤1制备4-溴-2-氟苯胺。
2、制备重氮液
按照实例1的步骤2制备重氮液。
3、制备(4-溴-2-氟苯基)肼
按照实例1的步骤3制备(4-溴-2-氟苯基)肼。
4、制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺
按照实例1的步骤4制备N,N-二甲基-5-溴-1H-吲哚-3-乙胺。
5、化合物17的制备
按照实例1的步骤5制备化合物17，不同之处在于：将实例1中步骤5中的苯基硼酸换成邻甲苯基硼酸进行反应。所得化合物为白色固体，收率85%；熔点114.6-114.9℃。化合物结构数据表征为：1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H),7.30- 7.24 (m, 6H),6.88 (dd, J = 12.0 Hz ,1.2 Hz ,1H), 2.83 – 2.81 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H),2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 6H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ148.55 (d, J = 243.11Hz) , 141.74 , 134.95 , 132.08 (d, J = 6.04 Hz) , 131.15 (d, J = 6.04 Hz) ,130.25 , 129.98 , 126.87 , 125.81 , 124.33 ,122.80 (d, J = 13.59 Hz), 114.84,114.22 , 107.17 (d, J = 16.61 Hz), 59.92 , 45.16 (2C), 22.96 , 20.37 .HR-MS(ESI): Calcd for [M+H]+ 297.1816; Found:297.1767。
具体实施例三
上述具体实施例一或者具体实施例二制备的化合物在制备药物中的用途。所述药物是一种潜在的5-HT1B受体激动剂，能够有效地通过与G蛋白偶联的5-HT1B受体结合，进而抑制腺苷酸环化酶的活性、可能会预防和或治疗偏头痛。
需要说明的是，本发明的上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体，如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；也可被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。另外，本发明的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
实施例1
体外功能活性测试
在人重组5HT1BR稳定细胞系 (CHO-K1) 上进行了cAMP激动剂功能测定。将细胞在37 ℃和5% CO2下用培养基（90 % F12K+10 % FBS+800 μg/mL G418）培养。阳性化合物5-羟色胺（5-HT）从1uM开始3倍稀释。阳性化合物舒马曲坦（sumatriptan）和所有合成的化合物从200 uM的浓度开始5倍稀释。然后，通过Echo 机器转移50 nL化合物。用缓冲液（含5 mMHEPES+0.5 mM IBMX+0.1% BSA的1×HBSS）收集细胞，并以适当的密度铺板细胞，600 rpm离心3分钟，然后与化合物在室温下孵育60 分钟之后，将5uL 4X Eu-cAMP示踪剂溶液和5 uL4X ULight™-抗cAMP溶液加入细胞中，以600 rpm离心3分钟并孵育60分钟。使用Envision检测到cAMP信号。GraphPad Prism（6.0版）用于数据分析。实验结果见表1。
Figure 966299DEST_PATH_IMAGE022
，式
Figure 250650DEST_PATH_IMAGE002
。
表1 化合物1-17的体外功能活性测试结果
Figure 663177DEST_PATH_IMAGE023
Figure 628859DEST_PATH_IMAGE024
注：EC50表示半最大效应浓度。
表1显示的是7-氟-5-取代色胺类化合物的cAMP法5-HT1BR激动活性筛选结果，从结果中可以看出，当R取代基为苯基类时，化合物对5-HT1BR的激动活性相对于联苯类有明显提高，其中，化合物6和化合物11的激动活性最高（如图1所示），对5-HT1BR的EC50分别为10.77nM和8.57 nM，比阳性对照物舒马曲坦（sumatriptan）的活性提高了3倍和4倍以上。在R基团苯基的不同位置加上甲基发现化合物的活性没有较大改变，活性值均在100 nM左右。
实施例2
与5-HT1B受体的结合亲和性
使用商业渠道获得的5-HT1B细胞膜进行放射性配基结合实验。具体操作如下：将待测化合物用DMSO进行8个浓度梯度5倍稀释，起始浓度为20 uM。阳性参照化合物5-HT用DMSO进行8个浓度梯度4倍稀释，起始浓度为10 uM，阳性化合物琥珀酸舒马曲坦（SumatriptanSuccinate）和苯甲酸利扎曲坦（Rizatriptan Benzoate）用DMSO进行8个浓度梯度5倍稀释，起始浓度为20 uM。转移1uL稀释好的阳性化合物和待测化合物到实验板中指定位置，转移1uL的非特异性结合化合物到实验板中作为非特异性结合孔（LC），转移1 uL的DMSO到实验板中作为总结合孔（HC）。加100 uL配制好的细胞膜和同位素到实验板中，封板，反应板置于摇床上300 rpm在室温孵育2小时。GF/C板每孔50uL 0.3%的PEI至少浸泡半小时以上，待孵育结束后，先用Harvest将GF/C板用洗板缓冲液冲洗1次，然后用Harvest将96孔板中的细胞膜收集到GF/C板上，再用洗板缓冲液洗涤GF/C板四次，每次250 uL左右，将GF/C板置于50℃烘箱烘烤1小时，用封底膜将GF/C板底部封上，每孔加入50 uL Microscint-20闪烁液，然后用透明封板膜封住板子，使用MicroBeta2读板，用GraphPad Prism 5.0进行数据分析，实验结果见表2。
Figure 810441DEST_PATH_IMAGE022
式
Figure 114DEST_PATH_IMAGE002
。
表2 化合物1-17的结合亲和性活性结果
Figure 837620DEST_PATH_IMAGE025
Figure 403731DEST_PATH_IMAGE026
表2显示的是7-氟-5-取代色胺类化合物与5-HT1B受体的结合亲和性活性筛选。从结果中可以看出，当R取代基为直链烷烃时结合比苯基类弱，而联苯类取代基总体比苯基类弱，综合来看，化合物R取代基为苯基类与5-HT1B受体结合最好，大部分化合物比阳性对照物琥珀酸舒马曲坦（Sumatriptan Succinate）和苯甲酸利扎曲坦（Rizatriptan Benzoate）的结合性强，其中，化合物6和11与5-HT1BR的结合活性如图2所示，化合物11的结合活性（Ki=16.56 nM）比阳性化合物5-羟色胺（serotonin）（Ki=21.00）要好，化合物6的活性（Ki=36.95 nM）比阳性对照物琥珀酸舒马曲坦（Sumatriptan Succinate）和苯甲酸利扎曲坦（Rizatriptan Benzoate）的结合性强。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种7-氟-5-取代色胺类化合物，其特征在于：所述化合物为具有式I所示结构式的7-氟-5-取代色胺类或具有式I所示结构式的7-氟-5-取代色胺类化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
Figure 405381DEST_PATH_IMAGE001
式I，
其中，R为溴、苯、苯甲基、联苯、氯苯、乙苯、苯酚、丁烷、苯甲醚、苯乙烯、丙苯、2-苯基乙腈、4-甲基-1,1'-联苯、苯乙酮、己苯或(三氟甲基)苯；式
Figure 765955DEST_PATH_IMAGE002
所示化合物药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中所述的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述的无机酸盐为盐酸、硫酸和磷酸中任意一种无机酸形成的盐；所述的有机酸盐为乙酸、三氟乙酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸中任意一种有机酸形成的盐。
2.一种权利要求1所述的7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）使式II所示化合物与铁、氯化铵反应，获得式Ⅲ所示化合物；
（2）使式Ⅲ所示化合物与亚硝酸钠反应，获得式Ⅳ所示化合物；
（3）使式Ⅳ所示化合物与氯化亚锡反应，获得式V所示化合物；
（4）使式V所示化合物与式VI所示化合物反应，获得式VII所示化合物；
（5）使式VII所示化合物与式VIII所示化合物反应，获得式I所示化合物，
Figure 90757DEST_PATH_IMAGE003
，
其中，R为溴、苯、苯甲基、联苯、氯苯、乙苯、苯酚、丁烷、苯甲醚、苯乙烯、丙苯、2-苯基乙腈、4-甲基-1,1'-联苯、苯乙酮、己苯或(三氟甲基)苯。
3.根据权利要求2所述的一种7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）具体为：于40-60 ℃下，以铁作为还原剂，使式II所示化合物与铁、氯化铵按照摩尔比为1:5:3的比例在无水乙醇中反应2小时，即获得式Ⅲ所示化合物。
4.根据权利要求2所述的一种7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤（2）具体为：在0℃下，使式Ⅲ所示化合物与亚硝酸钠反应半个小时，即获得式Ⅳ所示化合物溶液。
5.根据权利要求2所述的一种7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）具体为：在0℃下，使式Ⅳ所示化合物与氯化亚锡反应2个小时，即获得式V所示化合物。
6.根据权利要求2所述的一种7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤（4）具体为：于60-100℃下，使式V所示化合物与式VI所示化合物，在质量浓度为4%硫酸溶液中反应2-12小时，即获得式VII所示化合物。
7.根据权利要求2所述的一种7-氟-5-取代色胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤（5）具体为：于80-100℃下，使式VII所示化合物与式VIII所示化合物，在1,4-二氧六环溶液中，与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和磷酸钾反应6-12小时，即获得式I所示化合物。
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