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CN114222744B - 可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应调节剂的咪唑并哒嗪化合物 - Google Patents

可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应调节剂的咪唑并哒嗪化合物 Download PDF

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CN114222744B CN202080018214.5A CN202080018214A CN114222744B CN 114222744 B CN114222744 B CN 114222744B CN 202080018214 A CN202080018214 A CN 202080018214A CN 114222744 B CN114222744 B CN 114222744B
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Abstract

具有下式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可用于通过作用于Tyk‑2以引起信号转导抑制来调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα，其中所有取代基是如本文所定义的。

Description

可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应调节剂的咪唑并哒嗪化 合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月5日提交的美国临时申请号62/813,837的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供了烷基-酰胺取代的吡啶基化合物、包含此类化合物的组合物、以及其使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗哺乳动物的与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的病症。
背景技术
共有共同的p40亚基的异二聚体细胞因子白介素(IL)-12和IL-23由激活的抗原呈递细胞产生，并且在Th1和Th17细胞(在自身免疫中起着关键作用的两个效应T细胞谱系)的分化和增殖中至关重要。IL-23由p40亚基和独特的p19亚基构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异二聚体受体起作用，是产生促炎细胞因子诸如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增必需的(McGeachy,M.J.等人,“The link between IL-23andTh17 cell-mediated immune pathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。IL-12除了与IL-23共有的p40亚基外，还含有p35亚基并且通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌必需的，IFNγ是通过刺激MHC的表达、将B细胞类别转换为IgG亚类以及激活巨噬细胞而在免疫中发挥决定性作用的细胞因子(Gracie,J.A.等人,“Interleukin-12induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,“Interferon-gamma:anoverview of signals,mechanisms and functions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。
含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过如下发现证明：缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠被保护免受尤其多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等模式的疾病的影响(Kyttaris,V.C.等人,“Cutting edge:IL-23 receptor deficiencyprevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人,“IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人,“Interleukin-23 drivesinnate and T cell-mediated intestinal inflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人,“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人,“Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。
在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量到p40和p19的高表达，并且已经在MS患者大脑中的活动性病变中和在活动性克罗恩病患者的肠粘膜中鉴定出Th17细胞(Lee,E.等人,“Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin ofpatients with psoriasis vulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人,“Interleukin-17production in central nervous system infiltrating T cellsand glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示与非活动性SLE患者中的那些相比显著更高(Huang,X.等人,“Dysregulated expression ofinterleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosuspatients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，并且来自狼疮患者的T细胞具有占主导地位的Th1表型(Tucci,M.等人,“Overexpression of interleukin-12 and T helper1predominance in lupus nephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。
此外，全基因组关联研究已经鉴定出了许多与慢性炎性和自身免疫性疾病相关的基因座，这些基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人,“NewIBD genetics:common pathways with other diseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人,“Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”,Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人,“Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease”,Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。
事实上，抗p40治疗(抑制IL-12和IL-23二者)和IL-23特异性抗p19疗法已显示在包括银屑病、克罗恩病和银屑病性关节炎在内的疾病中的自身免疫的治疗中是有效的(Leonardi,C.L.等人,“PHOENIX 1 study investigators.Efficacy and safety ofustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients withpsoriasis:76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial(PHOENIX 1)”,Lancet,371:1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.等人,“UstekinumabCrohn's Disease Study Group.A randomized trial of Ustekinumab,a humaninterleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severeCrohn's disease”,Gastroenterology,135:1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人,“Ustekinumab,a human interleukin 12/23monoclonal antibody,for psoriaticarthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial”,Lancet,373:633-640(2009))。因此，可以预期，抑制IL-12和IL-23作用的药剂在人自身免疫性障碍中具有治疗益处。
包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω的I型干扰素(IFN)组通过异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN在先天免疫系统和适应性免疫系统中均具有多种效应，包括激活细胞和体液免疫应答以及增强自身抗原的表达和释放(Hall,J.C.等人,“Type Iinterferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:40-49(2010))。
在患有系统性红斑狼疮(SLE，一种具有潜在致命性的自身免疫性疾病)的患者中，干扰素(IFN)α(I型干扰素)血清水平增加或I型IFN调节的基因(所谓的IFNα签名)在外周血单核细胞和受影响器官中的表达增加已经在大多数患者中得到证明(Bennett,L.等人,“Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosusblood”,J.Exp.Med.,197:711-723(2003)；Peterson,K.S等人,“Characterization ofheterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis fromtranscriptional profiles of laser-captured glomeruli”,J.Clin.Invest.,113:1722-1733(2004))，并且几项研究已经显示，血清IFNα水平与疾病活动度和严重程度都相关(Bengtsson,A.A.等人,“Activation of type I interferon system in systemiclupus erythematosus correlates with disease activity but not withantiretroviral antibodies”,Lupus,9:664-671(2000))。IFNα在狼疮病理生物学中的直接作用通过以下观察而得到证明：向患有恶性或病毒性疾病的患者施用IFNα可以诱导狼疮样综合征。此外，狼疮易感小鼠中IFNAR的缺失提供了对自身免疫、疾病严重程度和致死性的高度保护(Santiago-Raber,M.L.等人,“Type-I interferon receptor deficiencyreduces lupus-like disease in NZB mice”,J.Exp.Med.,197:777-788(2003))，且全基因组关联研究已经鉴定出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在I型干扰素途径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4(Deng,Y.等人,“Genetic susceptibility tosystemic lupus erythematosus in the genomic era”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:683-692(2010)；Sandling,J.K.等人,"A candidate gene study of the type I interferonpathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE",Eur.J.Hum.Genet.,19:479-484(2011))。除了狼疮之外，有证据表明I型干扰素介导的途径的异常激活在其他自身免疫性疾病(诸如肖格伦综合征和硬皮病)的病理生物学中是十分重要的(U.等人,“Activation of the type I interferon system in primary syndrome:apossible etiopathogenic mechanism”,Arthritis Rheum.,52:1185-1195(2005)；Kim,D.等人,“Induction of interferon-alpha by scleroderma sera含有autoantibodies totopoisomerase I:association of higher interferon-alpha activity with lungfibrosis”,Arthritis Rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，可以预期抑制I型干扰素反应的作用的药剂在人类自身免疫性疾病中具有治疗益处。
酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，并且已显示在小鼠(Ishizaki,M.等人.,"Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo",J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人,“TYK2 kinase activity is required for functional type Iinterferon responses in vivo”,PLoS One,7:e39141(2012))和人类(Minegishi,Y.等人,"Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles inmultiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity",Immunity,25:745-755(2006))二者中调节IL-12、IL-23和I型干扰素的受体下游的信号转导级联中至关重要。Tyk2介导转录因子STAT家族成员的受体诱导磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的重要信号。Tyk2缺乏小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 andIL-23/Th17 Axes In vivo”J.Immunol.,187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,“Tyrosinekinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for thedevelopment of experimental autoimmune encephalomyelitis”J.Immunol.183:7539-7546(2009))。
在人类中，表达Tyk2的非活性变体的个体受到保护免患多发性硬化和可能的其他自身免疫性障碍(Couturier,N.等人,"Tyrosine kinase 2 variant influences Tlymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility",Brain,134:693-703(2011))。全基因组关联研究显示，Tyk2的其他变体与自身免疫性障碍诸如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了Tyk2在自身免疫中的重要性(Ellinghaus,D.等人,“Combined Analysis of Genome-wide Association Studies forCrohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”Am.J.Hum.Genet.90:636-647(2012)；Graham,D.等人,"Association of polymorphismsacross the tyrosine kinase gene,TYK2 in UK SLE families",Rheumatology(Oxford)46:927-930(2007)；Eyre,S.等人,"High-density genetic mapping identifies newsusceptibility loci for rheumatoid arthritis",Nat.Genet.44:1336-1340(2012))。
鉴于可能通过涉及细胞因子和/或干扰素调节的治疗而受益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素(诸如IL-12、IL-23和/或IFNα)的新化合物以及使用这些化合物的方法可能为有此需要的各种各样的患者提供实质性的治疗益处。
发明内容
提供了一种式(I)的化合物
其中取代基是下文所述的，所述化合物可通过抑制Tyk2介导的信号转导而用作IL-12、IL-23和/或IFNα调节剂。
本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种用于通过抑制Tyk-2介导的信号转导来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
优选的实施方案是一种用于治疗炎性和自身免疫性疾病或障碍的方法。出于本发明的目的，炎性和自身免疫性疾病或障碍包括具有炎性或自身免疫性组分的任何疾病。
一个替代性优选实施方案是治疗代谢性疾病(包括2型糖尿病和动脉粥样硬化)的方法。
本发明还提供了本发明的化合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
本发明还提供了用于疗法的本发明化合物。
本发明的这些和其他特征将随本公开文本的继续以扩展的形式加以阐述。
本发明实施方案的详细描述
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R1是氢、卤素、CN或C1-3烷基；
R2是C1-6烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷基C1-6烷基、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，各自被0-3个R2a基团取代，
R2a是氢、卤素、CN、羟基或C1-3烷基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述芳基或杂环各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第二方面，提供了一种式(I)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R1是氢、卤素或CN；
R2是C1-6烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷基C1-6烷基、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，各自被0-3个R2a基团取代，
R2a是氢、卤素、CN、羟基或C1-3烷基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述芳基或杂环各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第三方面，提供了一种式(II)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是C1-6烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷基C1-6烷基、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，各自被0-3个R2a基团取代，
R2a是氢、卤素、CN、羟基或C1-3烷基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述芳基或杂环各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第四方面，提供了一种式(II)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是C1-6烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷基C1-6烷基、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环，各自被0-3个R2a基团取代，
R2a是氢、卤素、CN、羟基或C1-3烷基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述芳基或杂环各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第五方面，提供了一种式(II)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是C1-6烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷基C1-6烷基、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环，各自被0-2个R2a基团取代，
R2a是氢、卤素、CN、羟基或C1-3烷基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述芳基或杂环各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第六方面，提供了一种式(II)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是环己基、金刚烷基或噁烷基，各自被0-2个R2a基团取代，
R2a是氢、卤素、CN、羟基或C1-3烷基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述芳基或杂环各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第七方面，提供了一种式(II)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是环己基、金刚烷基或噁烷基，所述取代基各自被0-2个R2a基团取代，
R2a是氢、卤素或羟基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述芳基或杂环各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第8方面，提供了一种式(II)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是环己基、金刚烷基或噁烷基，所述取代基各自被0-2个R2a基团取代，
R2a是氢或羟基；
R3是C6-10芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述取代基各自被0-4个R3a基团取代，
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR5R6、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的第九方面，提供了一种式(III)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是C1-6烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷基C1-6烷基、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述取代基各自被0-3个R2a基团取代，
R2a是氢或羟基；
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR4R5、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；并且
n是0、1、2或3。
在本发明的第十方面，提供了一种式(IIIa)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，其中
R2是C1-6烷基、C3-C12环烷基、C3-C8环烷基C1-6烷基、或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环，所述取代基各自被0-3个R2a基团取代，
R2a是氢或羟基；
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR4R5、被0-2个Ra取代的CO-杂环基、-NR4R5、-NHCO C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO C3-8环烷基、-NHCO羟基C1-6烷基、-NHCO C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；并且
n是0、1、2或3。
在另一方面，本发明提供了一种选自例示的实施例的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种化合物，其选自在先前方面的范围内的化合物的任何子集列表。
在另一方面，本发明提供了一种化合物，其选自以下：
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(丙-2-基氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(吡咯烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(二甲基氨基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[5-(吡咯烷-1-羰基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(叔丁氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙酰胺，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}苯甲酰胺，
8-{[5-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(叔丁氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(吡咯烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[5-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-叔丁基-6-({3-氰基-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺，
6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]-8-[(8-甲氧基喹啉-2-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[5,7-双(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-基]氨基}-6-[(3,5-二羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(3,5-二羟基金刚烷-1-基)氨基]-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-[6-({3-氰基-6-[(3,5-二羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-3-甲氧基吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酰胺，
6-[(3-氟-5-羟基金刚烷-1-基)氨基]-8-[(8-甲氧基喹啉-2-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(噁烷-4-基)氨基]-8-{[5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(叔丁氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-[6-({3-氰基-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-[6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酰胺，
N-[6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，
N-[6-({3-氰基-6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，
8-{[6-(乙基氨基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(二甲基氨基)-5-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-(二甲基氨基)-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-(二甲基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酰胺，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-({5-[(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基}氨基)-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-[(4-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(4-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}苯基)甲基]甲烷磺酰胺，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(吗啉-4-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-({6-[(3R,5S)-4-乙酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-({3-氰基-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺，
3-{[6-({3-氰基-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺，
6-[(噁烷-4-基)氨基]-8-{[6-(丙-2-基氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-({3-氰基-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺，
6-({3-氰基-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
(3R)-1-[6-({3-氰基-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-甲腈，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-({4-[6-({3-氰基-6-[(噁烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]苯基}甲基)乙酰胺，
6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-N-(环丙基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-叔丁基-6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(4-乙基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-[(6-{2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基}吡啶-2-基)氨基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈,
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，或
8-[(6-氨基吡啶-2-基)氨基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及可用于治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物。
本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、银屑病、克罗恩病、银屑病性关节炎、肖格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、败血症、感染性休克、志贺氏菌病、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、古德帕斯彻病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、葡萄膜炎、格-巴二氏综合征、自身免疫性肺炎症、自身免疫甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、和慢性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、全身性发作的幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、和多发性硬化。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
此外，本发明还提供了一种治疗病症的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些病症的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和热凝集素疾病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、肖格伦综合征、周围神经病变、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病是通过IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗剂的组合。
本发明还提供了用于疗法的本发明化合物。
在另一个实施方案中，式I的化合物选自例示的化合物或例示的化合物的组合或者本文其他实施方案。
在另一个实施方案中，提供了在至少一种下述测定中IC50<1000nM的化合物。
本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的更优选的实施方案。还应理解，优选实施方案的每个单独要素是其自己独立的优选实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
具体实施方式
以下是本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有指示，否则本文提供的对于基团或术语的初始定义适用于整个说明书和权利要求书中的该基团或术语(单独地或作为另一基团的一部分)。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于所述化合物中，并且所有此类稳定异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成。除非特别指出具体的立体化学或异构体形式，否则意指结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式以及所有几何异构形式。
当任何变量(例如，R3)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个R3取代，则所述基团可以任选地被最多两个R3基团取代，并且R3在每次出现时独立地选自R3的定义。另外，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是允许的。
当显示与取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这个取代基可键合至所述环上的任何原子。当列出取代基而没有指示这个取代基是经由哪个原子键合至给定式的化合物的其余部分时，则这个取代基可以经由这个取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些氮原子转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子被认为包括所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根据本领域使用的惯例，用于本文的结构式中以描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子附接。
关于式I的化合物的特定部分的术语“任选经取代的”(例如，任选经取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选经取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“经取代的烷基”二者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入在空间方面不实用、在合成方面不可行和/或在内在方面不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所用，术语“至少一种化学实体”可以与术语“化合物”互换。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团二者。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未经取代的或经取代的，使得其一个或多个氢被另一个化学基团取代。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个碳-碳双键(其可以出现在沿着链的任何稳定的点)的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型的并且具有一个或多个可以在沿着链的任何稳定点处出现的碳-碳三键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员将理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这旨在指基团
当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，诸如在“芳基烷基”中，这种结合以更高的专一性定义了被取代的烷基将含有的取代基中的至少一个。例如，“芳基烷基”是指其中至少一个取代基是芳基(诸如苄基)的如上定义的经取代的烷基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的被取代的低级烷基，并且还包括与另一个基团直接键合的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是杂芳基。
当提及被取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被一至三个如上文针对被取代的烷基所定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指被如本文定义的烷基或被取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应当理解，对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员进行以提供稳定的化合物。
如本文所用，术语“经取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自所指示组的选择取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代基或酮基(即，＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。芳族部分上不存在酮基取代基。除非另有指定，否则取代基被记入核心结构名下。例如，应理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，此取代基与核心结构的附接点在烷基部分中。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，此类组合才是可允许的。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以在从反应混合物中分离至有用的纯度以及随后配制成有效的治疗剂中幸存。优选的是，本发明列举的化合物不含N-卤代基、S(O)2H、或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。如本文所用，“碳环”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环的环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。桥环在一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时存在。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环的环转化为二环的环。当环被桥接时，针对所述环列举的取代基也可以存在于所述桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基团，诸如苯基和萘基，它们中的每一个均可以被取代。
因此，在式I的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环辛基等，以及以下环系：
等，其任选地可以在所述一个或多个环的任何可用原子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤代基取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤代基取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的例子包括：
(芴基)等，其任选地可以在任何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基是任选被取代的苯基。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并且是指被取代和未被取代的3至7元单环基团、7至11元二环基团、以及10至15元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。这种含有杂原子的基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”和“杂环基”包括“杂芳基”基团，如以下所定义。
除了下面描述的杂芳基之外，示例的单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜基、硫代吗啉基砜基、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧噻吩基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。另外的单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团、以及11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以被附接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。在化合价允许的情况下，如果所述另一环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝O(氧代)取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在式I的化合物中，优选的杂芳基包括：
等，其任选地可以在任何可用的碳或氮原子处被取代。
除非另有指示，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)、或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及旨在包括视情况具有0至3个、优选0至2个取代基的环，所述取代基选自上文针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基列举的取代基。
术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或不饱和的单环或二环的环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子、仍更典型地5或6个环原子。二环碳环具有7至12个环原子，例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系；或者9或10个环原子，排列为二环[5,6]或[6,6]体系。单环和二环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环的环可以是被取代的，在这种情况下，取代基选自上文针对环烷基和芳基列举的那些取代基。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和的”在本文中用于指环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物，以及可用作药学上可接受的化合物的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式I的化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有指定，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“一种或多种盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(诸如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，如例如其中阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的酸或碱(诸如当量)在介质(诸如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(诸如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱如三烷胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N'-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)以及其他试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文采用短语“药学上可接受的”指代在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于诸如胺的碱性基团的矿物酸盐或有机酸盐；和诸如羧酸的酸性基团的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表发现于Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱法分离。单独的光学异构体可以由常规方法从外消旋体获得，例如像用光学活性酸形成盐，接着进行结晶。
本发明旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I的化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式I化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基以及例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
各种形式的前药是本领域众所周知的，并且描述在Rautio,J.等人,NatureReview Drug Discovery,17,559-587(2018)。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，都包括在本发明内。另外，本发明化合物可以具有反式和顺式异构体。
还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域中是通常已知的。
效用
本发明化合物调节IL-23刺激的和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可由本发明化合物调节的其他类型的细胞功能包括但不限于IL-12刺激的反应。
因此，式I的化合物通过作用于Tyk2以介导信号转导而在治疗与IL-23或IFNα的功能的调节相关，并且特别是与IL-23、IL-12或IFNα的功能的选择性抑制相关的病症中具有效用。此类病症包括IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，其中发病机制通过这些细胞因子介导。
如本文所用，术语“治疗”(“treating”或“treatment”)涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这个哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于它们作为IL-23、IL-12和IFNα刺激的细胞应答的调节剂的活性，式I的化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，所述疾病分别包括但不限于炎性疾病，诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性狼疮红斑、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增生性障碍，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，如败血症、感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎，AIDS。
更特别地，可用本发明的化合物治疗的特定病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、感染性休克、和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧[这应该是低氧症]、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症、和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和寻常型天疱疮的那些。可替代地，优选治疗方法是其中病症选自缺血再灌注损伤的那些，所述缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的方法。
当在本文使用术语“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症”或“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病或障碍”时，每个所述术语旨在涵盖以上鉴定的所有病症，如同详细重复一般，以及受IL-23、IL-12和/或IFNα影响的任何其他病症。
因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括本发明的化合物在单独或组合施用时有效抑制IL-23、IL-12或IFNα功能和/或治疗疾病的量。
治疗IL-23、IL-12或IFNα相关的病症的方法可以包括将式I的化合物单独或与彼此组合和/或与用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地施用。因此，“治疗有效量”还旨在包括所要求保护的化合物的组合有效抑制IL-23、IL-12或IFNα功能和/或治疗与IL-23、IL-12或IFNα相关的疾病的量。
此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性消炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非类固醇消炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，)；抗疟疾药，诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体、和雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以Physicians’DeskReference(PDR)中指示的或者如本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量来使用。在本发明的方法中，一种或多种此类其他治疗剂可以在施用本发明的化合物之前、同时或之后施用。本发明还提供能通过抑制Tyk2介导的信号转导来治疗IL-23、IL-12或IFNα相关病症的医药组合物，所述病症包括IL-23、IL-12或IFNα介导的疾病，如上所述。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据技术(诸如药物配制领域熟知的那些)来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。根据也在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。
式I的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。局部施用通常对于皮肤相关疾病是优选的，并且全身性治疗对于癌性或癌变前病症是优选的，但是也考虑其他递送模式。例如，化合物可以口服递送，诸如以片剂、胶囊、颗粒、粉末、或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，诸如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；经颊递送；肠胃外递送，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性的溶液或悬浮液)；经鼻递送，诸如通过吸入喷雾；局部递送，诸如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，诸如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物来实现或者，特别是在延长释放的情况下，用诸如皮下植入物或渗透泵的装置来实现。
用于局部施用的示例性组合物包括局部载体，诸如(用聚乙烯胶凝化的矿物油)。
用于口服施用的示例性组合物包括悬浮液，所述悬浮液可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、以及甜味剂或调味剂，诸如本领域已知的那些；以及立即释放片剂，所述立即释放片剂可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，诸如本领域已知的那些。本发明的化合物还可以通过舌下和/或经颊施用来口服递送，例如采用模制、压缩或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可以包含快速溶解的稀释剂，诸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类配制品中还可以包含高分子量赋形剂，诸如纤维素或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，)；和控制释放的试剂，诸如聚丙烯酸共聚物(例如，CARBOPOL)。为便于制造和使用，还可以添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。
用于鼻用气雾剂或吸入施用的示例性组合物包括溶液，所述溶液可含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂，和/或其他增溶剂或分散剂，诸如本领域已知的那些。
用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，所述可注射溶液或悬浮液可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸)。
用于直肠施用的示例性组合物包括栓剂，所述栓剂可含有例如合适的无刺激性赋形剂，诸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05至1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(诸如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，排泄速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，诸如人；以及家畜，诸如狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，所述术语旨在包括通过调节IL-23、IL-12和/或IFNα介导的功能而受影响的所有受试者，最优选哺乳动物物种。
实施例
式I的化合物和用于制备式I的化合物的中间体的制备可以使用以下实施例中示出的程序和有关程序来制备。这些实施例中使用的方法和条件，以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意在限制，而意在显示可以如何制备式I的化合物。当不通过本文所述的方法程序时，这些实施例中使用的起始材料和试剂通常是可商购的，或者报道在化学文献中，或者可以通过使用化学文献中所述的程序制备。
在给出的实施例中，短语“进行干燥和浓缩”通常是指将在有机溶剂中的溶液经硫酸钠或硫酸镁干燥，接着过滤并且从滤液中除去溶剂(通常在减压下并且在适用于所制备的材料的稳定性的温度下)。使用Isco中压色谱装置(Teledyne Corporation)用预填充的硅胶柱进行柱色谱法，用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。使用ChemDraw Ultra，版本9.0.5(CambridgeSoft)确定化学名称。使用以下缩写：
NaHCO3(水溶液)＝饱和碳酸氢钠水溶液
盐水＝饱和氯化钠水溶液
DCM＝二氯甲烷
DIEA ＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物
rt＝环境室温(通常约20℃-25℃)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
制备
下面列出的制备用于非商业来源获得并且用于制备本发明的式I的化合物的试剂的合成。除非另有指定，否则表和方案中的所有手性化合物均为外消旋化合物。
用Shimadzu 8A液相色谱仪，使用YMC S5 ODS柱(20x100、20x250或30x250毫米(“mm”))进行反相制备型高效液相色谱法(“HPLC”)。在0.1％三氟乙酸(“TFA”)存在下，用甲醇(“MeOH”)/水混合物进行梯度洗脱。
用于实施例表征的分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu LC10AS液相色谱仪上进行分析型HPLC：
方法A：
方法B：
方法C：
方法D：
方法E：
方法F：
方法G：
方法H：
方法I：
方法J：
方法K：
方法L：
方法M：
方法N：
方法O：
方法P：
方法Q：
制备1
步骤1
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(175g，840mmol)在乙醇(2L)中的溶液中添加2-氯-3-氧代丙酸乙酯(202g，1343mmol)，加热反应至80℃，持续16小时。在真空中移除溶剂，并且将残余材料用水和二氯甲烷稀释。使两相混合物通过硅藻土床，并且将滤液分成两层。分离二氯甲烷层并且然后用水和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，随后将其经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。使用硅胶色谱法(在石油醚中的0至20％乙酸乙酯)将所得粗产物纯化。将各产物级分干燥，并且然后与在石油醚中的10％甲基叔丁基醚(500mL)一起碾磨。将产物滤出并且用石油醚冲洗以提供呈C8-溴和C8-氯物质的混合物(约80:20)的产物(73g，33％产率)；将混合物照原样用于后续步骤(为简单起见称为氯化物)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):
氯：δ8.37(s,1H),7.38(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
溴：δ8.38(s,1H),7.57(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。LC保留时间，氯：1.04min[O]；溴：1.07[O]。质谱法(“MS”)(E+)m/z：260(氯)；304(溴)(MH+)。
步骤2
取8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(17g，55.8mmol)和其二氯化物对应物的混合物到装配有冷凝器的500mL多颈烧瓶中。向此烧瓶中添加盐酸(在水中6N，250mL)并且将混合物搅拌并且在100℃下加热。最初反应混合物是混浊的，但它慢慢地变成澄清且黄色的溶液，并且然后再次开始出现灰白色固体。反应继续16小时。然后将其冷却至室温。过滤固体并且用少量水洗涤，并且然后将其在真空下干燥过夜。获得灰白色固体(12.7g，45.9mmol，70.3％产率)。LC保留时间，氯：1.00min[A]；溴：1.09[A]。MS(E+)m/z：232(氯)；277(溴)(MH+)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):
氯：δ8.38(s,1H),8.07(s,1H)。
溴：δ8.38(s,1H),8.18(s,1H)。
步骤3
在100mL圆底烧瓶中，将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(4g，14.47mmol)溶解在THF(40mL)中。在0℃下将氯甲酸乙酯(4.17mL，43.4mmol)和三乙胺(7.06mL，50.6mmol)添加到烧瓶中。然后将反应混合物搅拌1小时。然后在-10℃下添加在THF中的氨(20mL，924mmol)。然后将反应混合物搅拌1小时。1小时后，向反应中添加水。将其过滤以得到8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(2.8g，9.96mmol，68.8％产率)。LC保留时间，氯：1.06min[A]；溴：1.11[A]。MS(E+)m/z：231(氯)；276(溴)(MH+)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):
氯：δ8.14(s,1H),7.77(s,1H)。
溴：δ8.32(s,1H),7.99(s,1H)。
步骤4
取8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10g，36.3mmol)和其氯对应物到装配有冷凝器的250mL单颈烧瓶中。向其中添加1,2-二氯乙烷(100mL)和三氯氧磷(47.4mL，508mmol)并且将混合物搅拌并且在100℃下加热。最初混合物是不均匀的，然后慢慢地它变成棕色和澄清的。1小时后用TLC检查反应(将少量样品用NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，并且然后用于TLC)。TLC显示反应完成。将反应混合物冷却至室温。然后蒸发1,2-二氯乙烷和三氯氧磷。将残余物用二氯甲烷稀释并且添加到NaHCO3水溶液中。检查pH为碱性。然后将混合物通过硅藻土床过滤。将硅藻土床用二氯甲烷洗涤。然后分离有机层并且将水层用二氯甲烷(2x)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，并且然后经无水Na2SO4干燥。然后将其浓缩。将残余物用石油醚碾磨并且干燥以得到浅黄色自由流动的固体(6.5g，25.2mmol，69.5％产率)。LC保留时间，氯：1.21min[A]；溴：1.29[A]。MS(E+)m/z：215(氯)；258(溴)(MH+)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):
氯：δ8.66(s,1H),8.20(s,1H)。
溴：δ8.65(s,1H),8.30(s,1H)。
实施例1
步骤1
向在THF(0.5mL)中的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(63.2mg，0.297mmol)和(6-氨基-2-异丙氧基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(74mg，0.297mmol)中添加NaH(47.5mg，1.187mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。LC-MS显示出产物。将反应混合物用水淬灭并且用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩以得到120mg产物。将产物按原样用于下一步骤中。LC保留时间3.72min[B]。MS(ES+)m/z：426(MH+)。
步骤2
向在NMP(200μl)中的6-氯-8-(6-异丙氧基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(60mg，0.141mmol)中添加(1R,2R)-2-氨基环己醇(130mg，1.127mmol)。将反应混合物加热至135℃持续6小时。第二天将其用MeOH稀释并且使用TFA条件通过制备型HPLC纯化，但产物不纯。将其第二次纯化以分离出14.90mg(0.020mmol，14.44％产率)呈TFA盐的产物。LC保留时间3.63min[B]。MS(ES+)m/z：505(MH+)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)：
δ9.06(s,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.13(quin,J＝6.2Hz,1H),3.65-3.57(m,4H),3.40-3.26(m,2H),2.36-2.06(m,2H),2.00-1.71(m,8H),1.51-1.40(m,1H),1.35-1.31(d,6H),1.27-1.13(m,2H)。
表1公开了以类似于实施例1的方式制备的本发明化合物。
表1
实施例43
步骤1
向在THF(0.5mL)中的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(190mg，0.892mmol)和(6-氨基-2-异丙氧基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(222mg，0.892mmol)中添加NaH(143mg，3.57mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。LC-MS显示形成产物。通过添加水将反应淬灭，导致形成沉淀物，将其收集以得到380mg产物。将产物按原样用于下一步骤中。LC保留时间3.79min[B]。MS(ES+)m/z：426(MH+)。
步骤2
将6-氯-8-(6-异丙氧基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(380mg，0.892mmol)、4-甲氧基苄醇(167μL，1.338mmol)和三苯基膦(351mg，1.338mmol)的混合物悬浮在THF(2.97mL)中并且以逐滴的方式用偶氮二甲酸二异丙酯(0.26mL，1.338mmol)处理。将溶液搅拌30分钟。在真空中除去溶剂以得到油状物，将其通过SCX柱纯化，收集450mg产物。LC停留时间3.80min[B]。MS(ES+)m/z：546(MH+)。
步骤3
向在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(244μL)中的6-氯-8-((6-异丙氧基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(80mg，0.147mmol)添加四氢-2H-吡喃-4-胺(148mg，1.465mmol)。将反应在130℃下加热4小时，此时添加水，导致形成沉淀物，将其收集。添加2ml TFA并且将反应在60℃下搅拌1小时。在旋转蒸发仪上将反应浓缩至干，并且将样品用二甲基甲酰胺(DMF)稀释。将粗材料通过制备型LC-MS纯化。将含所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。产物产率是14.5mg(0.030mmol，20.17％产率)，并且其纯度是100％。LC停留时间2.28min[G]。MS(ES+)m/z：491(MH+)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)：
δ7.85(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(quin,J＝6.1Hz,1H),3.99(dd,J＝9.6,3.5Hz,3H),3.61-3.53(m,4H),3.36(t,J＝6.7Hz,2H),2.10(dd,J＝12.6,2.1Hz,2H),2.02-1.95(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例29
步骤1
向在THF(1.0mL)中的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(205mg，0.962mmol)和(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(201mg，0.962mmol)中添加NaH(154mg，3.85mmol)。允许将反应在室温下搅拌1小时。将反应用水淬灭并且收集沉淀物。将其用水洗涤并且风干以得到370mg产物。将其按原样用于下一步骤中。LC停留时间3.45min[B]。MS(ES+)m/z：386(MH+)。
步骤2
向6-氯-8-(6-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(70mg，0.181mmol)中添加乙胺(1mL，2.000mmol)。允许将反应在90℃下搅拌4小时。LC-MS显示出产物。将反应用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取并且浓缩至干。分离出75mg产物。将其按原样用于以下步骤中。LC停留时间3.82min[B]。MS(ES+)m/z：411(MH+)。
步骤3
向在NMP(0.2mL)中的6-氯-8-(6-(乙基氨基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(45mg，0.110mmol)中添加(1S,2S)-2-氨基环己醇(101mg，0.876mmol)。将反应加热至135℃持续4小时。将反应混合物用MeOH稀释并且通过制备型LC-MS使用TFA条件纯化。分离出10.00mg(12.7％产率)呈TFA盐的产物。LC停留时间3.86min[B]。MS(ES+)m/z：490(MH+)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)：
δ7.93-7.82(m,2H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),3.80-3.53(m,6H),3.52-3.44(m,2H),2.31-2.10(m,2H),1.97(br.s.,4H),1.86-1.70(m,2H),1.55-1.16(m,7H)。
制备2
步骤1
向在THF(1.0mL)和DMF(1.0mL)中的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(94mg，0.442mmol)和6-氨基-2-(二甲基氨基)烟酸叔丁酯(105mg，0.442mmol)添加NaH(70.8mg，1.770mmol)。允许将反应在室温下搅拌1小时。LC-MS显示出产物。将反应用水淬灭并且收集沉淀物。分离出156mg(85％产率)产物。LC保留时间4.17min[E]。MS(ES+)m/z：414(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ8.61(s,1H),8.51(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),3.02(s,6H),1.52(s,9H)
步骤2
向在NMP(5000μl)中的6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-2-(二甲基氨基)烟酸叔丁酯(1200mg，2.90mmol)中添加(1R,2R)-2-氨基环己醇(2672mg，23.20mmol)。加热至130℃持续16小时。LC-MS显示出产物、产物的脒副产物、起始材料和起始材料的脒副产物。添加水，并且收集沉淀物。将此反应与另一批次合并，并且通过快速色谱法用98/2二氯甲烷/MeOH洗脱进行纯化。分离出562mg产物以得到30％的总产率。LC保留时间3.96min[E]。MS(ES+)m/z：493(MH+)。
步骤3
在0℃下向在二氯甲烷(10mL)中的6-(3-CN-6-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-2-(二甲基氨基)烟酸叔丁酯(560mg，1.137mmol)中添加TFA(10ml)。15分钟后，将反应温热至室温。8小时后，LC-MS仍显示出一些起始材料。将反应在冰箱中静置过夜。LC-MS显示出大部分地产物的TFA酯、少量起始材料和少量脱羧基产物。将反应混合物浓缩至干，用在MeOH中的2N氨淬灭，浓缩至干，并且然后用SCX中和以得到432mg产物。将其按原样用于下一步骤中。LC保留时间3.05min[E]。MS(ES+)m/z：437(MH+)。
实施例30
向在DMF(305μL)中的6-(3-CN-6-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-2-(二甲基氨基)烟酸(16mg，0.037mmol)和1-(2-氟苯基)哌嗪(19.82mg，0.110mmol)添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(15.33mg，0.040mmol)并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(19.21μL，0.110mmol)。允许将反应在室温下搅拌1 1/2小时。将粗材料通过制备型LC-MS纯化。将含所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。所希望产物的产率是5.7mg，并且其纯度是97％。LC保留时间2.85min[K]。MS(ES+)m/z：599(MH+)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：
δ7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.11-6.92(m,4H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),4.08-3.78(m,2H),3.67-3.51(m,3H),3.51-3.42(m,1H),3.15-3.07(m,8H),2.98(s,1H),2.86(d,J＝0.7Hz,1H),2.23(d,J＝13.2Hz,1H),2.05(d,J＝11.9Hz,1H),1.84-1.67(m,2H),1.46-1.19(m,5H)。
表2公开了以类似于实施例30的方式制备的本发明化合物。
表2
制备3
步骤1
将6-溴-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(5.424g，18.50mmol)溶解在DMF(30mL)中并且在冰上冷却。将氢化钠(1.110g，27.8mmol)谨慎地添加到反应混合物中。搅拌30分钟后，添加6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3.94g，18.50mmol)并且将内容物在室温下搅拌。1小时后，LC-MS在1.13分钟时检测到单一产物，其中(M+H)+＝470.8/472.5。在0℃下将水小心地倒入混合物中，并且然后将其用乙酸乙酯(3x)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并且蒸发溶剂以产生19.32g棕色油状物。LC-MS在1.14分钟时检测到产物，其中(M+H)+＝470.9/472.8。将粗混合物用硅胶色谱法纯化。获得7.3g淡黄色无定形固体产物。LC保留时间2.23min[J]。MS(ES+)m/z：470(MH+)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)：
δ8.01(s,1H),7.55-7.47(m,1H),7.32(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.27(d,J＝1.0Hz,2H),6.99(dd,J＝7.9,0.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(s,1H),5.61(s,2H),3.77(s,3H)。
实施例37
步骤1
将8-((6-溴吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.094g，0.2mmol)、NMP(1mL)、Hunig碱(0.349mL，2.000mmol)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(0.046g，0.400mmol)在150℃下加热过夜。LC-MS显示完全反应，并且没有起始材料。将反应与另一个相同的反应合并。蒸发挥发物并且将粗产物用硅胶色谱法纯化。粗产物的重量是3.51g棕色粘性液体。LC保留时间2.19min[J]。MS(ES+)m/z：549(MH+)。
步骤2
在10mL微小瓶中，将8-((6-溴吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(150mg，0.274mmol)、(4-(乙酰胺基甲基)苯基)硼酸(63.3mg，0.328mmol)、K2CO3(151mg，1.094mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(22.12mg，0.019mmol)溶解在二噁烷(3.0mL)和水(1.0mL)中。然后将反应物料用氮气脱气并且加热至100℃持续12小时。然后使其经受LC-MS。LC-MS显示形成36％产物。将反应用水淬灭并且用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗品通过combi flash 12gm二氧化硅色谱法在50％-60％乙酸乙酯:石油醚的洗脱下进行纯化。将产物级分合并，并且浓缩以得到N-(4-(6-((3-CN-6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)苄基)乙酰胺(100mg，0.149mmol，54.5％产率)。
LC保留时间2.26min[A]。MS(ES+)m/z：617(MH+)。
步骤3
向25mL圆底烧瓶中添加N-(4-(6-((3-CN-6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-基)苄基)乙酰胺(100mg，0.162mmol)和TFA(3.5mL)。
然后将反应混合物在70℃下搅拌2小时。LC-MS显示形成89％产物。将反应浓缩以除去大部分残余TFA，向残余物中添加NaHCO3(饱和水溶液)，并且将产物用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以提供N-(4-(6-((3-CN-6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)吡啶-2-基)苄基)乙酰胺(68.45mg，0.136mmol，84％产率)。LC保留时间1.82min[L]。MS(ES+)m/z：497(MH+)。
表3公开了以类似于实施例37的方式制备的本发明化合物。
实施例39
步骤1
取8-((6-溴吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(2-羟基环己基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(100mg，0.182mmol)和4-(哌嗪-1-基磺酰基)吗啉(300mg，1.276mmol)到NMP(0.6mL)中，添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.318ml，1.823mmol)并且将反应在150℃下加热过夜。使粗样品经受LC-MS分析，其显示出70％的产物形成。将反应混合物通过加水来稀释并且用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并且然后浓缩。将粗样品使用4g silicycle柱进行纯化以提供77mg化合物，其中通过LC-MS的纯度是93％。将样品带到下一步骤。LC保留时间2.01min[A]。MS(ES+)m/z：703(MH+)。
步骤2
取6-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(6-(4-(吗啉代磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(77mg，0.110mmol)到TFA(体积：1.5mL)中并且将反应混合物在50℃下加热一小时。使粗样品经受LC-MS。LC-MS显示出70％产物。将TFA浓缩，并且使粗样品经受制备型HPLC纯化以提供24.72mg灰白色TFA盐(0.041mmol，37.2％产率)。LC保留时间1.97min[L]。MS(ES+)m/z：583(MH+)。
实施例40
步骤1
取8-((6-溴吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(4.4g，9.37mmol)和3-氨基-1-金刚烷醇(4.70g，28.1mmol)到在100ml压力管中的N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中，然后添加DIPEA(8.19mL，46.9mmol)并且将反应混合物在150℃下搅拌三天。将粗样品用水稀释并且然后用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。使用120g silicycle柱将粗样品纯化。获得3.4g化合物。LC保留时间2.11min[L]。MS(ES+)m/z：602(MH+)。
步骤2
在小微波管中，将8-((6-溴吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(((1r,3s,5R,7S)-3-羟基金刚烷-1-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(100mg，0.167mmol)、1-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(130mg，0.833mmol)、DIPEA(0.5mL，2.86mmol)和NMP(2mL)合并，并且加热至150℃持续10小时。每10小时监测一次反应。40小时后，LC-MS指示68％的产物形成。将反应物质用水淬灭并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，用水和盐水溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗残余物用combi 12g柱通过用5-10％甲醇/氯仿混合物洗脱进行纯化以得到呈淡黄色固体状的所希望的产物(60mg，0.089mmol，53.3％产率)。LC保留时间2.09min[L]。MS(ES+)m/z：676(MH+)。
步骤3
在25mL单颈圆形烧瓶中，在0℃下在氮气气氛下添加反应物(60mg，0.089mmol)和TFA(2mL)并且加热至50℃持续2小时。在真空下除去TFA，并且然后将样品稀释并且从二氯甲烷(10mL)中重新浓缩两次。向残余物中添加5mL 10％NaOH溶液并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水稀释并且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将有机层合并，并且用水和盐水溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(4.18mg，0.0745mmol，8.39％产率)。LC保留时间1.91min[L]。MS(ES+)m/z：556(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ8.12(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),4.10(d,J＝13.0Hz,2H),3.08(d,J＝10.5Hz,2H),2.72-2.62(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.26-2.04(m,7H),2.01-1.88(m,4H),1.67-1.48(m,6H),1.23(d,J＝5.0Hz,6H)。
表4公开了以类似于实施例40的方式制备的本发明化合物。
表4
制备4
步骤1
在氮气下在搅拌下在25℃下将6-氨基吡啶甲酸(2.68g，19.42mmol)溶解在DMF(30mL)中，分5个部分添加NaH(按重量计60％，3.11g，78mmol)，等待气体逸出停止，然后添加下一个部分。随后添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.00g，19.42mmol)。将混合物作为灰白色悬浮液搅拌1小时，在此时间期间反应的颜色变成深棕色，但它仍然是悬浮液。反应是非常浓稠的非常深色的悬浮液。非常小心地添加水(25mL)以控制氢气逸出。混合物是浓稠的深色的悬浮液并且搅拌过夜，添加甲醇以将混合物转移到更大的烧瓶中。将混合物汽提以除去甲醇，得到深色膜。添加少量甲醇并且还添加约20mL水。仍然存在一些固体。将混合物搅拌过夜。过滤固体并且用少量庚烷冲洗。将固体在1:1Et2O/MeOH(150mL)中搅拌过夜。滤出固体并且用少量Et2O冲洗。在高真空下泵送固体以得到作为产物的深褐色固体的6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶甲酸(6.00g，17.16mmol，88％产率)。LC保留时间0.77min[M]。MS(ES+)m/z：315(MH+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ8.98(s,1H),8.53(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H)
实施例41
步骤1
在25℃下将6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶甲酸(150mg，0.477mmol)、(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(53.9mg，0.477mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(253mg，0.572mmol)混合在DMF(5mL)中，然后添加Hunig碱(0.167mL，0.953mmol)。添加水(5mL)并且将浆液搅拌15分钟，此时滤出并且收集固体。获得作为产物的褐色固体(R)-6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶甲酰胺(140mg，0.308mmol，64.5％产率)。LC保留时间1.0min[M]。MS(ES+)m/z：410(MH+)。
步骤2
在室温下将(R)-6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶甲酰胺(86771-046-01)(25mg，0.061mmol)、3-氨基-1-金刚烷醇(20.41mg，0.122mmol)和Hunig碱(0.021mL，0.122mmol)混合在NMP(体积：0.2mL)并且然后在160℃下加热过夜。将粗材料通过制备型LC-MS纯化。将含所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。产物产率是9.7mg(0.015mmol，24.3％产率)，并且其纯度是100％。LC保留时间0.96min[M]。MS(ES+)m/z：541(MH+)。
实施例42
步骤1
向6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶甲酸(300mg，0.953mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-氨基-3-甲基丁酸乙酯(180mg，1.239mmol)、DIEA(0.50mL，2.86mmol)、BOP(506mg，1.144mmol)，并且在室温下搅拌16小时。将反应用水(10mL)稀释，并且然后使用1N(水溶液)HCl(pH约6)酸化。收集固体，用水和Et2O洗涤以得到3-(6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶甲酰胺基)-3-甲基丁酸乙酯。LC保留时间3.54min[I]。MS(ES+)m/z：442(MH+)。
步骤2
向3-(6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶甲酰胺基)-3-甲基丁酸乙酯(0.398g，0.9mmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.108g，4.50mmol)，并且在室温下搅拌16小时。将反应用水(10mL)稀释，并且然后使用1N(水溶液)HCl(pH约6)酸化。收集固体，用水和Et2O洗涤以得到3-(6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶甲酰胺基)-3-甲基丁酸。LC保留时间3.17min[I]。MS(ES+)m/z：414(MH+)。
步骤3
向3-(6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶甲酰胺基)-3-甲基丁酸(150mg，0.362mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氨腈(30.5mg，0.725mmol)、DIEA(0.19mL，1.087mmol)、BOP(192mg，0.435mmol)，并且在室温下搅拌16小时。将反应用水(10mL)稀释，并且然后使用1N(水溶液)HCl(pH约6)酸化。收集固体，用水和Et2O洗涤以得到6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(4-氨腈基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺。LC保留时间3.06min[I]。MS(ES+)m/z：438(MH+)。
步骤4
向6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(4-氨腈基-2-甲基-4-氧代丁-2-基)吡啶甲酰胺(30mg，0.069mmol)在4N HCl/1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加水(0.2mL)并且在50℃下搅拌1小时。将反应用水(10mL)稀释，并且然后使用1N(水溶液)HCl(pH约6)酸化。收集固体，用水和Et2O洗涤以得到6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(2-甲基-4-氧代-4-脲基丁-2-基)吡啶甲酰胺，LC保留时间3.03min[I]。MS(ES+)m/z：456(MH+)。
步骤5
向6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(2-甲基-4-氧代-4-脲基丁-2-基)吡啶甲酰胺(40mg，0.088mmol)在NMP(0.3mL)中的溶液中添加(1s,3r,5R,7S)-3-氨基金刚烷-1-醇(73.4mg，0.439mmol)，并且在150℃下搅拌2天。将反应混合物使用制备型LCMS纯化以提供产物。LC保留时间3.52min[I]。MS(ES+)m/z：544(MH+)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):
δ8.83(s,1H),8.15(s,1H),7.90-7.85(t,1H),7.70-7.65(m,2H),2.19(br.s.,2H),2.06-1.92(m,7H),1.65-1.54(m,5H),1.52(s,8H)。
制备5
步骤1
在氮气下在搅拌下在25℃下将6-氨基烟酸(1.80g，13.03mmol)溶解在DMF(10mL)中，分5个部分添加NaH(2.085g，52.1mmol)，等待气体逸出停止，然后添加下一个部分。然后分3个部分添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.00g，19.42mmol)。LC-MS(TFA)检测到对于产物的(M+H)+314.80。反应的颜色是深棕色。小心地添加水(20mL)以控制氢气逸出。混合物是浓稠的深色悬浮液。存在一些固体。将反应小心地用浓HCl浓缩至pH 5-6，并且然后搅拌过夜。通过过滤收集固体。在高真空下泵送固体以得到呈褐色固体的6-(6-氯-3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸(3.20g，8.64mmol，66.3％产率)。LC保留时间0.84min[M]。MS(ES+)m/z：315(MH+)。
实施例51
步骤1
将6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸(200mg，0.636mmol)、环丙基甲胺(67.8mg，0.953mmol)、BOP(337mg，0.763mmol)、DIEA(0.222mL，1.271mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用饱和NaHCO3(2x)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。残余物以回收的形式使用。LC保留时间1.90min[J]。MS(ES+)m/z：368(MH+)。
步骤2
将6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-N-(环丙基甲基)烟酰胺(50mg，0.136mmol)、环丙基甲胺(14.50mg，0.204mmol)和NMP(0.3mL)的混合物在150℃下搅拌过夜。将混合物过滤并且用制备型HPLC纯化。收集并且干燥产物(25mg，0.036mmol，26.3％产率)。LC保留时间2.00min[J]。MS(ES+)m/z：403(MH+)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：
δ8.86-8.81(m,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.18(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),3.26(d,J＝6.8Hz,2H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),1.23-1.06(m,2H),0.61-0.50(m,4H),0.31(五重峰,J＝5.1Hz,4H)
表5公开了以类似于实施例51的方式制备的本发明化合物。
表5
实施例53
步骤1
将6-(6-氯-3-CN咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸(300mg，0.953mmol)和环丙基甲胺(237mg，3.34mmol)在NMP(1mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物用DMF(5mL)和水(5mL)稀释，收集形成的固体并且用水(2x)洗涤，干燥并且在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。LC保留时间2.00min[J]。MS(ES+)m/z：350(MH+)。
步骤2
将6-(3-CN-6-(环丙基甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸(35mg，0.100mmol)、(1S,2R)-2-氨基环戊醇、HCl(20.68mg，0.150mmol)、BOP(53.2mg，0.120mmol)、DIEA(0.052mL，0.301mmol)和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗材料通过制备型LC-MS纯化。将含所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥。产物产率是9.4mg(0.017mmol，17.2％产率)，并且其纯度是99％。LC保留时间3.46min[I]。MS(ES+)m/z：433(MH+)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)：
δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.20(d,J＝6.9Hz,2H),2.12-2.02(m,1H),2.00-1.83(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.19-1.08(m,1H),0.57-0.51(m,2H),0.32-0.25(m,2H)。
表中的化合物的NMR数据：
实施例2：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),6.20(d,J＝7.9Hz,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,4H),3.46(td,J＝9.8,4.2Hz,4H),3.27(br.s.,2H),2.04-1.83(m,11H),1.43-1.20(m,5H)。
实施例3：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),3.60-3.49(m,4H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.08(s,6H),2.28-2.10(m,2H),2.08-1.88(m,4H),1.86-1.70(m,2H),1.53-1.15(m,4H)。
实施例3：
1H NMR(400MHz,甲醇-D3)δ7.95(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(s,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),5.03(q,J＝8.8Hz,2H),3.81-3.71(m,1H),3.59(t,J＝7.0Hz,2H),3.56-3.48(m,1H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),2.24(d,J＝13.2Hz,1H),2.07(d,J＝11.4Hz,1H),1.96(dq,J＝19.6,6.5Hz,4H),1.83-1.70(m,2H),1.50-1.33(m,3H),1.32-1.25(m,1H)。
实施例4：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.73-3.66(m,1H),3.57(t,J＝6.9Hz,2H),3.51(td,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.40(t,J＝6.1Hz,2H),2.33-2.26(m,1H),2.03(br.s.,1H),2.01-1.97(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.67-1.57(m,10H),1.38(d,J＝9.4Hz,2H),1.30-1.24(m,1H)。
实施例5：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),3.57(t,J＝6.9Hz,2H),3.51(td,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.40(t,J＝6.1Hz,2H),2.36-2.23(m,1H),2.04-1.97(m,3H),1.95-1.91(m,2H),1.83-1.71(m,3H),1.62(s,9H),1.41-1.34(m,2H),1.30-1.25(m,1H)。
实施例6：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.82(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.60-7.55(m,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),4.03(qd,J＝7.7,2.5Hz,2H),3.67-3.53(m,3H),3.46(td,J＝9.9,4.3Hz,1H),2.27-2.18(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.48-1.19(m,13H)。
实施例7：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.69-7.63(m,1H),6.79(dd,J＝7.9,0.7Hz,1H),3.72-3.64(m,1H),3.47(td,J＝10.0,4.3Hz,1H),2.31-2.22(m,1H),2.06(d,J＝12.5Hz,1H),1.83-1.67(m,2H),1.38-1.16(m,13H)。
实施例8：
NA
实施例9：
NA
实施例10：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.84(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.50(m,4H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.67(td,J＝10.2,3.9Hz,1H),3.42(td,J＝9.9,4.1Hz,1H),2.25(d,J＝12.5Hz,1H),2.01(d,J＝10.0Hz,1H),1.79-1.62(m,2H),1.37-1.23(m,4H)。
实施例11：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),3.53(d,J＝6.8Hz,1H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.42-3.39(m,1H),2.09(d,J＝11.9Hz,1H),1.92(d,J＝10.3Hz,1H),1.86-1.73(m,4H),1.66(br.s.,2H),1.49(br.s.,6H),1.34-1.18(m,4H)。
实施例12：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(td,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.40(t,J＝6.2Hz,2H),2.32-2.25(m,1H),2.10-1.88(m,7H),1.82-1.70(m,2H),1.62(s,9H),1.38(d,J＝9.2Hz,1H),1.30-1.22(m,1H)。
实施例13：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.43-6.09(m,1H),4.74(td,J＝14.6,3.2Hz,2H),3.79-3.69(m,1H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),2.29-2.20(m,1H),2.06(d,J＝12.3Hz,1H),2.02-1.90(m,5H),1.82-1.72(m,2H),1.44-1.36(m,2H),1.29(br.s.,1H)。
实施例14：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),6.33(d,J＝8.1Hz,1H),4.18(s,1H),3.64-3.40(m,8H),2.23(d,J＝13.0Hz,1H),2.13-1.85(m,9H),1.83-1.67(m,2H),1.49-1.16(m,4H)。
实施例15：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.36-4.25(m,2H),4.14-4.04(m,2H),3.50(br.s.,1H),3.46-3.41(m,3H),3.29-3.25(m,3H),2.05(br.s.,1H),1.96-1.79(m,6H),1.66(br.s.,2H),1.23(br.s.,3H)。
实施例16：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.79-7.72(m,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),3.59-3.42(m,3H),2.25(d,J＝13.2Hz,1H),2.04(d,J＝11.4Hz,1H),1.95-1.82(m,4H),1.80-1.68(m,2H),1.57(s,6H),1.43-1.23(m,4H)。
实施例17：
NA
实施例18：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.51-7.38(m,4H),7.28(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),4.16(s,3H),2.31(br.s.,2H),2.16-2.08(m,6H),1.77-1.58(m,6H)。
实施例19：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),8.46(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),2.63(s,4H),2.40(d,J＝2.9Hz,1H),2.15(s,3H),2.08(br.s.,2H),1.84-1.78(m,1H),1.64(br.s.,2H)。
实施例20：
NA
实施例21：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.38(br.s.,1H),2.13-2.06(m,5H),1.72-1.62(m,6H),1.37(s,10H)。
实施例22：
NA
实施例23：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.56(s,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),4.05-3.93(m,3H),3.66-3.53(m,6H),2.10(d,J＝10.3Hz,2H),2.04-1.91(m,4H),1.64-1.51(m,2H)。
实施例24：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.59-7.58(m,1H),7.16(s,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),4.04-3.95(m,3H),3.62-3.52(m,4H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.10(d,J＝10.3Hz,2H),2.03-1.86(m,5H),1.59(s,10H)。
实施例25：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.84(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.71-7.65(m,1H),6.83-6.77(m,1H),4.04-3.95(m,3H),3.59(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),2.17-2.07(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.51(s,6H)。
实施例26：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.73-7.68(m,2H),6.87(dd,J＝5.3,3.3Hz,1H),3.24(d,J＝7.0Hz,2H),1.37(s,9H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.52(m,2H),0.37-0.29(m,2H)。
实施例27：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.71-7.67(m,2H),6.86-6.81(m,1H),3.25(d,J＝7.0Hz,2H),1.94-1.84(m,1H),1.24-1.14(m,1H),1.06-1.00(m,2H),0.97-0.90(m,2H),0.64-0.55(m,2H),0.39-0.30(m,2H)。
实施例28：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.60-7.55(m,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),3.25(s,2H),1.89-1.82(m,1H),1.04(dd,J＝4.5,3.0Hz,2H),1.01(s,9H),0.92-0.88(m,2H)。
实施例31：
NA
实施例32：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.67-3.60(m,1H),3.57(s,4H),3.48(td,J＝9.9,4.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.00(s,6H),2.29-2.20(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.81-1.69(m,2H),1.43-1.31(m,3H),1.29-1.21(m,1H)。
实施例33：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(s,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.34-5.99(m,1H),4.99(br.s.,1H),4.80-4.66(m,2H),3.77-3.56(m,2H),3.52-3.37(m,2H),2.64(s,1H),2.30-2.00(m,5H),1.80-1.65(m,2H),1.44-1.24(m,4H)。
实施例34：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.51(d,J＝0.7Hz,1H),6.82(dd,J＝10.3,8.1Hz,1H),6.42-6.00(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.68-4.60(m,2H),3.97(s,1H),3.77-3.66(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.26-3.16(m,1H),2.65(s,1H),2.25(d,J＝12.8Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.83-1.63(m,6H),1.53-1.26(m,6H)。
实施例35：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.48(s,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.45-6.18(m,1H),4.91-4.72(m,2H),4.08(qd,J＝6.8,4.2Hz,1H),3.95-3.89(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.73-3.59(m,2H),3.51-3.43(m,2H),2.29-2.21(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.42-1.32(m,3H),1.27-1.20(m,1H)。
实施例36：
NA
实施例44：
NA
实施例45：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.43(s,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.43-6.16(m,1H),4.92-4.67(m,2H),4.11-4.06(m,1H),4.00(td,J＝7.7,3.7Hz,3H),3.96-3.89(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.66-3.54(m,3H),3.45(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.11(d,J＝12.5Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.69-1.53(m,3H)。
实施例46：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.34-6.02(m,1H),4.68(td,J＝14.0,3.9Hz,3H),4.06-3.94(m,3H),3.91-3.86(m,1H),3.57(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),2.11(d,J＝11.1Hz,2H),1.95-1.78(m,4H),1.63-1.45(m,6H)。
实施例47：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.36-6.06(m,1H),4.86(dd,J＝7.8,4.4Hz,1H),4.76-4.65(m,2H),4.06-3.95(m,3H),3.57(td,J＝11.6,2.1Hz,3H),3.51-3.43(m,1H),2.44-2.28(m,2H),2.24-1.98(m,4H),1.68-1.49(m,2H)。
实施例48：
NA
实施例49：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.35-5.99(m,1H),4.99(br.s.,1H),4.81-4.67(m,2H),4.08-3.94(m,3H),3.66-3.52(m,3H),3.42(br.s.,1H),2.17-2.06(m,4H),1.92(br.s.,1H),1.65-1.52(m,2H),1.25(br.s.,1H)。
实施例38：
实施例50：
实施例52：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.05(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.14(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),1.47(s,9H),1.22-1.11(m,1H),0.60-0.52(m,2H),0.35-0.27(m,2H)。
实施例54：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),3.62-3.43(m,4H),3.24-3.06(m,5H),2.06(br.s.,1H),1.93(d,J＝9.3Hz,1H),1.65(br.s.,2H),1.37-1.11(m,12H)。
实施例55：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.58(t,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(br.s.,1H),4.33(d,J＝12.5Hz,2H),3.77(br.s.,2H),3.58(d,J＝9.5Hz,2H),3.46(br.s.,1H),3.17-3.06(m,3H),2.07(br.s.,1H),1.92(d,J＝10.8Hz,1H),1.65(br.s.,2H),1.34-1.13(m,7H)。
实施例56：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.81-7.73(m,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),4.29(s,2H),4.15-3.95(m,4H),3.57-3.46(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.07(d,J＝8.5Hz,1H),1.92(d,J＝9.5Hz,1H),1.65(br.s.,2H),1.40-1.10(m,5H)。
实施例57：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.95-7.83(m,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),3.44(br.s.,2H),2.06(d,J＝11.5Hz,1H),1.93-1.77(m,2H),1.75-1.58(m,3H),1.43(d,J＝0.8Hz,3H),1.37-1.18(m,4H),0.97-0.87(m,3H)。
实施例58：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.96-7.82(m,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.88(d,J＝10.8Hz,1H),1.81-1.55(m,10H),1.41-1.13(m,5H)。
实施例59：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),4.19-3.89(m,2H),3.49(br.s.,1H),3.45-3.39(m,1H),2.80-2.65(m,2H),2.08(d,J＝8.8Hz,1H),1.91(d,J＝9.5Hz,1H),1.75(br.s.,6H),1.65(br.s.,2H),1.41-1.16(m,4H)。
实施例60：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.56-7.49(m,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),6.46(d,J＝8.5Hz,1H),3.64(br.s.,4H),3.53(d,J＝13.0Hz,4H),3.43(br.s.,2H),2.98-2.85(m,1H),2.03(br.s.,1H),1.91(br.s.,1H),1.65(br.s.,2H),1.24(br.s.,4H),1.03(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例61：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.97-7.87(m,1H),7.84(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),6.65-6.58(m,1H),3.52(br.s.,2H),2.07(br.s.,1H),1.94(d,J＝10.8Hz,1H),1.66(br.s.,2H),1.33-1.20(m,4H)。
实施例62：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.58(t,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),3.57-3.35(m,6H),3.14(d,J＝11.0Hz,4H),2.87(br.s.,3H),2.07(d,J＝11.8Hz,1H),1.91(br.s.,1H),1.65(br.s.,2H),1.24(br.s.,4H)。
实施例63：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),3.68-3.61(m,4H),3.44(br.s.,2H),3.28-3.22(m,4H),2.91(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.91(br.s.,1H),1.65(br.s.,2H),1.32-1.24(m,4H)。
实施例65：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.56-7.47(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),3.80-3.71(m,4H),3.52-3.42(m,5H),2.09-1.87(m,2H),1.65(br.s.,2H),1.23(d,J＝3.8Hz,5H)。
生物学测定
Kit225 T细胞测定
将具有稳定整合的STAT依赖性萤光素酶报告基因的Kit225 T细胞接种在含有10％热灭活的FBS(Gibco)和100U/mL PenStrep(Gibco)的RPMI(Gibco)中。然后用20ng/mL人重组IL-23或200U/mL人重组IFNα(PBL InterferonSource)刺激细胞5-6小时。根据制造商的说明，使用STEADY-萤光素酶测定系统(Promega)测量萤光素酶表达。通过与0％抑制的无抑制剂对照孔和100％抑制的未刺激对照孔比较来计算抑制数据。生成剂量响应曲线以确定抑制50％的细胞反应所需的浓度(IC50)，如通过非线性回归分析得到。
Kit225 T细胞抑制数据

Claims (5)

1.一种化合物，其具有下式(III)
或其药学上可接受的盐，其中
R2是环己基、金刚烷基或氧杂环己烷基，所述取代基各自被0-2个
R2a基团取代，
R2a是氢或羟基；
R3a在每次出现时独立地是氢、COOH、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CONR4R5、被0-2个Ra取代的CO-3至7元具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环杂环基、-NR4R5、-NHCO-C1-6烷基、被0-2个Ra取代的-NHCO-C3-8环烷基、-NHCO-C1-6烷基羟基、-NHCO-C5-8芳基、或被0-2个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Ra是氢、卤素、CF3、C1-6烷基、被0-2个Rb取代的C5-8芳基或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-14元杂环；
Rb是氢、卤素或C1-6烷基；并且
R4和R5独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
2.一种化合物，其为
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(丙-2-基氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(吡咯烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(二甲基氨基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[5-(吡咯烷-1-羰基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(叔丁氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(3-叔丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}-2,2-二甲基丙酰胺，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}苯甲酰胺，
8-{[5-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(叔丁氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(吡咯烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[5-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-叔丁基-6-({3-氰基-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺，
6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]-8-[(8-甲氧基喹啉-2-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[5,7-双(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-基]氨基}-6-[(3,5-二羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(3,5-二羟基金刚烷-1-基)氨基]-8-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-[6-({3-氰基-6-[(3,5-二羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-3-甲氧基吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酰胺，
6-[(3-氟-5-羟基金刚烷-1-基)氨基]-8-[(8-甲氧基喹啉-2-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-8-{[5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(叔丁氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-[6-({3-氰基-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，
N-[6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酰胺，
N-[6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，
N-[6-({3-氰基-6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，
8-{[6-(乙基氨基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(二甲基氨基)-5-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-(二甲基氨基)-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺，
6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-(二甲基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酰胺，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-({5-[(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基}氨基)-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-[(4-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}苯基)甲基]乙酰胺，
N-[(4-{6-[(3-氰基-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]吡啶-2-基}苯基)甲基]甲烷磺酰胺，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(吗啉-4-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-({6-[(3R,5S)-4-乙酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-({3-氰基-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺，
3-{[6-({3-氰基-6-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]甲酰胺基}-3-甲基丁酰胺，
6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-8-{[6-(丙-2-基氧基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-({3-氰基-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺，
6-({3-氰基-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[(1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
(3R)-1-[6-({3-氰基-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-甲腈，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基}-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
N-({4-[6-({3-氰基-6-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-2-基]苯基}甲基)乙酰胺，
6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-N-(环丙基甲基)吡啶-3-甲酰胺，
N-叔丁基-6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，
6-({3-氰基-6-[(环丙基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(4-乙基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-[(6-{2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基}吡啶-2-基)氨基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-({6-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
8-{[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈,
6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}-8-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，或
8-[(6-氨基吡啶-2-基)氨基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病是炎性疾病或自身免疫性疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述炎性疾病或自身免疫性疾病是多发性硬化、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、肖格伦综合征或硬皮病。
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