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CN114081945A - 一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用 - Google Patents

一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用 Download PDF

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CN114081945A
CN114081945A CN202111373213.5A CN202111373213A CN114081945A CN 114081945 A CN114081945 A CN 114081945A CN 202111373213 A CN202111373213 A CN 202111373213A CN 114081945 A CN114081945 A CN 114081945A
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cancer
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BEIJING JINGYI TAIXIANG TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO LTD
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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，包括以PD‑1为靶点的抗PD‑1单克隆抗体和以VEGFR‑2为靶点的抗VEGFR‑2单克隆抗体。本发明通过抗PD‑1单克隆抗体与抗VEGFR‑2单克隆抗体药物联合应用，不仅用药安全性较高，而且有效提高治疗应答持续时间，延长癌症患者的无进展生存期和总生存期，改善患者的健康状况和生存质量，该联合用药组合物能够用于治疗非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、HER2阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌，尤其是能够有效治疗非小细胞肺癌和肝癌。

Description

一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用。
背景技术
免疫治疗法是肿瘤治疗的热门领域，PD-1靶标更是免疫治疗重要靶点。现今上市的抗PD-1单抗药物在临床疗效显著，极大填补肿瘤治疗的临床需求。PD-1是表达在激活T细胞表面上的一种关键的免疫检验点受体，在遭遇肿瘤细胞表面的PD-L1和PD-L2配体分子后，抑制T细胞的激活，入侵的肿瘤细胞会逃脱免疫系统的监视，而采用抗PD-1单抗抑制剂则会解除肿瘤细胞对T细胞激活抑制，病人的自身免疫T细胞被大量激活，从而杀伤肿瘤细胞。目前，在临床证实抗PD-1单抗药物能够用于治疗十余种晚期肿瘤，包括肺癌、肾癌、黑色素癌、淋巴癌、头颈癌、膀胱癌、三阴乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结肠癌、脑胶质癌等具有显著疗效。尤其是使用抗PD-1单抗药物治疗后，产生应答的患者将获得一个很长的病情缓解期，甚至部分晚期癌症患者可以达到彻底治愈的效果。由于抗PD-1单抗药物在癌症免疫治疗方面表现出的显著疗效，使得肿瘤免疫治疗于2013年被列为世界十大科学突破之首。现有专利申请号为CN201510312910.8公开了一种抗PD-1的单克隆抗体及其获得方法，该专利公开的抗PD-1的单克隆抗体已验证其体内抗肿瘤药效作用，此外，目前已上市的Nivolumab、Pembrolizumab、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗或赛帕利单抗同样在临床阶段验证了其达到的药效。
血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)是一种酪氨酸激酶受体，同时也是VEGF介导的血管形成的最重要的信号传导分子，VEGFR2在一些实体瘤中的表达会上调，同时也在肿瘤的血管形成中起重要作用，所以以血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2，KDR)为靶点的全人源单克隆抗体是一种广谱抗癌药物，可用于治疗在我国发病率高、危害性大的胃癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤。现有专利申请号为CN201710130518.0公开了一种改进的抗VEGFR-2单克隆抗体，该专利已获得临床批件，目前处于临床阶段，已显示出抗肿瘤效果。
目前针对抗PD-1单克隆抗体药物和抗VEGFR-2单克隆抗体药物均有多种单药已经批准临床或上市，但仍没有针对抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2抗体的联合用药获批上市，为了满足肿瘤患者的治疗需求，尽快提高抗体药物研发进展，亟待开发出具有临床价值的单克隆抗体联合用药，两种单克隆抗体药物的联合用药效果是否优于单药，是否能够在降低用药量的前提下进一步提高药效，值得探索和研究。
发明内容
为了解决现有技术中还没有针对抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2抗体的联合用药获批上市的情况，为了尽快提高生物抗体药物研发进展，满足国内外癌症患者的需求，本发明公开了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，包括以PD-1为靶点的抗PD-1单克隆抗体和以VEGFR-2为靶点的抗VEGFR-2单克隆抗体。
进一步的，所述抗PD-1单克隆抗体包括DFPD1-9、DFPD1-10、DFPD1-11、DFPD1-12、DFPD1-13、Nivolumab、Pembrolizumab、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗或赛帕利单抗。
进一步的，所述抗PD-1单克隆抗体为DFPD1-10，所述DFPD1-10包括如SEQ ID No:3所示的轻链可变区和如SEQ ID No:1所示的重链可变区。
进一步的，所述抗VEGFR-2单克隆抗体包括雷莫芦单抗、抗体N-1、抗体N-2、抗体N-3。
进一步的，所述抗PD-1单克隆抗体和所述抗VEGFR-2单克隆抗体的给药方式包括同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用；
优选的，所述给药方式为序贯。
进一步的，所述抗PD-1单克隆抗体和所述抗VEGFR-2单克隆抗体均为静脉输注。
进一步的，所述抗PD-1单克隆抗体和所述抗VEGFR-2单克隆抗体的给药周期均为每三周一次。
进一步的，所述抗PD-1单克隆抗体为特瑞普利单抗，所述特瑞普利单抗的用量为100～400mg；
优选的，所述特瑞普利单抗的用量为240mg。
进一步的，所述抗VEGFR-2单克隆抗体为抗体N-3，所述抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区；
所述抗体N-3的用量为4～20mg/kg；
优选的，所述抗体N-3的用量为8mg/kg；
优选的，所述抗体N-3的用量为12mg/kg；
优选的，所述抗体N-3的用量为16mg/kg。
本发明还提供了所述的联合用药组合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用；
优选的，所述肿瘤疾病包括非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、HER2阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌；
优选的，所述肿瘤疾病为非小细胞肺癌和肝癌。
本发明的有益效果如下：本发明通过抗PD-1单克隆抗体与抗VEGFR-2单克隆抗体药物联合应用，不仅用药安全性较高，而且有效提高治疗应答持续时间，延长癌症患者的无进展生存期和总生存期，改善患者的健康状况和生存质量，该联合用药组合物能够用于治疗非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、HER2阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌，尤其是能够有效治疗非小细胞肺癌和肝癌。
附图说明
图1为本发明实验例1中联合用药组合物对Hepa1-6肝癌模型中肿瘤体积影响曲线图；
图2为本发明实验例1中联合用药组合物对Hepa1-6肝癌模型中肿瘤重量抑制曲线图。
具体实施方式
下面结合以下实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本发明实施例1提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，包括以PD-1为靶点的抗PD-1单克隆抗体和以VEGFR-2为靶点的抗VEGFR-2单克隆抗体。
进一步的，抗PD-1单克隆抗体包括DFPD1-9、DFPD1-10、DFPD1-11、DFPD1-12、DFPD1-13、Nivolumab、Pembrolizumab、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗或赛帕利单抗。
其中，Nivolumab、Pembrolizumab、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗或赛帕利单抗均为已上市产品。
其中，DFPD1-9、DFPD1-10、DFPD1-11、DFPD1-12、DFPD1-13为申请号为CN201510312910.8提供的抗PD-1的单克隆抗体，DFPD1-9包括如SEQ ID No:2所示的轻链可变区和如SEQ ID No:1所示的重链可变区；DFPD1-10包括如SEQ ID No:3所示的轻链可变区和如SEQ ID No:1所示的重链可变区；DFPD1-11包括如SEQ ID No:2所示的轻链可变区和如SEQ ID No:4所示的重链可变区；DFPD1-12包括如SEQ ID No:2所示的轻链可变区和如SEQID No:5所示的重链可变区；DFPD1-13包括如SEQ ID No:3所示的轻链可变区和如SEQ IDNo:4所示的重链可变区，具体序列如下：
SEQ ID No:1，序列如下：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDSSRKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNNDYWGQGTLVTVSS；
SEQ ID No:2，序列如下：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIHNYLDWYQQKPGKAPKLLIYNASTRATGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQELHLPLTFGQGTKVEIK；
SEQ ID No:3，序列如下：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSNYLDWYQQKPGKAPKLLIYDASTRATGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNMQLPLTFGQGTKVEIK；
SEQ ID No:4，序列如下：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNNGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDSSRKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNNDYWGQGTLVTVSS；
SEQ ID No:5，序列如下：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNNDYWGQGTLVTVSS。
此外，抗PD-1单克隆抗体还包括重链恒定区和轻链恒定区，重链恒定区和轻链恒定区序列与专利申请号为CN201510312910.8提供的抗PD-1的单克隆抗体的重链恒定区和轻链恒定区相同。
进一步的，抗VEGFR-2单克隆抗体包括雷莫芦单抗、抗体N-1、抗体N-2、抗体N-3。雷莫芦单抗来自礼来公司；抗体N-1、抗体N-2或抗体N-3均为专利申请号为CN201710130518.0公开的抗VEGFR-2单克隆抗体。
其中，抗体N-1包括如SEQ ID No:6所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区；抗体N-2包括如SEQ ID No:7所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区；抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区，具体序列如下：
SEQ ID No:6(抗体N-1的轻链可变区)；
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQAIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYEGSNLNTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKSFPPTFGGGTKVDIK；
SEQ ID No:7(抗体N-2的轻链可变区)；
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASDAIDQWLGWYQQKPGKAPKLLIYEASNLDTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQANQFAVYFCQQAKSFPPTFGGGTKVDIK；
SEQ ID No:8(抗体N-3的轻链可变区)；
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDQWLGWYQQKPGKAPKLLIYEGSNLNTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQANQFAVYFCQQAKSFPPTFGGGTKVDIK；
SEQ ID No:9(重链可变区)；
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASAFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTDAFDLWGQGTMVTVSS。
此外，抗VEGFR-2单克隆抗体还包括重链恒定区和轻链恒定区，重链恒定区和轻链恒定区序列与专利申请号为CN201710130518.0提供的一种改进的抗VEGFR-2单克隆抗体的重链恒定区和轻链恒定区相同。
进一步的，抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2单克隆抗体的给药方式包括同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。
进一步的，抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2单克隆抗体均为静脉输注。
抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2单克隆抗体的给药周期均为每三周一次。
给药周期每21天为一个周期，首先给予抗PD-1单克隆抗体，然后给予抗VEGFR-2单克隆抗体，给药间隔不少于10min，持续多个重复给药周期。
实施例2
本发明实施例2在实施例1的基础上进一步提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，包括以PD-1为靶点的抗PD-1单克隆抗体和以VEGFR-2为靶点的抗VEGFR-2单克隆抗体。
优选的，抗PD-1单克隆抗体为特瑞普利单抗。
优选的，抗VEGFR-2单克隆抗体为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区。
优选的，特瑞普利单抗和抗体N-3的给药方式为序贯。
特瑞普利单抗的用量为100～400mg，每3周给予一次。
抗体N-3的用量为4～20mg/kg，每3周给予一次。
特瑞普利单抗和抗体N-3均为静脉输注。
实施例3
本发明实施例3在实施例2的基础上进一步提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，与实施例2不同的是，特瑞普利单抗的用量为240mg，每3周给予一次；抗体N-3的用量为8mg/kg，其他方案均与实施例2相同。
实施例4
本发明实施例4在实施例2的基础上进一步提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，与实施例2不同的是，特瑞普利单抗的用量为240mg，每3周给予一次；抗体N-3的用量为12mg/kg，其他方案均与实施例2相同。
实施例5
本发明实施例5在实施例2的基础上进一步提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，与实施例2不同的是，特瑞普利单抗的用量为240mg，每3周给予一次；抗体N-3的用量为16mg/kg，其他方案均与实施例2相同。
实施例6
本发明实施例6在实施例1基础上进一步提供了一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，包括以PD-1为靶点的抗PD-1单克隆抗体和以VEGFR-2为靶点的抗VEGFR-2单克隆抗体。
优选的，抗PD-1单克隆抗体为DFPD1-10，所述DFPD1-10包括如SEQ ID No:3所示的轻链可变区和如SEQ ID No:1所示的重链可变区。
优选的，抗VEGFR-2单克隆抗体为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区。
优选的，抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2单克隆抗体的给药方式为序贯。
所述抗PD-1单克隆抗体和所述抗VEGFR-2单克隆抗体均为静脉输注。
每21天为一个周期，首先给予抗PD-1单克隆抗体，然后给予抗VEGFR-2单克隆抗体，给药间隔不少于10min，持续多个重复给药周期。
实施例7
本发明实施例7还提供了上述实施例1-6所述的联合用药组合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用；
优选的，所述肿瘤疾病包括非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、HER2阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌；结直肠癌包括但不限于转移性结直肠癌。
优选的，所述肿瘤疾病为非小细胞肺癌和肝癌，肝癌包括但不限于肝细胞癌或转移性肝细胞癌；非小细胞肺癌包括但不限于转移性非小细胞肺癌。
实验例1：抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2单克隆抗体联合用于Hepa1-6肝癌模型的体内药效实验
1、供试药物：
供试药物(1)：抗VEGFR-2单克隆抗体，抗VEGFR-2单克隆抗体为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区，抗体N-3为现有专利CN20171013051.0中的抗体产品；
提供单位：北京东方百泰生物科技股份有限公司；
DC101：抗小鼠VEGFR2的大鼠单克隆抗体，其可作为肿瘤模型中抗VEGFR2单克隆抗体(抗体N-3)的替代而用于实验中。参见，例如，Witte L.,等人Monoclonal antibodiestargeting the VEGF receptor-2(Flk1/KDR)as an anti-angiogenic therapeuticstrategy.Cancer Metastasis Rev.,17:155-161,1998；和/或Prewett M.,等人,Antivascular endothelial growth factor receptor(fetal liver kinase 1)monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis andgrowth of several mouseand human tumors.Cancer Res.,59:5209-5218,1999；
供试药物(2)：特瑞普利单抗注射液；
购买厂家：君实生物(苏州众合生物医药有限公司)。
2、实验动物：
种属品系：MusMusculus；
性别：雌性；
周龄：6-8周；
体重：18-22g；
数量：56只；
实验动物提供商：江苏集萃药康生物科技有限公司；
3、实验方法：
3.1细胞培养：
Hepa1-6肿瘤细胞用含有灭活的10％胎牛血清，100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素以及2mM谷氨酰胺的DMEM培养基在37℃、5％CO2的培养箱中培养，每隔3至4天待细胞长满后分瓶传代，将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
3.2肿瘤细胞接种与分组：
PBS重悬的Hepa1-6肿瘤细胞，浓度为2×107/ml，接种于实验动物的右侧胁肋部皮下，2×106/100μl/mouse，在肿瘤生长至98mm3左右时分组给药(当天记为PG-D0)，共6组，每组8只，具体给药方案见表1。
3.3小鼠体重的测量及实验指标
每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次测量并用电子天平称量小鼠体重，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径2。根据肿瘤体积计算T/C值，其中T为各受试物处理组相对肿瘤体积(RTV)的平均值，C为对照组相对肿瘤体积(RTV)的平均值，RTV为给药后与给药前的肿瘤体积比值。肿瘤生长抑制率TGITV(％)＝(1－T/C)×100％。
实验结束时，动物安乐死，剥离肿瘤称重、摆放整齐拍照，并计算瘤重抑制率TGITW(％)，公式为(1－T/C)×100％，其中T/C＝治疗组TW平均值/对照组TW平均值。
原则上，评价标准为：T/C(％)>40％为无效；T/C(％)≤40％，并经统计学处理p<0.05为有效。
4、给药方案：
表1给药方案表
Figure BDA0003362877030000101
注：*各组给药容积依动物体重按10μl/g，出现体重下降15-20％时可调节给药量；
i.p.：腹腔注射；biw x 3w：每周给药两次，给药三周，共6次；q4d x doses：每四天给药一次，共给药4次。
5、统计学分析
应用IBM SPSS Statistics 22.0统计学软件，应用One-Way ANOVA检验对肿瘤体积、肿瘤重量进行组间统计学分析，p<0.05认为有显著性差异。
6、实验结果
治疗期间，荷瘤鼠对测试物特瑞普利单抗注射液、DC101均表现出很好的耐受性。各组小鼠体重正常，实验后期可见Vehicle组小鼠体重较高于各治疗组小鼠体重由肿瘤负荷相对较大导致，但各组间比较差异无统计学意义(Turkeytest，p>0.05)。各组小鼠正常摄食饮水，无明显异常表现，一般状态良好。
肿瘤生长抑制结果，如下表2所示：
表2.至PG-D17受试物对PD-1人源化肝癌Hepa1-6模型动物的抑瘤作用
Figure BDA0003362877030000111
注：各组进行One-Way ANOVA单因素方差分析，然后采用LSD(least significantdifference)进行事后多重比较；a.均数±标准误；b.与Vehicle组比较；c.与特瑞普利单抗注射液组比较；d.与DC101 20mg/kg组比较；e.与特瑞普利+DC101 5mg/kg组比较。
表3.实验结束时PG-D31受试物对PD-1人源化肝癌Hepa1-6模型的抑瘤作用
Figure BDA0003362877030000121
注：各组进行One-Way ANOVA单因素方差分析，然后采用Games-Howell进行事后多重比较；a.均数±标准误；b.与Vehicle组比较；c.与特瑞普利单抗注射液.与DC101 20mg/kg组比较；e.与特瑞普利单抗注射液与DC101 5mg/kg组比较。各治疗组件比较均无显著性差异(p>0.05)。
肿瘤重量抑制结果，如下表4所示：
表4.受试物对PD-1人源化肝癌Hepa1-6模型动物瘤重的抑瘤作用
Figure BDA0003362877030000122
注：各组进行One-Way ANOVA单因素方差分析，然后采用Games-Howell进行事后多重比较；a.均数±标准误；b.与Vehicle组比较；c.与特瑞普利单抗注射液组比较；d.与DC10120mg/kg组比较；e.与特瑞普利单抗注射液+DC101 5mg/kg组比较。其中，特瑞普利单抗注射液组、DC101高剂量组、DC101低剂量组、特瑞普利单抗注射液+DC101高剂量组、特瑞普利单抗注射液+DC101低剂量组分别有5、3、4、5、7只小鼠的肿瘤完全消退。
通过上述数据表和图1所示，受试药物特瑞普利单抗注射液、DC101高剂量、DC101低剂量、特瑞普利单抗注射液+DC101高剂量、特瑞普利单抗注射液+DC101低剂量对Hepa1-6肝癌的治疗均产生明确的抗肿瘤作用，但特瑞普利单抗注射液+DC101高剂量、特瑞普利单抗注射液+DC101低剂量联合组的抗肿瘤药效明显高于对应剂量的单药组，此外，各组给药期间，动物耐受性良好，未见不良反应；所以可以说明，本发明提供的抗PD-1单克隆抗体和抗VEGFR-2单克隆抗体的联合用药组合物能够有效用于治疗肿瘤，明显强于单药。
实验例2、抗VEGFR-2单克隆抗体单药长期毒性试验研究
1、实验动物：食蟹猴；
动物数量：40只；
动物性别：雌雄各半；
2、实验药物：
阴性对照：氯化钠注射液；
低剂量组：抗VEGFR-2单克隆抗体，编号为JY025；
抗VEGFR-2单克隆抗体JY025为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区；
药物浓度：5mg/kg剂量组；
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司生产；
中剂量组：抗VEGFR-2单克隆抗体，编号为JY025；
抗VEGFR-2单克隆抗体JY025为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区；
药物浓度：20mg/kg剂量组；
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司生产；
高剂量组：抗VEGFR-2单克隆抗体，编号为JY025；
抗VEGFR-2单克隆抗体JY025为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区；
药物浓度：80mg/kg剂量组；
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司生产；
3、给药方式：静脉输注给药；
4、给药频次：每周给药1次，连续给药13周，共给药13次。
5、给药容量为10mL/kg，输注速度为30mL/kg/h。
试验期间，对动物进行临床观察、体重、体温、心电图、血压、血氧饱和度、血细胞计数、凝血功能、血液生化、尿液检查、眼科检查、T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值)、血清细胞因子(IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、TNF和IFN-γ)、血清补体(C3、C4)、血清免疫球蛋白(IgG、IgM和IgA)以及血清抗药抗体和中和抗体的测定；于D1和D85给药前后，采集血样进行毒代动力学分析；末次药后1周(D92)对每组每性别前3只动物实施安乐死，6周恢复期结束后(D134)对剩余动物实施安乐死。所有动物均进行大体解剖观察，对主要脏器称重，计算脏器重量/体重比值(脏体比)和脏器重量/脑重比值(脏脑比)，并对40余种器官组织进行组织病理学检查。
通过长期毒性检测，结果如下：
JY025重复静脉输注在食蟹猴中的长期毒性试验(0、5、20、80mg/kg q1w，给药13周，恢复6周)显示，试验期间，所有动物均未见死亡或濒死情况；各组动物临床观察和实验室检查均未见与给药相关的异常改变。
实验例3：抗VEGFR-2单克隆抗体注射液单药临床效果实验
试验药物名称：以VEGFR-2为靶点的抗VEGFR-2单克隆抗体，抗VEGFR-2单克隆抗体为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区，抗体N-3为现有专利CN20171013051.0中的抗体产品；
药物剂型：注射剂：
药物规格：10mL:100mg；
目标人群：在晚期复发转移性实体瘤患者；
样本量：18-24例
试验设计：
临床试验为非随机、单臂、开放、单次及多次给药的剂量递增和剂量扩展的I期临床研究，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，剂量递增阶段共设立5个剂量组，分别为4mg/kg组、8mg/kg组、12mg/kg组、16mg/kg组、20mg/kg组，采用传统的“3+3”剂量递增试验；剂量扩展阶段入组晚期肝细胞癌受试者，共设立3个剂量组，分别为8mg/kg Q2W组、12mg/kg Q3W组和16mg/kg Q3W组，每组6～8例，给药直至进展或出现不可耐受的毒性或死亡。
实验例4：联合用药组合物一线治疗晚期非小细胞肺癌效果实验
试验药物：以VEGFR-2为靶点的抗VEGFR-2单克隆抗体，抗VEGFR-2单克隆抗体为抗体N-3，抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区，抗体N-3为现有专利CN20171013051.0中的抗体产品；
药物剂型：注射剂：
药物规格：10mL:100mg；
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司；
联合药物：特瑞普利单抗；
药物剂型：注射剂：
药物规格：6mL:240mg；
生产厂家：上海君实生物医药科技股份有限公司；
目标人群：PD-L1表达阳性的复发性或晚期非小细胞肺癌
样本量：33～48例；
受试者必须满足以下所有条件才有资格参加此项研究：
(1)对试验目的充分了解，研究者判断能够遵守试验方案，自愿签署书面知情同意书。
(2)签署知情同意书时年龄≥18周岁，男女不限。
(3)经组织学/细胞学确诊的复发性或晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。晚期定义：按照UICC第8版TNM分期确定为ⅢB(不适合手术或放疗)-Ⅳ期NSCLC。
(4)既往未接受过针对复发或转移阶段的系统性治疗。如果既往接受过新辅助/辅助治疗后复发，但其辅助/新辅助治疗结束时间距本研究首次给药时间间隔超过6个月也可入组。
(5)可提供当前肿瘤分期下的肿瘤组织切片，且经中心实验室检测PD-L1表达≥1％。
(6)基于RECISTv1.1至少存在一个可测量的病灶。
(7)ECOG PS评分为0～1分。
(8)主要器官和骨髓功能基本正常，要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子。实验室检查结果为治疗开始前7天内的结果：
①凝血功能INR≤1.5×ULN，aPTT≤1.5×ULN(如受试者正在接受抗凝治疗，则只要aPTT处在应用抗凝药物预期治疗范围之内即可)；
②受试者肝肾功能符合以下条件：总胆红素≤1.5×ULN，ALT及AST≤2.5×ULN，如果肝脏被肿瘤侵犯，则AST及ALT≤5×ULN；内生肌酐清除率≥60mL/min(Cockcroft-Gault公式)；尿蛋白为0或1，或尿蛋白定量＜1g/24h；
③血常规满足：中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥9g/dL。
(9)以往局部治疗、手术或其他抗癌治疗引起的不良反应恢复至≤CTCAE 1级(脱发除外)。
(10)患者预期寿命≥12周。
(11)在整个研究周期采取有效的避孕措施，直至最后一次用药12周后。
试验设计：
临床试验为一项多中心、开放、剂量递增和剂量扩展的临床试验，旨在评价抗VEGFR-2单克隆抗体联合特瑞普利单抗一线治疗PD-L1表达阳性的复发性或晚期NSCLC患者的安全性和初步有效性。试验包括剂量递增和剂量扩展两部分。其中剂量递增阶段旨在评估抗VEGFR-2单克隆抗体联合特瑞普利单抗注射液在目标患者体内的安全性和RP2D，剂量扩展阶段旨在评价抗VEGFR-2单克隆抗体联合特瑞普利单抗注射液在目标患者中的有效性。
剂量递增阶段主要目的为确定抗VEGFR-2单克隆抗体联合特瑞普利单抗注射液在目标患者中的安全性和PR2D。选择抗VEGFR-2单克隆抗体的3个剂量8mg/kg、12mg/kg、16mg/kg，联合特瑞普利单抗注射液(240mg)，Q3W给药，每个剂量组入组6例受试者，在第一周期内进行DLT评价。从低剂量向高剂量进行递增试验，如果某个剂量组≤1例受试者出现DLT，则递增进行下一个剂量组的试验，如果≥2例受试者出现DLT，则前一剂量组被是认为MTD。剂量扩展阶段根据剂量递增试验推荐的抗VEGFR-2单克隆抗体剂量，联合特瑞普利单抗进行治疗，入组15～30例患者观察联合给药的安全性和初步有效性。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 北京东方百泰生物科技股份有限公司
北京精益泰翔技术发展有限公司
<120> 一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用
<160> 9
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 113
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 1
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Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ser Ser Arg Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<211> 107
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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<212> PRT
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
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Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ser Ser Arg Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Asp Asn Trp
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<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
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Thr Val Ser Ser
115

Claims (10)

1.一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物，其特征在于，包括以PD-1为靶点的抗PD-1单克隆抗体和以VEGFR-2为靶点的抗VEGFR-2单克隆抗体。
2.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述抗PD-1单克隆抗体包括DFPD1-9、DFPD1-10、DFPD1-11、DFPD1-12、DFPD1-13、Nivolumab、Pembrolizumab、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗或赛帕利单抗。
3.如权利要求2所述的联合用药组合物，其特征在于，所述抗PD-1单克隆抗体为DFPD1-10；所述DFPD1-10包括如SEQ ID No:3所示的轻链可变区和如SEQ ID No:1所示的重链可变区。
4.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述抗VEGFR-2单克隆抗体包括雷莫芦单抗、抗体N-1、抗体N-2、抗体N-3。
5.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述抗PD-1单克隆抗体和所述抗VEGFR-2单克隆抗体的给药方式包括同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用；
优选的，所述给药方式为序贯。
6.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述抗PD-1单克隆抗体和所述抗VEGFR-2单克隆抗体均为静脉输注。
7.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述抗PD-1单克隆抗体和所述抗VEGFR-2单克隆抗体的给药周期均为每三周一次。
8.如权利要求2所述的联合用药组合物，所述抗PD-1单克隆抗体为特瑞普利单抗，所述特瑞普利单抗的用量为100～400mg；
优选的，所述特瑞普利单抗的用量为240mg。
9.如权利要求4所述的联合用药组合物，其特征在于，所述抗VEGFR-2单克隆抗体为抗体N-3，所述抗体N-3包括如SEQ ID No:8所示的轻链可变区和如SEQ ID No:9所示的重链可变区；
所述抗体N-3的用量为4～20mg/kg；
优选的，所述抗体N-3的用量为8mg/kg；
优选的，所述抗体N-3的用量为12mg/kg；
优选的，所述抗体N-3的用量为16mg/kg。
10.权利要求1所述的联合用药组合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用；
优选的，所述肿瘤疾病包括非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、HER2阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌；
优选的，所述肿瘤疾病为非小细胞肺癌和肝癌。
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