CN114040763A - 突触核蛋白病的治疗 - Google Patents
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Abstract
一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用治疗有效量的式1化合物，
Description
以下说明书具体描述本发明和执行本发明的方式。
技术领域
本发明涉及一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物
或其药学上可接受的盐。
背景技术
许多神经退化性疾病的特征在于不同的错误折叠蛋白质内含物的累积。此类内含物的发展通常引发一系列生物化学事件，这些生物化学事件最终导致受影响神经元的程序性死亡。一种此类蛋白质为α突触核蛋白(aSYN)。α突触核蛋白(aSYN)为包括α、β和γ突触核蛋白的可溶性蛋白质的家族成员。所有突触核蛋白具有共同高度保守的脂质结合结构域，利用所述结构域，其与各种磷脂囊泡缔合。重点强调α突触核蛋白中的突变，因为这些突变型α突触核蛋白可引起常染色体、显性、早期发作、家族性帕金森病(Parkinson′s Disease，PD)。
除PD以外，还存在至少两种其它不同的神经退化性病况，其中α突触核蛋白已经暗示为病原体，且这些神经退化性病况统称为突触核蛋白病。突触核蛋白病为神经退化性疾病，其特征在于神经元、神经纤维、星形胶质细胞或神经胶质细胞中α突触核蛋白蛋白质聚集体的异常累积。存在三种主要类型的中枢神经系统突触核蛋白病：帕金森病(PD)、路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies，DLB)(也称为路易体性痴呆(Lewy Body Dementia，LBD))和多系统萎缩症(Multiple System Atrophy，MSA)。除这三种主要突触核蛋白病之外，还存在许多患有REM-睡眠行为障碍的患者将继续发展突触核蛋白病(McCann H等人，《帕金森病和相关病症(Parkinsonism&Related Disorders)》，20增刊1：S62-7，2014)。还存在罕见的病症，如各种神经轴突营养不良和原发性自主神经衰竭，其特征在于中心或外围α-突触核蛋白类病变。(Kahle PJ等人.，《神经病理学会议记录(Acta Neuropathol)》，115(1)：87-95，2008；Goedert M等人.，《帕金森病杂志(J Parkinsons Dis)》，7(s1)：S53-S71，2017；Lindholm D等人.，《衰老神经症前沿(Front.Aging Neurosci)》，26；8：254，2016.)。
与包括突触核蛋白病的各种神经退化性病况相关的关键事件之一为非受体蛋白质酪氨酸激酶c-Abl的表达和活化增加。一旦活化，c-Abl使各种蛋白质(c-Abl的底物)磷酸化，这常常改变其正常生理功能。α突触核蛋白为由酪氨酸39上的c-Abl磷酸化的一种此类底物。一旦磷酸化，α突触核蛋白往往会形成聚集体，从而导致形成卷须和原纤维，所述卷须和原纤维最终继续形成路易体痴呆，其通常在患有突触核蛋白病(如PD和LBD)的患者的尸检脑中观察到。CNS中的突触核蛋白病的遗传模拟的证据表明，α突触核蛋白的预成型原纤维在不存在功能性c-Abl的情况下不能够引起神经退化(Ko HS等人，《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)》21；107(38)：16691-6，2010)。鉴于α突触核蛋白引发的神经退化过程对功能性c-Abl的依赖性，使用c-Abl的小分子抑制剂的药理学抑制可提供有治疗意义的及有利的神经保护作用。PCT公开案第WO2012098416A1号(“416号出版物”)公开了具有酪氨酸激酶抑制特性的许多特定化合物。‘416’号公开案中所公开的化合物中的一种为
WIPO公开案第WO2017208267A1号公开了式1化合物用于治疗帕金森病(PD)的用途。
以下参考文献描述使用酪氨酸激酶抑制剂治疗神经退化性疾病的方法：
美国专利申请案第US20150087653A1号、第US20170216287号、第US20140045826号、第US20060128720号、第US20050043264号；美国专利第US9474753号、第US7910586号、第US8618063B2号和WIPO申请案第WO2012139027A1号。
尽管在过去几年中开发用于PD和突触核蛋白病的有效治疗的努力已经增加，但仍需要有效的疾病改善替代方案和更好的症状缓解治疗。针对PD开发的治疗或疗法可或可不对治疗突触核蛋白病(如DLB和MSA)有效。所属领域的技术人员将必须进行特定测试和试验以展现对这些疾病的疗法的有效性。
发明内容
本发明提供治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用治疗有效量的式1化合物，
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含以0.1mg到1000mg/天范围内的剂量施用式1化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的CNS的突触核蛋白病(除帕金森病以外)的方法，其包含施用式1化合物，
或其药学上可接受的盐，其剂量在0.1mg到1000mg/天范围内。
附图说明
图1：黑质TH+ve细胞计数(手术侧)。
图2：纹状体TH OD(手术侧相对于非手术侧)。
图3：纹状体多巴胺水平：绝对值，手术侧相对于非手术侧。
具体实施方式
一方面，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用治疗有效量的式1化合物，
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物，
或其药学上可接受的盐，其剂量在0.1mg到1000mg/天范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含以10到500mg/天范围内的剂量施用式1化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，本发明提供一种治疗人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含以100到600mg/天范围内的剂量施用式1化合物或其药学上可接受的盐，优选地剂量为200mg到500mg/天，且更优选地剂量为300mg到400mg/天。
在实施例中，本发明提供一种治疗人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含以选自10mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg/天的剂量施用式1化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病(除帕金森病以外)的方法，其包含施用式1化合物，
或其药学上可接受的盐，其剂量在5mg到500mg/天范围内。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物或其药学上可接受的盐，其中突触核蛋白病为路易体痴呆。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物或其药学上可接受的盐，其中突触核蛋白病为多系统萎缩症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物或其药学上可接受的盐，其中突触核蛋白病与REM睡眠行为障碍相关。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物或其药学上可接受的盐，其中突触核蛋白病与自主神经营养不良和原发性自主神经衰竭相关。
本发明化合物的合适药学上可接受的盐可以是无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、磷酸等或有机酸的盐，如乙酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸或氨基酸，如谷氨酸或天冬胺酸等。式1化合物的一个或多个氢原子可以氘化，即被氘原子取代。
WIPO公开案第WO2012098416(′416号公开案)公开了作为c-Abl激酶抑制剂的活性化合物的马库什组(markush group)以及其用于治疗癌症(如慢性骨髓性白血病(CML))的实用性。本发明的式1化合物可以通过描述于WIPO公开案第WO2012098416号中的方法制备。
式1化合物可以合适剂型的形式经口施用。合适剂型可以包括片剂、丸剂、胶囊、药囊、药囊中的丸剂、胶囊中的丸剂、粉末、颗粒等。式1化合物可以口服剂型调配，所述口服剂型可以包括所属领域的技术人员公知的药学上可接受的赋形剂。《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，第十六版，E.W.Martin(马克出版公司(MackPublishing Co.)，Easton，Pa.，1980)公开药学上可接受的载剂，其可用于制备合适的剂型。
WIPO公开案第WO2017208267A1号公开了式1化合物用于治疗帕金森病的方法。本发明涉及式1化合物的用途，所述式1化合物用于由以下引起的除PD以外的疾病：α-突触核蛋白(aSYN)的累积，如路易体痴呆、单纯自主神经衰竭、REM睡眠行为障碍、偶发路易体疾病、遗传性路易体病、路易体吞咽困难和多系统萎缩症。
在本说明书中短语“式1化合物”可与短语“化合物I”互换使用，并且这两个短语都是指具有以下结构的化合物：
以下实例用以说明本发明而不将本发明限制在其范围内。
生物研究
化合物I在突触核蛋白病的大鼠模型中的神经保护潜力
基于AAV1/2介导的传递和人类A53T α-突触核蛋白(hA53T-aSYN)在雌性史泊格多利(Sprague Dawley，SD)大鼠的中脑部的纹状体黑质区中的过表达而在腺相关病毒(AAV)AAV1/2α突触核蛋白大鼠模型中评价化合物I(Koprich等人，《科学公共图书馆综合(PLoSOne.))》7；6(3)：e17698，2011)。研究经设计以评估化合物I保护多巴胺能神经元免受引起大鼠模型中的神经退化的SYN的病毒载体介导的过表达的能力。此模型通常用作aSYN诱导的帕金森病的模型，但一般来说可以充当用于aSYN诱导的神经元损失的模型。AAV1/2hA53T-aSYN(传递表达人类A53T突变型aSYN的能力的病毒载体)或对照AAV1/2空载体以立体定位方式且单侧地注射到中脑部的纹状体区中。大鼠每天一次用化合物I(熔融挤出悬浮液)经口治疗，以提供15、30和45mg/kg的等效剂量的化合物I。
在第1天，将AAV1/2hA53T-aSYN或空AAV1/2载体以立体定位方式且单侧地施用到右纹状体区中。在第2天开始并且每天继续直到第42天，在经口施用化合物I或媒剂(安慰剂)之前，使动物禁食6小时。60分钟后再引入食物。采用总共5组动物，每组N＝12。
在第43天，在化合物I或媒剂的最后一次施用后至少18h，对动物实施安乐死以进行尸检评估。将脑连同终末梢采血一起取出。
由于由在注射部位处或附近的AAV1/2编码的hA53T aSYN引起的局部突触核蛋白病，在受影响的纹状体黑质区中表达酪氨酸羟化酶(TH)的多巴胺能神经元退化(Koprich等人.，《科学公共图书馆综合)》.，7；6(3)：e17698，2011)。使用免疫组织化学和立体细胞计数评估脑部右侧的纹状体黑质区内的酪氨酸羟化酶阳性(TH+ve)细胞的数目。酪氨酸羟化酶为参与多巴胺生物合成的关键酶，并且因此其存在可用作能够产生多巴胺的活神经元的标记。
如图1中所示，与也在脑部右侧上注射的动物相比，在脑部右侧上注射编码hA53TaSYN的AAV1/2的动物展现纹状体黑质区中的TH+ve神经元的显著损失(p＜0.05)，其中空载体AAV1/2不能表达aSYN并且还在治疗周期内接收媒剂。相比之下，在脑部右侧上注射编码hA53T aSYN的AAV1/2并且用不同每日口服剂量的化合物I治疗的动物中由于突触核蛋白病而引起的TH+神经元的损失与化合物I的剂量成比例。与接受不能引起突触核蛋白病的空AAV1/2的对照动物相比，用较低剂量的化合物I(15和30mg/kg)治疗显示纹状体黑质区中的TH+ve神经元的显著减少(p＜0.05)。相比之下，注射编码hA53T aSYN的AAV1/2并且以45mg/kg化合物I给药的动物在指示在此给药下化合物I的神经保护作用的纹状体黑质域中未显示TH+ve神经元的显著减少(p＞0.05)。
将接受编码hA53T aSYN的AAV1/2的注射的动物脑的手术侧的表达纹状体黑质TH的神经元的光学密度与不显示突触核蛋白病的相同动物的非手术侧的光学密度进行比较。因此，对于任何治疗，手术侧与非手术侧之间的比较提供对疾病病况的影响的清晰反映。如图2中所示，在接受AAV1/2(空载体)的动物中，脑部左(非手术)侧和右(手术)侧的TH+ve光学密度没有显著差异。相比之下，在脑部右侧(手术侧)接收AAV1/2hA53T aSYN载体的动物与其脑部的非手术部分相比，显示显著更低(p＜0.01)的TH+ve光学密度。化合物I在30和45mg/kg而不是15mg/kg的剂量下显示在来自脑部左(非手术)侧和右(手术)侧的光密度之间以统计上不显著的差异(p＞0.05)反映的显著神经保护作用。
在本文中所研究的AAV1/2hA53T aSYN诱导的突触核蛋白病的实例中，显示能够合成多巴胺的纹状体黑质TH+ve神经元退化。进一步检查由化合物I赋予的TH+ve多巴胺能神经元的神经保护是否引起多巴胺产生的增加。因此，对所研究的动物脑部的手术右侧和非手术左侧的总多巴胺水平进行定量。如图3中所示，由于突触核蛋白病相关的神经退化，脑部的手术患病右侧的多巴胺水平总是低于其各自的左侧的非手术对应部分。在化合物I在15和30mg/kg剂量下未能恢复脑部的手术患病右侧的多巴胺生物合成能力。相比之下，在以45mg/kg化合物I给药的动物中，虽然由脑部的右侧患病侧产生的多巴胺水平仍低于其左侧对应部分的多巴胺水平，但似乎脑部的患病部分的多巴胺产生能力与化合物I的剂量成比例地逐渐增加，反映了其不仅保护神经元免于退化而且帮助恢复其功能的能力。以高于45mg/kg的剂量施用化合物I可以进一步减小此差异。
总之，这些研究共同地表明化合物I赋予针对由突触核蛋白病引起的神经退化的显著保护并且帮助恢复其功能性。化合物I的此神经保护活性支持化合物I在归因于突触核蛋白病的各种疾病适应症中的治疗性应用。
Claims (5)
1.一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用治疗有效量的式1化合物，
或其药学上可接受的盐。
2.一种治疗或预防人类受试者的突触核蛋白病的方法，其包含施用式1化合物，
或其药学上可接受的盐，其剂量在0.1mg到1000mg/天范围内。
3.根据权利要求1或2所述的治疗或预防突触核蛋白病的方法，其中突触核蛋白病为路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies，DLB)或多系统萎缩症(Multiple SystemAtrophy，MSA)或与REM睡眠行为障碍相关。
4.根据权利要求3所述的治疗或预防突触核蛋白病的方法，其中所述式1化合物以100mg到600mg/天范围内的剂量施用。
5.根据权利要求4所述的治疗或预防突触核蛋白病的方法，其中所述式1化合物以300mg到500mg/天范围内的剂量施用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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