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CN114031559A - 基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用 - Google Patents

基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用 Download PDF

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CN114031559A
CN114031559A CN202111628291.5A CN202111628291A CN114031559A CN 114031559 A CN114031559 A CN 114031559A CN 202111628291 A CN202111628291 A CN 202111628291A CN 114031559 A CN114031559 A CN 114031559A
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CN
China
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amino
fluoro
benzoate
methyl
compound
Prior art date
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Application number
CN202111628291.5A
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冉凡胜
刘云
许中原
孟迟
陶维志
姚俊辰
刘星星
胡义荣
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Nantong University
Original Assignee
Nantong University
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract

本发明属于有机化合物合成及医药应用技术领域，公开一种基于芳基含氮杂环修饰的5‑氟‑嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用。基于芳基含氮杂环修饰的5‑氟‑嘧啶二胺苯甲酸酯的结构如通式I所示
Figure DDA0003440490030000011
其中，R1选自C1‑6直链烷基酯基或C1‑6支链烷基酯基；R2选自吗啉基、哌啶基、取代哌嗪基、C1～6直链或支链烷基；R3选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C1～6直链或支链烷基。该类化合物具有一定的BTK/FLT3双重抑制活性，还具有抗肿瘤活性。

Description

基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备 方法与应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一种膜结合蛋白，属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号传导分子，可通过激活B细胞表面受体，对B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号发挥作用，对于细胞的增殖、分化和凋亡具有重要意义。BTK通过BCR信号通路调控B细胞的存活与生物学功能，成为治疗B细胞恶性肿瘤的药物作用靶标(参见：Current oncology 2019；26(2):e233-e240)。FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like receptor tyrosine kinase,FLT3)是一种跨膜酪氨酸受体，由早期骨髓造血组细胞所表达(参见：Oncogene 2000；19(49):5548-5557)，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。FLT3基因突变是急性髓系白血病(AML)发生的重要原因，激活后的FLT3受体发生二聚化，与相应蛋白结合并激活下游多条信号通路(参见：Nat.Rev.Cancer2012:12(11):753-766)，诱导造血细胞异常增殖和生长，导致癌症的发生。BTK和FLT3是治疗恶性肿瘤的重要靶标，临床前及临床研究表明，双重抑制BTK和FLT3具有协同抗肿瘤作用(参见：Blood 2019；134(Supplement_1):5477-5477)。因此设计合成结构新颖、具有成药性的新型BTK/FLT3双靶点药物，对于治疗恶性肿瘤来说具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用，该类化合物具有BTK/FLT3双重抑制作用且具有抗肿瘤活性。
为了实现上述目的，本发明公开了如下技术方案：
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯，其具有通式I所示结构：
Figure BDA0003440490020000011
其中，R1表示C1-6直链烷基酯基或C1-6支链烷基酯基；R2表示吗啉基、哌啶基、取代哌嗪基、C1～6直链或支链烷基；R3表示氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C1～6直链或支链烷基；
优选地，R1表示-COOMe；R2表示吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基；R3表示氢、氟、甲氧基；
优选地，该化合物选自以下任一化合物：
2-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-1)
2-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-2)
2-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-3)
2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-4)
2-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-5)
2-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-6)
3-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-7)
3-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-8)
3-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-9)
3-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-10)
3-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-11)
3-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-12)
4-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-13)
4-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-14)
4-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-15)
4-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-16)
4-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-17)
上述17个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
本发明所述的化合物可以游离形式或进一步以盐的形式存在，目的是为了提高水溶性，增加生物利用度。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指常规的无毒性的盐，主要包括本申请化合物的碱性氨基所形成的盐。这些盐是本领域熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可以制备本领域知识所提供的任何药学上可接受的盐。此外，熟练技术人员还可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和优化在熟练技术人员的经验范围内。
本发明还提供了一种上述化合物的制备方法，所述制备方法包括进行如下反应路线：
Figure BDA0003440490020000021
其中，R1表示C1-6直链烷基酯基或C1-6支链烷基酯基；R2表示吗啉基、哌啶基、取代哌嗪基、C1～6直链或支链烷基；R3表示氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C1～6直链或支链烷基。
试剂及条件：(a)氨基苯甲酸甲酯类化合物，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，异丙醇，85℃，4h；(b)苯胺类化合物，三氟乙酸，正丁醇，110℃，12h。
具体步骤如下：
(i)将化合物1和氨基苯甲酸甲酯类化合物溶于异丙醇中，加入DIPEA，85℃反应4小时。TLC检测，反应完全，冷却至室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得中间体2。
Figure BDA0003440490020000022
(ii)将中间体2溶于正丁醇中，加入取代苯胺，再向溶液中滴加三氟乙酸，110℃反应12h。TLC检测，反应完全，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得化合物I，即通式I所示结构基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯。
Figure BDA0003440490020000031
本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述化合物或其药学上可接受的盐。
上述药物组合物，可以选自以下任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分包含上述化合物或其药学上可接受的盐，或包含上述药物组合物。
本发明的药物组合物或药物制剂中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
本发明还提供了一种抑制剂，该抑制剂为BTK和/或FLT3抑制剂，该抑制剂包含上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为套细胞淋巴瘤、急性髓系白血病和乳腺癌中的一种。
与现有技术相比，本发明提供了基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯和制备方法，不同于现有技术该类化合物具有BTK和FLT3双重抑制活性，大部分化合物对恶性肿瘤细胞(Jeko-1和MV-4-11)具有强效抗增殖活性IC50值在低微摩尔级，部分化合物的抗肿瘤活性显著优于上市药物伊鲁提尼和索拉菲尼。本发明所提供的化合物可用于全新抗肿瘤药物的开发。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：中间体2的制备
将原料2，4-二氯-5-氟嘧啶(12mmol，1.2eq)、氨基苯甲酸甲酯类化合物(10mmol，1.0eq)和DIPEA(15mmol，1.5eq)溶于20mL异丙醇中，85℃加热反应4小时。反应毕，反应液冷却至室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得中间体2。
实施例2：化合物I的制备
将中间体2(1mmol，1eq)溶于30mL正丁醇中，加入不同取代苯胺(1.1mmol，1.1eq)，再向溶液中滴加5滴三氟乙酸，110℃加热反应12h。反应毕，反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝200:1-20:1)，得化合物I。具体如下：
I-1：2-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(d,J＝2.4Hz,1H),9.17(s,1H),8.93(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝3.2Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.69–7.57(m,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.23–7.10(m,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.80–3.68(m,4H),3.10–3.00(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.79,156.30,149.31(d,J＝10.5Hz),146.83,141.77,141.62(d,J＝18Hz),141.14(d,J＝245Hz),134.86,133.37,131.34,122.25,121.30,120.91,116.01,115.48,66.66,53.09,49.77.HRMS(ESI)m/z calcd forC22H23FN5O3[M+H]+424.1779,found424.1781.
I-2：2-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(d,J＝2.3Hz,1H),9.15(s,1H),8.93(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝3.2Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(dt,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.07(t,J＝4.8Hz,4H),2.46(t,J＝4.8Hz,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.79,156.31(d,J＝2.6Hz),149.27(d,J＝9.4Hz),146.84,141.80,141.91(d,J＝19Hz),141.11(d,J＝244Hz),134.84,133.04,131.32,122.19,121.33,120.85,116.23,115.37,55.19,53.07,49.36,46.27.HRMS(ESI)m/z calcdfor C23H26FN6O2[M+H]+437.2096,found437.2095.
I-3：2-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝2.3Hz,1H),9.13(s,1H),8.93(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(d,J＝3.2Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.66–7.57(m,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.19–7.12(m,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.11–3.00(m,4H),1.69–1.59(m,4H),1.54-1.49(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.79,156.32(d,J＝3.1Hz),149.27(d,J＝9.4Hz),147.72,142.32,141.80,141.61(d,J＝19Hz),141.09(d,J＝245Hz),134.82,132.84,131.32,122.19,121.34,120.87,116.88,115.37,53.07,51.01,25.93,24.35.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H25FN5O2[M+H]+422.1987,found422.1986.
I-4：2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.04(s,1H),8.14(d,J＝3.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.12–3.01(m,4H),2.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.39,156.41(d,J＝2.6Hz),149.44(d,J＝10.7Hz),146.87,144.42,141.93(d,J＝19.4Hz),140.80(d,J＝245Hz),133.13,130.30,123.40,121.57,120.10,116.22,52.91,52.34,52.13,49.52,12.51.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H28FN6O2[M+H]+451.2252,found 451.2249.
I-5：2-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝1.9Hz,1H),9.42(s,1H),8.86(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(d,J＝3.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.72–7.60(m,2H),7.27(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),7.00–6.92(m,1H),3.89(s,3H),3.01–2.89(m,4H),2.50-2.42(m,4H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.69,155.66(d,J＝3.0Hz),155.17(d,J＝241Hz),149.46(d,J＝10Hz),141.49(d,J＝19Hz),141.48(d,J＝254Hz),141.45,136.36(d,J＝10.9Hz),134.77,134.18(d,J＝9.3Hz),131.37,122.58,121.17,119.60(d,J＝4.4Hz),116.10,115.38,107.60(d,J＝25Hz),55.17,53.08,50.77,46.12.HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H25F2N6O2[M+H]+455.2002,found455.2001.
I-6：2-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.03(d,J＝3.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.19–3.12(m,4H),2.24(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.37,157.44(d,J＝2.5Hz),153.30,149.50,149.36(d,J＝10Hz),144.56,142.08(d,J＝19Hz),140.72(d,J＝245Hz),130.21,125.93,123.11,121.06,119.84,107.18,100.54,55.84,55.21,52.27,49.25,46.29.HRMS(ESI)m/z calcdfor C24H28FN6O3[M+H]+467.2201,found 467.2203.
I-7：3-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.01(s,1H),8.20(d,J＝10.5Hz,2H),8.10(d,J＝3.6Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.51–7.43(m,3H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.76–3.69(m,4H),3.04–2.96(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.66,156.21(d,J＝2.7Hz),149.87(d,J＝10.7Hz),146.38,141.64(d,J＝19Hz),140.66(d,J＝245Hz),139.87,133.67,130.39,129.41,126.21,123.94,122.39,120.67,115.95,66.65,52.62,49.79.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H23FN5O3[M+H]+424.1779,found 424.1779.
I-8：3-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.99(s,1H),8.26–8.15(m,2H),8.09(d,J＝3.6Hz,1H),7.69–7.61(m,1H),7.55–7.41(m,3H),6.78(d,J＝9.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.08–2.96(m,4H),2.47–2.40(m,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.66,156.23(d,J＝2.7Hz),149.86(d,J＝10.7Hz),146.41,141.65(d,J＝19Hz),140.64(d,J＝245Hz),139.87,133.34,130.38,129.41,126.21,123.93,122.40,120.68,116.19,55.19,52.61,49.39,46.26.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H26FN6O2[M+H]+437.2096,found437.2097.
I-9：3-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.92(s,1H),8.17(s,1H),8.16–8.09(m,1H),8.03(d,J＝3.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),6.71(d,J＝9.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.99–2.90(m,4H),1.61–1.51(m,4H),1.46-1.42(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.66,156.28(d,J＝2.6Hz),149.88(d,J＝10.7Hz),147.32,141.64(d,J＝19Hz),140.63(d,J＝244Hz),139.88,133.16,130.39,129.38,126.23,123.93,122.45,120.73,116.85,52.59,51.07,25.94,24.33.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H25FN5O2[M+H]+422.1987,found 422.1984.
I-10：3-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.99(s,1H),8.22(t,J＝1.7Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝3.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.07–2.98(m,4H),2.48(d,J＝5.2Hz,4H),2.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.67,156.25(d,J＝2.7Hz),149.87(d,J＝10.8Hz),146.42,141.63(d,J＝19Hz),140.65(d,J＝245Hz),139.88,133.36,130.40,129.39,126.21,123.93,122.41,120.74,116.17,52.85,52.60,52.09,49.44,12.39.HRMS(ESI)m/z calcd for C26H32FN5O2[M+H]+451.2252,found451.2254.
I-11：3-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.29(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝15.6,2.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.91–6.81(m,1H),3.81(s,3H),2.91(s,4H),2.45(s,4H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.54,155.68(d,J＝3.3Hz),155.16(d,J＝241Hz),149.98(d,J＝11.3Hz),141.66(d,J＝19.9Hz),140.93(d,J＝242Hz),139.66,136.51(d,J＝10.9Hz),133.85(d,J＝9Hz),130.51,129.49,126.51,124.24,122.70,119.43(d,J＝5.3Hz),114.86,107.12(d,J＝26Hz),55.27,52.54,50.89,46.29.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H25F2N6O2[M+H]+455.2002,found 455.2002.
I-12：3-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.26–8.22(m,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝3.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.61(d,J＝2.5Hz,1H),6.36(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.14–3.05(m,4H),2.48–2.43(m,4H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.64,156.64(d,J＝2.6Hz),151.42,149.86(d,J＝10.8Hz),148.41,141.61(d,J＝19.6Hz),140.73(d,J＝244Hz),139.95,130.32,129.31,125.84,123.74,123.23,121.98,121.37,107.06,100.52,55.97,55.18,52.61,49.28,46.25.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H28FN6O3[M+H]+467.2201,found467.2196.
I-13：4-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.06(s,1H),8.14(d,J＝3.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.79–3.71(m,4H),3.08–2.99(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.40,156.37(d,J＝2.7Hz),149.45(d,J＝10.6Hz),146.78,144.41,141.90(d,J＝20.7Hz),140.82(d,J＝245Hz),133.49,130.31,123.41,121.50,120.10,116.03,66.64,52.34,49.79.MS(ESI)m/z calcd for C22H23FN5O3[M+H]+424.1779,found 424.1781.
I-14：4-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.04(s,1H),8.14(d,J＝3.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝9.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.11–3.01(m,4H),2.49–2.42(m,4H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.40,156.42(d,J＝2.2Hz),149.45(d,J＝10.6Hz),146.83,144.41,141.93(d,J＝21.9Hz),140.81(d,J＝245Hz),133.14,130.29,123.42,121.57,120.11,116.26,55.18,52.33,49.40,46.27.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H26FN6O2[M+H]+437.2096,found437.2096.
I-15：4-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.01(s,1H),8.13(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.11–3.00(m,4H),1.67-1.60(m,4H),1.55-1.49(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.39,156.48(d,J＝2.6Hz),149.44(d,J＝10.5Hz),147.72,144.42,141.93(d,J＝16Hz),140.80(d,J＝250Hz),132.91,130.28,123.41,121.70,120.12,116.88,52.32,51.05,25.89,24.37.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H25FN5O2[M+H]+422.1987,found422.1985.
I-16：4-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.01(s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝9.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.12–3.00(m,4H),2.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.40,156.43(d,J＝2.7Hz),149.46(d,J＝10.5Hz),146.89,144.44,141.92(d,J＝19Hz),140.82(d,J＝245Hz),133.13,130.29,123.41,121.61,120.12,116.21,52.90,52.32,52.12,49.53,12.48.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H28FN6O2[M+H]+451.2252,found 451.2250.
I-17：4-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.32(s,1H),8.19(d,J＝3.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(dd,J＝15.5,2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),6.94(t,J＝9.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.99–2.89(m,4H),2.49–2.40(m,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.39,155.72(d,J＝2.9Hz),155.17(d,J＝241Hz),149.62(d,J＝10.7Hz),144.29,141.78(d,J＝20.4Hz),141.16(d,J＝246Hz),136.43(d,J＝10.9Hz),134.18(d,J＝9.3Hz),130.34,123.68,120.41,119.53(d,J＝4.3Hz),115.40(d,J＝1.8Hz),107.66(d,J＝25.8Hz),55.25,52.35,50.91(d,J＝2.4Hz),46.27.HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H25F2N6O2[M+H]+455.2002,found455.2000.
实验例：化合物I对BTK和FLT3抑制活性测试、对肿瘤细胞株的抗增殖活性测试实验
1)化合物I对BTK、FLT3激酶抑制活性实验：
实验材料和仪器：本实验由英国公司Eurofins Pharma协助完成。实验方法：将所有测试的化合物使用DMSO配制成最终测试浓度50倍的工作液。首先将化合物工作液作为第一组分加入到测试孔中，然后加入激酶buffer稀释的BTK或FLT3激酶溶液。Mg/ATP的加入，激酶反应被引发。随后，室温下孵育40分钟，加入0.5％的磷酸溶液终止反应。取10μL反应液点到P30滤纸垫上，使用0.425％磷酸洗涤4次，每次洗涤4分钟，然后用甲醇洗涤一次，随后进行干燥和闪烁计数。
试验中设定了化合物测试组(C)，阳性对照组(P)和空白对照组(B)。阳性对照组中不加测试化合物，使用DMSO代替(最终浓度2％)，其他组分与测试组相同(残留激酶活性100％)；空白对照组中使用星形孢菌素(staurosporine)代替测试化合物，消除激酶活性并建立基线(残留激酶活性0％)。
Figure BDA0003440490020000071
使用Gragphad Prism6.0软件，以浓度对数为横坐标，抑制率为中坐标，拟合曲线，计算IC50值。目标化合物对BTK、FLT3激酶抑制活性测定实验结果见表1。
表1.目标化合物对BTK和FLT3激酶抑制活性
Figure BDA0003440490020000072
A：抑制率>60％；B:60％>抑制率>40％；C:抑制率<40％
表1实验数据表明，大部分化合物对BTK和FLT3具有较强的抑制活性(1μM浓度下激酶抑制率>60％)。化合物I-2、I-5、I-14、I-16、I-17对BTK和FLT3表现出强效双重抑制作用。
2)化合物I对肿瘤细胞的生长抑制活性实验：
实验材料和仪器：Jeko-1、MV4-11和MCF-7细胞株、RPMI-1640培养基、胎牛血清、PBS缓冲液、青霉素纳(10000units/mL)-硫酸链霉素(10mg/mL)、CCK-8试剂盒、倒置光学显微镜、细胞培养箱、超净工作台、台式离心机、酶标仪、超低温冰箱。
实验方法：
取对数生长期肿瘤细胞接种于96孔培养板中，细胞数为1×104/孔，加入不同浓度所测化合物的细胞培养液，同时设立阳性对照组和DMSO空白对照组，调整DMSO浓度≤1‰。每个浓度设3个复孔，加毕，置37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育72h。随后每孔加入20μL CCK-8溶液，培养板置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育1-4h，用酶标仪测定其在450nm波长下的吸光度值，所得数值与阴性DMSO对照组进行归一化处理，应用Prism 6.0软件计算IC50值。
细胞存活率％＝(OD给药组-OD空白组)/(OD阳性对照-OD空白组)×100％。
表2.化合物对Jeko-1和MV4-11细胞生长抑制作用
Figure BDA0003440490020000081
IC50：半数抑制浓度
A：IC50<2μM；B:2μM<IC50<20μM；C:20μM<IC50 ND:未测试
表2实验数据表明，与阳性对照药伊鲁替尼相比，大部分化合物对Jeko-1和MV4-11细胞的抗增殖活性与之相当甚至更优。化合物I-2、I-4、I-5、I-7、I-8、I-11、I-16、I-17对两细胞株的半数抑制浓度都在低微摩尔级(小于2μM)。化合物I-8对MCF-7细胞显示出强效生长抑制作用。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯，
Figure FDA0003440490010000011
其中，R1表示C1-6直链烷基酯基或C1-6支链烷基酯基；R2表示吗啉基、哌啶基、取代哌嗪基、C1-6直链烷基或C1-6支链烷基；R3选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C1-6直链烷基或C1-6支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1表示-COOMe；R2表示吗啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基；R3选自氢、氟或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下任意化合物：
2-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
2-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
2-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
2-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
2-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
3-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
3-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
3-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
3-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
3-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
3-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
4-((5-氟-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
4-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
4-((5-氟-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
4-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；
4-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯。
4.一种具有通式I所示结构的化合物的制备方法，所述制备方法的反应路线如下式所示：
Figure FDA0003440490010000012
其中，R1选自C1-6直链烷基酯基或C1-6支链烷基酯基；R2选自吗啉基、哌啶基、取代哌嗪基、C1～6直链或支链烷基；R3选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C1～6直链或支链烷基；
所述制备方法包括以下步骤：
S1.将化合物1和氨基苯甲酸甲酯类化合物溶于异丙醇中，加入DIPEA，85℃反应，TLC检测反应完全后冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得中间体2；
S2.将中间体2溶于正丁醇中，加入苯胺类化合物，再向溶液中滴加三氟乙酸，110℃反应，TLC检测反应完全，冷却至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得化合物I，化合物I即为基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的时间为4h。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述反应的时间为12h。
7.一种药用组合物，包含权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.一种抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为BTK抑制剂、FLT3抑制剂和BTK/FLT3双重抑制剂中的一种，所述抑制剂包含权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.一种化合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用，所述化合物为权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述恶性肿瘤为套细胞淋巴瘤或急性髓系白血病。
10.一种化合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用，所述化合物为权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述恶性肿瘤为乳腺癌。
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