CN103936687B - 一种制备西替利司他的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备西替利司他的方法，属于药物制备方法技术领域，用于解决现有的制备方法“三废”高、收率较低，成本偏高。该方法包括：（1）将化合物A（2-氨基-5-甲基苯甲酸）或其盐酯化；（2）将步骤1所得酯化物与氯甲酸正十六烷醇酯发生酰化；（3）将步骤2所得化合物脱除酯基，得到2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸；（4）将步骤3所得化合物进行环合得到目标产物。通过改进生产步骤，提供了一种操作简便、高效、方便工业化生产并能获得高质量西替利司他的产品的合成方法。

Description

一种制备西替利司他的方法

技术领域

本发明属于属于药物制备方法技术领域，具体来说，是一种操作简便、高效、方便工业化生产的合成西替利司他产品的方法。

背景技术

西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，而达到减少热量摄入、控制体重的治疗作用。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，比现行的同类药物奥利司它更加安全。其结构式如下：

在专利CN1359378A(申请日：2000.1.6)中公开了上述结构化合物及其相关的制备方法,其实施例中公开的具体制备路线如下:

（1）

（2）

上述制备路线（1）看似非常简便，采用2-氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸正十六烷醇酯反应，一步达到氨基酰化、羧基活化和环合的目的，但实际上需要使用大大过量（5eq）的氯甲酸正十六烷醇酯才能完成这些转化，过量的试剂导致后续的分离纯化困难，实际收率大大降低，实施例中采用柱层析纯化，收率只有15%,而且难以有效解决正十六烷醇在产品中的残留，该路线“三废”高、收率低，产品质量不可靠，缺乏实际生产价值。

制备路线（2）是在路线（1）基础上的一种改进，将反应分阶段进行：先将2-氨基-5-甲基苯甲酸与过量约15%的氯甲酸正十六烷醇酯反应，进行氨基的酰化，再与氯甲酸甲酯反应进行羧基的活化、环合。经过这样的改进减少了氯甲酸正十六烷醇酯的用量，收率也有所提高，实施例中采用柱层析纯化，收率提高到了31%。相比与路线(1)，路线(2)收率有了比较明显的改善，但仍然不理想，其原因在于第一步的转化不完全，导致收率较低、成本较高。

在专利CN1785967A(申请日：2005.12.12)中公开了另外一条制备路线：

以对甲苯基异氰酸酯为起始原料与十六烷醇反应得到十六烷基对甲苯基氨基甲酸酯（收率57%），再与溴素发生苯环溴代（收率74%），在双三苯基膦二氯化钯催化下CO和水与卤代芳环缩合引入羧基得到西替利司它前体氨基甲酸酯羧基物（收率77%），再在氯甲酸乙酯作用下环合得到目标物（收率82%），总收率约27%。在这条路线总收率不高，有些试剂价格昂贵，有些反应中需要高温（115℃）、高压（8bar）等条件，对设备要求较高、“三废”排放较大，不利于产业化。

目前，需要一种操作简便、高效、方便工业化生产并能获得高质量西替利司他产品的制备方法。

发明内容

本发明为了解决目前制备西替利司他（十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）方法中面临的收率低、成本高、反应条件不易工业化生产等问题，提供了一条新的合成路线和相应的制备方法。

本发明中的反应路线以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经羧基酯化、羧基酯化、脱酯化和环合4步反应，具体反应式如下：

本发明中的反应路线以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经羧基酯化、羧基酯化、脱酯化和环合四步反应，具体反应式如下：

(1)步骤1：化合物A或其盐与羟基物反应，将羧基转化成相应的酯，得到化合物B或其盐；

(2)步骤2：化合物B或其盐、氯甲酸十六烷醇酯，在缚酸剂的存在下发生酰化反应，得到化合物C；

(3)步骤3：化合物C发生酯基的脱除反应,得到化合物D或其盐；

(4)步骤4：化合物D或其盐发生环合的转化，得到目标物西替利司他。

其中R为烃基，选自：（1）C1~C6范围内的链烃、环烷烃基团，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、特戊基、环戊基、己基、环己基等，或者在β-位具有相应的卤素、氧、硫、硝基、氨基、取代氨基、酰胺、磺酰胺等基团的取代物；

或选自：（2）芳甲基，如：苯甲基、吡啶甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、呋喃甲基等，或者在芳环上具有相应的卤素、氧、硫、硝基、氨基、取代氨基、酰胺、磺酰胺、其他芳环等基团的取代物；

或选自：（3）芳基，如：苯基，甲基苯基、卤代苯基、硝基苯基、氨基苯基、取代的氨基苯基、烷氧基苯基、芳基苯基、具有砜及亚砜取代的苯基等取代基。

具体地，本发明的技术方案为一种合成目标物西替利司他及其中间体的方法，包括下述步骤：

步骤1：化合物A或其盐在适当的缩合方式下与羟基物反应，将羧基转化成相应的酯，得到化合物B或其盐。

在步骤1中，化合物A选自原型物或其加成盐的形式进行反应，加成盐包括羧基加成盐和氨基加成盐。羧基加成盐由羧基酸根阴离子和金属或非金属阳离子组成，金属或非金属阳离子选自：Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Al3+、NH4+、R1NH3+、R2R3NH2+、R4R5R6NH+，其中R1~R6为C1~C4烷基或者芳基；氨基加成盐由质子化氨基阳离子和酸根阴离子组成，酸根选自：F-、Cl-、Br-、I-、ClO4-、BrO4-、IO4-、HSO4-、SO42-、HSO3-、SO32-、HPO42-、PO43-、NO3-、R7SO3-、R8PO32-、R9R10PO2-、C(O)O-、C(O)S-等，其中R7~R10为烃基或者芳基；羧基加成盐的阳离子部分可以与氨基加成盐的阴离子部分通过连接部分相连接的形式而同时存在，这样试剂选自氨基羧酸、氨基膦酸、氨基甲磺酸等。

步骤1中的羟基物可用通式ROH表示，其中R如前所述为烃基，选自：（1）C1~C6范围内的链烃、环烷烃基团，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、特戊基、环戊基、己基、环己基等，或者在β-位具有相应的卤素、氧、硫、硝基、氨基、取代氨基、酰胺、磺酰胺等基团的取代物；

或选自：（2）芳甲基，如：苯甲基、吡啶甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、呋喃甲基等，或者在芳环上具有相应的卤素、氧、硫、硝基、氨基、取代氨基、酰胺、磺酰胺、其他芳环等基团的取代物；

或选自（3）：芳基，如：苯基，甲基苯基、卤代苯基、硝基苯基、氨基苯基、取代的氨基苯基、烷氧基苯基、芳基苯基、具有砜及亚砜取代的苯基等取代基。

步骤1中的缩合方式主要有三种：

方法一，化合物A中的羧基与羟基物适当条件下直接发生脱水反应，得到化合物B，最常见的是在酸催化的条件下与醇发生脱水，酸选自硫酸、磺酸、氯化氢、氢溴酸、高氯酸、磷酸、膦酸、硼酸、烃基硼酸和其他路易斯酸进行催化；在脱水反应中加入脱水剂或者共沸蒸除水分有利于反应的进行；

方法二，化合物A在缩合剂的存在下与羟基物发生缩合,得到化合物B,常用的缩合剂选自DCC、CDI、EDCI等；

方法三，先将化合物A制备成酰卤，酰卤选自酰氯或者酰溴，再与醇发生酰化反应。

步骤2：化合物B或其盐、氯甲酸十六烷醇酯，在缚酸剂的存在下发生酰化反应，得到化合物C。

步骤2中化合物B或其盐，盐为氨基与酸的加成盐，如前所述，酸根选自：F-、Cl-、Br-、I-、ClO4-、BrO4-、IO4-、HSO4-、SO42-、HSO3-、SO32-、HPO42-、PO43-、NO3-、R7SO3-、R8PO32-、R9R10PO2-、C(O)O-、C(O)S-等，其中R7~R10为烃基或者芳基。反应中所需的缚酸剂为具有碱性的物质，起到中和酸、保持化合物B中氨基在反应中活性的作用，既可以是无机碱也可以是有机碱，常用的无机碱选自：碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、氢化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、羧酸盐、膦酸盐等，常用的有机碱通常为叔胺或者季铵碱，选自：三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、咪唑、N-甲基吗啉、TMG、DBU、DBN、氢氧化四甲基铵等。

步骤3：化合物C在适当的条件下发生酯基的脱除反应,得到化合物D或其盐。

在步骤3中，根据酯基中R的结构不同可以选择不同的脱除方法。方法一，对于R为链烃、环烷烃基及芳基的酯，通常采用酸碱存在下的水解反应进行脱除；方法二，对于R为芳基甲基的酯，除了可以采用酸碱存在下的水解反应进行脱除以外，还可以采用金属催化还原氢解的方式脱除酯基，常用的催化剂金属选自镍、钯、钌、铑、铂等；方法三，对于R为叔丁基的酯，则优先选择酸性条件下的消除反应进行脱除。

步骤4：化合物D或其盐在适当的条件下发生环合的转化，得到目标物西替利司他。

步骤4的环合反应以两种方法进行。方法一，化合物D或其盐在缩合剂的作用下发生环合，缩合剂选自：DCC、DIC、EDCI、CDI等；方法二，化合物D或其盐与酰氯、酸酐或者氯甲酸酯反应转化为混酐，产生的混酐不经分离于原位发生环合，如下所示：

其中,R11为烃基或烃氧基，烃基或烃氧基中的烃基部分选自：C1~C6的链烃、环烃，或者带有其他取代基团的C1~C6的链烃、环烃，取代基可以是卤素、氰基、烃氧基、酰氧基、羰基、烃氧羰基、叔胺基、酰胺基、烃硫基、硝基、砜基、亚砜基，取代基可以是1个也可以是1个以上的取代基组合；烃基或烃氧基中的烃基部分还可以选自：芳烃，如苯基、取代的苯基，取代基可以是烃基、卤素、氰基、烃氧基、酰氧基、羰基、烃氧羰基、叔胺基、酰胺基、烃硫基、硝基、砜基、亚砜基，取代基可以是1个也可以是1个以上的取代基组合。

在上述步骤1中，方法一为羧酸和羟基物在酸催化下的酯化反应，过量的羟基物有益于反应的进行，羧酸与羟基物的摩尔比在1:1以上，优选在1:3以上，更优选在1:5以上。

在上述步骤1中，方法一优选使用过量的羟基物作为反应溶剂，方便物料的回收套用。

在上述步骤1中，方法二为羧酸与羟基物在缩合剂作用下的酯化反应，羧酸与羟基物的摩尔比可在1:1-10,优选在1:1-5，更优选在1:1-2。

在上述步骤1中，方法二为羧酸与羟基物在缩合剂作用下的酯化反应，羧酸与缩合剂的摩尔比可在1:0.5-10,优选在1:0.9-5，更优选在1:0.95-2。

在上述步骤1中，方法二的溶剂优选使用非质子性溶剂，如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二苯醚、DMF、NMP、DMAc等，既可以使用单一溶剂也可以使用混合溶剂。

在上述步骤1中，方法三为羧酸制备酰氯后再与羟基物发生酯化的反应，羧酸与羟基物的摩尔比可在1:1-10,优选在1:1-5，更优选在1:1-2。

在上述步骤1中，方法三的溶剂优选使用非质子性溶剂，如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二苯醚、DMF、NMP、DMAc等，既可以使用单一溶剂也可以使用混合溶剂。

在上述步骤2中，化合物B或其盐与氯甲酸正十六烷醇酯的摩尔比可在1:0.5~10范围，优选为1:0.9~5范围，更优选为1:0.95~2范围。

在上述步骤2中，溶剂可以使用质子性溶剂和非质子性溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二苯醚、DMF、NMP、DMAc等，既可以使用单一溶剂也可以使用混合溶剂。

在上述步骤3中，方法一为酸碱催化下的酯水解反应，化合物C与酸碱催化剂的摩尔比可选择1:0.5以上，优选1:1以上。

在上述步骤3中，方法二为氢化脱酯基的反应，氢气压力选择0.5atm以上，优选1atm以上。

在上述步骤3中，方法二中的氢源除来自氢气以外，也可以原位产生，如肼、环己二烯、甲酸或甲酸铵等。

在上述步骤3中，方法三为叔丁酯的酸性脱除，酸可以选择常见的盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、溴乙酸等。

在上述步骤4中，方法一为化合物D在缩合剂作用下发生环合的反应，化合物D与缩合剂的摩尔比可在1:0.5-10，优选在1:0.9-5，更优选在1:0.95-2。

在上述步骤4中，方法二为化合物D羧基被酰化剂酰化生成混酐，然后再发生环合的反应，化合物D与酰化剂的摩尔比可在1:0.5-20，优选在1:0.9-15，更优选在1:0.95-10。

本发明技术方案有以下优点：1.本发明合成方法中的原料、溶剂、试剂、催化剂都价格便宜，易于获得，较贵的贵金属催化剂可以回收活化反复套用；2.反应条件温和，后处理简便，单步收率均在90%及以上，合计总收率不低于65%，远高于目前已有的方法；3.本发明工艺在保证高收率的基础上，所得产品质量高，特别是彻底解决了十六醇残留的问题。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明，以下参照实施例来说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，不以任何方式限制本发明的范围。

化合物B的制备：

实施例1

在1L反应瓶中投入化合物A(45.3g,0.3mol),加入500ml甲醇，搅拌下滴加浓硫酸30ml,室温下搅拌过夜，浓缩回收大部分甲醇，加入200ml丙酮,于冰浴下搅拌2h,抽滤，干燥，得2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯硫酸氢盐73.4g,收率93%。

实施例2

在1L反应瓶中投入化合物A盐酸盐(56.3g,0.3mol),加入600ml四氢呋喃和叔丁醇（26.7g，0.36mol），搅拌下分批加入DCC(61.9g,0.3mol),室温下搅拌2h,再加入DMPA(0.5g),搅拌过夜，浓缩回收大部分四氢呋喃，加入600ml乙酸乙酯和30g碳酸氢钠,搅拌1h,抽滤，滤液依次用1%乙酸溶液、水和饱和食盐水充分搅拌洗涤、分液，减压浓缩至浆状，加入500ml石油醚，于冰浴下搅拌2h,抽滤，干燥,得2-氨基-5-甲基苯甲酸叔丁酯55.9g,收率90%。

实施例3

在1L反应瓶中投入化合物A(45.3g,0.3mol),加入500ml甲苯和氯化亚砜（53.6g，0.45mol），升温至回流,搅拌2h，降至室温，滴入苯甲醇(43.2g,0.4mol),室温下搅拌过夜，减压浓缩大部分溶剂成浆状，于冰浴下搅拌2h，抽滤，干燥,得2-氨基-5-甲基苯甲酸苄酯盐酸盐79.2g,收率95%。

化合物C的制备：

实施例4

在2L反应瓶中投入2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯硫酸氢盐(65.8g,0.25mol),加入1200ml二氯甲烷，冰浴搅拌下先加入氯甲酸正十六烷醇酯(76.3g,0.25mol)的二氯甲烷溶液，加毕加入吡啶(73.6g,0.93mol),室温反应2h后，依次用1%盐酸和饱和食盐水充分搅拌洗涤、分液，,浓缩回收大部分二氯甲烷，于冰浴下搅拌2h,抽滤,干燥，得2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸甲酯98.6g,收率91%。

实施例5

按照实施例4的方法合成化合物2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸叔丁酯。

实施例6

按照实施例4的方法合成化合物2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸苄酯。

化合物D的制备：

实施例7

在2L反应瓶中投入2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(43.3g,0.1mol),加入1200ml四氢呋喃和200ml水，搅拌下加入碳酸锂(3.7g,0.5mol),TLC监控至反应完成后即加入冰乙酸(30g,0.5mol),减压浓缩除去大部分溶剂，加入二氯甲烷1000ml,用1%盐酸和水充分搅拌洗涤、分液，,浓缩回收大部分二氯甲烷，于冰浴下搅拌2h,抽滤,干燥，得2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸38.2g,收率91%。

实施例8

在2L反应瓶中投入2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸苄酯(25.5g,0.05mol)和1000ml甲醇，加入10%Pd/C(2.5g),通入氢气，压力维持在1~1.5atm,TLC监控至反应完成后，抽滤，滤饼用甲醇充分洗涤，合并滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，于冰浴下搅拌2h,抽滤,干燥，得2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸20.1g,收率96%。

实施例9

在1L反应瓶中投入2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸苄酯(25.5g,0.05mol)和700ml甲苯，加入三氟乙酸10ml,升温至50℃反应5h，减压浓缩除去大部分溶剂，于冰浴下搅拌2h,抽滤,干燥，得2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸20.3g,收率97%。

成品的制备：

实施例10

在1L反应瓶中投入2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸(21g,0.05mol),加入600ml二氯甲烷，搅拌下加入CDI(8.1g,0.05mol)和DMPA(1g)反应过夜,依次用1%盐酸和水充分搅拌洗涤、分液，浓缩除去大部分二氯甲烷，加入正庚烷100ml于冰浴下搅拌2h,抽滤,干燥，得西替利司他18.5g,收率92%，纯度≥99.5%,单一杂质≤0.1%。

实施例11

在1L反应瓶中投入2-(十六烷氧羰基)氨基-5-甲基苯甲酸(21g,0.05mol),加入600ml二氯甲烷，搅拌下依次滴加入氯甲酸异丙酯(12.2g,0.1mol)和二异丙基乙基胺(20ml)反应过夜,依次用1%盐酸和水充分搅拌洗涤、分液，浓缩除去大部分二氯甲烷，加入正庚烷150ml于冰浴下搅拌2h,抽滤,干燥，得西替利司他18.1g,收率90%，纯度≥99.5%,单一杂质≤0.1%。

以上对本发明提供的一种制备西替利司他的方法进行了详细介绍。具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (5)

1.一种制备西替利司他的方法，其特征在于：包括如下反应步骤，

(1)步骤1：化合物A或其盐与通式为ROH的羟基物反应，将羧基转化成相应的酯，得到化合物B或其盐；

(2)步骤2：化合物B或其盐、氯甲酸十六烷醇酯，在缚酸剂的存在下发生酰化反应，得到化合物C；

(3)步骤3：化合物C发生酯基的脱除反应,得到化合物D或其盐；

(4)步骤4：化合物D或其盐发生环合的转化，得到目标物西替利司他；

所述通式为ROH的羟基物、化合物B和化合物C中R为甲基、叔丁基或苯甲基；其中，所述步骤2中，化合物B或其盐与氯甲酸正十六烷醇酯的摩尔比为1:0.95~2范围。

2.根据权利要求1所述制备西替利司他的方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物A或其盐在催化剂存在下与通式为ROH的羟基物反应生成酯；或者化合物A或其盐在缩合剂存在下与通式为ROH的羟基物反应生成酯；或者将化合物A转化为酰卤与通式为ROH的羟基物反应生成酯。

3.根据权利要求1所述制备西替利司他的方法，其特征在于：所述步骤3中，对于R为甲基的情况下，化合物C在酸碱催化下水解制备得到化合物D或其盐；或者对于R为苯甲基的情况下，用催化氢化的方法制备得到化合物D或其盐；或者对于R为叔丁基的情况下，用酸催化的方式脱除叔丁基制备得到化合物D或其盐。

4.根据权利要求1所述制备西替利司他的方法，其特征在于：所述步骤4中，化合物D在缩合剂存在下发生环合制备得目标物西替利司他；或者化合物D在酰化剂存在的条件下，反应得到混酐，再环合制备得到目标物西替利司他。

5.根据权利要求4所述制备西替利司他的方法，其特征在于：所述步骤4中，所述缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、和CDI。