CN103893154A - 包含丁丙诺啡的透皮给药系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种丁丙诺啡透皮给药系统，所述系统包含：丙烯酸基粘合剂组合物，其由以下物质的掺混物组成：(A)(i)丙烯酸类压敏胶及(ii)聚丙烯酸树脂；(B)促渗剂，其由甘油三乙酸酯、月桂氮酮及丙二醇组合而成；(C)活性药物丁丙诺啡。其中所述丙烯酸压敏胶(i)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(ii)为Eudragit类聚丙烯酸树脂。由特定的三种促渗剂与丙烯酸基粘合剂组合物按一定比例混合而制成的本发明透皮给药系统，在药物吸收率、贴剂力学性能及加工工艺等方面具有改进的优良性能。

Description

包含丁丙诺啡的透皮给药系统

技术领域

本发明涉及一种丁丙诺啡透皮给药系统。更具体的说，本发明涉及一种由特定的三种促渗剂与丙烯酸基粘合剂组合物按一定比例混合而制成的在透皮吸收率、力学性能及加工工艺等方面具有优良性能的丁丙诺啡透皮给药系统。

背景技术

丁丙诺啡(Buprenorphine)是20世纪60年代合成的阿片受体部分激动-拮抗药，具有显著的镇痛效果，目前主要以注射剂和舌下含片制剂应用于临床。但是由于注射或舌下给药，通常会在给药初期使血药浓度迅速升高，并超过治疗所需的剂量水平，而造成欣快感，并且，由于血药水平很难维持在一个稳态，从而使得该药剂不能持续而有效的达到止痛效果。而相对来讲，该药的透皮制剂则具有药物生物利用度高、避免重复给药、可维持稳定的血浆药物治疗浓度等优点。

但是，由于丁丙诺啡具有相对较高的分子量(468)和高熔点，并且难溶于有机溶剂及水，使得该药物在人体皮肤上的渗透性较差。所以在开发该药物的透皮制剂过程中，如何提高活性药物的透皮量已成为研发的关键技术所在。目前，国内外已有多篇专利公开了使用不同的促渗剂来提高丁丙诺啡皮肤渗透量的专利技术。例如：美国专利US6264980中描述了应用乙酰丙酸作为经皮促渗剂，并与丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮按一定比例混合制得丁丙诺啡透皮贴剂，该贴剂在渗透量上确实有了显著提高。但是，由于乙酰丙酸在常温下为固态，所以在制备过程中必须将乙酰丙酸进行过冷化处理，使其转化为液态，然后才能应用于贴片基质中，但过冷化状态在热力学状态中为不稳定状态，经长时间储存或低温条件会使乙酰丙酸结晶析出，从而导致活性药物的渗透率下降。中国专利ZL01800283中则描述了应用聚氧乙烯脱水山梨糖醇单脂肪酸酯和选自液体高级脂肪酸酯、液体多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯的至少一个的混合物作为促渗剂的含丁丙诺啡的贴剂，该贴剂的药物渗透量也有所提高。但是，其促渗剂含量较高(占粘结层总重的6％-50％)，以如此高比例的促渗剂制得的贴剂，其力学性能势必会大大降低，从而使贴剂产品不可避免的出现拉丝、溢胶等现象，其实用性会明显下降。另一篇中国专利CN97117862中，描述了应用一种脂肪酸单甘油酯作为促渗剂的丁丙诺啡经皮吸收剂。但该贴剂制备工艺复杂，设备要求高，制备时间长(有96小时加热老化过程)，不利于工业化生产。此外，目前国外市场已有丁丙诺啡贴剂产品上市，(商品名

Napp Phamaceuticals Ltd公司生产)，此贴片为五层结构，即(1)、丁丙诺啡不能渗透的聚酯背衬层；(2)聚丙烯酸酯粘合层；(3)分离的聚酯层(对苯二酸乙二醇缩聚物)；(4)含丁丙诺啡、丁丙诺啡的溶剂、软化剂和聚丙烯酸粘合剂的基质层；(5)保护层。该五层结构的贴片由于结构复杂、面积大(当活性药物面积12.5cm²时，贴片面积约为30.6cm²)使得制备工艺繁琐、生产上难于控制。

考虑到上述现有技术中存在的实际问题，本发明的发明人经过深入细致的研究，发现用特定的三种促渗剂与丙烯酸压敏胶按一定比例混合可制得一种药物渗透性、力学性能及制备工艺均优良的丁丙诺啡透皮贴剂。由此完成了本发明。

发明内容

一种丁丙诺啡透皮给药系统，所述系统包含：

(A)丙烯酸基粘合剂组合物，其由以下物质的掺混物组成：(i)丙烯酸类压敏胶及(ii)聚丙烯酸树脂；

(B)促渗剂，其由甘油三乙酸酯、月桂氮酮及丙二醇组合而成；

(C)活性药物，丁丙诺啡。

其中所述丙烯酸压敏胶(i)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(ii)为Eudragit类聚丙烯酸树脂。

本发明中所述的丙烯酸压敏胶是指本技术领域内公知的一类采用丙烯酸及其衍生物共聚生成的高分子物质，具有饱和碳氢主链和酯基侧链，通过改变共聚单体和侧链基团可以获得具有粘性的丙烯酸类压敏胶。常用的单体有丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基乙酯、醋酸乙烯酯、2-羟乙基丙烯酸等化合物。本发明所使用的丙烯酸压敏胶则是中国专利CN200410000394中所提及的丙烯酸基粘合剂组合物，该丙烯酸基粘合剂组合物至少包含一种组分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物和一种组分(B)含叔胺基或季铵基的(甲基)丙烯酸共聚物，该压敏粘合剂可以装载更多的活性药物，提高药物释放量和稳定释放速率，并且对皮肤的刺激和致敏性等副作用小。

本发明中所使用的促渗剂是指本领域公知的一类能克服皮肤屏障作用、增加药物透皮速度或增加药物透皮量的物质。其中月桂氮酮对亲水性或疏水性药物都能显著增强透皮率，最佳使用浓度为0.5％-5％，与丙二醇协同作用效果更佳。

在本发明中，重要的是将甘油三乙酸酯、月桂氮酮和丙二醇合并使用，使渗透效果明显增加。如果促渗剂只选用三者中的一种，则渗透作用将明显不足，而只选用其中两种，则渗透作用也不能达到预期效果。此外，三种促渗剂的使用量(重量％)分别为甘油三乙酸酯0.5％-4％、月桂氮酮0.1％-3％及丙二醇1％-5％，如果超出此范围，则很难达到提高药物渗透性且保持贴剂良好力学性能的综合指标。上述甘油三乙酸酯、月桂氮酮和丙二醇优选含量(重量％)分别是1％-4％、0.5％-1％和1％-4％。

本发明中的活性药物丁丙诺啡优选含量(重量％)为4％-18％。如果其使用量低于4％则透皮量则不能满足该药剂的治疗有效量；相反的，如果使用量高于18％，则活性药物的透皮量已不再有明显的增加，所以从经济性的角度考虑是不合适的。本发明的活性药物丁丙诺啡使用量更优选的是6％-13％。

本发明中的贴片结构为复合层结构，包含背衬层、药物储库层和保护层，其中药物储库层包含活性药物成分和粘合剂组合物及促渗剂。其加工工艺，首先是将药物固体用有机溶剂溶解，再与促渗剂溶液混合，充分搅拌使混合均匀，将所得混合物加入粘合剂组合物中，然后用均质机测定上、中、下层药物含量是否均匀。获得均匀的胶质后，用滚轮式或刮刀式等涂布机或手工涂布至背衬材料上，烘干，再与保护层压合，冲切，包装即得具三层结构的贴片。该类贴片具有加工工艺简便、设备要求不高、使用方便等优点。

本发明提供了一种药物渗透性、力学性能及制备工艺均优良的丁丙诺啡透皮贴剂。

具体实施方式

下面通过实施例进一步解释本发明，但实施例对本发明并不构成任何限制。实施例中所使用的“％”为各组分在药物储库层内的“重量％”。

实施例1

取76.5g丙烯酸压敏胶(干胶基)、8g Eudragit RS100、1.0g甘油三乙酸酯、0.5g月桂氮酮、4.0g丙二醇、10g丁丙诺啡和100g乙酸乙酯，混合搅拌2小时，使固体物质全部溶解，蒸发损失的部分重新加乙酸乙酯补足。将上述溶液铺在乙烯-醋酸乙烯共聚物微孔膜上，厚度为50um，在60℃下干燥2小时。用单层硅化PET聚酯膜复合。

将得到的贴片切成面积为25cm²的规格，施用在脱毛小鼠背部，时间持续24小时。通过高效液相色谱测量在无毛鼠背部施用该贴片之前和24小时之后贴片中药物的量计算药物渗透性的百分数。

实施例2至4，比较例1至4

按实施例1的方法制得贴片，其中所使用的促渗剂和丙烯酸压敏胶的含量有所改变，如表1所示。

表1结果显示，实施例1至4均表现出很好的药物渗透性和优良的持粘力、初粘力，其中实施例1效果最佳。另一方面，当三种促渗剂只有一种或两种合并使用时，其促渗效果会明显降低，如比较例1至3；而当不使用促渗剂时，则药物渗透量更显不足，如比较例4。

Claims (7)

1.一种丁丙诺啡透皮给药系统，所述系统包含：

(A)丙烯酸基粘合剂组合物，其由以下物质的掺混物组成：(i)丙烯酸类压敏胶及(ii)聚丙烯酸树脂；

(B)促渗剂，其由甘油三乙酸酯、月桂氮酮及丙二醇组合而成；

(C)活性药物，丁丙诺啡。

其中所述丙烯酸压敏胶(i)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(ii)为Eudragit类聚丙烯酸树脂。

2.权利要求1的透皮给药系统，其中各组分所占的重量比为：组分A占70％-95％，且i∶ii＝10-1；组分B占1％-12％；组分C占4％-18％。

2.权利要求1的透皮给药系统，其中各组分所占的重量比为：组分A占80％-90％，且i∶ii＝10-7；组分B占4％-7％；组分C占6％-13％。

3.权利要求1的透皮给药系统，按所有组分的重量计，其中包含0.5％-4％的甘油三乙酸酯、0.1％-3％的月桂氮酮及1％-5％的丙二醇。

4.权利要求1至3之任一项的透皮给药系统，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物由选自下列的单体共聚而成：(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C_1-10烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α-甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二异丙基丙烯酰胺；和/或

所述Eudragit类聚丙烯酸树脂选自

L100、

S100、RL100、RS100、

E100、

L100-55、

E PO、

RL PO、

RS PO及其混合物。

5.权利要求4的透皮给药系统，其中所述的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由1％-5％丙烯酰胺、30％-40％丙烯酸丁酯、35％-50％丙烯酸2-乙基己酯、15％-25％乙酸乙烯酯和0.5％-2％α-甲基丙烯酸共聚而成。

6.权利要求1-5的透皮给药系统，其中所述系统包含，基于所有组分的重量计，占70％-80％的丙烯酸类压敏胶，占7％-9％的

RS100或

E100，占1％-4％的甘油三乙酸酯，占0.5％-1％的月桂氮酮、占1％-4％的丙二醇以及占8％-12％的丁丙诺啡。

7.权利要求1的透皮给药系统，其结构由背衬层、药物储库层及保护层组成，不包含速率控释膜，其特征在于所述药物储库层包含权利要求1至6任一项透皮给药系统中所述的组分。