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CN103896873B - 一种盐酸阿考替胺的精制方法 - Google Patents

一种盐酸阿考替胺的精制方法 Download PDF

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CN103896873B CN201310504022.7A CN201310504022A CN103896873B CN 103896873 B CN103896873 B CN 103896873B CN 201310504022 A CN201310504022 A CN 201310504022A CN 103896873 B CN103896873 B CN 103896873B
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宋文同
郭振兴
刘园华
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Shandong Chengchuang Blue Sea Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
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SHANDONG CHENGCHUANG MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺的精制方法，包括以下步骤：（1）将无机碱加入水中搅拌溶解后，加入有机溶剂和盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶，减压干燥得到阿考替胺；（2）将阿考替胺加入异丙醇中，加热至完全溶解，过滤，浓盐酸酸化至pH=1～2，搅拌析晶，减压干燥得到盐酸阿考替胺精制品。本发明不仅能完全除去主峰后极性较小的杂质，而且能很好地除去产物中的其他杂质，显著提高了产品的液相纯度和有效成分含量，使精制品纯度达到99.8%以上，单杂均小于0.1%。

Description

一种盐酸阿考替胺的精制方法
技术领域
本发明涉及一种精制方法，具体涉及一种盐酸阿考替胺的精制方法。属于医药技术领域。
背景技术
盐酸阿考替胺水合物，化学名：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐三水合物，是日本泽里公司开发的一种促进胃蠕动的毒蕈碱M1和M2受体阻断剂，主要用于治疗功能性消化不良及其他胃肠道疾病，如胃麻痹、胃食管反流、肠易激综合征和便秘等。
目前制备盐酸阿考替胺水合物的主要步骤如下：
式I化合物中R为甲基或乙基，式II化合物为盐酸阿考替胺，式III化合物为终产物：盐酸阿考替胺水合物。
在制备过程中，申请人发现盐酸阿考替胺水合物中有较多极性较小的杂质，这些杂质来源于盐酸阿考替胺，因此，盐酸阿考替胺的质量直接影响到终产物盐酸阿考替胺水合物的质量，盐酸阿考替胺的精制也就成为整个制备工艺中非常重要的一个环节。
专利CN1184471公开了氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体，其中的实施例38即为式II所示的盐酸阿考替胺的制备过程，反应结束后用异丙醇和水的混合溶剂重结晶进行纯化。
按照该方法纯化后得到的盐酸阿考替胺，接着经异丙醇和水重结晶，即可制备得到盐酸阿考替胺水合物。将得到的产品液相检测后发现，主峰后存在极性较小的杂质很难除去，如果继续以异丙醇和水的混合溶剂进行精制，无明显降低，原因可能是这些杂质极性较小，而异丙醇和水极性相对较大，极性较大的溶剂很难精制除去极性较小的杂质。
关于盐酸盐的精制纯化有很多文献报道，比如：专利CN1528739公开了一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，采用氯仿、四氯化碳或二氯甲烷与醇类溶剂、乙酸乙酯、甲苯或二甲基甲酰胺的混合溶剂进行重结晶，也是采用了将盐酸盐直接重结晶的方法，同样不能除去主峰后极性较小的杂质。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸阿考替胺的精制方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种盐酸阿考替胺的精制方法，包括以下步骤：
（1）将无机碱加入水中搅拌溶解后，加入有机溶剂和盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶，减压干燥得到阿考替胺；
（2）将阿考替胺加入异丙醇中，加热至完全溶解，过滤，浓盐酸酸化至pH=1～2，搅拌析晶，减压干燥得到盐酸阿考替胺精制品。
所述步骤（1）中，盐酸阿考替胺粗品与无机碱的物质的量之比为1：1.5～2，所述的盐酸阿考替胺、水和有机溶剂的重量体积比为1g：4～5mL：5～6mL。
所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾。
所述的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
所述步骤（1）中，静置析晶的时间为2～3小时。
所述步骤（2）中，阿考替胺与异丙醇的重量体积比为1g：5～6mL。
所述步骤（2）中，加热温度为80～85℃。
所述步骤（2）中，搅拌析晶的时间为1～2小时。
所述步骤（1）和（2）中，减压干燥的温度为45～50℃。
本发明的有益效果：
本发明采用碳酸钠或碳酸钾将盐酸阿考替胺中和，并在二氯甲烷或三氯甲烷中析晶，再在异丙醇中成盐。不仅能完全除去主峰后极性较小的杂质，而且能很好地除去产物中的其他杂质，显著提高了产品的液相纯度和有效成分含量，使精制品纯度达到99.8%以上，单杂均小于0.1%。
盐酸阿考替胺精制品经异丙醇和水重结晶后得到的终产物盐酸阿考替胺水合物纯度达到99.9%以上，单杂均小于0.1%，无需再精制。
另外，本发明所采用的精制溶剂，可以有效地回收利用，也便于产品的规模化生产，降低成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本申请涉及到的盐酸阿考替胺粗品均按照专利CN1184471中的方法制备得到。
实施例1：
将326g（1.5eq.）碳酸钠加入4L水中，搅拌溶解后，加入5L二氯甲烷和1kg盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶2小时，过滤，45℃减压干燥至恒重得到阿考替胺860g；
将860g阿考替胺加入4.3L异丙醇中，加热至85℃搅拌溶解后，趁热过滤，滤液中滴加浓盐酸调pH=1，析出固体，搅拌冷却至室温后，搅拌析晶1小时，过滤，45℃减压干燥至恒重得到盐酸阿考替胺精制品905g，收率：90.5%，纯度：99.8%，单杂均小于0.1%。
实施例2：
将425g（1.5eq.）碳酸钾加入5L水中，搅拌溶解后，加入6L二氯甲烷和1kg盐酸阿考替胺粗品（约2mol），搅拌溶解后，静置析晶3小时，过滤，50℃减压干燥至恒重得到阿考替胺845g；
将865g阿考替胺加入5.07L异丙醇中，加热至80℃搅拌溶解后，趁热过滤，滤液中滴加浓盐酸调pH=1，析出固体，搅拌冷却至室温后，搅拌析晶2小时，过滤，50℃减压干燥至恒重得到盐酸阿考替胺精制品890g，收率：89%，纯度：99.8%，单杂均小于0.1%。
实施例3：
将435g（2.0eq.）碳酸钠加入4L水中，搅拌溶解后，加入5L三氯甲烷和1kg盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶2小时，过滤，45℃减压干燥至恒重得到阿考替胺868g。
将860g阿考替胺加入4.34L异丙醇中，加热至85℃搅拌溶解后，趁热过滤，滤液中滴加浓盐酸调pH=1，析出固体，搅拌冷却至室温后，搅拌析晶1小时，过滤，45℃减压干燥至恒重得到盐酸阿考替胺精制品910g，收率：91%，纯度：99.8%，单杂均小于0.1%。
实施例4：
将567g（2.0eq.）碳酸钾加入5L水中，搅拌溶解后，加入6L三氯甲烷和1kg盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶3小时，过滤，50℃减压干燥至恒重得到阿考替胺870g；
将870g阿考替胺加入5.22L异丙醇中，加热至80℃搅拌溶解后，趁热过滤，滤液中滴加浓盐酸调pH=1，析出固体，搅拌冷却至室温后，搅拌析晶2小时，过滤，50℃减压干燥至恒重得到盐酸阿考替胺精制品900g，收率：90%，纯度：99.8%，单杂均小于0.1%。
实施例5：
将900g盐酸阿考替胺精制品（由实施例1制备得到）加入3.6L异丙醇和1.8L水中，加热至回流，搅拌溶解后，静置析晶18小时；
析晶完毕后搅拌1小时，抽滤，50℃减压干燥5小时至恒重，得到盐酸阿考替胺水合物950g，收率：95%，纯度：99.9%，单杂均小于0.1%。
申请人也尝试了直接重结晶法精制盐酸阿考替胺，进而精制盐酸阿考替胺水合物。
对比例：
将100g盐酸阿考替胺粗品加入400mL异丙醇和200mL水中，加热至回流搅拌溶解后，过滤，滤液静置析晶18小时；
析晶完毕后搅拌1小时，抽滤，50℃减压干燥5小时至恒重，得到盐酸阿考替胺水合物91g，收率：82%，纯度：99.2%，主峰前两个超过0.1%，主峰后两个单杂超过0.1%。
盐酸阿考替胺水合物的精制：将90g盐酸阿考替胺水合物粗品加入360mL异丙醇和180mL水中，加热至回流搅拌溶解后，静置析晶18小时；
析晶完毕后搅拌1小时，抽滤，50℃减压干燥5小时至恒重，得到82g，收率：90%，纯度：99.5%，主峰后两个单杂仍超过0.1%，含量无明显降低。
由以上对比例可以明显看出，按照文献直接重结晶法得到的盐酸阿考替胺水合物的纯度较低，杂质较多，即使再次重结晶，其部分杂质依然很难除去，纯度也没有明显提高。而采用本申请的方法精制的盐酸阿考替胺纯度高，杂质少，接着制备得到的盐酸阿考替胺水合物纯度也很高（实施例5），无需再次精制。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.一种盐酸阿考替胺的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将无机碱加入水中搅拌溶解后，加入有机溶剂和盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶，减压干燥得到阿考替胺；
（2）将阿考替胺加入异丙醇中，加热至完全溶解，过滤，浓盐酸酸化至pH=1～2，搅拌析晶，减压干燥得到盐酸阿考替胺精制品；
所述步骤（1）中，盐酸阿考替胺粗品与无机碱的物质的量之比为1：1.5～2，所述的盐酸阿考替胺、水和有机溶剂的重量体积比为1g：4～5mL：5～6mL；
所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾；
所述的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺的精制方法，其特征在于，所述步骤（1）中，静置析晶的时间为2～3小时。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺的精制方法，其特征在于，所述步骤（1）中，减压干燥的温度为45～50℃。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺的精制方法，其特征在于，所述步骤（2）中，阿考替胺与异丙醇的重量体积比为1g：5～6mL。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺的精制方法，其特征在于，所述步骤（2）中，加热温度为80～85℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺的精制方法，其特征在于，所述步骤（2）中，搅拌析晶的时间为1～2小时。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺的精制方法，其特征在于，所述步骤（2）中，减压干燥的温度为45～50℃。
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