CN103896826B

CN103896826B - 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法

Info

Publication number: CN103896826B
Application number: CN201210575903.3A
Authority: CN
Inventors: 祁彦涛; 王博
Original assignee: GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Current assignee: GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Priority date: 2012-12-26
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2032-12-26
Also published as: CN103896826A

Abstract

本发明涉及一种氮保护的(3R,4R)‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶(I)的制备方法，是将式(III)化合物与(R)‑1‑苯乙胺发生还原胺化反应得到式(II)化合物，然后将式(II)化合物脱除手性辅基并在氨基上上甲基，得到氮保护的(3R,4R)‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶(I)，其中，R为氨基保护基或氢，氨基保护基特别是通过水解或氢化可脱除的C_1‑4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。本发明的氮保护的(3R,4R)‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶(I)的不对称合成方法工艺合理，路线简洁，利用手性诱导一步还原胺化构建了两个手性中心，以较高的ee值得到了所要的产品，而且原料便宜，无废弃异构体排放，适合于大规模工业化生产。

Description

氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及类风湿关节炎治疗药物Xeljanz（tofacitinib，托法替尼）的手性中间体制备技术领域，具体是指一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法。

背景技术

Xeljanz（tofacitinib，CP-690550）是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，用于对氨甲喋呤（MTX）治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎（RA）的成人患者，于2012年11月首先在美国批准上市。氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）是合成CP-690550的关键中间体。

辉瑞公司提供了最初的合成氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的文献，Org。ProcessRes.Dev。2003,7,115.中，以4-甲基吡啶为起始原料，经过上苄基还原、硼氢化氧化、继续氧化成酮并与甲胺还原胺化，得到N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，如路线1所示。这种方法虽然已经可以公斤级生产，但其中羟基的氧化产生的二甲硫醚味道难闻，硼氢化氧化这一步后处理要用到大量的溶剂，对工业生产来说不太方便；而且得到的产物是一对对映异构体，需要进一步的拆分才能得到(3R,4R)-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。

路线1

辉瑞的另外一篇文献Org。ProcessRes.Dev。2005,9,51.中提供了第二种方法，如路线2所示。它以4-甲基-3-氨基吡啶为起始原料，通过上保护，氢化等几步得到了N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。这种方法也存在着原料4-甲基-3-氨基吡啶较贵，总产率低等问题，而且与路线1一样最后需要拆分才能得到光学纯的产物。

路线2

此后，J.Med。Chem.2008,51,8012.中报道了另外一种方法，可以合成相似的4个异构体，如路线3所示。但是该方法路线太长，而且要用的Grubbs试剂、二氧化铂等昂贵的催化剂，不适合工业化生产。

路线3

最近，Synthesis2011,8,1208.中报道了用手性辅基诱导合成式（I）类似物的方法，以氮保护的3-哌啶酮-4-羧酸乙酯为原料，(R)-1-苯乙胺为手性辅基，发生还原胺化反应，诱导产生两个手性中心；然后再通过5步反应得到(3R,4R)-N-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）。

路线4

此法的缺点在于，氢化反应诱导产生手性时，需要用到昂贵的手性配体，而且de值只用71%；另外反应步骤长，还需5步反应才能得到(3R,4R)-N-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）。因此，开发一种成本低、工艺流程短、纯度高的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法，该氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法与Synthesis2011,8,1208.中报道相似，同样以(R)-1-苯乙胺为手性辅基，利用手性诱导一步还原胺化构建了两个手性中心；但本发明的工艺合理，路线简洁，所得的产品ee值较高，而且原料便宜，适合于大规模工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明首先提供了一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不对称合成方法，如路线5所示。式(III)的4-甲基-3-哌啶酮化合物与手性胺(R)-1-苯胺发生脱水反应，得到的手性烯胺化合物(IX)经还原例如在雷尼镍或钯碳的催化下氢化，得到de值很高的手性结构的式(II)化合物。

式(II)化合物可以通过两种方式合成得到式(I)化合物，其一、式(II)化合物先上甲基得到式(IV)化合物，然后氢化除去甲基苄胺的手性辅基；其二、式(II)化合物进一步催化氢化除去甲基苄胺的手性辅基得到式(V)化合物，然后在氨基上上甲基。最后都能得到氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)。其中，R为氨基保护基或氢，包括C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。

氮保护的4-甲基-3-哌啶酮(III)与手性胺(R)-1-苯胺发生脱水反应得到手性烯胺化合物(IX)不能稳定的分离、纯化，一般是通过一锅法，将此中间体直接氢化得到式(II)的化合物，诱导产生两个手性中心。由于催化加氢是顺式加成，所以得到的产物(II)化合物的3,4位是顺式的，只有两个异构体。从式(III)的3-哌啶酮化合物至式(II)化合物的手性胺化合物，脱水反应采用溶剂回流分水的方法，所用的溶剂为甲苯、环己烷或苯，催化氢化所用的溶剂为C_1-4的醇，特别是甲醇、乙醇；催化氢化所用的催化剂可以是雷尼镍或钯催化剂，如钯碳；反应温度为0~80°C；氢化的氢气压力为1~10个大气压。

通过手性的(R)-1-苯乙胺诱导生成的式(II)的化合物具有较高的de值，本发明中式(II)化合物的de值达到96%。将式(II)的化合物通过结晶或做成盐的方法，可以进一步提高其de值达99%以上。

将式(II)的化合物脱除手性辅基可得到氮保护的(3R,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶(V)，手性辅基通过催化氢化的方法脱除，催化氢化所用的溶剂为C_1-4的醇、醋酸及其混合溶剂，反应温度为0~80°C；催化氢化所用的催化剂为5%或10%的钯碳；氢化的压力为1~10个大气压。氮上的R保护基若为苄氧羰基或苄基，可以在氢化脱除手性辅基时一起脱除，此时式(V)中的R变为氢。脱除手性辅基后，所得的产物(V)的ee值与式(II)的de值一致，大于99%。

式(V)的化合物与甲醛水溶液或多聚甲醛在酸或碱的存在下发生还原胺化反应，在3位的氨基上上一个甲基，即得到了氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)。此反应为常规反应。所述酸为醋酸，所述碱为甲醇钠。

式(II)的化合物也可以先与甲醛水溶液或多聚甲醛在酸或碱的存在下发生还原胺化反应，得到如式(IV)的氮甲基化的化合物，再通过催化氢化脱除手性辅基得到氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)。所述酸为醋酸，所述碱为甲醇钠。催化氢化所用的溶剂为C_1-4的醇、醋酸及其混合溶剂，反应温度为0~80°C；催化氢化所用的催化剂为5%或10%的钯碳；氢化的压力为1~10个大气压。氮上的R保护基若为苄氧羰基或苄基，同样在氢化时会一起脱除，这样式(I)中的R变为氢。

本发明还涉及一种化合物以及其盐，所述化合物的结构式如式(II)所示：

其中，R为氨基保护基，特别是通过水解或氢化可脱除的C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。较佳地，所述R为叔丁氧羰基，所述的盐为草酸盐。

本发明还提供了一种制备式(III)所示的3-哌啶酮的方法。以式(VII)化合物为原料，与碘甲烷在碱存在下发生加成反应得到式(VI)化合物，式(VI)化合物脱除羧基酯COOR’就可以得到式(III)所示的3-哌啶酮。

其中，R为氨基保护基，特别是通过水解或氢化可脱除的C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基；R’为C_1-4烷基。式(VII)化合物与碘甲烷发生加成反应，所述碱为碳酸钾、碳酸钠等。较佳地，所述脱除羧基酯的方法为在酸性水溶液中回流反应脱除。

本发明的有益效果具体在于：

1、本发明以式(III)所示的4-甲基-3-哌啶酮，利用手性诱导一步还原胺化构建了两个手性中心，以较高的ee值得到了(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)；而且原料便宜，路线简洁，无废弃异构体排放，适合于大规模工业化生产。

2、本发明还涉及式(III)化合物的合成方法；以及从式(II)化合物到产品氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的两条不同的合成路线，合成方式选择灵活方便。

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。

实施例1：1-苄基-4-甲基-3-氧代哌啶-4-羧酸甲酯（1-2）的制备

在氮气保护下，将1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸甲酯（1-1）（上海骏颐医药科技有限公司）5.0g和碳酸钾8.4g加入到100mL丙酮中，然后缓慢加入碘甲烷5.8g，反应混合物加热至80℃回流12小时。反应结束降至室温，过滤除去固体，再减压蒸除溶剂，将残余物溶于50mL乙酸乙酯和50mL水中，分层后分出有机相，水相用50mL乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，用食盐水洗（50ml*2次），无水硫酸钠干燥，过滤、旋干有机相得淡黄色粘稠液体1-苄基-4-甲基-3-氧代哌啶-4-羧酸甲酯（1-2）4.5g，产率：85.0%。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ11.85(s,1H),7.33-7.26(m,5H),3.76(s,3H),3.61(s,2H),3.11(s,2H),2.60-2.58(m,2H),2.36-2.32(m,2H).ESI-MS:m/z=262(M⁺+1)

实施例2：1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮（2-1）的制备

将1-苄基-4-甲基-3-氧代哌啶-4-羧酸甲酯（1-2）10.0g加入到50mL的6mol/L的盐酸中，反应液加热至100℃回流5小时。反应结束降至室温，减压蒸除溶剂，将残余物溶于50mL水中，并用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节PH=10，加入乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用少量食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂得到黄色粘稠液体1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮（2-1）6.8g，产率：87.5%。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30–7.25(m,5H),3.54(s,2H),3.20(d,J=12Hz,1H),2.89(m,1H),2.75(d,J=12Hz,1H),2.41–2.31(m,2H),2.00(m,1H),1.62–1.60(m,1H),1.05(s,3H).ESI-MS:m/z=204(M⁺+1).

实施例3：1-叔丁氧羰基-4-甲基-哌啶-3-酮（3-1）的制备

将1-苄基-4-甲基哌啶-3-酮（2-1）5.0g溶于50mL四氢呋喃中，并加入0.5g的Pd/C(5%)和5.9g的二碳酸二叔丁酯，反应混合物在室温常压加氢反应12小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，得到淡黄色粘稠液体1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-3-酮（3-1）5.2g，产率：99.9%。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.91–3.99(m,2H),3.39(m,1H),2.48–2.43(m,1H),2.12–2.07(m,1H),1.64–1.50(m,2H),1.64(s,9H),1.13(d,J=5.3Hz,3H).ESI-MS:m/z=214(M⁺+1).

实施例4：(R)-3-((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-4-甲基-1-羧酸叔丁酯（4-2）的制备

在氮气保护下，将1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-3-酮（3-1）（常州达欧化工有限公司）5.0g和R-(+)-α-甲基苄胺（4-1）（广德科苑化工有限公司）2.8g加入到50mL苯中，于80℃回流分水5小时。反应结束降至室温，减压蒸除溶剂，将残余物溶于50mL乙醇中，并加入0.5g的Ranny-Ni（雷尼镍），5公斤压力室温反应24小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，柱层析纯化得到淡黄色液体(R)-3-((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶4-甲基-1-羧酸叔丁酯（4-2）6.2g，产率：83.2%，de值：96.3%。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37–7.20(m,5H),3.87–3.86(m,1H),3.68–3.63(m,2H),2.97(m,2H),2.58(m,1H),1.55–1.46(m,2H),1.81–1.79(m,1H),1.40(s,9H),1.29(d,J=8.0Hz,3H),1.00(d,J=8.0Hz,3H).ESI-MS:m/z=319(M⁺+1).

实施例5：(3R,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（5-1）的制备

将(R)-3-((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-4-甲基-1-羧酸叔丁酯（4-2）6.2g和Pd/C0.5g加入到20mL乙醇和20mL醋酸的混合溶液中，10公斤压力室温反应48小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，得到淡黄色粘稠液体(3R,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（5-1）3.6g，收率：87.4%，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.07(d,J=8.0Hz,1H),3.92(d,J=8.0Hz,1H),3.74–3.72(m,1H),3.30(m,1H),3.14-3.11(m,1H),3.14-3.11(m,1H),2.92–2.89(m,1H),1.55(m,2H),1.46(s,9H),1.12(d,J=8Hz,3H).MS(ESI)m/z=215(M⁺+1).

实施例6：(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（6-1）的制备

将4.5g甲醇钠溶于40mL甲醇中，再将多聚甲醛5.0g和(3R,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（5-1）3.6g加入到该溶液中，室温搅拌24h，至TLC检测原料反应结束。然后硼氢化钠1.9g慢慢加入体系，反应液在40°C下继续搅拌3h，反应结束后溶剂旋干，再加入乙酸乙酯，水洗，干燥，蒸除溶剂即得产品(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（6-1）3.4g，收率：87.8%。¹HNMR(400MHz,CDCl³)δ3.933.82(m,1H),3.683.57(m,1H),3.413.39(m,1H),3.22(s,1H),3.07(s,1H),2.68(s,3H),2.18–2.14(m,1H),1.68–1.57(m,2H),1.46(s,9H),1.14(d,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z=229(M⁺+1).

实施例7：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（7-1）的制备

将(R)-3-((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-4-甲基-1-羧酸叔丁酯（4-2）1.0g加入到12mL二氯乙烷中，再依次加入37%的甲醛水溶液0.15mL和醋酸0.28g,边搅拌边加入硼氢化钠0.18g,室温反应2小时。反应结束后，向体系中加入10mL饱和碳酸氢钠，分层后，分出有机相，水相用二氯乙烷再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂得无色液体，柱层析纯化得到(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（7-1）0.9g，收率86.2%。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.20(m,5H),4.27–3.97(m,2H),3.78(s,1H),2.94(t,J=12.8Hz,1H),2.48(dt,J=10.7,4.2Hz,1H),2.28(s,1H),2.01(s,3H),1.73(d,J=11.1Hz,H),1.66(d,J=12.6Hz,1H),1.52–1.55(m,1H),1.44(s,9H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z=243(M⁺+1).

实施例8：(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（6-1）的制备

将(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基((R)-1-苯基乙基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（7-1）0.7g和Pd/C0.07g加入到10mL乙醇中，在20公斤压力40°C时反应48小时。反应结束，用垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，旋干滤液，得到淡无色粘稠液体(3R,4R)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（6-1）0.46g，收率：95.9%。谱图数据见实施例6。

综上所述，本发明的氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不对称合成方法工艺合理，路线简洁，利用手性诱导一步还原胺化构建了两个手性中心，以较高的ee值得到了所要的产品，而且原料便宜，无废弃异构体排放，适合于大规模工业化生产。

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims

1.一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，该方法包含通过以下不对称合成步骤，得到具有式(I)手性结构的式(II)化合物：

(1)将3-哌啶酮(III)与手性胺(R)-1-苯乙胺发生脱水反应；

(2)通过催化氢化的方式还原所述的脱水产物得到式(II)化合物，再将式(II)转化成式(I)化合物；

其中，R为C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基、苄基或氢。

2.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为雷尼镍。

3.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为钯碳催化剂。

4.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述脱水反应采用溶剂回流分水的方法，所述溶剂选自能够与水形成共沸的甲苯、苯、正己烷。

5.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述的氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)通过式(II)化合物N-甲基化反应生成式(IV)化合物后再脱除手性辅基制备得到，

6.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述的氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)通过式(II)化合物脱除手性辅基生成式(V)后再进行N-甲基化反应制备得到，

7.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述的式(III)所示的3-哌啶酮通过式(VI)化合物脱除羧基酯-COOR’制备，

其中，R为C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基、苄基或氢；R’为C_1-4烷基。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物通过式(VII)化合物与碘甲烷在碱催化下进行制备，

9.一种化合物以及其盐，其特征在于，所述化合物的结构式如式(II)所示：

其中，R为C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基、苄基或氢。

10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述的R为通过水解或氢化可脱除的C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。