CN103833725A - 一种合成5-n-叔丁氧羰基-5-n-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，包括下列步骤：2-溴-5-硝基噻吩（化合物II）与铁粉和氯化铵还原反应得到5-溴噻吩-2-胺（化合物III）；化合物III然后与二碳酸二叔丁酯反应得到5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯（化合物IV）；化合物IV与有机碱以及碘甲烷或硫酸二甲酯反应得到5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯（化合物V）；冰盐浴和氮气气氛下，化合物V与金属有机试剂发生卤金属交换反应，然后二氧化碳置换体系中的氮气，继续反应，即得到5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸；该方法具有合成路线短、操作简便、产率高、易于工业化的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及雷替曲塞中间体制备技术领域，更具体地，是指一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法。
背景技术
雷替曲塞是由英国捷利康（zeneca）公司研发的一种抗肿瘤药物，于1996年首次在英国上市，随后在法国、澳大利亚、西班牙、加拿大等国上市。雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，主要用于晚期结直肠癌的治疗，临床试验表明雷替曲塞的效果优于或相当于5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用。且避免了5-氟尿嘧啶的不良反应和复杂的给药方法。
化合物5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸是合成雷替曲塞的关键中间体。目前报道5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的合成方法有以下几条：
（1）以2-噻吩甲醛为原料，经7步反应得到5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸(Chinese journal of medicinal chemistry2007，17，368-371)。该合成路线冗长，总共7步反应，第一步为硝化反应，危险性高，收率低，且不容易分离提纯，第二步氧化反应，后处理麻烦，产率低，所以该方法不利于工业化生产。
（2）以2-噻吩甲酸为原料，经6步反应得到5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸(CN201110001785.0)。该路线冗长，总共6步反应，涉及硝化反应，危险性高，大部分是4位取代产物，5位取代产物收率低，需要柱层析纯化，后处理麻烦，不利于放大生产。
（3）以2-噻吩甲酸为原料，经3步反应得到5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸(Journal of Medicinal Chemistry,1991,34,1594-1605)。该路线虽然只有三步反应，但是第一步用到curtius重排，产率比较低，第三步用正丁基锂拔氢，温度需要控制在-60～-80℃，不易操作，条件苛刻。所以该方法也不利于工业化生产。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、易于工业化生产的优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
a、将化合物II溶于醇水混合溶剂中，然后加入铁粉和氯化铵，氮气保护下，加热或回流条件下经还原反应得到化合物III；
b、将化合物III溶于四氢呋喃或甲醇中，在有机碱存在条件下，化合物III与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IV；
c、将化合物IV溶于四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中，先加入有机碱反应后，再加入碘甲烷或硫酸二甲酯继续反应得到化合物V；
d、冰盐浴下，将化合物V溶于四氢呋喃或乙醚中，氮气气氛下，加入金属有机试剂，化合物V与金属有机试剂发生卤金属交换反应，然后用二氧化碳气体置换体系中的氮气，继续反应，反应结束后在冰浴条件下加入饱和氯化铵液体调节pH=5-6，即得到化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸。
较佳地，步骤a中，所述醇水混合溶剂为甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂，其中甲醇或乙醇与水的体积之比为3-4：1；所述醇水混合溶剂相对于化合物II的质量之比为8-10：1。所述化合物II与铁粉的摩尔量之比为1:3-5，所述化合物II与氯化铵的摩尔量之比为1:3-5，所述加热温度为70-100℃，所述还原反应时间为4-8小时。
较佳地，步骤a中，所述的还原反应完成后，还包括步骤：将反应体系冷却到50-60℃时，趁热抽滤，收集滤液，然后将滤液中的有机溶剂蒸发去除，然后进行减压蒸馏得到化合物III。
较佳的，采用水泵连接旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发；水泵进行蒸发的压力为0.01MPa，旋转蒸发仪水浴温度为35-40℃。
较佳的，采用油泵，搭连蒸馏装置，油浴加热条件下，进行减压蒸馏；所述油泵减压蒸馏的压力为0.001MPa，油浴温度为100-120℃。
较佳地，步骤b中，所述四氢呋喃或甲醇相对于化合物III的质量之比为6-8：1；所述有机碱为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物III与所述有机碱的摩尔量之比为1:1.2～1.5；所述化合物III与二碳酸二叔丁酯的摩尔量比为1:1.2～1.5；所述反应温度为25℃～40℃，反应时间为4～6小时。
较佳地，步骤b中，所述反应结束后，还包括步骤：加水和有机溶剂进行萃取，分出有机相，先用稀盐酸洗涤去除有机相中残留的有机碱，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤过量的酸，然后用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥，抽滤后，蒸发去除有机溶剂即得到化合物IV的粗品，然后对化合物IV的粗品进行重结晶。
较佳的，所述水和有机溶剂的体积比为1.5-2：1；萃取时，水和有机溶剂总量与反应混合溶液的体积比为3-5：1；萃取温度为15-20℃。
较佳的，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿，优选为乙酸乙酯。
较佳的，采用水泵连接旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发；水泵进行蒸发的压力为0.01MPa，旋转蒸发仪水浴温度为35-40℃。
较佳的，所述稀盐酸的浓度为1-2mol/L，洗涤时的稀盐酸和有机相的体积比为0.3-0.5：1，洗涤的次数为1-2次。
较佳的，所述重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙醚、丙酮或上述任意两种或两种以上溶剂的混合物；重结晶时，化合物IV粗品与溶剂的质量比为1：3-6；加热溶解后，回流30-60min，缓慢降至20-25℃时析出晶体。
较佳的，选用体积比为3-5:1的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂进行重结晶。
较佳地，步骤c中，所述四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿相对于化合物IV的质量之比为6-8：1；所述有机碱为氢化钠或二异丙基氨基锂；所述化合物IV与所述有机碱的摩尔量之比为1:1.5～2；所述化合物IV与碘甲烷或硫酸二甲酯的摩尔量之比为1:1.5～2。
较佳的，步骤c中，所述有机碱在冰浴（-5-0℃）下加入，反应时间为0.5-1小时；然后冰浴下加入碘甲烷或硫酸二甲酯，0.5-1小时后撤去冰浴，室温下（20-25℃）继续反应2～4小时。
较佳地，步骤c中，所述反应结束后，还包括步骤：冰浴（-5-0℃）下，加入饱和氯化铵溶液，调pH=5～6。然后加水和有机溶剂进行萃取，分出有机相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥，抽滤后，蒸发去除有机溶剂即得到化合物V的粗品；然后对化合物V的粗品进行重结晶。
较佳的，所述水和有机溶剂的体积比为1.5-2：1；萃取时，水和有机溶剂总量与反应混合溶液的体积比为3-5：1；萃取温度为15-20℃。
较佳的，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿，进一步优选为乙酸乙酯。
较佳的，采用水泵连接旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发；水泵进行蒸发的压力为0.01MPa，旋转蒸发仪水浴温度为35-40℃。
较佳的，所述重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙醚、丙酮或上述任意两种或两种以上溶剂的混合物；重结晶时，化合物V的粗品与溶剂的质量比1：3-6；加热溶解后，回流40-80min，缓慢降至15-20℃时析出晶体。
较佳的，选用体积比为2-4:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂进行重结晶。
较佳地，步骤d中，所述四氢呋喃或乙醚与化合物V的质量之比为6-8：1；所述金属有机试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液；所述化合物V与异丙基氯化镁的摩尔量之比为1:1.2～1.5；所述冰盐浴温度为-10～0℃；所述卤金属交换反应时间为0.5-1小时；所述用二氧化碳气体置换体系中氮气后，继续反应2-4小时。
较佳的，所述异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液中的异丙基氯化镁的浓度为1-2mol/L。
较佳地，步骤d中，还包括步骤：反应结束后，撤去冰浴，恢复室温（20-25℃），加水和有机溶剂进行萃取，分出有机相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥，抽滤后，蒸发去除有机溶剂即得到化合物I的粗品，然后对化合物I的粗品进行重结晶。
较佳的，所述水和有机溶剂的体积比为1.5-2：1；萃取时，水和有机溶剂总量与反应混合溶液的体积比为3-5：1；萃取温度为15-20℃。
较佳的，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿，优选为乙酸乙酯。
较佳的，采用水泵连接旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发；水泵进行蒸发的压力为0.01MPa，旋转蒸发仪水浴温度为35-40℃。
较佳的，所述重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙醚、丙酮或上述两种或两种以上溶剂的混合物；重结晶时，化合物I的粗品与溶剂的质量比1：3-6；加热溶解后，回流60-90min，缓慢降至10-15℃时析出晶体。
较佳的，选用体积比为2-4:1的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂进行重结晶。
本发明所使用的原料2-溴-5-硝基噻吩（化合物II）是易于购买得到的试剂。
本发明的有益效果如下：
1、本发明采用2-溴-5-硝基噻吩（化合物II）为原料经硝基还原、叔丁氧羰基保护、取代，卤金属交换等反应得到化合物5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸，只需四步反应。合成路线简短，操作简便，条件易控，总收率高（40%-70%），产品纯度高（纯度大于99.8%）。
2、本发明不涉及昂贵和污染型的化学试剂、危险的硝化反应以及不易操控的低温反应。
3、本发明的合成方法的后处理不仅操作简单，而且产品纯度高，易于工业化生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的技术方案。应理解，本发明提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤；还应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
1.1化合物III即5-溴噻吩-2-胺的制备
将原料2-溴-5-硝基噻吩（10g48.3mmol）溶于80ml乙醇和25ml水的混合溶剂中，加入氯化铵10.1g，加入铁粉12.5g，氮气保护下，缓慢加热到70℃，反应8小时，反应结束后，在体系冷却到50℃时，趁热抽滤，将滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出有机溶剂，然后用油泵（0.001MPa）油浴减压蒸馏，油浴温度为100-120℃，80-81℃出溜分，得到化合物III6.9g，收率80.7%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.98(s,2H),6.44(d,1H),5.74(d,1H)。
MS(EI):m/e=177。
1.2化合物III即5-溴噻吩-2-胺的制备
将原料2-溴-5-硝基噻吩（10g48.3mmol）溶于85ml甲醇和25ml水的混合溶剂中，加入氯化铵8.8g，加入铁粉11.5g，氮气保护下，缓慢加热到80℃，反应6小时，反应结束后，在体系冷却到50℃时，趁热抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，38℃）蒸出有机溶剂，然后用油泵（0.001MPa）油浴减压蒸馏，油浴温度为100-120℃，80-81℃出馏分，最后得到化合物III7.1g，收率83.0%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.98(s,2H),6.44(d,1H),5.74(d,1H)。
MS(EI):m/e=177。
1.3化合物III即5-溴噻吩-2-胺的制备
将原料2-溴-5-硝基噻吩（10g48.3mmol）溶于80ml甲醇和20ml水的混合溶剂中，加入氯化铵12.0g，加入铁粉8.5g，氮气保护下，缓慢加热到90℃，反应5小时，反应结束后，在体系冷却到60℃时，趁热抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出有机溶剂，然后用油泵（0.001MPa）油浴减压蒸馏，油浴温度为100-120℃，80-81℃出馏分，最后得到化合物III7.2g，收率84.2%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.98(s,2H),6.44(d,1H),5.74(d,1H)。
MS(EI):m/e=177。
1.4化合物III即5-溴噻吩-2-胺的制备
将原料2-溴-5-硝基噻吩（10g48.3mmol）溶于80ml甲醇和25ml水的混合溶剂中，加入氯化铵8.1g，加入铁粉8.5g，氮气保护下，缓慢加热到85℃，反应6小时，反应结束后，在体系冷却到60℃时，趁热抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出有机溶剂，然后用油泵（0.001MPa）油浴减压蒸馏，油浴温度为100-120℃，80-81℃出馏分，最后得到化合物III7.0g，收率81.9%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.98(s,2H),6.44(d,1H),5.74(d,1H)。
MS(EI):m/e=177。
实施例2
2.1化合物IV即5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯的制备
取实施例1获得的化合物III5-溴噻吩-2-胺（5g，28.3mmol）溶于40ml甲醇中，加入三乙胺3.54g、二碳酸二叔丁酯7.6g，25℃下，反应4小时；反应结束后，加50ml乙酸乙酯和90ml水萃取，萃取温度15-20℃，分出有机相，先用1M稀盐酸洗涤体系残留的碱，接着饱和碳酸氢钠洗涤过量的酸，最后饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸发去除有机溶剂，得到化合物IV的粗品9g。然后用36ml乙酸乙酯与12ml石油醚的混合溶剂溶解，加热至回流，40min后，慢慢降至25℃时有晶体析出得到化合物IV4.9g，62.6%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.85(s,1H),6.44(d,1H),5.74(d,1H),1.52（s，9H）。
MS(EI):m/e=277。
2.2化合物IV即5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯的制备
取实施例1获得的化合物III5-溴噻吩-2-胺（5g，28.3mmol）溶于40ml甲醇中，加入吡啶2.9g、二碳酸二叔丁酯7.7g，缓慢升温到30℃，反应4小时，反应结束后，用45ml乙酸乙酯和80ml水萃取，分出有机相先用1M稀盐酸洗涤体系残留的碱，接着饱和碳酸氢钠洗涤过量的酸，最后饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出有机溶剂，得到化合物IV的粗品9.1克，然后用40ml乙酸乙酯与10ml石油醚的混合溶剂溶解，加热至回流，50min后，慢慢降至20℃时有晶体析出得到化合物IV5.3.g，收率67.7%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.85(s,1H),6.44(d,1H),5.74(d,1H),1.52（s，9H）。
MS(EI):m/e=277。
2.3化合物IV即5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯的制备
取实施例1获得的化合物III5-溴噻吩-2-胺（5g，28.3mmol）溶于40ml四氢呋喃中，加入三乙胺4.2g、二碳酸二叔丁酯7.8g，缓慢升温到40℃，反应6小时，反应结束后，用50ml乙酸乙酯和80ml水萃取，分出有机相先用1M稀盐酸洗涤体系残留的碱，接着饱和碳酸氢钠洗涤过量的酸，最后饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出有机溶剂，得到化合物IV的粗品8.9克，然后用45ml乙酸乙酯与10ml石油醚的混合溶剂溶解，加热至回流，60min后，慢慢降至20℃时有晶体析出得到化合物IV6.3g，80.5%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.85(s,1H),6.44(d,1H),5.74(d,1H),1.52（s，9H）。
MS(EI):m/e=277。
2.4化合物IV即5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯的制备
取实施例1获得的化合物III5-溴噻吩-2-胺（5g，28.3mmol）溶于40ml四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺4.9g、二碳酸二叔丁酯8.8g，缓慢升温到40℃，反应6小时，反应结束后，用55ml乙酸乙酯和85ml水萃取，分出有机相先用1M稀盐酸洗涤体系残留的碱，接着饱和碳酸氢钠洗涤过量的酸，最后饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出有机溶剂，得到化合物IV的粗品9.3g，然后用48ml乙酸乙酯与12ml石油醚的混合溶剂溶解，加热至回流，50min后，慢慢降至20℃时有晶体析出得到化合物IV6.0.g，收率76.7%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=8.85(s,1H),6.44(d,1H),5.74(d,1H),1.52（s，9H）。
MS(EI):m/e=277。
实施例3
3.1化合物V即5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯的制备
将实施例2获得的化合物IV5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯（4g，14.4mmol）溶于30ml四氢呋喃中，冰浴（-5-0℃）下加入氢化钠（60wt%含量）0.88g，反应半小时后，加入碘甲烷3.08g，继续在-5-0℃下反应0.5小时，撤去冰浴，室温20℃反应3小时；冰浴下（-5-0℃），加入饱和氯化铵溶液，调PH=5～6，加60mL水和40ml乙酸乙酯进行萃取，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物V的粗品5.0g，然后加入总量为30mL体积比为4:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流40min后，慢慢降至20℃时析出结晶，得到化合物V3.9g，收率92.8%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.68(d,1H),5.64(d,1H),3.41(s,3H).1.43（s，9H）。
MS(EI):m/e=291。
3.2化合物V即5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯的制备
将实施例2获得的化合物IV5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯（4g，14.4mmol）溶于30ml四氢呋喃中，冰浴（-5-0℃）下加入氢化钠（60%含量）0.92g，反应半小时后，加入碘甲烷3.18g，继续在-5-0℃下反应40分钟，撤去冰浴，室温20℃反应2小时，冰浴下（-5-0℃），加入饱和氯化铵溶液，调pH=5～6，加70mL水和40ml乙酸乙酯进行萃取，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物V的粗品5.1g，然后加入总量为32mL体积比为4:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流50min后，慢慢降至18℃时析出结晶，得到化合物V4.1g，收率97.6%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.68(d,1H),5.64(d,1H),3.41(s,3H).1.43（s，9H）。
MS(EI):m/e=291。
3.3化合物V即5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯的制备
将实施例2获得的化合物IV5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯（4g，14.4mmol）溶于30ml四氢呋喃中，冰浴（-5-0℃）下加入氢化钠（60%含量）0.94g，反应半小时后，加入硫酸二甲酯3.08g，继续在-5-0℃下反应0.5小时，撤去冰浴，室温20℃反应3小时，冰浴下（-5-0℃），加入饱和氯化铵溶液，调PH=5～6，加90mL水和45ml乙酸乙酯进行萃取，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物V的粗品5.2g，然后加入总量为28mL体积比为4:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流70min后，慢慢降至15℃时析出结晶，得到化合物V3.8g，收率90.5%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.68(d,1H),5.64(d,1H),3.41(s,3H).1.43（s，9H）。
MS(EI):m/e=291。
3.4化合物V即5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯的制备
将实施例2获得的化合物IV5-溴噻吩-2-氨基甲酸叔丁酯（4g，14.4mmol）溶于30ml四氢呋喃中，冰浴（-5-0℃）下加入二异丙基氨基锂(1M)24ml，反应半小时后，加入硫酸二甲酯3.18g，继续在-5-0℃下反应0.5小时，撤去冰浴，室温20℃反应4小时，冰浴下（-5-0℃），加入饱和氯化铵溶液，调PH=5～6，加85mL水和55ml乙酸乙酯进行萃取，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物V的粗品5.4g，然后加入总量为35mL体积比为4:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流80min后，慢慢降至18℃时析出结晶，得到化合物V3.6g，收率85.7%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=6.68(d,1H),5.64(d,1H),3.41(s,3H).1.43（s，9H）。
MS(EI):m/e=291。
实施例4
4.1化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的制备
将实施例3获得的化合物V5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯（3g，10.3mmol）溶于25ml无水四氢呋喃中,氮气气氛下，用冰盐浴控制温度在-10℃-0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（2M）6.28ml，反应半小时后，用二氧化碳气体置换氮气，继续反应3小时后，缓慢滴加饱和氯化铵液体，调节pH=5-6，撤去冰盐浴，恢复室温25℃后，加入40ml乙酸乙酯和65ml水萃取，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物I的粗品3.5g，然后加入总量为19mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流80min后，慢慢降至15℃时析出结晶，得到化合物I2g，收率75.5%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=11.2（s,1H）6.65(d,1H),5.60(d,1H),3.41(s,3H).1.44（s，9H）。
MS(EI):m/e=257。
4.2化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的制备
将实施例3获得的化合物V5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯（3g，10.3mmol）溶于24ml无水四氢呋喃中，氮气气氛下，用冰盐浴控制温度在-10℃-0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（2M）6.58ml，反应半小时后，用二氧化碳气体置换氮气，继续反应4小时后，缓慢滴加饱和氯化铵液体，调节pH=5-6，撤去冰盐浴，恢复室温25℃后，加入40ml乙酸乙酯和70ml水萃取，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物I的粗品3.6g，然后加入总量为24mL体积比为2:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流70min后，慢慢降至12℃时析出结晶，得到化合物I2.1g，收率79.2%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=11.2（s,1H）6.65(d,1H),5.60(d,1H),3.41(s,3H).1.44（s，9H）。
MS(EI):m/e=257。
4.3化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的制备
将实施例3获得的化合物V5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯（3g，10.3mmol）溶于28ml无水乙醚中,氮气气氛下，用冰盐浴控制温度在-10℃-0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（2M）7.5ml，反应一小时后，用二氧化碳气体置换氮气，继续反应4小时后，缓慢滴加饱和氯化铵液体，调节pH=5-6，撤去冰盐浴，恢复室温25℃后，加入50ml乙酸乙酯和80ml水萃取，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物I的粗品3.6g，然后加入总量为22mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流90min后，慢慢降至10℃时析出结晶，得到化合物I2.3g，收率86.8%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=11.2（s,1H）6.65(d,1H),5.60(d,1H),3.41(s,3H).1.44（s，9H）。
MS(EI):m/e=257。
4.4化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的制备
将实施例3获得的化合物V5-溴噻吩-2-（N-甲基氨基）甲酸叔丁酯（3g，10.3mmol）溶于25ml无水乙醚中，氮气气氛下，用冰盐浴控制温度在-10℃-0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（1M）13.0ml，反应一小时后，用二氧化碳气体置换氮气，继续反应3小时后，缓慢滴加饱和氯化铵液体，调节pH=5-6，撤去冰盐浴，恢复室温25℃后，加入45ml乙酸乙酯和85ml水萃取，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液用水泵和旋转蒸发仪（0.01MPa，40℃）蒸出溶剂，得到化合物I的粗品3.5g，然后加入总量为20mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚溶解，加热回流80min后，慢慢降至14℃时析出结晶，得到化合物I2.1g，收率79.2%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=11.2（s,1H）6.65(d,1H),5.60(d,1H),3.41(s,3H).1.44（s，9H）。
MS(EI):m/e=257。
综上所述，本发明合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、易于工业化生产的优点。
需要说明的是，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (17)
1.一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
a、将化合物II溶于醇水混合溶剂中，然后加入铁粉和氯化铵，氮气保护下，加热或回流条件下经还原反应得到化合物III；
b、将化合物III溶于四氢呋喃或甲醇中，在有机碱存在条件下，化合物III与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IV；
c、将化合物IV溶于四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中，先加入有机碱反应后，再加入碘甲烷或硫酸二甲酯继续反应得到化合物V；
d、冰盐浴下，将化合物V溶于四氢呋喃或乙醚中，氮气气氛下，加入金属有机试剂，化合物V与金属有机试剂发生卤金属交换反应，然后用二氧化碳气体置换体系中的氮气，继续反应，反应结束后在冰浴条件下加入饱和氯化铵液体调节pH=5-6，即得到化合物I即5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸。
2.如权利要求1所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤a中，所述醇水混合溶剂为甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂，其中甲醇或乙醇与水的体积之比为3-4：1；所述醇水混合溶剂相对于化合物II的质量之比为8-10：1；所述化合物II与铁粉的摩尔量之比为1:3-5，所述化合物II与氯化铵的摩尔量之比为1:3-5，所述加热温度为70-100℃，所述还原反应时间为4-8小时。
3.如权利要求2所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤a中，所述的还原反应完成后，还包括步骤：将反应体系冷却到50-60℃时，趁热抽滤，收集滤液，然后将滤液中的有机溶剂蒸发去除，然后进行减压蒸馏得到化合物III。
4.如权利要求3所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，采用水泵连接旋转蒸发仪，进行有机溶剂的蒸发；水泵进行蒸发的压力为0.01MPa，旋转蒸发仪水浴温度为35-40℃；所述减压蒸馏为：采用油泵，搭连蒸馏装置，油浴加热条件下，进行减压蒸馏，所述油泵减压蒸馏的压力为0.001MPa，油浴温度为100-120℃。
5.如权利要求1所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤b中，所述四氢呋喃或甲醇相对于化合物III的质量之比为6-8：1；所述有机碱为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述化合物III与所述有机碱的摩尔量之比为1:1.2～1.5；所述化合物III与二碳酸二叔丁酯的摩尔量比为1:1.2～1.5；所述反应温度为25℃～40℃，反应时间为4～6小时。
6.如权利要求5所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤b中，所述反应结束后，还包括步骤：加水和有机溶剂进行萃取，分出有机相，先用稀盐酸洗涤去除有机相中残留的有机碱，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤过量的酸，然后用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥，抽滤后，蒸发去除有机溶剂即得到化合物IV的粗品，然后对化合物IV的粗品进行重结晶。
7.如权利要求6所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的体积比为1.5-2：1；萃取时，水和有机溶剂总量与反应混合溶液的体积比为3-5：1；萃取温度为15-20℃；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。
8.如权利要求6所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙醚、丙酮或上述任意两种或两种以上溶剂的混合物；重结晶时，化合物IV粗品与溶剂的质量比为1：3-6；加热溶解后，回流30-60min，缓慢降至20-25℃时析出晶体。
9.如权利要求1所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤c中，所述四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿相对于化合物IV的质量之比为6-8：1；所述有机碱为氢化钠或二异丙基氨基锂；所述化合物IV与所述有机碱的摩尔量之比为1:1.5～2；所述化合物IV与碘甲烷或硫酸二甲酯的摩尔量之比为1:1.5～2。
10.如权利要求9所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤c中，所述有机碱在冰浴下加入，反应时间为0.5-1小时；然后冰浴下加入碘甲烷或硫酸二甲酯，0.5-1小时后撤去冰浴，室温下继续反应2～4小时。
11.如权利要求10所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤c中，所述反应结束后，还包括步骤：冰浴下，加入饱和氯化铵溶液，调pH=5～6；然后加水和有机溶剂进行萃取，分出有机相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥，抽滤后，蒸发去除有机溶剂即得到化合物V的粗品；然后对化合物V的粗品进行重结晶。
12.如权利要求11所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的体积比为1.5-2：1；萃取时，水和有机溶剂总量与反应混合溶液的体积比为3-5：1；萃取温度为15-20℃；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。
13.如权利要求11所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙醚、丙酮或上述任意两种或两种以上溶剂的混合物；重结晶时，化合物V的粗品与溶剂的质量比1：3-6；加热溶解后，回流40-80min，缓慢降至15-20℃时析出晶体。
14.如权利要求1所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤d中，所述四氢呋喃或乙醚与化合物V的质量之比为6-8：1；所述金属有机试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液；所述化合物V与异丙基氯化镁的摩尔量之比为1:1.2～1.5；所述冰盐浴温度为-10～0℃；所述卤金属交换反应时间为0.5-1小时；所述用二氧化碳气体置换体系中氮气后，继续反应2-4小时。
15.如权利要求14所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，步骤d中，还包括步骤：反应结束后，撤去冰浴，恢复室温，加水和有机溶剂进行萃取，分出有机相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸钠干燥，抽滤后，蒸发去除有机溶剂即得到化合物I的粗品，然后对化合物I的粗品进行重结晶。
16.如权利要求15所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的体积比为1.5-2：1；萃取时，水和有机溶剂总量与反应混合溶液的体积比为3-5：1；萃取温度为15-20℃；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿。
17.如权利要求15所述的一种合成5-N-叔丁氧羰基-5-N-甲基氨基-2-噻吩甲酸的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、乙醚、丙酮或上述两种或两种以上溶剂的混合物；重结晶时，化合物I的粗品与溶剂的质量比1：3-6；加热溶解后，回流60-90min，缓慢降至10-15℃时析出晶体。
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