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CN103796656A - 苯二氮卓的投与 - Google Patents

苯二氮卓的投与 Download PDF

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CN103796656A
CN103796656A CN201280039077.9A CN201280039077A CN103796656A CN 103796656 A CN103796656 A CN 103796656A CN 201280039077 A CN201280039077 A CN 201280039077A CN 103796656 A CN103796656 A CN 103796656A
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diazepam
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史蒂夫·卡特
大卫·梅代罗斯
加里·托马斯·格沃兹
安德鲁·洛克斯雷
马克·米奇尼克
大卫·哈尔
爱德华·T·马焦
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Hale BioPharma Ventures LLC
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Abstract

本发明涉及供经鼻投与的医药组合物、制造和使用所述组合物的方法,所述医药组合物包含一种或一种以上苯二氮卓药物。

Description

苯二氮卓的投与
相关申请案的交叉引用
本申请案主张2011年6月14日申请的美国临时申请案61/497,017和2011年12月13日申请的美国临时申请案61/570,110的优先权,它们各自以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请案涉及苯二氮卓药物和它们的组合的经鼻投与。
背景技术
作为非限制性实例,苯二氮卓家族由例如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)和咪达唑仑(midazolam)的药物组成。已经观测到这一家族中的药物具有镇静、镇定和肌肉松弛性质。经常将它们分类成抗焦虑剂和骨骼肌松弛剂。认为它们可用于预防、治疗或改善焦虑、失眠、激动、癫痫发作(例如由癫痫症引起的癫痫发作)、肌肉痉挛和僵直症的症状;与持续滥用中枢神经系统镇静剂有关的药物戒断症状;和因暴露于神经毒剂而引起的症状。
认为苯二氮卓通过与神经元的GABAA受体结合来起作用,可能引起受体形状改变并且使其更易于由γ-氨基丁酸(GABA)接近。
GABA是一种抑制性神经传递素,它在与GABAA受体结合时有助于Cl-离子进入受体所结合的神经元。Cl-离子增加使神经元膜超极化。这完全或实质上降低神经元载运作用电位的能力。将这种受体作为目标在治疗许多可能由通过神经系统的作用电位过多引起的病症(例如破伤风和癫痫症)中都特别有用。
当前苯二氮卓药物的调配物可以经口、经直肠或非经肠投与。在许多情况下,利用这些和其它类型的调配物的能力由于溶解度问题而受到极大的限制。
由于存在若干缺点,因此并不认为经口投药途径是最佳的。举例来说,经口投与的苯二氮卓药物在血浆中达到治疗相关浓度所需的时间量可能相当长,例如1个小时或1个小时以上。此外,当苯二氮卓药物通过肝脏时,大量药物可能发生代谢。因此,可能需要大的剂量来获得治疗性血浆水平。此外,由于癫痫发作和肌肉痉挛的性质,患者或者护理人员将极难以经口投与苯二氮卓药物并且护理人员可能不愿意将他们的手放入患者口腔中。
静脉内投药或许提供更快速的投药途径。然而,静脉内投药通常仅限于由受过训练的专业健康护理人员在严密控制的临床环境下使用。另外,必须维持无菌状态。此外,经静脉内投与任何药物都可能是疼痛的并且可能对患有针管恐惧症的患者不实用。另外,苯二氮卓的静脉内投与与呼吸抑制相关联。因此,苯二氮卓的静脉内使用仅限于专业健康护理环境。
苯二氮卓药物的直肠栓剂组合物可以快速起作用。然而,经直肠投与的药物的不便之处在于,对于它们由除了极小众的患者的亲人和患者的专业医疗护理人员以外的任何人投与来说,存在明显障碍。
发明内容
在一些实施例中,提供用于经鼻投与的(非水性)医药溶液,它由以下各项组成:(a)苯二氮卓药物;(b)一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);(c)一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w);以及(d)烷基糖苷,它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的溶液形式。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓药物是选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑(alprazolam)、溴替唑仑(brotizolam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝基去甲西泮(clorazepam)、地莫西泮(demoxazepam)、地西泮、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、咪达唑仑、去甲西泮(nordazepam)、美达西泮(medazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、三唑仑(triazolam)、替马西泮(temazepam)、氯普唑仑(loprazolam)、它们的任何医药学上可接受的盐和它们的任何组合。在一些实施例中,苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中,溶液含有约1%到约20%(w/v)苯二氮卓,例如约1%到约20%(w/v)地西泮。在一些实施例中,所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑(tocophersolan)、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中,所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中,溶液含有两种或两种以上醇,例如乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(1%到25%(w/v)),或乙醇(10%到22.5%(w/v))和苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))。在一些实施例中,医药组合物中苯二氮卓的浓度是约20mg/mL到约200mg/mL。在一些实施例中,一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约45%到约85%(w/w)。在一些实施例中,一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约50%到约75%(w/w)。在一些实施例中,一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约15%到约55%(w/w),例如约25%到约40%(w/w)。在一些实施例中,溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、烷基糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成。在一些实施例中,溶液包含至少约0.01%(w/w)烷基糖苷,例如约0.01%到1%(w/w)烷基糖苷,例如十二烷基麦芽糖苷。在一些实施例中,溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成;更具体地说,溶液可以由地西泮(9%到11%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到0.5%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(15%到22.5%(w/v))以及苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))组成;并且更具体地说,溶液可以由地西泮(10%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15%到0.3%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(17%到20%(w/v))以及苯甲醇(10%到12%(w/v))组成。
本文中所描述的一些实施例提供一种治疗患者的方法,所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症,所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与供经鼻投与的医药溶液,所述医药溶液由以下各项组成:苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w);以及烷基糖苷。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐和它们的任何组合。在一些实施例中,苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中,溶液含有约1%到约20%(w/v)苯二氮卓,例如约1%到约20%(w/v)地西泮。在一些实施例中,所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中,所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中,溶液含有两种或两种以上醇,例如乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(1%到25%(w/v)),或乙醇(10%到22.5%(w/v))和苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))。在一些实施例中,医药组合物中苯二氮卓的浓度是约20mg/mL到约200mg/mL。在一些实施例中,所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约45%到约85%(w/w)。在一些实施例中,所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约50%到约75%(w/w)。在一些实施例中,所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约15%到约55%(w/w),例如约25%到约40%(w/w)。在一些实施例中,溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、烷基糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成。在一些实施例中,溶液包含至少约0.01%(w/w)烷基糖苷,例如约0.01%到1%(w/w)烷基糖苷,例如十二烷基麦芽糖苷。在一些实施例中,溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成;更具体地说,溶液可以由地西泮(9%到11%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到0.5%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(15%到22.5%(w/v))以及苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))组成;并且更具体地说,溶液可以由地西泮(10%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15%到0.3%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(17%到20%(w/v))以及苯甲醇(10%到12%(w/v))组成。在一些实施例中,患者是人类。在一些实施例中,投与约1mg到约20mg的治疗有效量的苯二氮卓。在一些实施例中,投与约10μL到约200μL的剂量体积的苯二氮卓。在一些实施例中,医药组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的苯二氮卓喷雾到至少一个鼻孔中。在一些实施例中,医药组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的苯二氮卓喷雾到每个鼻孔中。在一些实施例中,医药组合物的投与包含将第一分量的医药组合物喷雾到第一鼻孔中,将第二分量的医药组合物喷雾到第二鼻孔中,以及任选地在预定时间延迟后,将第三分量的医药组合物喷雾到第一鼻孔中。在一些实施例中,所述方法更包含任选地在预定时间延迟后向第二鼻孔投与至少第四分量的医药组合物。在一些实施例中,医药组合物的经鼻投与在可用医药组合物治疗的病症的症状发作之前或发作之后的任何时间开始。在一些实施例中,治疗实现的生物可用性是经静脉内投与相同的苯二氮卓所实现的生物可用性的(例如)约80%到125%(例如约90%到110%,或更具体地说,约92.5%到107.5%)。在这种情形下,预期生物可用性是通过合适的药效学方法测定的,例如比较经鼻与经静脉内投与的药物的血浆浓度曲线下面积(AUC)。更应理解,经鼻投与的苯二氮卓的生物可用性百分比可以通过以下方法测定:比较用一种剂量的苯二氮卓(例如10mg鼻用地西泮)获得的血浆浓度曲线下面积与经静脉内投与的另一种剂量的相同的苯二氮卓(例如5mg静脉内地西泮)获得的血浆浓度曲线下面积,对剂量差异加以考虑。因此。出于说明目的,AUC刚好达到用5mg静脉内地西泮获得的AUC的一半的10mg鼻用地西泮剂量的生物可用性是100%。在一些实施例中,所治疗的病症是癫痫发作,例如癫痫性癫痫发作(epileptic seizure)、突发性癫痫发作或其它癫痫发作。在一些实施例中,溶液和用溶液进行的治疗是实质上无刺激性并且可以良好耐受的。
在一些实施例中,用于经鼻投与的医药组合物包含:苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%(w/w),优选是约10%到约70%(w/w),它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%(w/w),优选是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中,至少一部分苯二氮卓药物呈包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合的形式。在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐和它们的任何组合。在一些实施例中,苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中,苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中,苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。在一些实施例中,苯二氮卓药物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中,合成的生育酚可包括维生素E TPGS(维生素E聚乙二醇丁二酸酯)。另一方面,在一些实施例中,合成的生育酚不包括与二醇聚合物(例如聚乙二醇)共价键结或键联(例如通过二酸键联基团)的生育酚。因此,在一些实施例中,本文中所描述的组合物不包括维生素E TPGS。
在一些实施例中,一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中,一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的异构体以及它们的任何组合。在一些优选实施例中,二醇不包括二醇聚合物。在一些优选实施例中,二醇不包括平均分子量大于200的二醇聚合物。在一些实施例中,二醇不包括平均分子量大于约200的聚乙二醇。
在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约1mg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约45%到约85%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约60%到约75%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约70%(w/w)。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约15%到约55%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约25%到约40%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约30%(w/w)。
在一些实施例中,组合物包含至少一种额外成分,它是选自由以下各项组成的群组:活性医药成分;增强剂;赋形剂;以及用于调节pH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
在一些实施例中,组合物包含一种或一种以上额外赋形剂,例如一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上聚维酮(povidone)和/或一种或一种以上烷基糖苷。
本发明还公开一种治疗患者的方法,所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症。在一些实施例中,患者是人类。在一些实施例中,所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与供经鼻投与的医药组合物,所述医药组合物包含苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%,优选是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%,优选是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中,苯二氮卓药物包括苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑或它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。在一些实施例中,苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中,苯二氮卓药物完全溶解于单相中,所述单相包含一种或一种以上一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及一种或一种以上醇或二醇。在一些实施例中,苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些所述实施例中,组合物更包含水。在一些实施例中,苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。
在一些实施例中,一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中,一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中,醇或二醇不含水(脱水,USP)。在一些实施例中,醇是乙醇(脱水,USP)。
在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约1mg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约45%到约85%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约60%到约75%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约70%(w/w)。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约15%到约55%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约25%到约40%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约30%(w/w)。
在一些实施例中,组合物包含至少一种额外成分,它选自由以下各项组成的群组:活性医药成分;增强剂;赋形剂;以及用于调节pH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
在一些实施例中,组合物呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式,并且更包含向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与组合物。在一些实施例中,治疗有效量是约1mg到约20mg苯二氮卓。在一些实施例中,医药组合物呈体积是约10μL到200μL的医药学上可接受的喷雾剂调配物形式。
在一些实施例中,组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到至少一个鼻孔中。在一些实施例中,组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到每个鼻孔中。在一些实施例中,组合物的投与包含将第一分量的组合物喷雾到第一鼻孔中,将第二分量的组合物喷雾到第二鼻孔中,以及任选地在预定时间延迟后,将第三分量的组合物喷雾到第一鼻孔中。一些实施例更包含任选地在预定时间延迟后向第二鼻孔投与至少第四分量的医药组合物。
在一些实施例中,组合物的投与在可用组合物治疗的病症的症状发作之前或发作之后的任何时间开始。
本发明的其它实施例、用途和优点将在参考本文中阐述的公开内容后变得对本领域的技术人员显而易见。
参考文献的引用
本说明书中所提及的所有公开案、专利和专利申请案都以引用的方式并入本文中,其引用的程度如同特定并且个别地指明将每个个别公开案、专利或专利申请案以引用的方式并入一股。
附图说明
在参考随附图式后可以进一步理解本发明的一些实施例,其中:
图1描述在鼻内投与10mg地西泮(表11-2中的悬浮液形式)、鼻内投与10mg地西泮(表11-1中的溶液形式)以及5mg地西泮(静脉内注射)后,地西泮的算术平均血浆浓度的240小时线形图。
图2描述在鼻内投与10mg地西泮(表11-2中的悬浮液形式)、鼻内投与10mg地西泮(表11-1中的溶液形式)以及5mg地西泮(静脉内注射)后,地西泮的算术平均血浆浓度的240小时半对数坐标图。
图3描述在鼻内投与10mg地西泮(表11-2中的悬浮液形式)、鼻内投与10mg地西泮(表11-1中的溶液形式)以及5mg地西泮(静脉内注射)后,地西泮的算术平均血浆浓度的24小时线形图。
图4是一种制造本发明的地西泮溶液的方法的一个实施例的流程图。
图5是一种制造本发明的地西泮悬浮液的方法的一个实施例的流程图。
具体实施方式
本文中提供一种或一种以上苯二氮卓药物的医药组合物和所述医药组合物的使用方法。所述医药组合物经鼻投与。
在一些实施例中,用于经鼻投与的医药组合物包含:苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w),它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中,至少一部分苯二氮卓药物呈微粒、纳米粒子或它们的组合形式。在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,用于经鼻投与的医药组合物包含:苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%(w/w),它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在一些实施例中,至少一部分苯二氮卓药物呈微粒、纳米粒子或它们的组合形式。在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。在一些实施例中,苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中,苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中,苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。在一些实施例中,载剂系统包括一种或一种以上合成生育酚,它具有与生育酚核心共价键结或键联的聚合物二醇,例如维生素E TPGS,它描述于美国专利第6,193,985号(其以全文引用的方式并入本文中)中。具体地说,已经发现在苯二氮卓的一些颗粒悬浮液(其中苯二氮卓不溶解于生育酚相中)中,维生素E TPGS可以是使颗粒(微粒、纳米粒子或组合)悬浮液稳定的理想的赋形剂。另一方面,在一些实施例中,载剂系统特定地不包括合成生育酚,所述合成生育酚具有与生育酚核心共价键结或键联的聚合物二醇,例如维生素E TPGS,它描述于美国专利第6,193,985号(其以全文引用的方式并入本文中)中。
在一些实施例中,一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或它们的任何组合。在一些实施例中,醇是乙醇(脱水,USP)。在一些实施例中,一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中,二醇是丙二醇(USP)。在一些实施例中,合成生育酚可包括维生素E TPGS(维生素E聚乙二醇丁二酸酯)。另一方面,在一些实施例中,合成生育酚不包括与二醇聚合物(例如聚乙二醇)共价键结或键联(例如通过二酸键联基团)的生育酚。因此,在一些实施例中,本文中所描述的组合物不包括维生素E TPGS。
在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约1mg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约45%到约85%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约60%到约75%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约70%(w/w)。在一些实施例中,合成生育酚可包括维生素E TPGS(维生素E聚乙二醇丁二酸酯)。另一方面,在一些实施例中,合成生育酚不包括与二醇聚合物(例如聚乙二醇)共价键结或键联(例如通过二酸键联基团)的生育酚。因此,在一些实施例中,本文中所描述的组合物不包括维生素E TPGS。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约55%、约10%到约40%、约10%到约35%、约12%到约55%、约12%到约40%、约12%到约35%、约15%到约55%、约15%到约40%、约15%到约35%、约10%、约12.5%、约15%、约17.5%、约20%、约22.5%、约25%、约27.5%、约30%、约32.5%、约35%、约37.5%、约40%、约42.5%、约45%、约47.5%、约50%、约52.5%或约55%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约25%到约40%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约30%(w/w)。在一些实施例中,醇是乙醇或含有乙醇。在一些优选实施例中,二醇不包括二醇聚合物。在一些优选实施例中,二醇不包括平均分子量大于200的二醇聚合物。在一些实施例中,二醇不包括平均分子量大于约200的聚乙二醇。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约15%到约55%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约25%到约40%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约30%(w/w)。
在一些实施例中,组合物包含至少一种额外成分,它选自由以下各项组成的群组:活性医药成分;增强剂;赋形剂;以及用于调节pH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
在一些实施例中,组合物包含至少一种烷基糖苷。在一些实施例中,所述至少一种烷基糖苷是美国专利第5,661,130号(其以引用的方式并入本文中)中描述的烷基糖苷。
在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它完全溶解于包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇的溶剂中。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它完全溶解于包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇的溶剂中,其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中,“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1%)。在一些实施例中,组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中,组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷,其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中,“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1%)。在一些实施例中,组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中,组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷,其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中,“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1%)。
在一些实施例中,组合物包含完全溶解于溶剂中的苯二氮卓药物,所述溶剂包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇。因此,在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它完全溶解于包含天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇的溶剂中,其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中,“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1%)。在一些实施例中,组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中,组合物基本上由完全溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓药物组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷,其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中,“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1%)。在一些实施例中,组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷。在一些实施例中,组合物由溶解于由以下各项组成的溶剂中的苯二氮卓组成:一种或一种以上天然或合成的生育酚、一种或一种以上醇或二醇以及任选的一种或一种以上烷基糖苷,其中溶液至少实质上不含水。(在一些实施例中,“实质上不含水”表示溶液中水含量小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或小于约0.1%)。
在一些实施例中,组合物含有苯二氮卓药物,它至少部分地呈悬浮于载剂系统中的颗粒形式,所述载剂系统含有天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及一种或一种以上醇或二醇。在一些实施例中,实质上所有苯二氮卓药物都呈颗粒形式。在一些实施例中,至少一部分苯二氮卓药物是呈微粒或纳米粒子形式。载剂系统满足以下条件:组合物中的至少一种苯二氮卓的量超过它在载剂系统中的溶解度。在一些实施例中,所述组合物中的载剂系统包括水。在一些实施例中,所述液体载剂系统含有水和一种或一种以上赋形剂。在一些实施例中,一种或一种以上赋形剂溶解或悬浮于载剂系统中。在一些实施例中,至少一种所述赋形剂使苯二氮卓颗粒于载剂系统中的悬浮液稳定。在一些实施例中,载剂系统可以含有不同浓度的对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)和/或不同量的一种或一种以上表面活性剂,例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在一些实施例中,苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括一种或一种以上聚合二醇,例如聚乙二醇。在一些实施例中,苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括分子量大于约200g/mol的一种或一种以上聚合二醇。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式,所述载剂系统包含合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、一种或一种以上表面活性剂以及水。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式,所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、聚维酮以及水。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式,所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、聚维酮以及水。在一些实施例中,组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统基本上由合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、一种或一种以上表面活性剂以及水组成。在一些实施例中,组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统基本上由维生素ETPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、聚维酮以及水组成。在一些实施例中,组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统基本上由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、聚维酮以及水组成。在一些实施例中,组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统由合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、一种或一种以上表面活性剂以及水组成。在一些实施例中,组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、聚维酮以及水组成。在一些实施例中,组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统由维生素ETPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、聚维酮以及水组成。
在一些实施例中,组合物含有苯二氮卓药物,它至少部分地呈悬浮于载剂系统中的颗粒形式,所述载剂系统含有天然或合成的生育酚或生育三烯酚、一种或一种以上醇或二醇以及烷基糖苷。在一些实施例中,实质上所有苯二氮卓药物都呈颗粒形式。在一些实施例中,至少一部分苯二氮卓药物呈微粒或纳米粒子形式。载剂系统满足以下条件:组合物中的至少一种苯二氮卓的量超过它在载剂系统中的溶解度。在一些实施例中,所述组合物中的载剂系统包括水。在一些实施例中,所述液体载剂系统含有水和一种或一种以上赋形剂。在一些实施例中,一种或一种以上赋形剂溶解或悬浮于载剂系统中。在一些实施例中,至少一种所述赋形剂使苯二氮卓颗粒于载剂系统中的悬浮液稳定。在一些实施例中,载剂系统可以含有不同浓度的对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)和/或不同量的一种或一种以上表面活性剂,例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在一些实施例中,苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括一种或一种以上聚合二醇,例如聚乙二醇。在一些实施例中,苯二氮卓颗粒悬浮液特定地不包括分子量大于约200g/mol的一种或一种以上聚合二醇。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式,所述载剂系统包含合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、烷基糖苷以及水。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式,所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、烷基糖苷以及水。在一些实施例中,组合物包含苯二氮卓药物,它呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式,所述载剂系统包含维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、烷基糖苷以及水。在一些实施例中,组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统基本上由合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、烷基糖苷、任选的表面活性剂以及水组成。在一些实施例中,组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统基本上由维生素ETPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。在一些实施例中,组合物基本上由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统基本上由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。在一些实施例中,组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统由合成生育酚、一种或一种以上对羟基苯甲酸酯、一种或一种以上醇或二醇、烷基糖苷、任选的一种或一种以上表面活性剂以及水组成。在一些实施例中,组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种、至少一种二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。在一些实施例中,组合物由呈包括悬浮于载剂系统中的苯二氮卓微粒和/或纳米粒子的形式的苯二氮卓药物组成,所述载剂系统由维生素E TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、烷基糖苷、任选的聚维酮以及水组成。
本发明还公开一种治疗患者的方法,所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症。在一些实施例中,患者是人类。在一些实施例中,所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与供经鼻投与的医药组合物,所述医药组合物包含苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%(w/w),优选是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓溶解于以下物质中:一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约5%到约70%(w/w),优选是约10%到约70%(w/w)。在一些实施例中,苯二氮卓药物溶解于载剂系统中。在其它实施例中,至少一部分苯二氮卓药物呈包括微粒、纳米粒子或它们的组合的形式。在一些实施例中,组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。
在一些实施例中,苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑或它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。在一些实施例中,苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。在一些实施例中,苯二氮卓药物包含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中,苯二氮卓纳米粒子的有效平均粒度小于约5000nm。
在一些实施例中,一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。合成生育酚可以包括经过改性以便包括亲水基团(例如聚乙二醇基团)的生育酚,所述亲水基团可以与生育酚直接共价键结或者可以通过共价键联基团(例如二酸)与生育酚键联。例示性的这种类型的合成生育酚是维生素E聚乙二醇丁二酸酯(维生素E TPGS),但本领域的技术人员将能够预见其它具有类似二酸和/或亲水基团的合成生育酚。
在一些实施例中,一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中,一种或一种以上二醇选自由以下各项组成的群组:乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、它们的异构体以及它们的任何组合。在一些实施例中,一种或一种以上二醇特定地不包括聚合二醇,例如聚乙二醇。在一些实施例中,一种或一种以上二醇特定地不包括分子量大于约200g/mol的聚合二醇。
在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约1mg/mL到约600mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。在一些实施例中,苯二氮卓药物在载剂系统中的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约45%到约85%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约60%到约75%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约70%(w/w)。在一些实施例中,特别是在涵盖苯二氮卓药物的颗粒悬浮液时,组合物可以包括生育酚,特别是具有与生育酚共价键联的亲水基团的合成生育酚。在其它实施例中,特别是在涵盖苯二氮卓药物的溶液时,生育酚实质上或完全不含维生素E TPGS。
在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约55%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约25%到约40%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约30%(w/w)。在一些实施例中,载剂系统中一种或一种以上醇或二醇的量是约10%到约55%、约10%到约40%、约10%到约35%、约12%到约55%、约12%到约40%、约12%到约35%、约15%到约55%、约15%到约40%、约15%到约35%、约10%、约12.5%、约15%、约17.5%、约20%、约22.5%、约25%、约27.5%、约30%、约32.5%、约35%、约37.5%、约40%、约42.5%、约45%、约47.5%、约50%、约52.5%或约55%(w/w)。
在一些实施例中,组合物包含至少一种额外成分,它选自由以下各项组成的群组:活性医药成分;增强剂;赋形剂;以及用于调节pH值、缓冲组合物、防止降解和改良外观、气味或味道的药剂。
在一些实施例中,除了苯二氮卓药物、天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇以外,组合物还包含至少一种渗透增强剂。在一些实施例中,渗透增强剂是烷基糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是指任何与任何疏水性烷基连接的糖,如美国专利第5,661,130号(其以全文引用的方式并入本文中)中所描述。疏水性烷基可以具有任何合适长度,例如长度是约9个到约24个碳,特别是长度是约10个到约14个碳。疏水性烷基可以是分支链和/或部分或完全不饱和的。烷基可以与糖核心连接(例如通过羰基),由此可以形成酯基。合适的烷基糖苷在根据本文中所描述进行经鼻内投与时将具有无毒、非离子性的特征并且能够增加苯二氮卓药物的吸收。根据本发明,可以与烷基共价连接的例示性糖包括葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、蔗糖以及海藻糖。可以使用的例示性烷基糖苷包括辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十八烷基α-或β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或蔗糖苷。在一些实施例中,优选的糖苷包括通过配糖键与具有9、10、12、14、16、18或20个碳原子的烷基链键联的麦芽糖、蔗糖或葡萄糖。当存在时,组合物中烷基糖苷的量足以增强通过鼻内途径投与的苯二氮卓药物的吸收。在一些实施例中,选择组合物中烷基糖苷的量以便增强苯二氮卓药物的吸收,并且同时不显著刺激鼻粘膜。在一些实施例中,组合物中烷基糖苷的量在约0.01%(w/v)到约1%(w/v)范围内。在一些实施例中,组合物中烷基糖苷的量在约0.05%(w/v)到约0.5%(w/v),或约0.125%(w/v)到约0.5%(w/v)范围内。
在一些实施例中,组合物呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式,并且更包含向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与组合物。在一些实施例中,治疗有效量是约1mg到约20mg苯二氮卓。在一些实施例中,医药组合物呈体积是约10μL到200μL的医药学上可接受的喷雾剂调配物形式。
在一些实施例中,组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到至少一个鼻孔中。在一些实施例中,组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到每个鼻孔中。在一些实施例中,组合物的投与包含将第一分量的组合物喷雾到第一鼻孔中,将第二分量的组合物喷雾到第二鼻孔中,以及任选地在预定时间延迟后,将第三分量的组合物喷雾到第一鼻孔中。一些实施例更包含任选地在预定时间延迟后向第二鼻孔投与至少第四分量的组合物。
在一些实施例中,组合物的投与在可用组合物治疗的病症的症状发作之前或发作之后的任何时间开始。
定义
本文中使用的短语“治疗有效量”(或更简单地说“有效量”)包括在将药物向需要特定治疗的患者投与后足以提供特定治疗反应的量。熟练的临床医生将认识到药物的治疗有效量将视患者、适应症以及所投与的特定药物而定。
本文中使用的修饰语“约”意图具有它通常公认的含义:大致。在一些实施例中,所述术语可以更确切地解释成表示在所修饰值的特定百分比以内,例如在一些实施例中,“约”可以指±20%、±10%、±5%、±2%或±1%或±1%以下。
本文中使用的短语“类似物或衍生物”包括由于用不同原子或官能团置换一个或一个以上原子或官能团而彼此不相同的分子。这种置换可以产生具有类似的化学式但具有不同化学和/或生物学性质的分子。
本文中使用的术语“异构体”包括具有相同的化学式,但化学式间的分子排列可能不同的分子。这些不同排列可以产生具有相同化学式但化学性质不同的分子。作为非限制性实例,丙醇具有化学式C3H7OH。发现它可以呈丙-1-醇形式,其中发现-OH连接到末端碳。或者,发现它可以呈丙-2-醇形式,其中发现-OH连接到第二个碳。
本文中使用的术语“癫痫发作”包括常见类型的癫痫发作,包括意识丧失型癫痫发作、肌阵挛型癫痫发作、阵挛型癫痫发作、强直型癫痫发作、强直-阵挛型癫痫发作揖和失张力型癫痫发作。通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆来预示。每一位患者通常将经历不同类型的先兆,这种先兆是患者所特有的;然而,先兆可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或至少时常在患者经历癫痫发作之前发生。(并非所有遭受癫痫发作的患者都会经历先兆;然而,先兆在遭受最严重类型的癫痫发作,特别是强直-阵挛型癫痫发作的患者中是常见的)。
本文中使用的术语“预防”是指预先防止(包括暂时预先防止)病症发作。在癫痫发作的情况下,这种预防可以借助于或不借助于警告性先兆来进行。
本文中使用的术语“治疗”是指病症的强度和/或持续时间减少或类似的作用。这一术语还涵盖所述“治疗”的副作用。
除非另有说明,否则本文中使用的“一”可以表示一个或一个以上(一种或一种以上)。
本文中使用的术语“包含”在它的所有变化形式下都是一种连接短语,它在权利要求中用于表示本发明包括或含有(但不限于)特定叙述的权利要求要素。
本文中使用的短语“基本上由……组成”是一个连接短语,它在权利要求中用于表示随后的成分、零件或方法步骤的列表都必须存在于所主张的组合物、机器或方法中,但所述权利要求仍对不会本质上影响本发明的基本和新颖性质的未列举的成分、零件或方法步骤开放。
本文中使用的术语“由……组成”是一个连接短语,它在权利要求中用于表示所主张的发明仅包括所述权利要求中阐述的要素。
苯二氮卓药物
在本发明的情形下,术语“苯二氮卓药物”包括任何治疗上有效的苯二氮卓化合物或者它的医药学上可接受的盐或组合。在一些实施例中,苯二氮卓包含由阿普唑仑、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、美达西泮、美沙唑仑、咪达唑仑、替马西泮以及它们的医药学上可接受的盐和组合组成的群组中的成员。
本领域的技术人员应该认识到,其它迄今视为具有边缘或极小治疗效益(由于低生物可用性、弱药物动力学性质或弱药效学性质)的苯二氮卓化合物可以通过本发明来发挥用途,本发明可以改良苯二氮卓药物的生物可用性、通过经鼻途径递送更高浓度的苯二氮卓药物、更快地达到苯二氮卓在血浆中的治疗水平、避免影响肝门静脉并且相应地避免首次通过效应(first pass effect)和/或更快地将苯二氮卓药物呈递到脑部。
举例来说,大部分苯二氮卓在水中的溶解度极低,使得治疗有效量无法溶解于适用于粘膜的体积的水性溶剂中。通过使用本发明的载剂系统(它在一些实施例中提供改良的溶解苯二氮卓药物的能力),本发明可以将苯二氮卓药物向一个或一个以上粘膜投与,包括向鼻粘膜投与。由此无需住院治疗或不产生不必要的不适感便可以投与药物。另外,在本发明的一些实施例(例如经鼻投药)中,基本上可以绕过消化系统。后一种改良可以产生改良的生物可用性、更快地达到苯二氮卓在血浆中的治疗水平、避免影响肝门静脉和/或相应地避免首次通过效应。
由于粘膜极靠近大脑,因此组合物的经鼻投与可以引起更快地将一种或一种以上苯二氮卓药物呈递到脑部。癫痫发作患者(例如)患有肌肉僵直症和不自主运动(uncontrollable movement)。这可能会使经口和/或经静脉内投药困难或不便。然而,鼻通道保持开放且易于进入,并且因此是本发明的有效投药途径。
在一些实施例中,使用医药组合物治疗患有可以用有效量的一种或一种以上苯二氮卓药物治疗或预防的病症的患者。作为非限制性实例,所述病症可以包括:失眠、焦虑、癫痫发作、肌肉痉挛和僵直症以及药物戒断症状。
在一些实施例中,一种或一种以上苯二氮卓药物单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。
阿普唑仑(8-氯-6-苯基-1-甲基-4H-1,2,4-三唑并[4,3-a][1,4]苯二氮卓)。
Figure BDA0000464698110000201
阿普唑仑是具有镇静、镇定和肌肉松弛性质的苯二氮卓药物。它被归类为抗焦虑剂。还证实阿普唑仑可用于治疗恐慌症。阿普唑仑剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.5mg到约4mg、优选约1mg到约2mg范围内。阿普唑仑可以使用美国专利3,987,052(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
在一些实施例中,阿普唑仑单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,阿普唑仑单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,阿普唑仑可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与阿普唑仑仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与阿普唑仑可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态(status epilepticus)时,投与阿普唑仑可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与阿普唑仑组合以便提供抗惊厥或协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,阿普唑仑还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的阿普唑仑调配物(并且具体地说,经鼻调配物)快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的阿普唑仑调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间立刻投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
地西泮(7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮)
Figure BDA0000464698110000221
地西泮是具有镇静、镇定和肌肉松弛性质的苯二氮卓药物。它被归类为抗焦虑剂和骨骼肌松弛剂。它具有抗焦虑、抗惊厥、镇静、骨骼肌松弛以及失忆性质。地西泮的剂量可以视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约1mg到约20mg、优选约2mg到约10mg范围内。地西泮可以使用美国专利3,371,085;3,109,843;3,136,815或3,102,116(其均以全文引用的方式并入本文中)中的一者中公开的方法制造。
在一些实施例中,地西泮单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,地西泮单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,地西泮可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与地西泮仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与地西泮可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态时,投与地西泮可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与地西泮组合以便提供协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,地西泮还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的地西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)可以快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的地西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间迅速投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
氟西泮(7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-1,4-苯二氮卓-2-酮)
Figure BDA0000464698110000231
氟西泮是具有镇静(尤其安眠和催眠)、抗焦虑、抗惊厥以及肌肉松弛性质的苯二氮卓药物。它被归类为镇静剂、催眠剂。已经证实氟西泮可用于治疗失眠。氟西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约5mg到40mg、优选约20mg到约35mg范围内。氟西泮可以使用美国专利3,567,710或3,299,053(其均以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
在一些实施例中,氟西泮单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,氟西泮单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,氟西泮可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与氟西泮仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与氟西泮可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态时,投与氟西泮可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与氟西泮组合以便提供协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,氟西泮还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的氟西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)可以快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的氟西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间迅速投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
劳拉西泮(7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羟基-1,3-二氢-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮)
Figure BDA0000464698110000251
劳拉西泮是具有镇静、镇定、抗惊厥、失忆以及肌肉松弛性质的苯二氮卓药物。它被归类为抗焦虑剂。还证实劳拉西泮可用于治疗恶心。劳拉西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。劳拉西泮可以使用美国专利3,296,249(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
在一些实施例中,劳拉西泮单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,劳拉西泮单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,劳拉西泮可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与劳拉西泮仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与劳拉西泮可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态时,投与劳拉西泮可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与劳拉西泮组合以便提供协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,劳拉西泮还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的劳拉西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)可以快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的劳拉西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间迅速投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或其两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
美达西泮((7-氯-1-甲基-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯二氮卓)
Figure BDA0000464698110000261
美达西泮是具有镇静、镇定、抗惊厥、失忆以及肌肉松弛性质的苯二氮卓药物。它被归类为抗焦虑剂。还证实美达西泮可用于治疗恶心。美达西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。美达西泮可以使用美国专利3,243,427(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
在一些实施例中,美达西泮单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,美达西泮单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,美达西泮可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与美达西泮仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与美达西泮可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态时,投与美达西泮可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与美达西泮组合以便提供协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,美达西泮还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的美达西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)可以快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的美达西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间迅速投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
美沙唑仑(10-氯-11b-(2-氯苯基)-1,3,7,11b-四氢-3-甲基噁唑并[3,2-d][1,4]苯二氮卓-6(5H)-酮)
Figure BDA0000464698110000271
美沙唑仑是具有镇静、镇定、抗惊厥、失忆以及肌肉松弛性质的苯二氮卓药物。它被归类为抗焦虑剂。还证实美沙唑仑可用于治疗恶心。美沙唑仑的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。美沙唑仑可以使用美国专利3,722,371(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
在一些实施例中,美沙唑仑单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,美沙唑仑单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,美沙唑仑可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与美沙唑仑仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与美沙唑仑可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态时,投与美沙唑仑可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与美沙唑仑组合以便提供协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,美沙唑仑还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的美沙唑仑调配物(并且具体地说,经鼻调配物)可以快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的美沙唑仑调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间迅速投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
咪达唑仑(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并(1,5-a)苯二氮卓)。
咪达唑仑是具有抗焦虑、失忆、催眠、抗惊厥、骨骼肌松弛以及镇静性质的三环苯二氮卓。认为咪达唑仑在低于约4的pH值下可溶于水中,但在中性pH值(例如约6到8)下在大部分水溶液中相对不可溶。因此在一些实施例中,咪达唑仑的水性鼻用制剂的pH值需要高于约5.5,优选高于约6.0,或高于约6.5。在一些优选实施例中,pH值介于约6与9之间、介于约6与8之间。认为咪达唑仑制剂尤其适用于经鼻投与,因为脂质可溶性(在约中性pH值下)咪达唑仑被快速吸收穿过鼻粘膜,导致咪达唑仑的有效摄取。还认为咪达唑仑可以在非水性递送媒剂中调配,例如气雾剂投与领域中已知,例如氢氟碳推进剂、烃推进剂等。
咪达唑仑的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约20mg、优选约0.2mg到约10mg范围内。咪达唑仑可以使用美国专利4,280,957或5,831,089(其均以全文引用的方式并入本文中)中的一者中公开的方法制造。
在一些实施例中,咪达唑仑单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,咪达唑仑单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,咪达唑仑可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与咪达唑仑仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与咪达唑仑可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态时,投与咪达唑仑可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与咪达唑仑组合以便提供协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,咪达唑仑还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的咪达唑仑调配物(并且具体地说,经鼻调配物)可以快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的咪达唑仑调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间迅速投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
替马西泮(7-氯-1-甲基-5-苯基-3-羟基-1,3-二氢-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮)
Figure BDA0000464698110000311
替马西泮是具有镇静、镇定、抗惊厥、失忆以及肌肉松弛性质的苯二氮卓药物。它被归类为抗焦虑剂。还证实替马西泮可用于治疗恶心。替马西泮的剂量可以视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约1mg到约50mg、优选约5mg到约30mg范围内。替马西泮可以使用美国专利3,340,253或3,374,225(其均以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
在一些实施例中,替马西泮单独或与其它药物组合用于提供抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇静作用、骨骼肌松弛作用、失忆作用或上述作用的组合。
在一些实施例中,替马西泮单独或与另一种抗惊厥药物组合用于治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。当患者处于非癫痫发作状态时,替马西泮可以由患者或其它人员(例如专业健康护理人员)投与以便防止癫痫发作。即使在不能绝对防止癫痫发作时,投与替马西泮仍然可以降低或改善癫痫发作的强度和/或降低或改善癫痫发作的频率。在一些实施例中,投与替马西泮可以预防癫痫发作发生。在一些实施例中,特别是当患者易于经历连续癫痫发作或癫痫持续状态时,投与替马西泮可以帮助中断癫痫发作循环并且因此可以预防癫痫发作复发。除了苯二氮卓(例如地西泮)以外,其它抗惊厥药物可以与替马西泮组合以便提供协同抗惊厥作用。
当患者处于癫痫发作状态时,替马西泮还可以由另一人员(例如熟人或同伴、家庭成员或专业健康护理人员)向患者投与。因此,本发明的调配物的一个优点是它们能够在急性治疗环境下投与以便治疗癫痫发作患者,例如经鼻投与。可以通过苯二氮卓抗惊厥剂的急性给药(例如经鼻给药)提供的有益治疗作用包括:降低癫痫发作的严重性(例如肌肉全面松弛、减少患者经历的由癫痫发作引起的焦虑以及全面给予患者安宁感)、减少癫痫发作的持续时间、降低患者经历重复癫痫发作的机率、延长当前癫痫发作与下一次癫痫发作之间的时间间隔。因此,本发明的替马西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)可以快速发挥治疗效益:在一些情况下,在约30分钟之内、在约15分钟之内、在约10分钟之内并且在一些情况下,在约5分钟之内。本发明的替马西泮调配物(并且具体地说,经鼻调配物)还可以便利地将治疗有益药物向无需经静脉内投药或经直肠投药的患者投与。
通常癫痫发作,特别是严重的强直型或强直-阵挛型癫痫发作将由患者或熟悉患者的人所熟悉的一种或一种以上先兆事件来预示。这些先兆实际上是每一位患者所特有的,但可以分类成听觉、视觉、嗅觉或触觉先兆,它们通常或典型地在患者经历癫痫发作之前发生。在本发明的一些实施例中,所述方法包括在先兆期间迅速投与本发明的苯二氮卓药物制剂。在一些实施例中,所述苯二氮卓药物的耳内投与(例如通过经鼻投与)将预防或至少改善即将发生的癫痫发作的作用(强度、持续时间或两者)。因此,在本发明的情形下,预防癫痫发作是指借助于或不借助于警告性先兆来暂时预先防止癫痫发作发生。
医药学上可接受的盐
苯二氮卓具有式I的一股基本结构:
Figure BDA0000464698110000321
其中R1-R5是取代基。在特定实施例中,R1是视情况被取代的烷基或与R4一起形成环,R2是卤素(例如Cl、Br),R3是视情况被取代的芳基(例如2-氯或2-氟苯基),R5是H或OH,R4和R4与它们所连接的碳共同形成羰基(C=O),或R4和R1与它们各自所连接的地西泮环原子共同形成视情况被取代的杂环;R3′和R6共同形成双键或者可以与它们各自连接的地西泮环原子组合形成视情况被取代的杂环。所述碱性化合物可以与医药学上可接受的酸(例如医药学上可接受的无机酸和医药学上可接受的有机酸)形成酸加成盐。
医药学上可接受的无机酸包括本领域的普通技术人员认可的HCl、H28O4、H2SO3、H3PO4、H3PO3等。医药学上可接受的有机酸包括乙酸、苯甲酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸等。因此,在一些实施例中,医药学上可接受的酸可以选自由以下各项组成的群组:1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基碘酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸(-L)、丙二酸、杏仁酸(DL)、甲烷磺酸、苯磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟碱酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)以及十一碳烯酸。其它医药学上可接受的酸可以是医药学上可接受的酸性(阴离子)聚合物或医药学上可接受的两性聚合物。本领域的技术人员将认识到其它碱性活性医药成分可以与上述酸组合以便产生酸加成盐。同样地,本领域的技术人员将认识到在一些实施例中,一些或所有所添加的酸宜本身是活性医药成分。
在一些实施例中,本发明提供鼻用组合物,它包含一种或一种以上酸性医药学活性成分。认为本领域的普通技术人员能够良好地确定上述哪些化合物是酸性的。所述化合物可以制备成碱加成盐,例如通过一种或一种以上无机碱(例如NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、NH3)或有机碱的加成。认为本领域的普通技术人员能够选择医药学上可接受的碱。
已知的苯二氮卓化合物具有抗焦虑、抗惊厥、镇静和/或骨骼肌松弛作用。术语“抗惊厥作用”包括治疗癫痫发作、防止癫痫发作、降低或改善癫痫发作的强度、降低或改善癫痫发作的频率和/或预防癫痫发作发生或复发。在此方面,治疗癫痫发作包括终止正在进行的癫痫发作、降低正在进行的癫痫发作的严重性、减少正在进行的癫痫发作的持续时间。防止癫痫发作包括预先防止即将发生的癫痫发作。
载剂系统
维生素E是一种脂溶性甲基化酚。存在至少八种包含这种物质的天然存在的化合物:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚以及δ-生育三烯酚,所有这些化合物都可以用于本发明的组合物和方法中。这些化合物中的每一种都具有多种异构体,所有这些异构体都可以用于本发明的组合物和方法中。这些化合物中的每一种还具有多种酯(包括托可索仑),所有这些酯都可以用于本发明的组合物和方法中。如本文中使用,维生素E是指任一种天然或合成的生育酚、生育三烯酚、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物或者它们的任何组合。
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包含维生素E的化合物是抗氧化剂。还有证据表明它们可以预防、延缓心脏病、癌症、白内障、黄斑变性、青光眼、阿兹海默病(Alzheimer′s disease)以及帕金森病(Parkinson′sdisease)发作或改善这些疾病的症状。
发明者发现维生素E可以提供苯二氮卓药物的有效载剂。在一些实施例中,苯二氮卓在维生素E中可溶或部分可溶。在一些实施例中,维生素E可以呈微粒、纳米粒子或者它们的任何组合形式。此外,使用维生素E可以具有避免刺激敏感的粘膜和/或缓解受刺激的粘膜的附加益处。
维生素E通常归类为疏水性,并且在作为载剂使用时可能局限于乳液形式的调配物。然而,乳液可能具有若干种缺陷。举例来说,它们可能难以产生并且可能非常不稳定。另外,它们可能在皮肤表面上留下油性膜。因此,为了避免乳液的缺陷,本发明的一些实施例包含一种或一种以上苯二氮卓药物于维生素E和一种或一种以上低碳烷基醇或一种或一种以上低碳烷基二醇或者它们的任何组合中的溶液。
低碳烷基醇是具有六个或六个以下碳原子的烷基醇。因此,可以使用乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇中的任一种、它们的任何异构体或者它们的任何组合。
低碳烷基二醇是具有六个或六个以下碳原子的烷基二醇。因此,可以使用乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇中的任一种、它们的任何异构体或者它们的任何组合。
其它赋形剂
在一些实施例中,除了苯二氮卓药物、天然或合成的生育酚或生育三烯酚以及醇或二醇以外,组合物还包含至少一种渗透增强剂。在一些实施例中,渗透增强剂是至少一种烷基糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是指任何与任何疏水性烷基连接的糖,如美国专利第5,661,130号(其以全文引用的方式并入本文中)中所描述。疏水性烷基可以具有任何合适长度,例如长度是约9到约24个碳,特别是长度是约10到约14个碳。疏水性烷基可以是分支链和/或部分或完全不饱和的。烷基可以与糖核心连接(例如通过羰基),由此可以形成酯基。合适的烷基糖苷在根据本文中所描述进行经鼻内投与时将具有无毒、非离子性的特征并且能够增加苯二氮卓药物的吸收。根据本发明,可以与烷基共价连接的例示性糖包括葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、蔗糖以及海藻糖。可以使用的例示性烷基糖苷包括辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十八烷基α-或β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或蔗糖苷。在一些实施例中,优选的糖苷包括通过配糖键与具有9、10、12、14、16、18或20个碳原子的烷基链键联的麦芽糖、蔗糖或葡萄糖。可以用于本发明的鼻用组合物中的特定赋形剂包括烷基糖类,是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯和/或其中两种或两种以上的组合。认为在本发明的实施例中特别有用的烷基糖苷包括由加州圣地亚哥伊吉斯治疗有限责任公司(Aegis Therapeutics,LLC,SanDiego,CA)以商品名
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出售的烷基糖苷。其它烷基糖苷可以选自亲水亲油平衡(HLB)值是约10-20、尤其约11-15的烷基糖苷。可以根据2009年2月19日公开的公开案US2009/0047347中所阐述测定HLB值,所述公开案的全部内容并且尤其是第[0075]-[0079]段是以引用的方式并入本文中。当存在时,组合物中烷基糖苷的量足以增强通过鼻内途径投与的苯二氮药物的吸收。在一些实施例中,选择组合物中烷基糖苷的量以便增强苯二氮药物的吸收,并且同时不显著刺激鼻粘膜。在一些实施例中,组合物中烷基糖苷的量在约0.01%(w/v)到约1%(w/v)范围内。在一些实施例中,组合物中烷基糖苷的量在约0.05%(w/v)到约0.5%(w/v),或约0.125%(w/v)到约0.5%(w/v)范围内。
术语“渗透增强剂”意指任何发挥作用以便增加穿过粘膜的吸收作用和/或增加生物可用性的物质。在一些实施例中,所述物质包括粘液溶解剂、降解性酶抑制剂以及增加粘膜细胞膜渗透性的化合物。可以通过以下方法来确定既定化合物是否是“增强剂”:在活体内或优良模型试验中比较两种包含非关联小极性分子作为药物的调配物(具有或不具有增强剂)并且确定药物摄取是否以临床显著程度增强。增强剂不应产生任何慢性毒性方面的问题,因为增强剂在活体内应该是非刺激性和/或快速代谢成不具有任何显著刺激作用的正常细胞成分。
在一些实施例中,优选的增强物质溶血磷脂(例如溶血磷脂酰胆碱)可以从鸡蛋或大豆卵磷脂获得。可以使用其它具有不同酰基的溶血磷脂酰胆碱以及从具有类似的膜改性性质的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸产生的溶血化合物(lyso compound)。脂酰肉碱(例如软脂酰基-d1-肉碱氯化物)是替代物。在一些实施例中,合适浓度是0.02%到20%(w/v)。
在一些实施例中,合适的增强剂包括螯合剂(EGTA、EDTA、海藻酸盐)、表面活性剂(特别是非离子性物质)、脂酰甘油、脂肪酸和盐、泰洛沙泊(tyloxapol)以及SIGMA目录(SIGMA Catalog),1988,第316-321页(其以引用的方式并入本文中)列举的生物清洁剂。对膜流动性和渗透性进行改性的药剂也是合适的,例如烯胺(例如乙基乙酰乙酸酯的苯基丙氨酸烯胺)、丙二酸酯(例如丙二酸二亚乙基氧基亚甲酯)、水杨酸酯、胆汁盐以及类似物和夫西地酸盐(fusidates)。合适浓度是至多20%(w/v)。
因此,在一些实施例中,本发明提供用于经鼻投与的医药组合物,所述医药组合物包含:苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);一种或一种以上烷基糖苷;以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w),它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中,烷基糖苷是
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牌的烷基糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯和/或其中两种或两种以上的组合。在一些实施例中,烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是十四烷基麦芽糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是蔗糖十二烷酸酯。在一些实施例中,烷基糖苷是蔗糖单硬脂酸酯。在一些实施例中,烷基糖苷是蔗糖二硬脂酸酯。在一些实施例中,烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、蔗糖单硬脂酸酯或蔗糖二硬脂酸酯中的两种或两种以上的组合。
因此,在一些实施例中,本发明提供用于经鼻投与的医药组合物,所述医药组合物包含:苯二氮卓药物,所述苯二氮卓药物包含微粒、纳米粒子或两者;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);一种或一种以上烷基糖苷;以及一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w),它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。在一些实施例中,烷基糖苷是
Figure BDA0000464698110000362
牌的烷基糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯和/或其中两种或两种以上的组合。在一些实施例中,烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是十四烷基麦芽糖苷。在一些实施例中,烷基糖苷是蔗糖十二烷酸酯。在一些实施例中,烷基糖苷是蔗糖单硬脂酸酯。在一些实施例中,烷基糖苷是蔗糖二硬脂酸酯。在一些实施例中,烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、蔗糖单硬脂酸酯或蔗糖二硬脂酸酯中的两种或两种以上的组合。
粘膜制剂
粘膜制剂通常按体积小于250μL、优选小于150μL并且理想地是25μL到100μL的计量式喷雾剂形式投与。尽管本发明中并不禁止,但每剂量投与超过约300μL体积通常将超出膜的吸收能力。这会导致损失大部分医药学活性成分。
制剂(具体地说,鼻用制剂)的剂量体积优选在25μL到100μL范围内。超过上述范围的体积可能会绕过鼻窦并且向下流到咽喉后部并且在咽喉后部被吞咽。
阿普唑仑
阿普唑仑剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.5mg到约4mg、优选约1mg到约2mg范围内。阿普唑仑可以使用美国专利3,987,052(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,阿普唑仑可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,阿普唑仑按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与
地西泮
地西泮的剂量可以视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约1mg到约20mg、优选约2mg到约10mg范围内。地西泮可以使用美国专利3,371,085、3,109,843、3,136,815或3,102,116(其均以全文引用的方式并入本文中)中的一者中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,地西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,地西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。
氟西泮
氟西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约5mg到40mg、优选约20mg到约35mg范围内。氟西泮可以使用美国专利3,567,710或3,299,053(其均以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,氟西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,氟西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。
劳拉西泮
劳拉西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。劳拉西泮可以使用美国专利3,296,249(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,劳拉西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,劳拉西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。
美达西泮
美达西泮的剂量视适应症而变化,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。美达西泮可以使用美国专利3,243,427(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,美达西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,美达西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。
美沙唑仑
美沙唑仑的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。美沙唑仑可以使用美国专利3,722,371(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,美沙唑仑可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,美沙唑仑按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。
咪达唑仑
咪达唑仑的剂量视适应症而变化,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约20mg、优选约0.2mg到约10mg范围内。咪达唑仑可以使用美国专利4,280,957或5,831,,89(其均以全文引用的方式并入本文中)中的一者中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,咪达唑仑可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,咪达唑仑按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。
替马西泮
替马西泮的剂量视适应症而变化,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约1mg到约50mg、优选约5mg到约30mg范围内。替马西泮可以使用美国专利3,340,253或3,374,225(其均以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,替马西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,替马西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。
调配物
一些实施例包含向患者的一个或一个以上粘膜投与治疗有效量的一种或一种以上苯二氮卓药物或它们的医药学上可接受的盐。组合物的一些实施例公开包含至多约600mg/mL浓度的一种或一种以上苯二氮卓药物或它们的医药学上可接受的盐的组合物。其它组合物公开包含约10mg/mL到约250mg/mL浓度的一种或一种以上苯二氮卓药物或它们的医药学上可接受的盐的组合物。此外,一些实施例公开包含约20mg/mL到约50mg/mL浓度的一种或一种以上苯二氮卓药物或它们的医药学上可接受的盐的组合物。
一些实施例公开载剂系统,它是约50%到约90%(w/w)维生素E和约10%到约50%(w/w)低碳醇或低碳烷基二醇或它们的任何组合。一些实施例公开载剂系统,它是约65%到约75%(w/w)维生素E和约25%到约35%(w/w)低碳醇或低碳烷基二醇或它们的任何组合。此外,一些实施例公开载剂系统,它是约70%(w/w)维生素E和约30%(w/w)低碳烷基醇或低碳烷基二醇或它们的任何组合。
本发明的一些实施例提供向患者投与苯二氮卓药物组合物的方法。优选的实施例包含使用地西泮。所述方法的一些实施例公开直到获得所需结果时的地西泮剂量水平,它是约1.0mg到约20.0mg。其它剂量水平公开直到获得所需结果时的剂量水平,它是约2.0mg到约15.0mg。一些实施例公开直到获得所需结果时的剂量水平,它是约5.0mg到约10.0mg。
在所述方法的一些实施例中,剂量体积在约10μL到约200μL范围内。在一些实施例中,剂量体积在约20μL到约180μL范围内。此外,一些实施例公开约50μL到约140μL的剂量体积。在一些实施例中,剂量体积是每个鼻孔50μL、75μL或100μL。
调配方法
在一些实施例中,用于经鼻投与的组合物实质上不含苯二氮卓微粒、纳米粒子或它们的组合。在一些实施例中,组合物通过以下方式而制得:缓慢温热或加热维生素E直到它液化。接着,添加一种或一种以上苯二氮卓药物。搅拌并且加热混合物,直到所述一种或一种以上苯二氮卓药物溶解或实质上溶解。接着,向组合物中添加一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合。搅拌这种组合物直到获得粘度较低的组合物。
可以根据调配物的变化来调节调配方法。举例来说,根据图4中描绘,可以通过以下方法来调配包含苯甲醇和乙醇的调配物:首先组合维生素E、苯甲醇以及乙醇(例如脱水乙醇,USP),混合直到成分均匀,将混合物加热到约45℃(±2℃),添加烷基糖苷并且混合直到烷基糖苷溶解并且溶液均匀,添加苯二氮卓(例如地西泮)同时将混合物维持在约45℃下,将溶液冷却到约25℃(±2℃)并且添加乙醇(适量)以便获得最终目标重量的溶液,充分混合以便确保均匀性。根据这种方法制造的溶液可以按不同浓度的地西泮调配。举例来说,本发明的一些实施例包括下表中概述的地西泮调配物。尽管在图4和随后的表格中使用地西泮作为说明,但还可以使用任何苯二氮卓,例如:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
NRL-1定量组合物。在一些实施例中,调配物用于经鼻投与。
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在一些实施例中,上述调配物是无菌溶液,其中按每毫升计算的细菌计数为10,低于可容许的水平。另外,优选不存在病原体。在一些实施例中,溶液具有自我保护性、自身无菌性或这两种性质。
在一些实施例中,苯二氮卓药物调配成苯二氮卓的微粒和/或纳米粒子悬浮液。制备苯二氮卓微粒和纳米粒子可以通过(例如)研磨等方法实现。所述方法是本领域的技术人员已知的。
图5描绘制造本发明的苯二氮卓悬浮液的方法的一个实施例。首先,对苯二氮卓(例如地西泮)进行筛分以便产生微粒化苯二氮卓(例如地西泮)。接着将微粒化苯二氮卓(例如地西泮)分成两种中间产物:地西泮A(高压)具有小的粒度(平均粒度<2000nm)并且地西泮B(低压)具有大的粒度(平均粒度>2000nm)。在制造过程中的试验之后,将两种中间产物与一种或一种以上赋形剂按适当比例组合以便产生具有预定平均粒径的双峰粒子悬浮液,所述平均粒径在一些实施例中大于2000nm。在一些实施例中,赋形剂根据图5中的第二栏制备,例如通过首先组合丙二醇、水与维生素E聚乙二醇丁二酸酯以便形成混合物并且将混合物加热直到成分溶解,接着向混合物中添加对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及IntravailTM(烷基糖苷)并且进行混合直到新添加的成分溶解,并且最后将混合物冷却到(例如)25℃±2℃。接着可以将赋形剂与微粒化地西泮A和微粒化地西泮B组合并且剧烈混合以使微粒化地西泮分散形成悬浮液。接着,向混合物中添加聚维酮,进行混合直到聚维酮完全溶解。最后,用纯水使悬浮液达到最终目标重量并且进行良好混合以便获得均匀性。接着可以将最终产物填充到合适容器中。在一些实施例中,可以将3mL最终产物填充到具有PTFE内衬酚醛树脂盖的4mL琥珀色玻璃小瓶中,但其它容器当然是可能的并且属于本发明的范围内。如同图5中描绘地西泮作为例示性苯二氮卓,还可以使用任何苯二氮卓,例如阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑、它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
在一些实施例中,上述调配物是无菌悬浮液,其中按每毫升计算的细菌计数为10,低于可容许的水平。另外,优选不存在病原体。在一些实施例中,悬浮液具有自我保护性、自身无菌性或这两种性质。
在一些实施例中,苯二氮卓药物调配成溶液。在本发明的一个方面,认为在调配物制备过程期间使用微粒和/或纳米粒子苯二氮卓药物可以改良苯二氮卓药物在溶剂系统中的整体溶解性。
其它活性和非活性成分
另外,组合物和组合物的使用方法的一些实施例包含组合物中选自活性成分的其它成分。作为非限制性实例,所述活性成分包括胰岛素、降钙素(例如猪、人类、鲑鱼、鸡或鳗鱼)和它们的合成改性物、脑啡肽、LHRH和类似物(那法瑞林(Nafarelin)、布舍瑞林(Buserelin)、佐利迪斯(zolidex))、GHRH(生长激素释放激素)、硝苯地平(nifedipin)、THF(胸腺体液因子)、CGRP(降钙素基因相关肽)、心房利钠肽(atrial natriuretic peptide)、抗生素、甲氧氯普胺(metoclopramide)、麦角胺(ergotamine)、皮佐地辛(Pizotizin)、鼻用疫苗(特别是HIV疫苗、麻疹、13型鼻病毒以及呼吸道合胞病毒)、喷他脒(pentamidine)、CCK(胆囊收缩素)、DDVAP、干扰素、生长激素(索拉托普多肽(solatotropir polypeptide)或它们的衍生物(优选分子量是1000到300000)、分泌素、血管舒缓激肽拈抗剂、GRF(生长释放因子)、THF、TRH(促甲状腺素释放激素)、ACTH类似物、IGF(类胰岛素生长因子)、CGRP(降钙素基因相关肽)、心房利钠肽、加压素和类似物(DDAVP、赖氨酸加压素)、甲氧氯普胺、偏头痛治疗剂(二氢麦角胺(Dihydroergotamine)、麦角新碱(Ergometrine)、麦角胺、皮佐地辛)、鼻用疫苗(特别是AIDS疫苗)、第八因子(FACTORVIII)、集落刺激因子、G-CSF(颗粒球-集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、PTH(甲状旁腺激素)或者它们的医药学上可接受的盐或组合。
另外,组合物和组合物的使用方法的一些实施例包含组合物中选自其它抗惊厥剂的其它成分。作为非限制性实例,所述活性成分包括:三聚乙醛;芳香族烯丙醇(例如司替戊醇(stiripentol));巴比妥酸盐(例如苯巴比妥(phenobarbitol)、普里米酮(primidone)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、美沙比妥(metharbital)以及巴比沙隆(barbexaclone));溴化物(例如溴化钾);氨基甲酸酯(例如非氨酯(felbamate));羧酰胺(例如卡马西平(carbamazepine)和奥卡西平(oxcarbazepine));脂肪酸(例如丙戊酸、丙戊酸钠以及双丙戊酸钠、氨己烯酸(vigabatrin)、普罗加比(progabide)、噻加宾(tiagabine));果糖、托吡酯(topiramate)、加巴类似物(Gaba analogs)(例如加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin));乙内酰脲(hydantoin)(例如乙苯妥英(ethotoin)、苯妥英(phenytoin)、美芬妥英(mephenytoin)以及磷苯妥英(fosphenytoin));噁唑烷二酮(例如甲乙双酮(paramethadione)、三甲双酮(trimethadione)、依沙双酮(ethadione));丙酸酯(例如贝克拉胺(beclamide))、嘧啶二酮(例如普里米酮(primidone));吡咯烷(例如布瓦西坦(brivaracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)以及塞曲西坦(seletracetam));丁二酰亚胺(例如乙琥胺(ethosuximide)、苯琥胺(phensuximide)以及甲琥胺(mesuximide));磺酰胺(sulfonamide)(例如乙酰唑胺(acetazolamide)、硫噻嗪(sulthiame)、醋甲唑胺(methazolamide)以及唑尼沙胺(zonisamide));三嗪(例如拉莫三嗪(lamotrigine));脲(例如苯丁酰脲(pheneturide)、苯乙酰脲(phenacemide));丙戊酰基酰胺(valproylamide)(例如丙戊酰胺(valpromide)和戊诺酰胺(valnoctamide));以及其它抗惊厥剂或它们的医药学上可接受的盐或组合。
另外,组合物和组合物的使用方法的一些实施例包含组合物中选自其它抗惊厥剂的其它成分。作为非限制性实例,所述活性成分包括:抗生素和抗微生物剂,例如盐酸四环素、柱晶白霉素(leucomycin)、青霉素(penicillin)、青霉素衍生物、红霉素(erythromycin)、庆大霉素(gentamicin)、磺胺噻唑以及呋喃西林(nitrofurazone);局部麻醉剂,例如苯佐卡因(benzocaine);血管收缩剂,例如盐酸苯肾上腺素(phenylephrine hydrochloride)、盐酸四氢唑啉、硝酸萘甲唑啉(naphazoline nitrate)、盐酸羟甲唑啉(oxymetazoline hydrochloride)以及盐酸曲马唑啉(tramazoline hydrochloride);强心剂,例如毛地黄(digitalis)和地高辛(digoxin);血管扩张剂,例如硝化甘油和盐酸婴粟碱(papaverine hydrochloride);防腐剂,例如盐酸氯己定(chlorhexidine hydrochloride)、己基间苯二酚(hexylresorcinol)、地喹氯铵(dequaliniumchloride)以及依沙吖啶(ethacridine);酶,例如溶菌酶氯化物、葡聚糖酶(dextranase);骨骼新陈代谢控制剂,例如维生素D、活性维生素D以及维生素C;性激素;降血压剂;镇静剂;抗肿瘤剂;类固醇消炎剂,例如氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、氟替卡松(fluticasone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)以及二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate);非类固醇消炎剂,例如乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、氨基比林(aminopyrine)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、甲芬那酸(medanamic acid)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacine)、秋水仙碱(colchicine)以及丙磺舒(probenocid);酶促消炎剂,例如糜蛋白酶(chymotrypsin)和菠萝酶舍雷肽酶(bromelain seratiopeptidase);抗组胺剂,例如盐酸苯海拉明(diphenhydraminehydrochloride)、顺丁烯二酸氯苯吡胺(chloropheniramine maleate)以及氯马斯汀(clemastine);抗过敏剂和止咳-化痰镇喘剂,例如色甘酸钠(sodium chromoglycate)、磷酸可待因(codeine phosphate)以及盐酸异丙肾上腺素(isoproterenol hydrochloride)或它们的医药学上可接受的盐或组合。
另外,组合物和组合物的使用方法的一些实施例包含组合物中的其它非活性成分。作为非限制性实例,还可以存在少量的例如稳定剂、着色剂、pH值调节剂、缓冲剂、防腐剂(例如可以防止降解的药剂)、湿润剂以及调味剂的成分。着色剂的实例包括β-胡萝卜素、红色2号(Red No.2)以及蓝色1号(Blue No.1)。防腐剂的实例包括硬脂酸、抗坏血酰硬脂酸酯以及抗坏血酸。矫正剂的实例包括薄荷醇和柑桔香料。
在一些实施例中,本发明的药物递送系统宜包含吸收增强剂。术语“增强剂”意指任何发挥作用以便增加穿过粘膜的吸收作用和/或增加生物可用性的物质。在一些实施例中,所述物质包括粘液溶解剂、降解性酶抑制剂以及增加粘膜细胞膜渗透性的化合物。可以通过以下方法来确定既定化合物是否是“增强剂”:在活体内或优良模型试验中比较两种包含非关联小极性分子作为药物的调配物(具有或不具有增强剂)并且确定药物摄取是否以临床显著程度增强。增强剂不应产生任何慢性毒性方面的问题,因为增强剂在活体内应该是非刺激性和/或快速代谢成不具有任何显著刺激作用的正常细胞成分。
在一些实施例中,优选的增强物质溶血磷脂(例如溶血磷脂酰胆碱)可以从鸡蛋或大豆卵磷脂获得。可以使用其它具有不同酰基的溶血磷脂酰胆碱以及从具有类似的膜改性性质的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸产生的溶血化合物。脂酰肉碱(例如软脂酰基-d1-肉碱氯化物)是替代物。在一些实施例中,合适浓度是0.02%到20%(w/v)。
在一些实施例中,合适的增强剂包括螯合剂(EGTA、EDTA、海藻酸盐)、表面活性剂(特别是非离子性物质)、脂酰甘油、脂肪酸和盐、泰洛沙泊以及SIGMA目录,1988,第316-321页(其以引用的方式并入本文中)列举的生物清洁剂。对膜流动性和渗透性进行改性的药剂也是合适的,例如烯胺(例如乙基乙酰乙酸酯的苯基丙氨酸烯胺)、丙二酸酯(例如丙二酸二亚乙基氧基亚甲酯)、水杨酸酯、胆汁盐以及类似物和夫西地酸盐。合适浓度是至多20%(w/v)。
在一些实施例中,本发明将合并到生物粘着性微球体之中或之上的药物递送到系统,并且附加医药佐剂施用到系统,所述系统含有单独的或呈组合形式的活性药物和粘液溶解剂、肽酶抑制剂或非药物多肽底物。合适的粘液溶解剂是含有硫醇的化合物,例如N-乙酰半胱氨酸和它的衍生物。肽抑制剂包括放线酰胺素(actinonin)、阿吗他定(amastatin)、贝他定(bestatin)、氯乙酰基-HOLeu-Ala-Gly-NH.sub.2、抑二肽素A和B、厄比内酯(ebelactone)A和B、E-64、亮抑酶肽(leupeptin)、抑肽素A、磷酰二肽(phisphoramidon)、H-Thr-(tBu)-Phe-Pro-OH、抑肽酶(aprotinin)、胰舒血管素(kallikrein)、抑糜蛋白酶素(chymostatin)、苯甲脒、糜蛋白酶以及胰蛋白酶。合适浓度是0.01%到10%(w/v)。本领域的技术人员将能够容易地确定是否应包括增强剂。
投与
在一些实施例中,组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物投与到至少一个粘膜上。在一些实施例中,组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到至少一个鼻孔中。在一些实施例中,组合物的投与包含将至少一部分治疗有效量的组合物喷雾到每个鼻孔中。在一些实施例中,组合物的投与包含将第一分量的组合物喷雾到第一鼻孔中,将第二分量的组合物喷雾到第二鼻孔中,以及任选地在预定时间延迟后,将第三分量的组合物喷雾到第一鼻孔中。一些实施例更包含任选地在预定时间延迟后向第二鼻孔投与至少第四分量的组合物。
阿普唑仑
阿普唑仑剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.5mg到约4mg、优选约1mg到约2mg范围内。阿普唑仑可以使用美国专利3,987,052(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,阿普唑仑可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,阿普唑仑按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
地西泮
地西泮的剂量可以视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约1mg到约20mg、优选约2mg到约10mg范围内。地西泮可以使用美国专利3,371,085、3,109,843、3,,36,815或3,102,116(其均以全文引用的方式并入本文中)中的一者中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,地西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,地西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
氟西泮
氟西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约5mg到40mg、优选约20mg到约35mg范围内。氟西泮可以使用美国专利3,567,710或3,299,053(其均以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,氟西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,氟西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
劳拉西泮
劳拉西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。劳拉西泮可以使用美国专利3,296,249(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,劳拉西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,劳拉西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
美达西泮
美达西泮的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。美达西泮可以使用美国专利3,243,427(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,美达西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,美达西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
美沙唑仑
美沙唑仑的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约10mg、优选约0.2mg到约1mg范围内。美沙唑仑可以使用美国专利3,722,371(其以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,美沙唑仑可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,美沙唑仑按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
咪达唑仑
咪达唑仑的剂量视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约0.1mg到约20mg、优选约0.2mg到约10mg范围内。咪达唑仑可以使用美国专利4,280,957或5,831,089(其均以全文引用的方式并入本文中)中的一者中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,咪达唑仑可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,咪达唑仑按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
替马西泮
替马西泮的剂量可以视适应症而不同,然而预期治疗剂量将在每天1次到8次、优选2次到8次并且在一些优选实施例中约4次到约6次并且每一剂量约1mg到约50mg、优选约5mg到约30mg范围内。替马西泮可以使用美国专利3,,40,253或3,374,225(其均以全文引用的方式并入本文中)中公开的方法制造。
作为鼻用调配物,替马西泮可以按25μL到250μL计量式喷雾剂形式投与。在一些优选实施例中,替马西泮按50μL到150μL、尤其约100μL计量式喷雾剂形式投与。在一些实施例中,将第一计量式喷雾剂施用于第一鼻孔并且视需要将第二计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些任选实施例中,将第三计量式喷雾剂施用于第一鼻孔。在一些实施例中,将第四计量式喷雾剂施用于第二鼻孔。在一些实施例中,轮流向每个鼻孔施用额外的计量式喷雾剂直到将全部目标治疗剂量投与患者。在一些实施例中,在每次向同一个鼻孔施用苯二氮卓药物之间存在数秒到5分钟(优选约10秒到约1分钟)的时间增量。这使药物有时间穿过鼻粘膜并且进入血流。向每个鼻孔多次施用计量式喷雾剂(任选地间隔某一时间间隔)使得可按足够小的增量投与全部治疗剂量,以便实现苯二氮卓药物完全吸收到血流中并且避免药物因流到咽喉后部而损失。
本领域的技术人员将意识到,用于治疗上述病症的苯二氮卓药物的全身性治疗有效量将视患者的年龄、体型、体重和一股身体状况以及疾病的严重性不同。投药频率也将视组合物的配方而不同,并且可以调节它使得每天可以使用任何合适的剂量数。
实例
现在将参考以下说明性、非限制性实例说明本发明。
实例1
制备包含地西泮的医药组合物。将它调配成通过经鼻递送装置递送的溶液。组合物用于治疗或预防成年人中与癫痫症有关的癫痫发作。治疗在癫痫发作开始之前或之后投与。如果患者正在经历癫痫发作,那么它按照每5分钟从任何经鼻递送装置喷射1次(1次喷射,5.0毫克/喷射(5.0毫克/0.1毫升和0.1毫升/喷射))的方式来投与直到癫痫发作停止。然而,它可以按照每5分钟向每个鼻孔中喷射1次(2次喷射,2.5毫克/喷射(5.0毫克/0.1毫升和0.05毫升/喷射))的方式来给予直到癫痫发作停止。根据这一实例的组合物阐述于下表中。
表1-1
Figure BDA0000464698110000481
实例2
制备包含地西泮的医药组合物。将它调配成通过经鼻递送装置递送的溶液。组合物用于治疗或预防儿童中与癫痫症有关的癫痫发作。治疗在癫痫发作开始之前或之后投与。如果患者正在经历癫痫发作,那么它按照从任何经鼻递送装置喷射1次(1次喷射,2.0毫克/喷射(2.0毫克/0.1毫升和0.1毫升/喷射))的方式来投与。如果癫痫发作未能停止,那么可以在5分钟后投与另一份剂量。然而,它可以按照向每个鼻孔中喷射1次(2次喷射,1.0毫克/喷射(2.0毫克/0.1毫升和0.05毫升/喷射))的方式来投与。如果癫痫发作未能停止,那么可以在5分钟后投与另一份剂量。根据这一实例的组合物阐述于下表中。
表2-1
Figure BDA0000464698110000491
实例3-调配地西泮溶液
一股来说,可以通过以下方法来调配苯二氮卓溶液:组合一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚与一种或一种以上低碳醇或二醇并且混合直到形成均匀混合物,将苯二氮卓药物添加到均匀混合物中,加热并且混合这些成分直到苯二氮卓完全溶解于均匀混合物中,冷却混合物并且用低碳醇或二醇使混合物达到最终质量或体积。
通过上述方法调配两种不同的地西泮溶液。按照下表中阐述的量组合维生素E USP和脱水乙醇USP并且混合以便形成均匀混合物。接着向均匀混合物中添加下表中阐述的量的地西泮。将成分加热到40℃-45℃并且混合直到地西泮完全溶解,从而形成溶液。将溶液冷却到20℃-25℃,接着用脱水乙醇USP使溶液达到最终目标重量并且充分混合溶液以便确保均匀性。接着对溶液进行取样以便用于制造过程中的试验并且封装于3mL琥珀色玻璃小瓶中。
表3-1:地西泮溶液-70mg/mL
Figure BDA0000464698110000492
通过改变地西泮量以及相对的维生素E和乙醇的量,按照类似的方式制备其它不同浓度的地西泮溶液。通过用一种或一种以上苯二氮卓取代地西泮来制造其它苯二氮卓溶液。可以在制备过程中的合适步骤(例如在添加苯二氮卓之前或者在添加苯二氮卓的同时)添加其它成分,例如烷基糖苷。
实例4-调配地西泮悬浮液
一股来说,通过将苯二氮卓微米尺寸化并且将苯二氮卓与载剂组合来调配苯二氮卓悬浮液。载剂通过以下方法制备:组合一种或一种以上低碳醇或二醇与水,添加天然或合成的生育酚或生育三烯酚,加热混合物直到生育酚或生育三烯酚溶解,添加一种或一种以上对羟基苯甲酸酯并且混合直到对羟基苯甲酸酯溶解并且冷却载剂。一旦将苯二氮卓添加到载剂中,便可任选地添加其它赋形剂(例如表面活性剂)并且溶解于载剂中。接着用水使悬浮液达到最终质量或体积。
通过上述通用方法调配两种不同的地西泮悬浮液。制备两种不同的地西泮粒度:A:通过高压微米尺寸化制备的小粒度,和B:通过低压微米尺寸化制备的大粒度。通过以下方法制备载剂:组合丙二醇USP与纯水USP,接着添加维生素E聚乙二醇丁二酸酯NF,接着将所组合的成分混合并且加热到约45℃。继续进行混合直到维生素E聚乙二醇丁二酸酯完全溶解。接着将载剂冷却到20℃-25℃。接着将微米尺寸化地西泮(A和B)添加到载剂中,同时剧烈混合直到地西泮完全分散于载剂中。接着向混合物中添加聚乙烯吡咯烷酮聚维酮USP/NF并且混合直到完全溶解。接着用纯水USP使悬浮液达到重量。接着混合悬浮液直到均匀,进行取样以用于制造过程中的试验并且封装于3mL琥珀色玻璃瓶中。
表4-1:地西泮悬浮液配方
Figure BDA0000464698110000501
通过改变地西泮和任选的其它赋形剂的量,按照类似的方式制备其它不同浓度的地西泮悬浮液。通过用一种或一种以上苯二氮卓取代地西泮来制备其它苯二氮卓悬浮液。可以在制备过程中的合适步骤添加其它成分,例如烷基糖苷。举例来说,烷基糖苷可以在载剂混合期间添加到载剂中,或者可以在添加聚维酮的同时或在添加聚维酮之后添加到悬浮液混合物中。
实例5-地西泮溶液和悬浮液的稳定性
将溶液00和溶液02(实例3)以及悬浮液01和悬浮液03(实例4)设定在25℃/60%RH、30℃/65%RH以及40℃/75%RH下以测试稳定性。将四种不同调配物中的每一种的一份批料(封装于具有螺旋盖以及相应致动器的3ml小瓶中)设定在三种储存条件下。它们以及它们相应的粒子科学(Particle Sciences)初始样品对照物编号列举于表1中。
表5-1:PSI样品对照物编号的概述
Figure BDA0000464698110000511
测试样品的喷雾剂内含物均匀性、喷雾剂体积、地西泮含量、地西泮相关物质以及对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯分析(仅悬浮液样品)。根据USP<755>测定单位重量。
平均分析值和所有其它结果的概述提供于表5-4、表5-5、表5-6以及表5-7中。还展示开始时、1个月和3个月时间点时的结果以便进行比较。个别喷雾剂内含物均匀性结果提供于表5-8、表5-9、表5-10、表5-11、表5-12、表5-13、表5-14以及表5-15中。
一股来说,除了地西泮相关化合物A和B以外,所有分析和其它结果都与初始资料类似。
相关化合物A不符合一些样品的不超过(NMT)0.01%的规范(参见表2)。相关化合物A随时间和温度而增加。
表5-2:相关化合物A T6M结果的概述
溶液/悬浮液编号 25℃/60%RH 30℃/65%RH 40℃/75%RH
溶液00 符合规范 0.058% 0.051%
溶液02 符合规范 符合规范 符合规范
悬浮液01 0.038% 0.046% 0.157%
悬浮液03 0.019% 0.029% 0.08l%
相关化合物B也随时间和温度而增加,并且此刻在40℃条件下不符合悬浮液和一种溶液调配物的NMT0.1%规范。仅调配物2602满足所有杂质规范。
表5-3:相关化合物B T6M结果的概沭
溶液/悬浮液编号 25℃/60%RH 30℃/65%RH 40℃/75%RH
溶液00 符合规范 符合规范 0.398%
溶液02 符合规范 符合规范 符合规范
悬浮液01 符合规范 符合规范 0.289%
悬浮液03 符合规范 符合规范 0.123%
表5-4:溶液00结果的概述
Figure BDA0000464698110000521
(1)LOQ是约0.006%,LOD是约0.002%。本表中出于表达趋势的目的而报告低于LOQ的结果。
表5-5:溶液02结果的概述
Figure BDA0000464698110000522
Figure BDA0000464698110000531
(1)LOQ是约0.006%,LOD是约0.002%。本表中出于表达趋势的目的而报告低于LOQ的结果。
表5-6:悬浮液01结果的概述
Figure BDA0000464698110000532
Figure BDA0000464698110000541
(1)LOQ是约0006%,LOD是约o.002%。本表中出于表达趋势的目的而报告低于LOQ的结果。
表5-7:悬浮液03结果的概述
Figure BDA0000464698110000542
Figure BDA0000464698110000551
(1)LOQ是约0.006%,LOD是约0.002%。本表中出于表达趋势的目的而报告低于LOQ的结果。
表5-8:溶液00在25℃/60%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
Figure BDA0000464698110000552
表5-9:溶液00在40℃/75%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
表5-10:溶液02在25℃/60%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
Figure BDA0000464698110000554
Figure BDA0000464698110000561
表5-11:溶液02在40℃/75%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
Figure BDA0000464698110000562
表5-12:悬浮液01在25℃/60%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
表5-13:悬浮液01在40℃/75%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
Figure BDA0000464698110000564
Figure BDA0000464698110000571
表5-14:悬浮液03在25℃/60%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
Figure BDA0000464698110000572
表5-15:悬浮液03在40℃/75%RH下的喷雾剂内含物均匀性结果
Figure BDA0000464698110000573
实例6
实例3和实例4中描述的所有溶液和悬浮液都根据实例3和实例4中所描述并且添加适量的本文中所描述的烷基糖苷来调配,所述烷基糖苷是(例如)十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯和/或其中两种或两种以上的组合,或者由加州圣地亚哥伊吉斯治疗有限责任公司出售的
Figure BDA0000464698110000581
。接着可以根据实例5中所描述(加以必要的变更)来测试具有附加的烷基糖苷的溶液和悬浮液的稳定性。
实例7
评估实例3、实例4和实例6中的溶液和悬浮液在合适动物模型(例如小鼠、大鼠、兔或狗)中的药物动力学。首先向每只动物(例如兔)经静脉内投与一定量的苯二氮卓药物。选择经静脉内给予的苯二氮卓药物的量以便小于被视为经鼻投与有效剂量的量,例如大约是一半。举例来说,向兔投与的地西泮的静脉内剂量是约0.05mg/kg到约0.2mg/kg,例如约0.1mg/kg。在即将投药前以及在投药后的特定时间点收集血液。分析每个血液样品中药物的血浆水平。在至少一天清除期后,向每只动物经鼻内投与一定量的实例3、实例4和实例6中描述的溶液或悬浮液。在即将投药前以及在与投药后静脉内给药实质上相同的特定时间点收集血液。构筑静脉内投药途径和通过鼻内投药途经投与的每种溶液和悬浮液的药物动力学曲线(药物的血浆浓度相较于时间)。
通过已知方法评估毒性。具体地说,从试验动物的鼻粘膜组织收集组织学样品。还可以任选地使用其它毒理学方法。
实例8
评估实例3、实例4和实例6中的溶液和悬浮液在合适动物模型(例如小鼠、大鼠、兔或狗)中的将药物递送穿过血脑屏障的能力。向每只动物经鼻内投与一定量的实例3、实例4和实例6中描述的溶液或悬浮液,其中所述溶液或悬浮液任选地含有显影剂,例如染料,所述显影剂可以用作用于测定药物穿过血脑屏障的能力的代替物。在投与悬浮液或溶液后的选定时间点检测药物或显影剂以便测定药物或显影剂穿过血脑屏障的能力。可以将这些结果与用含有药物或显影剂的静脉内溶液获得的类似结果进行比较。
实例9
可以评估上述溶液和/或悬浮液在人类中的药物动力学。向正常健康人类试验个体经静脉内投与一定量的药物。选择用于经静脉内投与的量可以是任何量,但宜是被视为有效治疗人类中癫痫发作的剂量。举例来说,向人类投与的地西泮的静脉内剂量可以在1mg到15mg范围内,例如约7.5mg。在即将投药前以及在投药后的选定时间点收集血液。分析每个血液样品中药物的血浆水平。在至少一天清除期后,向每个个体经鼻内投与一定量的本文中所描述的溶液或悬浮液。在即将投药前以及在投药后在与静脉内时间点实质上相同的时间点收集血液。构筑静脉内投药途径和鼻内投药途经的药物动力学曲线(药物的血浆浓度相较于时间)。
实例10
可以评估上述溶液和/或悬浮液在合适动物模型中的功效。简单地说,对于测试的悬浮液或溶液的每种剂量,用诱发癫痫发作的刺激因素刺激试验动物。刺激因素可以是光、声音、化学品或其它有效诱发模型动物中癫痫发作的刺激因素。一旦动物开始癫痫发作,即向动物经鼻内投与本文中所描述的溶液或悬浮液。基于动物对试验剂量的反应来评估溶液和/或悬浮液的剂量的功效。用足够的剂量数重复这一程序直到充分反复,以便鉴别被视为通过鼻内投与药物有效治疗癫痫发作的剂量。
实例11
将包含地西泮的医药组合物制备成组合物,所述组合物调配成通过经鼻递送装置递送的溶液。根据图4中的流程图中概述的程序制备溶液。100mg/mL地西泮溶液中使用的成分阐述于以下表11-1中:
表11-1
Figure BDA0000464698110000591
制备表11-1中的溶液批料并且在25℃/60%R.H.下经历为期12个月的稳定性试验。下表提供这一批料在开始时、3个月、6个月和12个月时间点时的稳定性测定资料。
Figure BDA0000464698110000592
制备表11-1中溶液的批料并且在30℃/65%R.H.(加速条件)下经历为期12个月的稳定性试验。下表提供这一批料在开始时、1个月和12个月时间点时的稳定性测定资料。
试验参数 开始时%标示量(100mg/mL) 1个月 6个月
外观 浅琥珀色到琥珀色溶液 琥珀色溶液 琥珀色溶液
地西泮%标示量 103.3 97.8 99.7
制备表11-1中溶液的批料并且在40℃/75%R.H.(加速条件)下经历为期12个月的稳定性试验。下表提供这一批料在开始时、3个月、6个月和12个月时间点时的稳定性测定资料。
试验参数 开始时%标示量(100mg/mL) 1个月 3个月 6个月
外观 浅琥珀色到琥珀色溶液 琥珀色溶液 琥珀色溶液 琥珀色溶液
地西泮%标示量 103.3 97.9 100.0 99.4
悬浮液配方阐述于以下表11-2中
Figure BDA0000464698110000601
制备表11-2中悬浮液的批料并且在25℃/60%R.H.下经历为期3个月的稳定性试验。下表提供这一批料在开始时和3个月时间点时的稳定性测定资料。
试验参数 开始时%标示量(100mg/mL) 3个月
外观 不透明白色液体 不透明白色液体
地西泮%标示量 104.4 102.1
制备表11-2中悬浮液的批料并且在30℃/65%R.H.(加速条件)下经历为期1个月的稳定性试验。下表提供这一批料在开始时和1个月时间点时的稳定性测定资料。
试验参数 开始时%标示量(100mg/mL) 1个月
外观 不透明白色液体 不透明白色液体
地西泮%标示量 104.4 102.9
制备表11-2中悬浮液的批料并且在40℃/75%R.H.(加速条件)下经历为期3个月的稳定性试验。下表提供这一批料在开始时、1个月和3个月时间点时的稳定性测定资料。
试验参数 开始时%标示量(100mg/mL) 1个月 3个月
外观 不透明白色液体 不透明白色液体 白色液体
地西泮%标示量 104.4 102.7 108.7
在健康志愿者中进行三个周期、三种治疗、六种次序、随机化交叉研究。对于每种剂量,每位志愿者在每次给药之前至少12小时固定住所并且直到收集24小时药物动力学样品之后。向每位志愿者的左侧鼻孔按照一次性喷雾剂(100μL/喷雾剂)形式投与100μL单次剂量的表11-1和表11-2中描述的医药组合物。在10天内在22个时间点收集药物动力学样品(PK时间点:每次给药后2.5分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟和45分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、144小时、192小时和240小时)。未发现严重的不良事件。比较PK资料与经静脉内投与5mg地西泮获得的资料。PK资料概述于表11-3和图1-3中。
发现表11-1中的溶液和表11-2中的悬浮液可以被良好耐受,其中仅报告轻度的不良事件。还发现表11-1中的溶液与地西泮的静脉内投与具有类似的生物可用性(静脉内的96%)。表11-1中的鼻内调配物的Tmax是1.5小时,Cmax是约272ng/mL。这些结果与文献中关于市售地西泮凝胶(
Figure BDA0000464698110000611
)所报告的结果类似。
可以制备与表11-1中阐述的溶液类似的溶液,它由以下各项组成:地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v));地西泮(9%到11%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到0.5%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(15%到22.5%(w/v))以及苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v));或地西泮(10%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15%到0.3%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(17%到20%(w/v))以及苯甲醇(10%到12%(w/v))。
与表11-1中阐述的溶液类似的溶液的生物可用性是经静脉内投与相同苯二氮卓所实现的生物可用性的约80%到125%,例如生物可用性是经静脉内投与相同苯二氮卓所实现的生物可用性的约90%到110%或是经静脉内投与相同苯二氮卓所实现的生物可用性的约92.5%到107.5%。所述溶液可以用于治疗患者的方法中,所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症,例如癫痫发作、癫痫性癫痫发作和/或突发性癫痫发作。在一些实施例中,本文中所描述的溶液可以用于治疗病症,例如用
Figure BDA0000464698110000621
地西泮凝胶治疗的病症。
所获得的地西泮的溶液和悬浮液形式的药物动力学资料的概述展示于以下表11-3中:
表11-3
Figure BDA0000464698110000622
a:平均值以算术平均值形式呈现。
b:关于Tmax报告的中值(最小,最大)
研究中收集的资料进一步说明于图1-3中。图1是与静脉内(IV)投与5mg地西泮相比,按照表11-2中的悬浮液形式鼻内(IN)投与10mg地西泮后以及按照表11-1中的溶液形式鼻内投与10mg地西泮后地西泮的血浆浓度的算术平均值的线性刻度曲线。图2是图1中展示的相同资料的半对数刻度曲线。图3展示来自图1的前24小时的资料(线性刻度)。
尽管本文中已经展示和描述了本发明的优选实施例,但本领域的技术人员将显而易知所述实施例仅作为实例提供。本领域的技术人员可以在不偏离本发明情况下作出多种变化、改变以及取代。应理解,本文中所描述的本发明的实施例的各种替代方案都可以用于实践本发明。预期以下权利要求界定本发明的范围并且由此涵盖属于这些权利要求以及它们的等效物的范围内的方法和结构。

Claims (65)

1.一种用于经鼻投与的医药溶液,所述医药溶液由以下各项组成:
(a)苯二氮卓药物;
(b)一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);
(c)一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w);以及
(d)烷基糖苷,
它呈用于向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与的医药学上可接受的调配物形式。
2.根据权利要求1所述的医药溶液,其中所述苯二氮卓药物溶解于以下物质中:所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。
3.根据权利要求2所述的医药溶液,其中所述苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑(alprazolam)、溴替唑仑(brotizolam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯硝基去甲西泮(clorazepam)、地莫西泮(demoxazepam)、地西泮(diazepam)、氟马西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、咪达唑仑(midazolam)、去甲西泮(nordazepam)、美达西泮(medazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、三唑仑(triazolam)、替马西泮(temazepam)、氯普唑仑(loprazolam)、它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
4.根据权利要求3所述的医药溶液,其中所述苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的医药溶液,所述医药溶液含有约1%到约20%(w/v)苯二氮卓。
6.根据权利要求5所述的医药溶液,所述医药溶液含有约1%到约20%(w/v)地西泮。
7.根据权利要求1所述的医药溶液,其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑(tocophersolan)、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。
8.根据权利要求1所述的医药溶液,其中所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体或者它们的任何组合。
9.根据权利要求1所述的医药溶液,所述医药溶液含有两种或两种以上醇。
10.根据权利要求1所述的医药溶液,所述医药溶液含有乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(1%到25%(w/v))。
11.根据权利要求1所述的医药溶液,所述医药溶液含有乙醇(10%到22.5%(w/v))和苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))。
12.根据权利要求11所述的医药溶液,其中所述医药溶液中存在的所述苯二氮卓的浓度是约20mg/mL到约200mg/mL。
13.根据权利要求1所述的医药溶液,其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约45%到约85%(w/w)。
14.根据权利要求13所述的医药溶液,其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合的量是约50%到约75%(w/w)。
15.根据权利要求1所述的医药溶液,其中所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约15%到约55%(w/w)。
16.根据权利要求15所述的医药溶液,其中所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合的量是约25%到约40%(w/w)。
17.根据权利要求1所述的溶液,所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、烷基糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成。
18.根据权利要求1所述的溶液,其中所述医药学上可接受的调配物包含至少约0.01%(w/w)烷基糖苷。
19.根据权利要求18所述的溶液,其中所述医药学上可接受的调配物约0.01%到1%(w/w)烷基糖苷,例如十二烷基麦芽糖苷。
20.根据权利要求1所述的溶液,所述溶液基本上由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
21.根据权利要求20所述的溶液,所述溶液由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
22.根据权利要求21所述的溶液,所述溶液由约56.47%(w/v)维生素E、约10.5%(w/v)苯甲醇、约10%(w/v)地西泮、约0.25%(w/v)十二烷基麦芽糖苷、适量的脱水乙醇组成。
23.一种治疗患者的方法,所述患者患有可以用苯二氮卓药物治疗的病症,所述方法包含:向患者的一个或一个以上鼻粘膜投与用于经鼻投与的医药溶液,所述医药溶液由以下各项组成:苯二氮卓药物;一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w);以及烷基糖苷。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述苯二氮卓药物溶解于以下物质中:所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约30%到约95%(w/w);和所述一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约10%到约70%(w/w)。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述天然或合成的生育酚或生育三烯酚是维生素E。
26.根据权利要求23所述的方法,其中所述苯二氮卓药物选自由以下各项组成的群组:阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯硝基去甲西泮、地莫西泮、地西泮、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、去甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、夸西泮、三唑仑、替马西泮、氯普唑仑或它们的任何医药学上可接受的盐以及它们的任何组合。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述苯二氮卓药物是地西泮或它的医药学上可接受的盐。
28.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液含有约1%到约20%(w/v)苯二氮卓。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述溶液含有约1%到约20%(w/v)地西泮。
30.根据权利要求23所述的方法,其中所述一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚选自由以下各项组成的群组:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、托可索仑、它们的任何异构体、它们的任何酯、它们的任何类似物或衍生物以及它们的任何组合。
31.根据权利要求23所述的方法,其中所述一种或一种以上醇选自由以下各项组成的群组:乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯甲醇、它们的任何异构体以及它们的任何组合。
32.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液含有两种或两种以上醇。
33.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液含有乙醇(1%到25%(w/v))和苯甲醇(1%到25%(w/v))。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述医药溶液中存在的所述苯二氮卓药物的浓度是约10mg/mL到约250mg/mL。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述医药溶液中存在的所述苯二氮卓药物的浓度是约20mg/mL到约50mg/mL。
36.根据权利要求23所述的方法,其中所述医药溶液包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约45%到约85%(w/w)。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述医药溶液包含一种或一种以上天然或合成的生育酚或生育三烯酚或者它们的任何组合,量是约60%到约75%(w/w)。
38.根据权利要求23所述的方法,其中所述医药溶液包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约15%到约55%(w/w)。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述医药溶液包含一种或一种以上醇或二醇或者它们的任何组合,量是约25%到约40%(w/w)。
40.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液含有乙醇(10%到22.5%(w/v))和苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))。
41.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述苯二氮卓按约1mg到约20mg的治疗有效量投与。
43.根据权利要求42所述的方法,其中所述医药溶液呈医药学上可接受的喷雾剂调配物形式,它的体积是约10μL到约200μL。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述医药溶液的所述投与包含将至少一部分所述治疗有效量的所述苯二氮卓喷雾到至少一个鼻孔中。
45.根据权利要求43所述的方法,其中所述医药溶液的所述投与包含将至少一部分所述治疗有效量的所述苯二氮卓喷雾到每个鼻孔中。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述医药溶液的所述投与包含将第一分量的所述医药溶液喷雾到第一鼻孔中,将第二分量的所述医药溶液喷雾到第二鼻孔中,以及任选地在预定时间延迟后,将第三分量的所述医药溶液喷雾到所述第一鼻孔中。
47.根据权利要求46所述的方法,所述方法进一步包含任选地在预定时间延迟后,向所述第二鼻孔投与至少第四分量的所述医药溶液。
48.根据权利要求46所述的方法,其中所述医药溶液的经鼻投与在可用所述医药溶液治疗的病症的症状发作之前或之后的任何时间开始。
49.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液含有至少约0.01%(w/w)烷基糖苷。
50.根据权利要求24所述的方法,其中所述溶液含有约0.01%到1%(w/w)烷基糖苷。
51.根据权利要求50所述的方法,其中所述溶液含有约0.01%到1%(w/w)十二烷基麦芽糖苷。
52.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液基本上由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
53.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液由地西泮、维生素E、乙醇、苯甲醇以及十二烷基麦芽糖苷组成。
54.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液由约56.47%(w/v)维生素E、约10.5%(w/v)苯甲醇、约10%(w/v)地西泮、约0.25%(w/v)十二烷基麦芽糖苷、适量的脱水乙醇组成。
55.根据权利要求23到54中任一项所述的方法,其中所述溶液由地西泮、烷基糖苷、维生素E、乙醇以及苯甲醇组成。
56.根据权利要求23到54中任一项所述的方法,其中所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成。
57.根据权利要求17所述的溶液,所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成。
58.根据权利要求17所述的溶液,所述溶液由地西泮(9%到11%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到0.5%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(15%到22.5%(w/v))以及苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))组成。
59.根据权利要求17所述的溶液,所述溶液由地西泮(10%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15%到0.3%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(17%到20%(w/v))以及苯甲醇(10%到12%(w/v))组成。
60.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液由地西泮(5%到15%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.01%到1%(w/v))、维生素E(45%到65%(w/v))、乙醇(10%到25%(w/v))以及苯甲醇(5%到15%(w/v))组成。
61.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液由地西泮(9%到11%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.1%到0.5%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(15%到22.5%(w/v))以及苯甲醇(7.5%到12.5%(w/v))组成。
62.根据权利要求23所述的方法,其中所述溶液由地西泮(10%(w/v))、十二烷基麦芽糖苷(0.15%到0.3%(w/v))、维生素E(50%到60%(w/v))、乙醇(17%到20%(w/v))以及苯甲醇(10%到12%(w/v))组成。
63.根据权利要求23到56或60到62中任一项所述的方法,其中所述治疗所实现的生物可用性是经静脉内投与所述相同的苯二氮卓所实现的生物可用性的约80%到125%。
64.根据权利要求63所述的方法,其中所述治疗所实现的生物可用性是经静脉内投与所述相同的苯二氮卓所实现的生物可用性的约90%到110%。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述治疗所实现的生物可用性是经静脉内投与所述相同的苯二氮卓所获得的生物可用性的约92.5%到107.5%。
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