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CN103788067A - 一种3-[3-乙氧基-4-(n-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-n-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备方法 - Google Patents

一种3-[3-乙氧基-4-(n-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-n-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备方法 Download PDF

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CN103788067A
CN103788067A CN201410014877.6A CN201410014877A CN103788067A CN 103788067 A CN103788067 A CN 103788067A CN 201410014877 A CN201410014877 A CN 201410014877A CN 103788067 A CN103788067 A CN 103788067A
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CN
China
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phenyl
chloro
preparation
iii
method described
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Pending
Application number
CN201410014877.6A
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English (en)
Inventor
王绪堃
王涛
黄莉莎
苟远诚
王改改
马苏峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了药物来那替尼的关键中间体3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备方法。该方法为：将3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺溶于一定温度的极性非质子溶剂，缓慢滴加一定摩尔比的甲酸R酯，再分批加入[3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）-苯基]-2-氰基乙酰胺对接得到目标产物。该制备方法反应快，收率高。

Description

一种3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及药物来那替尼的关键中间体3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(Ⅰ)的合成方法。
背景技术
来那替尼是一种不可逆的ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效的抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，是一种口服抗乳腺癌药物，目前处于三期临床阶段。
3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(Ⅰ)是来那替尼合成中的重要中间体。该中间体的现有三条合成方法，具体如下：
路线一（CN1144786）：
Figure 2014100148776100002DEST_PATH_IMAGE001
路线二（CN1930128A）：
Figure 261364DEST_PATH_IMAGE002
上述两条路线通过芳基甲亚胺酸酯化合物或者烷氧基亚甲基化合物作为中间体（由原甲酸酯与原料反应生成）进行反应，反应过程中采用原甲酸三乙酯作为溶剂，成本提高，反应速度慢。
路线三（CN1835923A）
Figure 2014100148776100002DEST_PATH_IMAGE003
上述路线采用异丙醇作为溶剂，对于原料的溶解性较差，反应速度较慢，而且收率不高。
发明内容
为了克服上述制备方法中存在的缺陷，本发明公开了一种合成来那替尼的关键中间体3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(Ⅰ)的方法，该制备方法反应快，收率高，可达80%。其路线如下：
Figure 660728DEST_PATH_IMAGE004
    其中：R为H或甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基。
将3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺(Ⅱ)溶于一定温度的极性非质子溶剂，缓慢滴加一定摩尔比的甲酸R酯（Ⅳ），再分批加入[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺(Ⅲ)对接得到目标产物 (Ⅰ)。
所述非质子性极性溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，优选N-甲基吡咯烷酮；
所述一定温度选自T=50℃~100℃，优选70℃~80℃；
所述一定摩尔比选自V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/1/1、V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/1/0.9、V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/0.9/1，优选V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/0.9/1。
具体实施方式
实施例1
称取28.3g（0.1mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml丙酮，开启机械搅拌，加热至60℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应24h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体49.2g，收率82.8%，1H NMR: δ (DMSO-d6) 11.45 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.00-7.84 (m, 6H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 1.16 (t, 3H). MS：597.0 [M-H]+
实施例2 
称取28.3g（0.1mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml N，N-二甲基甲酰胺，开启机械搅拌，加热至80℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应5h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体48.7g，收率81.9%。
实施例3
称取28.3g（0.1mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml 二甲基亚砜，开启机械搅拌，加热至80℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应4.5h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体49.7g，收率83.6%。
实施例4
    称取28.3g（0.1mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml N-甲基吡咯烷酮，开启机械搅拌，加热至70℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应4h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体50.8g，收率85.5%。
实施例5
称取25.5g（0.09mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml N-甲基吡咯烷酮，开启机械搅拌，加热至70℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应4h后原料反应反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体49.8g，收率83.8%。
实施例6
称取28.3g（0.1mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml N-甲基吡咯烷酮，开启机械搅拌，加热至80℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入27.1g（0.09mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应4h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体52.1g，收率87.7%。
实施例7
称取25.5g（0.09mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml N-甲基吡咯烷酮，开启机械搅拌，加热至80℃，缓慢滴加7.4g（0.1mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应8h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体48.5g，收率81.6%。

Claims (8)

1.一种3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(Ⅰ)的制备方法，反应方程式如下：
Figure 2014100148776100001DEST_PATH_IMAGE001
其中：R为H或直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
将3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺(Ⅱ)溶于一定温度的极性非质子溶剂，缓慢滴加一定摩尔比的甲酸R酯（Ⅳ），再分批加入[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺(Ⅲ)对接得到目标产物 (Ⅰ)。
3.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于所述非质子性极性溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜。
4.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于所述非质子性极性溶剂优选N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于所述一定温度为50℃~100℃。
6.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于所述一定温度为70℃~80℃。
7.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于所述一定摩尔比选自V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/1/1、V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/1/0.9、V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/0.9/1。
8.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于所述一定摩尔比优选V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/0.9/1。
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US20120219522A1 (en) * 2011-02-28 2012-08-30 Dr. Ning XI Substituted quinoline compounds and methods of use
CN102718749A (zh) * 2011-03-30 2012-10-10 北京德众万全药物技术开发有限公司 抗肿瘤药物诺那替尼的制备方法

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