CN103784426B - 阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法，所述阿立哌唑口溶膜剂，含有环糊精包裹的阿立哌唑，其中：所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精中的一种以上，环糊精与阿立哌唑的重量比为1:1～3:1。本发明所述的膜状制剂的有益效果是：制得的膜均匀、光洁；服用简单，不需饮水即可服用；溶出迅速、完全；并且吸收速度快，生物利用度高，疗效好；生产工艺简单，生产成本低，产品附加值高。本发明的阿立哌唑膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，无法吐出，可避免精神病吐药、藏药；在生产过程中几无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。

Description

阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿立哌唑制剂，具体涉及一种药膜制剂及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑属于第三代非典型抗精神病药，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效，且副作用非常小。现有上市剂型以普通片剂和口腔崩解片为主。由于精神分裂症患者用药时经常发生藏药和吐药现象，大大影响了药物疗效。制成膜剂不需用水送服，放在舌上即溶，且黏在该处不易吐出，因此提高了临床用药的顺应性，特别适合精神病患者；且生产工艺简单，耗能少，成本较低。

药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究，如安定药膜（中国医药工业杂志，1976,12（19）），苯乙哌啶药膜（中国医药工业杂志，1976,12（22）），外用避孕药膜（中国医药工业杂志，1977,4-5（45）），硝酸甘油药膜（中国医药工业杂志，1977,12（5）），万年青甙膜（中国医药工业杂志，1980,4（18）），可乐定缓释膜剂（中国医药工业杂志，1981,3（141））等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载（中华人民共和国药典1995版、2000版、2005版、2010版）。

关于膜剂的专利也层出不穷，有含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜（CN101516331A）、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带（CN101389309A）、高剂量膜组合物及其制备方法（CN101616660A）、聚合物基薄膜以及由其制备的药物递送系统（CN101668519A）、食用膜的制备方法（CN101744791A）、用于活性剂递送的已调节pH的膜（CN101346135A）、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带（CN101389309A）、非粘膜粘着性膜剂型（CN101626756A）、可崩解口腔膜剂（CN101384249A）、可口服施用的膜剂（CN101621990A）、用于精神安定药的、不能被吐出的口服速崩膜（CN101287445A）、速溶性膜剂（CN100396332C）等。本发明人也已申请了表面设有花纹的药用膜剂（CN201596139U）、微孔海绵状药膜制剂（CN102028672B）以及膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利，以推动膜剂在国内的发展。

阿立哌唑的水溶性差（室温下，溶解度<1μg/ml），制备膜剂时有分散不均及不能快速溶出的问题，需要改善其溶解性能来提高均匀性、加快药物溶出，从而提高生物利用度，保证药品的安全性和有效性。通过环糊精的包合作用来增加药物溶解度、增强稳定性及掩味是一种公知的方法。CN100335047C公开了一种阿立哌唑的含水注射剂，其中阿立哌唑包合在β-环糊精中形成包合复合物，β-环糊精与阿立哌唑的重量比为10:1～100:1，制剂的pH为3.5至5。然而，膜剂薄、轻、小，因为口溶膜通常需要在口中迅速溶化，所以重量不可太大；若要增加重量：或者膜太大，使用不便；或者膜太厚，无法迅速溶解。因而一片膜的重量一般在100mg以下，通常为20～60mg。阿立哌唑的剂量为5mg或10mg（通常约占膜中固体总量的10～25%）；处方中高分子成膜材料通常至少需占膜中总固体量的30%以上，否则物理强度达不到使用要求；所以处方中能加入的环糊精的量受到一定的限制。如果加入足量的环糊精，改善药物的溶解性能，就要减少处方中高分子成膜材料的用量，制得的膜的物理性能不能满足要求，会很脆，易断裂、破碎。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的阿立哌唑口溶膜剂，含有环糊精包裹的阿立哌唑，其中：

所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精中的一种以上，环糊精与阿立哌唑的重量比为1:1～3:1，优选的为1.2:1～1.5:1；

环糊精包裹阿立哌唑的方法，包括如下步骤：

将环糊精与盐酸溶液混合溶解，加入阿立哌唑，55～65℃下搅拌0.5～1.5h，即可获得所述的环糊精包裹的阿立哌唑；

所述的盐酸溶液的浓度为0.08M～0.12M，优选的为0.1M；

环糊精的重量与所述的盐酸溶液的重量体积比为：

环糊精∶盐酸溶液=1g∶0.9～1.1ml；

优选的为：环糊精∶盐酸溶液=1g∶1ml；

优选的，所述的阿立哌唑口溶膜剂，包括如下重量百分比的组分：

环糊精包裹的阿立哌唑20～70%

高分子成膜材料30～80%

其它辅料0～20%

上述组分含量的百分比之和为100％；

所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、海藻酸钠、聚氧乙烯（PEO）、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；优选HPMC、HPC、PVA或PEO。

所述其他辅料包括增塑剂，如PEG、丙三醇或吐温80等；矫味剂，如甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂、磷脂酸、色素、抗氧剂或防腐剂等。

优选的，所述的阿立哌唑口溶膜剂，包括如下重量百分比的组分：

环糊精包裹的阿立哌唑30～50%

高分子成膜材料45～70%

其它辅料0～5%

上述组分含量的百分比之和为100％。

所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精的一种；

所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、海藻酸钠、聚氧乙烯（PEO）、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；优选HPMC、PVA或PEO。

所述其他辅料包括增塑剂，如PEG、丙三醇或吐温80等；矫味剂，包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等；以及色素、抗氧剂或防腐剂等。

本发明所述的阿立哌唑口溶膜剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将环糊精与盐酸溶液混合溶解，加入阿立哌唑，55～65℃下搅拌0.5～1.5h，即可获得所述的环糊精包裹的阿立哌唑；

所述的盐酸溶液的浓度为0.08M～0.12M，优选的为0.1M；

环糊精的重量与所述的盐酸溶液的重量体积比为：

环糊精∶盐酸溶液=1g∶0.9～1.1ml；

优选的为：环糊精∶盐酸溶液=1g∶1ml；

所述的盐酸溶液的浓度为0.08M～0.12M，优选的为0.1M；

（2）加纯化水及其他辅料，搅拌成高粘度的溶液，过60～100目筛，除去不溶物，真空脱泡；

（3）然后将上述的溶液展延于不锈钢带，60～90℃干燥10～20分钟，即得所述的阿立哌唑口溶膜剂。

发明人经过大量的实验研究发现，羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精对药物的包合效果最好，在包合时，当环糊精与所述盐酸溶液的比例为环糊精∶盐酸溶液=1g∶0.9～1.1ml，优选的为：环糊精∶盐酸溶液=1g∶1ml时，55～65℃下搅拌0.5～1.5h包合效果最佳，通过在这样的特定的条件下，将药物包合在环糊精中，环糊精与药物的比例可控制在1:1～3:1。这样，包合物与高分子成膜材料混合、制备的膜剂，其溶出和物理性能均能满足临床用药的要求。

本发明所述的膜状制剂的有益效果是：制得的膜均匀、光洁；服用简单，不需饮水即可服用；溶出迅速、完全；并且吸收速度快，生物利用度高，疗效好；生产工艺简单，生产成本低，产品附加值高。本发明的阿立哌唑膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，无法吐出，可避免精神病吐药、藏药；在生产过程中几无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。

图1为实施例1的溶出曲线。

图2为实施例2的溶出曲线。

图3为对比实施例1的溶出曲线。

图4为对比实施例2的溶出曲线。

图5为对比实施例3的溶出曲线。

具体实施方式

实施例1

处方：

制备方法：

取羟丙基-β-环糊精加入30ml的0.1M盐酸溶液，搅拌溶解，再加入阿立哌唑，60℃下搅拌1h，随后加纯化水300ml，再加入钛白粉、HPMC和HPC，搅拌均匀成高粘度的溶液，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，80℃干燥15min。根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

获得的药膜制剂，厚度为0.065mm，每片含阿立哌唑5mg或10mg。口服每日1次，第一周为起始剂量5mg/日，第二周增加为10mg/日，用药2周后，可根据个体的疗效和耐受情况增加剂量，每日最大剂量不应超过30mg。

该口溶膜外观均匀、光洁。具备足够的强度和韧性，物理强度满足要求。

含量均匀度测定：取本品1片，置100ml量瓶中，加流动相溶解、稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液过滤，取续滤液作为供试品溶液，用HPLC方法测定含量，并按中国药典2010年版二部附录ⅩE测定含量均匀度（A+1.80S应≤20.0）。结果见表1。结果表明，制备的阿立哌唑口溶膜含量均匀性较好。

表1实施例1含量均匀度测定结果

含量均匀度测试样品	含量（%）
		1	100.03
2	98.20
		3	98.74
4	98.52
		5	99.31
6	101.20
		7	100.39
8	100.60
		9	98.69
10	99.10
		平均值	99.5
RSD	1.0%
		A+1.8*S	2.3

取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法）装置，以pH4.0醋酸缓冲液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经1、2、5、10、15、30和60分钟时，取溶液1ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图1。从图1可见，本发明的阿立哌唑口溶膜的体外溶出很快，3min内溶出85%以上，5min时溶解完全。

实施例2

处方：

制备方法：

取葡糖基-β-环糊精加入24ml的0.1M盐酸溶液，搅拌溶解，再加入阿立哌唑，60℃下搅拌1h，随后加纯化水300ml，再加入其余辅料，搅拌均匀成高粘度的溶液，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，90℃干燥15min。根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

获得的药膜制剂，厚度为0.065mm，每片含阿立哌唑5mg或10mg。口服每日1次，第一周为起始剂量5mg/日，第二周增加为10mg/日，用药2周后，可根据个体的疗效和耐受情况增加剂量，每日最大剂量不应超过30mg。

该口溶膜外观均匀、光洁。具备足够的强度和韧性，物理强度满足要求。

含量均匀度测定：取本品1片，置100ml量瓶中，加流动相溶解、稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液过滤，取续滤液作为供试品溶液，用HPLC方法测定含量，并按中国药典2010年版二部附录ⅩE测定含量均匀度（A+1.80S应≤20.0）。结果见表2。结果表明，制备的阿立哌唑口溶膜含量均匀性较好。

表2实施例2含量均匀度测定结果

含量均匀度测试样品	含量（%）
		1	99.97
2	100.29
		3	101.38
4	101.56
		5	101.22

6	102.52
		7	100.90
8	100.48
		9	102.33
10	100.45
		平均值	101.1
RSD	0.8%
		A+1.8*S	2.7

取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法）装置，以pH4.0醋酸缓冲液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经1、2、5、10、15、30和60分钟时，取溶液1ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图2。从图2可见，本发明的阿立哌唑口溶膜的体外溶出很快，3min内溶出80%以上。5min时基本溶解完全。

对比实施例1

处方同实施例1。

制备方法：

取羟丙基-β-环糊精加入30ml的纯化水，搅拌溶解，再加入阿立哌唑，其余同实施例1。

获得的药膜制剂，厚度约为0.065mm，每片含阿立哌唑5mg或10mg。

该口溶膜具备一定的强度和韧性，物理强度基本满足要求。但外观不均匀，可见不溶性颗粒。

照实施例1中所述方法测定含量均匀度，结果见表3。结果表明，按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜，含量均匀性较差。

表3对比实施例1含量均匀度测定结果

含量均匀度测试样品	含量（%）
		1	99.11

2	110.25
		3	105.24
4	103.22
		5	102.52
6	98.53
		7	95.22
8	92.13
		9	91.00
10	107.69
		平均值	100.5
RSD	6.4%
		A+1.8*S	12.1

取本品6片，照实施例1中所述方法测定体外溶出曲线，结果见图3。从图3可见，按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜，10min时溶出80%以上，30min后溶解完全。体外溶出较慢，与实施例1有较大差异。

对比实施例2

处方同实施例1。

制备方法：

取羟丙基-β-环糊精加入330ml的0.1M盐酸溶液，搅拌溶解，再加入阿立哌唑，60℃下搅拌1h，随后加入钛白粉、HPMC和HPC，其余同实施例1。

获得的药膜制剂，厚度约为0.065mm，每片含阿立哌唑5mg或10mg。

该口溶膜具备一定的强度和韧性，物理强度基本满足要求。但外观不均匀，可见不溶性颗粒。

照实施例1中所述方法测定含量均匀度，结果见表4。结果表明，按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜，含量均匀性较差。

表4对比实施例2含量均匀度测定结果

含量均匀度测试样品	含量（%）
		1	109.11

2	97.52
		3	99.65
4	101.53
		5	106.23
6	100.24
		7	93.26
8	96.78
		9	107.67
10	103.24
		平均值	101.5
RSD	5.0%
		A+1.8*S	10.7

取本品6片，照实施例1中所述方法测定体外溶出曲线，结果见图4。从图4可见，按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜，15min时溶出80%以上，30min后溶解完全。体外溶出较慢，与实施例1有较大差异。

对比实施例3

处方：

阿立哌唑20g

羟丙基-β-环糊精62g

HPMC18g

制备方法：

取羟丙基-β-环糊精加入330ml的纯化水，搅拌溶解，再加入阿立哌唑，60℃下搅拌1h，再加入HPMC，高速搅拌均匀成高粘度的溶液，其余同实施例1。

获得的药膜制剂，厚度约为0.065mm，每片含阿立哌唑5mg或10mg。

该口溶膜外观较均匀，但膜很脆，分切、包装时易碎、易裂，成品率低。

照实施例1中所述方法测定含量均匀度，结果见表5。结果表明，按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜，含量均匀性可以满足要求。

表5对比实施例3含量均匀度测定结果

含量均匀度测试样品	含量（%）
		1	100.23
2	98.56
		3	103.26
4	101.54
		5	99.14
6	100.52
		7	101.77
8	102.35
		9	97.67
10	102.11
		平均值	100.7
RSD	1.8%
		A+1.8*S	4.0

取本品6片，照实施例1中所述方法测定体外溶出曲线，结果见图5。从图5可见，按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜，10min时溶出80%以上，15min后溶解完全。体外溶出比实施例1慢。

Claims (7)

1.阿立哌唑口溶膜剂，其特征在于，含有环糊精包裹的阿立哌唑，其中：

所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精中的一种以上，环糊精与阿立哌唑的重量比为1:1～3:1；

环糊精包裹阿立哌唑的方法，包括如下步骤：

将环糊精与盐酸溶液混合溶解，加入阿立哌唑，55～65℃下搅拌0.5～1.5h，即可获得所述的环糊精包裹的阿立哌唑；

所述的盐酸溶液的浓度为0.08M～0.12M；

环糊精的重量与所述的盐酸溶液的重量体积比为：

环糊精∶盐酸溶液＝1g∶0.9～1.1ml。

2.根据权利要求1所述的阿立哌唑口溶膜剂，其特征在于，环糊精与阿立哌唑的重量比1.2:1～1.5:1。

3.阿立哌唑口溶膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

环糊精包裹的阿立哌唑20～70％

高分子成膜材料30～80％

其它辅料0～20％

上述组分含量的百分比之和为100％；其中：

所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精中的一种以上，环糊精与阿立哌唑的重量比为1:1～3:1；

环糊精包裹的阿立哌唑的方法，包括如下步骤：

将环糊精与盐酸溶液混合溶解，加入阿立哌唑，55～65℃下搅拌0.5～1.5h，即可获得所述的环糊精包裹的阿立哌唑；

所述的盐酸溶液的浓度为0.08M～0.12M；

环糊精的重量与所述的盐酸溶液的重量体积比为：

环糊精∶盐酸溶液＝1g∶0.9～1.1ml。

4.根据权利要求3所述的阿立哌唑口溶膜剂，其特征在于，环糊精与阿立哌唑的重量比1.2:1～1.5:1。

5.根据权利要求3所述的阿立哌唑口溶膜剂，其特征在于，所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上。

6.根据权利要求3所述的阿立哌唑口溶膜剂，其特征在于，所述其他辅料包括增塑剂、矫味剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂、磷脂酸、色素、抗氧剂或防腐剂；

所述增塑剂选自PEG、丙三醇或吐温80，所述矫味剂选自甜味剂、酸味剂或芳香剂。

7.根据权利要求3所述的阿立哌唑口溶膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

环糊精包裹的阿立哌唑30～50％

高分子成膜材料45～70％

其它辅料0～5％

上述组分含量的百分比之和为100％。