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CN103772449B - C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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CN103772449B
CN103772449B CN201210417566.5A CN201210417566A CN103772449B CN 103772449 B CN103772449 B CN 103772449B CN 201210417566 A CN201210417566 A CN 201210417566A CN 103772449 B CN103772449 B CN 103772449B
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代永智
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Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
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Shanghai Sun Sail Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种通式（I）所示的C‑芳基葡萄糖苷衍生物，其制备方法及用途，其中，R1、R2如说明书中所定义。所述的C‑芳基葡萄糖苷衍生物结构新颖，对SGLT‑2具有很强的抑制活性，同时对SGLT‑1和SGLT‑2的选择比也较高，可用于制备治疗和预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物。

Description

C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，特别是涉及一类新型C-芳基葡萄糖苷衍生物，该类化合物的制备方法及其在制备治疗与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（sodium-glucoseco-transporter 2，SGLT-2）相关疾病的药物中的应用。
背景技术
II型糖尿病是一种非胰岛素依赖型糖尿病，具有敏感组织对胰岛素应答失败和B细胞功能障碍而导致高血糖症的特征[American Diabetes Association:Standards ofmedicalcare in diabetes2008.Diabetes Care,2008,31,Suppl 1,S12–S54]。2010年11月，中国糖尿病协会最新的调查发现，中国的糖尿病人接近一亿，超越印度成为糖尿病第一大国，其中90%以上为II型糖尿病。
目前常用的治疗糖尿病药物包括磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂（列酮类）、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂（列奈类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性：磺酰脲类药物的常见不良反应为胃酸分泌增加、恶心以及对其它类口服降糖药更易发生低血糖反应，双胍类主要不良反应为胃肠道反应和乳酸酸中毒，胰岛素增敏剂主要是肝毒性，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。
2009年国际糖尿病年会的焦点是2型钠葡萄糖转运子（SGLT-2）。健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡糖转运体(SGLT-1/2)完成的。其中低亲和力、高转运能力的SGLT-2，主要分布在肾脏，完成90%尿糖重吸收[J.Med.Chem.2008,51,1145-1149]。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖[Expert Opin.Pharmacother,2009,10(15),2527-2535]。而抑制SGLT-2能阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。而高亲和力、低转运能力的SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10%尿糖重吸收)，抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果[Nature,1991,350(6316),354-356;Biochim Biophys Acta,2001,1536,141-147]。
提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。所以我们在研究如何提高SGLT-2抑制剂活性的同时，也需要重点考虑提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比。
SGLT-2抑制剂已成为当前国际上开发新型抗糖尿病药物最富有成果的领域，许多大公司和学术研究机构均积极开展相关研究[Isaji M:Sodium-glucose cotransporterinhibitors for diabetes.Curr Opin Investig Drugs,2007,8,285–292；CurrentOpinion in I nvestigational Drugs,2007,8(4),285–292；Journal of MedicinalChemistry,2009,52(7),1792-1794]。
目前该领域最富有成就的工作是百时美施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂药物dapagliflozin。该药物已于2012年3月在欧盟上市。
在dapagliflozin发现的过程中，百时美-施贵宝的研究人员发现，末端苯环上的R取代基对SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性影响很大,通过筛选不同R基团，并结合以前的工作，百时美-施贵宝公司找到了dapagliflozin这个候选化合物[Bioorg Med ChemLett,2008,18,4770-4773;Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,1145-1149]。
不同的公司都对这个苯环的R取代基进行改造，也都取得了一些不错的结果[Pharmacol.Res.,2011,63,284-293；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,5632-5635；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,6877-6881.；J.Med.Chem.,2009,52,6201-6204.]。不同的实验结果显示，R取代基的变化，对化合物活性和代谢情况的改进，都有至关重要的影响。
同时，辉瑞公司发现，将dapagliflozin分子中糖片段异头位和5位增加一个氧桥环连接，SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性都大为提高[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,1569-1572]。
文献值：IC50(h-SGLT2)＝0.88nM
IC50(h-SGLT1)＝1960nM
发明内容
本发明的目的在于提供一类对SGLT-2具有很强抑制活性、很好SGLT-1/SGLT-2选择比的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其光学异构体，它们的制备方法及用途。
在本发明的第一方面，提供了一种通式（I）所示的化合物或其光学异构体：
其中：
R2选自：氢，氯或甲基；
Y选自：C＝C或S；
R1选自：
其中，R3选自：氢，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。
本发明化合物存在多个不对称碳原子，因此，式(I)所示化合物包括单一对映体、非对映体混合物、外消旋体和单一非对映体。
通式（I）的化合物中，部分优选的化合物的名称和结构式如表1所示。
表1本发明的代表性化合物
在本发明的第二方面，提供了本发明化合物的制备方法。
本发明的化合物可以通过下面的反应流程及描述来制备：
流程1：
如流程1所示，在极性非质子性溶剂中，5-溴-2-氯苯甲酸用二甲硫醚硼烷等还原剂还原，得到中间体a。
中间体a在0～-78℃下，在极性非质子性溶剂中，及强碱存在下，与DMF（二甲基甲酰胺）反应得到中间体b；极性非质子性溶剂可选自：甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；强碱可选自：正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，三苯基甲基锂；优选条件为：-40℃～-78℃，以四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂作碱，反应1-3小时。
在0～60℃下，极性非质子性溶剂中，在路易斯酸催化下，中间体b和乙二硫醇反应得到中间体c。极性非质子性溶剂可选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷；路易斯酸可选自：三氯化铝，二氯化锌，三氟化硼乙醚，三氯化铁，四氯化锡，四氯化钛；优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙醚为催化剂，室温反应10-24小时。
在0～60℃下，极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，烯丙基卤代物和c反应得到烯丙基保护的中间体d。极性非质子性溶剂可选自：DMF，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈；烯丙基基卤代物可选自：烯丙基溴，烯丙基氯；碱可选自：氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，二异丙基乙基胺；优选条件为：以DMF为溶剂，加入烯丙基溴和氢化钠，室温反应10-24小时。
在0～-90℃下，极性非质子性溶剂中，在强碱的存在下，中间体d与e(其合成过程参见Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),(1),21-6；1987)反应得到中间体f。极性非质子性溶剂可选自：甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；强碱可选自：正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，三苯基甲基锂；优选条件为：-78℃，以四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂作碱，反应1-5小时。
在0～90℃下，极性非质子性溶剂中，中间体f和氟化试剂反应，脱去保护基后得到中间体g。极性非质子性溶剂可选自：四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；氟化试剂可选自：四正丁基氟化铵(TBAF)，氢氟酸吡啶盐(PPHF)；优选条件为：以四氢呋喃为溶剂，加入四正丁基氟化铵溶液，室温反应0.5-5小时。
在0～120℃下，极性质子性溶剂中，在碱的存在下，中间体g和甲醛反应得到中间体h。极性质子性溶剂可选自：甲醇，乙醇以及C3-C4的简单醇；碱可选自：碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂；优选条件为：以甲醇为溶剂，加入甲醛和碳酸钾，70℃-90℃反应10-30小时。
在-20～60℃下，极性非质子性溶剂中，用硼氢化钠还原中间体h生成中间体i。该反应在0℃-30℃反应2-8小时，反应完全。除硼氢化钠外，也可以用其他的还原剂，如：氢化锂铝，硼氢化钠-三氟化硼乙醚，硼氢化钠-三氯化铝或硼氢化钠-四氯化钛。
在20～60℃下，以水为溶剂，在质子酸存在下，中间体i关环得到中间体j。质子酸可选自：三氟醋酸，醋酸，甲酸；优选条件为：底物溶于CF3COOH:H2O＝9:1（体积比）的溶液中，室温反应2-4天。
在-20～60℃下，极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，中间体j与乙酰化试剂反应，得到全乙酰化的中间体k。极性非质子性溶剂可选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-氯乙烷；乙酰化试剂可选自：乙酰氯，乙酸酐；有机碱可选自：三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA)，4-二甲氨基吡啶；优选条件为：室温，以4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺作碱，二氯甲烷为溶剂，加入乙酸酐，室温反应10-20小时。
在20～120℃下，极性质子性溶剂和水的混合溶剂中，在碱的存在下，中间体k与钯试剂反应，得到中间体l。极性质子性溶剂选自：醋酸，三氟醋酸，甲酸；钯试剂可选自：氯化钯，醋酸钯；碱可选自：醋酸钠，碳酸钠，碳酸钾；优选条件为：将化合物k溶于冰醋酸:水=9:1（体积比）的溶液，加入二氯化钯、乙酸钠，60℃-80℃反应2-5h。
在20～60℃下，极性非质子性溶剂中，在溴代试剂的存在下，中间体l溴代得到中间体m。极性非质子性溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-氯乙烷。溴代试剂选自NBS-三苯基膦体系，三溴化磷。优选条件为：将化合物l溶于二氯甲烷，加入NBS-三苯基膦，室温反应2-6h。
流程2：
如流程2所示，在20～160℃下，在极性非质子性溶剂中，溴化物与钯试剂、锡试剂反应得到锡试剂中间体。极性非质子性溶剂可选自：甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；钯试剂可选自四三苯基膦钯，二氯二三苯基膦钯三苯基膦体系；锡试剂选自六正丁基锡醚，三正丁基氯化锡。优选条件为将溴化物溶于甲苯，加入Pd(PPh3)4和Bu3Sn-SnBu3，80℃-140℃反应5-15h。
流程3：
如流程3所示，在20～160℃下，极性非质子性溶剂中，碱和钯试剂的作用下，中间体iii和锡试剂中间体发生stille偶联反应，得到偶联产物。极性非质子性溶剂可选自：1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲苯，DMSO，乙二醇二甲醚(DME)；碱可选自：碳酸钾，碳酸钠，磷酸钾，碳酸铯。钯催化剂可选自：PdCl2(PPh3)2-PPh3，Pd(PPh3)4；优选条件为：以1,4-二氧六环为溶剂，碳酸钾作碱，Pd(PPh3)4为催化剂，80-140℃反应5-15小时。
在0～100℃下，在极性质子性溶剂中，在碱的作用下，偶联产物脱除保护基，得到式（I）化合物。极性质子性溶剂可选自：水-四氢呋喃，甲醇，乙醇；碱可选自：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化锂，甲醇钠，乙醇钠。优选条件为：以甲醇为溶剂，甲醇钠作碱，调节pH＝11，室温反应0.1-5小时。
在本发明的第三方面，提供前面所述任一化合物的用途，用于制备治疗或预防糖尿病、肥胖症以及其它与钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT-2)相关疾病的药物。
本发明的主要优点在于：本发明通式（I）所示的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其光学异构体是一类新分子结构的SGLT-2抑制剂，它们对SGLT-2具有很强的抑制活性和优异的药物代谢性质以及良好的安全性，对于动物的尿糖排放具有明显的促进作用，特别适合作为SGLT-2抑制剂用于治疗糖尿病、肥胖症等与SGLT-2相关的疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
所有实施例中，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；MS的测定用岛津LC-MS-2020质谱仪。分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
实施例1(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物1）的制备
步骤1．合成5-溴-2-氯苄醇（式a）
将2-氯-5-溴苯甲酸(4.0g,0.0170mol)溶于无水四氢呋喃(24ml)中，氩气保护，0℃下滴加入二甲硫醚硼烷(8.7ml,0.0849mol)，之后室温反应5小时，TLC（薄层色谱）监测至反应完全，冰水浴，缓慢滴加水，乙酸乙酯萃取，旋干，得到3.6g白色固体，粗品直接投入下一步。
步骤2．合成4-氯-3-羟甲基苯甲醛（式b）
氩气保护下，将化合物a(2.2g，0.01mol)溶解于20ml THF（四氢呋喃）中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(8ml，0.02mol)，保温反应1h，滴加DMF(11.5ml，0.15mol)，保温反应1h，TLC监测至反应完全，用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，柱层析得到白色固体(716mg，42%)。LC-MS:193.0[M+Na]+。
步骤3．合成(2-氯-5-(1,3-硫-2-基)苯基)甲醇（式c）
将化合物b(710mg，4.16mmol)溶解于15ml DCM中，加入1,3-丙二硫醇(1.3ml，12.49mmol)，冰浴下滴加三氟化硼乙醚(1.6ml，12.49mmol)，室温反应，LCMS检测，冰浴下用1N氢氧化钠调至碱性，DCM（二氯甲烷）萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，柱层析得到白色固体(420mg，40%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ1.88-1.97(m,1H),1.98-2.20(m,1H),2.88-2.94(m,2H),2.94-3.01(m,2H),4.77(s,2H),5.15(s,1H),7.12-7.19(m,1H),7.25-7.37(m,2H),7.1(m,1H)。
步骤4．合成(2-(3-丙烯氧甲基)-4-氯苯)-1,3-二硫杂环己烷（化合物d）
将化合物c(2.13g，8.17mmol)溶解于20ml THF中，0℃下分批加入氢化钠(390mg，9.8mmol)，室温反应30min，滴加烯丙基溴(1ml，12.2mmol)，室温反应2h，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，柱层析得到黄色液体(1.67g，68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.61(s,1H),7.26-7.36(m,2H),5.94-6.02(m,1H),5.33-5.38(m,1H),5.13-5.26(m,1H),5.15(s,1H),5.59(s,2H),4.09-4.13(m,2H),3.02-3.09(m,2H),2.88-2.93(m,2H),2.14-2.20(m,1H),1.82-1.98(m,1H)。
步骤5．合成(R)-(2-(3-丙烯氧甲基)-4-氯苯基-1,3-二硫-2-基)-(（3as,4R,6R,6aS）-6-(叔丁基二甲基硅)-O-)-2,2-二甲基呋喃-[3,4-d][1,3]-二噁-4-甲醇（式f）
在氩气保护下，将化合物d(12.22g,40.6mmol)溶于100ml无水THF中，冷至-78℃，滴加入n-BuLi(18ml，46mmol)，滴毕，保温反应1.5小时，Ar保护，将化合物e(12.3g,40.6mmol)溶于100mlTHF中，冷至-78℃，将上述反应液加入其中，保温反应1小时，让其自然升温至-20℃，TLC检测少量原料，冰浴下加入饱和氯化铵溶液，加水，EA（乙酸乙酯）萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得淡黄色油状物25.4g(粗品)，直接投入下一步反应。
步骤6．合成（3aS,4S,6R,6aS）-6-((R)-2-(3-丙烯氧甲基-4-氯苯基)-1,3-二硫-2-基)-羟甲基-2,2,二甲基呋喃[3,4-d][1,3]-二噁-4-醇（化合物g）
将上述步骤5所得粗品(25.4g,42.1mmol）溶于200ml THF中，冷至0℃，滴加入四丁基氟化铵三水合物(TBAF.3H2O，26.6g,84.2mmol)的THF(200ml)溶液，保温反应15min，TLC检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液，加水，EA萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，柱层析，得到白色泡状粉末(7g,34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93-8.05(m,2H),7.32-7.38(d,1H),5.92-6.02(m,1H)，5.33-5.42(m,1H),5.24-5.27(m,1H),5.11(s,1H),4.71-4.74(d,1H),4.59-4.63(m,1H),4.50-4.52(d,1H),4.40-4.42(m,3H),4.14-4.16(m,1H),3.70(s,1H),3.05-3.07(m,1H),2.60-2.75(m,3H),1.85-1.98(m,2H),1.4(s,3H),1.3(s,3H)。
步骤7．合成(3aS,4S,6R,6aS)-6-((R)-2-(3-丙烯氧甲基-4-氯苯基)-1,3-二硫-2-基)-羟甲基-2,2,二甲基呋喃[3,4-d][1,3]-二噁-4-醇（式h）
Ar保护，将化合物g(7g,14.3mmol)溶于200ml甲醇中，加入碳酸钾(9.9g,71.6mmol)于甲醛(37%，48.5ml,644mmol)，85℃反应过夜，TLC检测反应完全，冰浴条件下，加入少量甲醇，用1NHCl调节pH至7，旋干，加水，EA萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色泡状粉末(4.43g，60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93-8.05(m,2H),7.32-7.38(d,1H),5.95-6.00(m,1H),5.33-5.37(m,1H),5.23-5.27(m,1H),5.10(s,1H),4.83-4.86(d,1H),4.72-4.75(m,1H),4.61-4.64(m,1H),4.51-4.59(m,1H),4.43-4.47(m,1H),4.25-4.42(m,1H),4.09-4.15(m,2H),3.83-3.94(m,1H),3.73-3.83(m,1H),3.10-3.14(m,1H),2.60-2.77(m.3H),1.92-1.98(m,2H),1.4(s,3H),1.3(s,3H)。
步骤8．合成(3aS,4S,6R,6aS)-6-((R)-2-(3-丙烯氧甲基-4-氯苯基)-1,3-二硫-2-基)-羟甲基-3a-羟甲基-2,2-二甲基呋喃[3,4-d][1,3]-二噁-4-醇（式i）
将原料化合物h(4.43g,8.53mmol)溶于40ml甲醇中，冰浴冷至0℃，分批加入硼氢化钠(0.323g,8.53mmol)，室温反应，在其过程中每一小时补加1.0eq的硼氢化钠。LC-MS检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液，旋干，DCM萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得到白色粉末5.38g。粗品直接投入下一步。
步骤9．合成(1R,2R)-1-(2-(3-丙烯氧甲基-4-氯苯基)-1,3-二硫-2-基}-2-(5,5-二(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁-4-)-1,2-乙二醇（式j）
将化合物i(5.38g,10.3mmol)溶于160ml CF3COOH:H2O＝9:1（体积比）的溶液中，室温反应4天，LC-MS检测反应完全，1N NaOH调至碱性，EA萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到淡黄色粉末(2.39g,62%)，直接投下一步。
步骤10．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-丙烯氧甲基-4-氯苯基)-1-羟甲基-6,8-二氧杂环[3,2,1]辛烷-2,3,4-三醇（式k）
将化合物j(2.37g，6.36mmol)溶解于30ml DCM中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，39mg，0.32mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，8.1ml，46.43mmol)，冰浴下滴加乙酸酐(4ml，41.98mmol)，室温反应18h，TLC检测反应。冰浴下加水淬灭反应，用DCM萃取，有机相水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到黄色粉末(986mg,29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65-7.70(m,1H),7.26-7.39(m,2H),5.93-6.03(m,1H),5.51-5.52(m,1H),5.41-5.49(t,1H),5.32-5.37(m,1H),5.31(s,1H),5.22-5.25(m,1H),4.58-4.59(d,2H),4.52-4.56(d,1H),4.43-4.45(d,1H),4.08-4.11(m,2H),3.94-3.97(d,1H),3.70-3.71(dd,1H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s.3H),1.82(s,3H)。
步骤11．合成(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧甲基)-5-(3-[-丙烯氧甲基-4-氯苯基]-6,8-二氧杂环[3,2,1]辛烷)-2,3,4-三基三乙酸酯（式l）
将化合物4m(2.8g,5.18mmol)、二氯化钯(1.93g，0.0109mol)、乙酸钠(2g，0.0246mol)、冰醋酸:水=9:1（体积比）的溶液(30ml)混合，70℃反应3h，TLC检测，冷却反应液，过滤，滤液加水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋除溶剂，得到黄色油状物(2.05g，80%)。LC-MS:523.1[M+Na]+。
步骤12．合成(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式m）
将化合物l(2.05g，4.09mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，冰浴下加入n-溴代琥珀酰亚胺(NBS，0.875g，4.91mmol)，分批加入三苯基膦(1.3g，4.91mmol)，室温反应过夜，TLC检测，旋干，柱层析。得到黄色固体(1.315g,57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.60(s，1H),7.39-7.40(t,2H),5.9-5.51(dd,1H),5.40-5.44(t,1H),5.28-5.30(d,1H),4.51-4.63(m,3H),4.44-4.46(d,1H),3.95-3.98(d,1H),3.71-3.74(dd,1H),2.11(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.83(s,3H).
步骤13．合成1-溴-4-异烯丙基苯（式1-1）
向预先除水除空气的三颈瓶加入Ph3PCH2Br(29.6g,82.9mmol)，加入部分THF(130ml)，在冰浴中分批加入t-BuOK(25.368g,226.08mmol)，反应1h，将对溴苯乙酮溶于剩余的20ml THF中加入反应瓶，75°C回流过夜反应。次日，TLC监测至反应完全后，向反应体系中加水淬灭反应，EA萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥,过滤,真空去溶剂，残留物经快速柱层析纯化(石油醚)得透明液体(10.473g,70.5%)。LC-MS:219.0[M+Na]+。
步骤14．合成1-溴-4-(3-溴异烯丙基)苯（式1-2）
Ar保护下，将化合物1-1(7.5g,38.06mmol)与重结晶好的n-溴代琥珀酰亚胺(NBS，10.2g,57.09mmol)溶于95ml CHCl3中，加热至75°C回流过夜反应。次日，TLC监测至反应完全后，滤除不溶物，蒸干溶剂，再用石油醚洗，有白色固体析出，滤除掉，将滤液除去溶剂，直接投入下一步。
步骤15．合成1-(3-烯丙氧基-异烯丙基)-4-溴苯（式1-3）
向干燥的三颈瓶中依次加入化合物1-2(9.6g,34.8mmol)、2-丙烯-1-醇(3.03g,52.2mmol)和THF(100m)，在冰浴中搅拌反应，然后分批加入NaH(2.784g,69.6mmol)，室温过夜反应。次日，TLC监测至反应完全后，快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=50:1)，得黄色胶状体(3.996g,45%)。LC-MS:275.0[M+Na]+。
步骤16．合成3-(4-溴苯基)-2,5-二氢-四氢呋喃（式1-4）
Ar保护下，将化合物1-3(3.99g,15.76mmol)及GrubbsⅡ(267mg,0.315mmol)溶于200ml CH2Cl2中，加热至45°C回流反应过夜。次日，TLC反应完全后，快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=50:1)，真空去除溶剂，得白色固体(1.207g，34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.27-6.09(m,1H),4.94(td,J=4.9,2.2Hz,2H),4.84-4.75(m,2H)。
步骤17．合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式1-5）
向预先干燥好的三颈瓶中加入化合物1-4(500mg，2.07mmol)、Pd(PPh3)4(159mg，0.138mmol)、Bu3Sn-SnBu3(3.196g，5.51mmol)、重蒸甲苯15ml，氩气保护下于100℃回流过夜反应。次日，TLC反应完全后，去除溶剂，快速柱层析（先用石油醚:三乙胺=100:1的溶剂与硅胶中和冲柱，再用1.5L石油醚冲柱，石油醚：乙酸乙酯＝50：1），得产物157mg。直接投入下一步。
步骤18．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(2,5-二氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式1-6）
将三颈瓶无水无氧处理后冷却至室温，氩气保护下，将化合物1-5(400mg，0.709mmol)、化合物m(340mg，0.78mmol)、碳酸钾(196mg，1.418mmol)、分子筛加入20ml甲苯中，室温搅拌30min，加入四三苯基磷钯(82mg，0.0709mmol)，回流反应过夜后，加硅胶过滤反应液，旋干，柱层析，得到白色固体(140mg，32%)。LC-MS:623.2[M+Na]+。
步骤19．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物1）
将化合物1-6(70mg，0.111mmol)溶解于pH＝11的甲醇钠甲醇溶液中，室温反应30min，TLC检测，缓慢加入酸性树脂，调节反应液至中性，抽滤，旋干，柱层析，得到白色固体(22mg，40%)。LC-MS:483.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.47-7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),7.28-7.30(d,J=7.2,2H),7.17-7.19(d,J=7.2,2H),6.27-6.28(m,1H),4.92-4.95(m,2H),4.77-4.79(m,2H),4.13-4.14(m,1H),4.10(s,2H),3.81-3.84(m,1H),3.76-3.78(m,1H),3.62-3.69(m,2H),3.53-3.59(m,2H)。
实施例2(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物2）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物2。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成2-(4-溴苯基)-琥珀酸二乙酯（式2-1）
氩气保护下，将对溴苯乙酸乙酯(6.08g,0.025mol)溶解于60mlTHF中，冰浴冷却至0℃，加入六甲基二硅基胺基钾(KHMDS，27.5ml，0.0275mol)，反应1h后加入溴乙酸乙酯(2.8ml，0.025mol)，室温反应2h后，TLC检测。用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到黄色油状物(6.5g,79%)。
步骤14．合成2-(4-溴苯基)-1,4丁二醇（式2-2）
将化合物2-1(340mg,1.03mmol)溶于THF(5ml，重蒸)中，冷却至0℃，分批加入NaBH4(78mg,2.07mmol)，然后再滴加BF3Et2O(0.26ml，2.07mmol)。加完后，升至室温反应3h。LCMS检测，反应完全，冷却至0℃，加入1NNaOH淬灭，EA（乙酸乙酯）萃取，水相再用EA萃取两遍，合并有机相，用brine（饱和食盐水）除水，无水NaSO4干燥30min。过滤，旋干，得到黄色油状物(267mg,100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44-7.46(d,2H),7.10-7.12(d,2H)，4.74-4.76(d,2H),3.66-3.72(m,1H),3.53-3.58(m,1H),2.92-2.96(m,1H),1.96-2.07(m,1H),1.81-1.88(m,1H)。
步骤15．合成4-(4-溴苯基)-3-1H-吡喃（式2-3）
将化合物2-2(230mg，0.938mol)溶解于5mlTHF中，冰浴下加入氢化钠(38mg，0.938mol)，反应30min后加入对甲苯磺酰氯(179mg，0.938mol)，室温反应1h后再加入氢化钠(38mg，0.938mol)，反应1h后TLC检测反应。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到黄色油状物(70mg，33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.44(d,2H),7.11-7.14(d,2H)，4.03-4.13(m,2H),3.87-3.93(m,1H),3.67-3.71(m,1H),3.92-3.40(m,1H),2.32-2.45(m,1H),1.91-2.00(m,1H)。
步骤16．合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式2-4）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是加入的化合物2-3的量为500mg（2.07mmol)，得产物178mg。
步骤17．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式2-5）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是加入的化合物2-4的量为341mg（0.78mmol)，得到白色固体产物(163mg，42%)。LC-MS:653.2[M+Na]+。
步骤18．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物2）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是加入的化合物2-5的量为38mg（0.060mmol)，得到最终产物白色固体（18mg，65%）。LC-MS:485.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.14(q,J=8.3Hz,4H),4.14(d,J=7.5Hz,1H),4.10–4.04(m,3H),4.01(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),3.92-3.80(m,2H),3.77(d,J=8.3Hz,1H),3.70-3.61(m,3H),3.58(d,J=7.4Hz,1H),3.54(d,J=7.9Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),2.33(d,J=7.5Hz,1H),1.97(dd,J=12.3,8.2Hz,1H)。
实施例3(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物3）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物3。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成三丁基(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)锡烷（式3-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是化合物3-1的用量为500mg（2.07mmol)，Pd(PPh3)4的用量为120mg（0.104mmol)，Bu3Sn-SnBu3的用量为(2.41g，4.15mmol)。
其中，化合物3-1的制备方法参见美国专利US2011092501。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式3-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物3-2的用量为350mg（0.78mmol)，得到产物白色固体(225mg，45%)。LC-MS:665.2[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物3）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物3-3的用量为22mg（0.060mmol)，得到最终产物白色固体（11mg，70%）。LC-MS:497.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,J=1.7Hz,1H),7.37(ddd,J=22.1,11.1,5.1Hz,4H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),6.12(d,J=2.9Hz,1H),4.27(d,J=2.7Hz,2H),4.21-3.98(m,3H),3.97-3.71(m,4H),3.75-3.49(m,4H),2.48(d,J=1.8Hz,2H)。
实施例4(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物4）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物4。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成2-(4-三丁基锡苯基)四氢呋喃（式4-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是化合物4-1的用量为617mg(2.76mmol)，Pd(PPh3)4的用量为159mg（0.138mmol)，Bu3Sn-SnBu3的用量为3.196g(5.51mmol)，得到产物124mg。
其中，化合物4-1的制备方法参见美国专利US4868344。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式4-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物4-2的用量为341mg（0.78mmol)，得到产物白色固体(177mg，36%)。LC-MS:655.2[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物4）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物4-3的用量为21mg（0.060mmol)，得最终产物白色固体（10mg，63%）。LC-MS:485.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.34-7.51(m,3H),7.21-7.28(m,2H),7.14-7.16(d,1H),6.97-6.98(d,1H),4.63-4.79(m,1H),4.02-4.17(m,3H),3.81-3.90(m,3H),3.52-3.69(m,5H),2.26-2.32(m,1H),1.96-2.06(m,2H),1.70-1.82(m,1H)。
实施例5(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物5）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物5。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成三丁基(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)锡烷（式5-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是加入的化合物5-1的量为990mg(4.10mmol)，Pd(PPh3)4的量为237mg(0.205mmol)，Bu3Sn-SnBu3的量为（4.76g，8.20mmol)，得产物400mg。
其中，化合物5-1的制备方法参见专利WO2006106416。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式5-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物5-2的用量为352mg（0.78mmol)，得到产物白色固体(116mg，23%)。LC-MS:667.2[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物5）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物5-3的用量为35mg（0.055mmol)，得最终产物白色固体（17mg，66%）。LC-MS:499.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.49(d,1H),7.31-7.40(m,2H),7.14(s,4H),4.26-4.27(d,1H),4.07-4.15(s,2H),3.99-4.03(m,2H),3.82-3.83(d,1H),3.76-3.78(d,1H),3.63-3.67(m,2H),3.50-3.59(m,4H),2.69-2.76(m,1H),1.71-1.80(m,4H)。
实施例6(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(1,3-氧杂六环-4-基)苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物6）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物5。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式6-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是化合物6-1的用量为1g（4.15mmol)，Pd(PPh3)4用量为240mg（0.207mmol)，Bu3Sn-SnBu3的用量为4.81g（8.29mmol)，得产物345mg。
其中，化合物6-1的制备方法参见文献Synthesis,1980,11,871-872。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-(1,3-二氧杂六环-4-基)苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式6-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物6-2的用量为354mg（0.78mmol)，得到产物白色固体(120mg，26%)。LC-MS:669.2[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(1,3-二氧杂六环-4-基)苄基)基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物6）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物6-3的用量为20mg（0.031mmol)，得最终产物白色固体（8mg，55%）。LC-MS:501.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.51(d,1H),7.36-7.42(m,2H),7.10(s,4H),5.11(s,1H),4.70-4.76(AB,2H),4.00-4.05(m,2H),3.82-3.83(d,1H),3.78-3.80(d,1H),3.65-3.69(m,2H),3.52-3.61(m,4H),2.64-2.74(m,1H),1.70-1.78(m,4H)。
实施例7(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基))苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物7）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物7。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式7-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是化合物7-1的用量为989mg（4.10mmol)，Pd(PPh3)4的用量为237mg（0.205mmol)，Bu3Sn-SnBu3的用量为4.76g（8.20mmol)，得产物576mg。
其中，化合物7-1的制备方法参见专利WO20060125526。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基))苄基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式7-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物7-2的用量为354mg（0.78mmol)，得到白色固体(180mg，39%)。LC-MS:667.2[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基))苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物7）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物7-3的用量为40mg（0.062mmol)，得最终产物白色固体（17mg，57%）。LC-MS:499.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.48-7.51(d,1H),7.33-7.39(m,2H),7.13(s,4H),5.20(s,1H),3.68-3.71(m,2H),4.07-4.10(m,2H),3.78-3.81(d,1H),3.70-3.74(d,1H),3.55-3.59(m,2H),3.46-3.49(m,4H),2.66-2.74(m,1H),1.69-1.83(m,6H)。
实施例8(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物8）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物8。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式8-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是化合物8-1(1.05mg，4.10mmol),Pd(PPh3)4(237mg,0.205mmol)、Bu3Sn-SnBu3(4.76g，8.20mmol)，得产物678mg。
其中，化合物8-1的制备方法参见专利WO2008128321。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式8-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物8-2的用量为367mg（0.785mmol)，化合物m的用量为443mg（0.785mmol），得到产物白色固体(291mg，56%)。LC-MS:683.1[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物8）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物8-3的用量为67mg（0.101mmol)，得最终产物白色固体（30mg，60%）。LC-MS:515.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.51(m,3H),7.42(dt,J=14.5,5.2Hz,2H),7.15-7.03(m,3H),6.79(d,J=3.6Hz,1H),4.28(s,2H),4.15(d,J=7.5Hz,1H),3.87-3.52(m,6H)。
实施例9(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物9）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物9。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式9-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是化合物9-1的用量为1.26mg（4.10mmol)，Pd(PPh3)4的用量为237mg（0.205mmol)，Bu3Sn-SnBu3的用量为4.76g（8.20mmol)，得产物798mg。
其中，化合物9-1的制备参见Organic Letters,2005(7),5083-5085。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-((5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式9-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物9-2的用量为406mg（0.785mmol)，化合物m的用量为443mg（0.785mmol），得到产物白色固体(190mg，46%)。LC-MS:733.1[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物9）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物9-3的用量为56mg（0.079mmol)，得最终产物白色固体（28mg，65%）。LC-MS:565.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.99-7.59(m,4H),7.53-7.36(m,3H),7.33-7.21(m,1H),7.14-6.91(m,1H).4.30(s,2H),4.17(d,J=7.5Hz,1H),3.85-3.55(m,6H)。
实施例10(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物10）的制备
用与实施例1类似的方法制备化合物10。其中，步骤1-12同实施例1。
步骤13．合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式10-2）
操作同实施例1中的步骤17，所不同的是化合物10-1的用量为1.03mg（4.10mmol)，Pd(PPh3)4的用量为237mg（0.205mmol)，Bu3Sn-SnBu3的用量为4.76g（8.20mmol)，得产物675mg。
其中，化合物10-1的制备方法参见Bulletin of the Chemical Society ofJapan,2009(82),555-562。
步骤14．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-((5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯（式10-3）
操作同实施例1中的步骤18，所不同的是化合物10-2的用量为363mg（0.785mmol)，化合物m的用量为443mg（0.785mmol），得到产物白色固体(262mg，51%)。LC-MS:679.1[M+Na]+。
步骤15．合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇（化合物10）
操作同实施例1中的步骤19，所不同的是化合物10-3的用量为66mg（0.10mmol)，得最终产物白色固体（31mg，63%）。LC-MS:511.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.67(d,2H),7.24-7.49(m,4H),7.13-7.17(m,2H),7.14-6.91(m,1H).4.30(s,2H),4.17(d,J=7.5Hz,1H),3.85-3.55(m,6H),2.26(s,3H)。
实施例11本发明的上述化合物对于SGLT-2、SGLT-1抑制活性及其选择比
健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT1/2）完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT1主要分布在胃、心脏和肾脏（完成10%尿糖重吸收），而低亲和力、高转运能力的SGLT2（完成90%尿糖重吸收），主要分布在肾脏。抑制SGLT1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，所以提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。
实验方法请参照文献：J.Med.Chem.2008,51,1145-1149.。
接种表达人类SGLT-2或SGLT-1的CHOK1细胞至24-孔分析板，该分析板含10%胎牛血清、400μg/mL遗传霉素、50单位/mL青霉素钠G和50μg/mL链霉素硫酸盐的F-12营养素化合物，密度为400000个细胞/孔。于37℃在含5%的CO2的潮湿空气中培养2天后，用pH 7.4的分析缓冲液(137mMNaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸和20mM三羟甲基氨基甲烷)洗涤细胞一次，再用250μL含实验化合物（即上述各实施例制备的SGLT-2抑制剂）的缓冲液，于37℃下培养10分钟。将实验化合物溶于DMSO中。DMSO的最终浓度为0.5%。通过添加50μL[14C]-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(14C-AMG)溶液开始转运反应。于37℃下培养2个小时后，析出培养混合物，以冷的PBS（磷酸盐缓冲液）细胞洗涤3次。然后以0.3NNaOH溶解细胞，并取等份细胞利用液体闪烁计数器测定放射活性。非专一性AMG吸收性定义为在100μM根皮苷(为钠依赖性葡糖转运蛋白特异性抑制剂)存在下的吸收性。通过Bradford方法所测得的蛋白质浓度校正专一性吸收性。50%抑制浓度(IC50)值由剂量应答曲线利用最小平方法计算得到。
实验结果：本发明代表性化合物的生物活性测试结果见表2、3。
表2：本发明的化合物对SGLT-2抑制活性
由表2可以看出本发明化合物体外对于SGLT-2具有较强的抑制活性,全部优于上市药物Dapagliflozin(BMS对照药)，表明本发明化合物具有良好活性。尤其是化合物1，其体外活性大大由于Dapagliflozin。
表3：本发明的化合物选择比（SGLT1活性/SGLT2活性）
由表3可以看出本发明化合物SGLT1/SGLT2选择比都优于上市药物Dapagliflozin(BMS对照药)和辉瑞对照药，尤其是化合物3，在保持较好活性的情况下（活性和Dapagliflozin相当），选择比大大优于辉瑞对照药。而化合物1，在保持和辉瑞对照药活性相当的情况下，选择比也优于辉瑞对照药。由于抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，因此，提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比，对于提高化合物体内降糖效果和用药安全性具有重要意义。
实施例12化合物8正常大鼠体内代谢实验
实验方法：
健康SD大鼠4只，雄性，体重200-220g，灌胃给予化合物8，给药剂量为20mg/kg，给药体积为10ml/kg；试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。药物以0.5%CMC-Na配制成混悬液。给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0，9.0和24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于–20°C冰箱中冷冻。运用LC/MS方法测定各个取样点的血浆浓度。实验结果如下表4所示。
表4：化合物8对于正常大鼠体内代谢数据表
由表4可以看出本发明化合物8具有良好的大鼠体内药代动力学参数：较长的体内半衰期(8.86h)和理想的体内药物暴露量(46043ng*h/mL)。表明本发明化合物具有明显的类药性，适用于治疗或预防与SGLT-2相关的疾病，如糖尿病，肥胖症等。
实施例13大鼠尿液葡萄糖排放实验
测定大鼠尿液葡萄糖排放量和浓度，是检验SGLT2抑制剂降糖有效性的一个重要指标。
取检疫合格的健康雄性大鼠（体重180～220g）30只，随机分为5组，每组6只，分别为溶剂对照组、化合物组，各组大鼠禁食12h后，分别灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，给药容积为1.0mL/100g，给药后将大鼠放入代谢笼中，测定24h内的尿量及尿糖值，测定结果如表5所示。
表5本发明代表性化合物对正常大鼠尿液葡萄糖排放的影响
化合物 尿量(mL) 尿糖浓度(μg/dL) 24小时尿糖(mg)
溶剂对照组 16.3±2.4 107.3±24.6 17.2±2.2
化合物3 38.2±6.3 3232±385 1241±292**
化合物4 23.3±6.1 4225.0±1165.1 940.3±147.3**
化合物5 30.5±11.0 2666.3±1139.8 727.3±206.2**
化合物8 33.3±6.1 4126.0±835.1 1373.9±128.1**
**：与溶剂对照组比较，具有显著性差异（p<0.01）
由表5可以看出：与溶剂对照组比较，本发明化合物对于正常大鼠的尿液具有明显的促葡萄糖排放作用，尤其是化合物8对于大鼠24小时排尿浓度和尿糖总量分别为4126.0±835.1μg/dL和1373.9±128.1mg，分别较溶剂对照组高了37倍和78倍。进一步表明本发明化合物具有明显的体内降糖活性。
总结：从表2、3、4、5可以看出，本发明人完成了对一系列化合物的体外活性实验，体外选择比测定，体内代谢实验和尿糖实验。良好的实验结果可以看出，我们找到了一系列对SGLT-2具有很强的抑制活性，同时对SGLT-1和SGLT-2的选择比也较高，可用于制备治疗和预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的化合物。

Claims (9)

1.一种通式(I)所示化合物或其光学异构体：
其中：
R2选自：氢，氯或甲基；
Y选自：C＝C或S；
R1选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2为氯。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述Y为C＝C，所述R1选自：
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
5.权利要求1-4中任一项所述的通式(I)化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2相关的疾病的药物。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2相关的疾病包括糖尿病、糖尿病的并发症和肥胖症。
7.权利要求1所述通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)20～160℃下，在极性非质子性溶剂中，碱和钯催化剂作用下，式ⅲ化合物和式ⅱ锡试剂发生偶联反应，得到式ⅳ化合物：
2)0～100℃下，在极性质子性溶剂中，碱的作用下，式ⅳ化合物脱除醋酸根，得到式(I)化合物：
其中，R1选自：
R2选自：氢，氯或甲基；
Y选自：C＝C或S。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)的反应条件如下：溶剂为1,4-二氧六环，碱为碳酸钾，钯催化剂为Pd(PPh3)4，反应温度为80-140℃，反应时间为5-15小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)的反应条件如下：溶剂为甲醇，碱为甲醇钠，溶液pH为11，反应温度为室温，反应时间为0.1-5小时。
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WO2019134667A1 (zh) * 2018-01-05 2019-07-11 南京明德新药研发股份有限公司 一种SGLTs抑制剂及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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