CN103771456A - 一种铁氰化铋化合物及其纳米ct造影剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种铁氰化铋化合物及其适合人体静脉注射用的铁氰化铋化合物纳米CT造影剂的其制备方法，该化合物的化学分子式及其纳米CT造影剂的化学分子式均Bi(H2O)2[Fe(CN)6]·H2O；铁氰化铋的制备方法是以六氰金属络合离子[M(CN)6]n-(M＝Fe3+，n＝3)与三价铋离子Bi3+通过扩散法反应得到；铁氰化铋纳米CT造影剂的制备方法是以六氰金属络合离子[M(CN)6]n-(M＝Fe3+，n＝3)与三价铋离子Bi3+反应，加入适当的辅料，采用共沉淀的方法，制备纳米CT造影剂。该CT造影剂在pH＝1-8的水溶液及生理盐水中稳定，不水解，不团聚，适合制备成静脉注射试剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型铁氰化铋化合物及其纳米CT造影剂的制备方法，特别是一种用水溶性和生物匹配聚合物进行表面修饰过的，可用于人体静脉注射的纳米CT造影剂及其制备方法。
背景技术
X-射线断层扫描技术(CT)的出现，使无创性疾病的诊断产生了革命性的变革。由于人体中的不同软组织和器官对X-射线的衰减度相差不大，为了获得有足够对比度的X-射线影像，往往需要使用对照试剂。对照试剂一般，亦称造影剂，为对X-射线有较高衰减系数的介质，当输入病人体内时，能增强对体内器官和软组织透视的对比度。目前，所有经静脉注射的CT造影剂均为含碘的有机化合物。该类造影剂的X-射线衰减能力远远没有达到最佳范围。此外，有机碘对照试剂还存在体内分布不定向、血液循环半衰期过短、及偶发性肾毒等。使用含重元素的纳米无机化合物作为CT造影剂，能大大增强X-射线的衰减能力，从而减少注射剂量和缩短X-射线对病人照射的时间。在元素周期表第六周期内，从铯(Z＝55)至氡(Z＝86)，分布着一系列最常见的非放射性重元素。其中，锇、铱、铂、汞、铊、铅、钋均为有毒金属元素。铋(Z＝83)为第六周期中一个无毒、具有生物匹配性的重金属元素，其水杨酸络合物用在治疗胃溃疡及其他肠胃疾病上，有相当长的历史和较好的疗效。本发明所阐述的新无机铋的普鲁士蓝化合物纳米粒子，对X-射线有非常高的衰减系数，无毒且具很高的生物匹配性，作为新一代CT造影剂，具有广泛应用前景。
发明内容
本发明提供一种Bi(H2O)2[Fe(CN)6]化合物及其适合人体静脉注射用的纳米CT造影剂，该造影剂的化学分子式为Bi(H2O)2[Fe(CN)6]，本发明还提供了上述造影剂的制备方法。
1、铁氰化铋化合物的制备主要包括以下步骤：
称取436毫克Bi(NO3)3·5H2O，放入10毫升称量瓶中，简称样A；称取264毫克K3[Fe(CN)6]放入100毫升烧瓶中，简称样B；将盛A样的称量瓶放到B样的烧杯中；将高纯水缓慢移入称量瓶中至刚满；将高纯水缓慢移入烧杯中至称量瓶高度；缓慢移入高纯水，使烧杯溶液液面高过称量瓶1厘米；用封口胶封住烧杯口；在避光下室温静置一周后得Bi(H2O)2[Fe(CN)6]晶体。
2、铁氰化铋纳米CT造影剂的制备主要包括以下步骤：
(1)将K3[Fe(CN)6]溶于水或甲酰胺中，搅拌，使之溶解，得到溶液A；
(2)将含三价铋的化合物溶于水中，搅拌，使之溶解，得到溶液B；所述含三价铋的化合物为BiCl3，Bi(NO3)3，柠檬酸铋钾，柠檬酸铋铵，或其他可溶三价铋盐。
(3)将辅料溶于步骤(1)所述的溶液A中，常温或加热搅拌使其溶解，得到溶液C。或者将辅料溶于步骤(2)所述的溶液B中，得到溶液D。所述辅料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖(Chitosan)、右旋糖酐(Dextran)、丙三醇、十二烷基苯磺酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸、酒石酸、淀粉、环糊精、聚乙烯醇等中的一种或几种混合。
(4)将步骤(3)中溶液C缓慢地滴入到溶液B中，或者将步骤(3)中溶液D缓慢地滴入到溶液A中，并且快速搅拌，反应5分钟至5小时，反应温度控制在0-100℃之间，即得到溶液E；
(5)将步骤(4)得到的溶液E离心，取上层清液，经纯化，除去杂质及部分辅料，得到纳米造影剂原料；
(6)将步骤(五)中纳米造影剂原料，经浓度标定，加入稳定剂，即得到可供静脉注射用的纳米CT造影剂。
本发明所述纳米CT造影剂的制备方法简单，产率高，性质稳定，在PH＝1-8的水溶液稳定，适合作为人体注射用的CT造影剂。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的Bi(H2O)2[Fe(CN)6]单晶X-射线衍射的晶体结构图。结构中包含了亚铁离子的正八面体结构，而Bi3+的截面为三角形的棱柱，参与到由CN-构成的框架中。铁原子和CN-粒子团的六个C原子配合，而Bi则是与6个N原子和两个来自水分子的O原子配合，分别将这两个氧原子标记为O1和O2。分子式为Bi(H2O)2[Fe(CN)6]图2是本发明实施例3所制备的Bi(H2O)2[Fe(CN)6]纳米X-射线衍射图和实施例1所制备的Bi(H2O)2[Fe(CN)6]单晶模拟粉末衍射图的对比图。该纳米的分子结构、分子式与单晶的是一致的。
图3是本发明实施例3所制备的纳米CT造影剂透射电子显微镜图片。由此可以看出，用此方法制备出的纳米颗粒粒径在50-100nm之间。
图4是本发明实施例3所制备的纳米CT造影剂在蒸馏水，0.9％NaCl和pH＝1的盐酸中生理盐水，，氰根的游离浓度。
图5是本发明实施例3所制备的纳米CT造影剂在蒸馏水，生理盐水，PBS缓冲溶液和pH＝1的盐酸中，铋离子的游离浓度。
图6是本发明实施例3所制备的纳米CT造影剂的X-射线衰减特性的测定结果。
具体实施方式
实施例1：
Bi(H2O)2[Fe(CN)6]·H2O晶体的制备
称取436毫克Bi(NO3)3·5H2O，放入10毫升称量瓶中，简称样A；称取264毫克K3[Fe(CN)6]放入100毫升烧瓶中，简称样B；将盛A样的称量瓶放到B样的烧杯中；将高纯水缓慢移入称量瓶中至刚满；将高纯水缓慢移入烧杯中至称量瓶高度；缓慢移入高纯水，使烧杯溶液液面高过称量瓶1厘米；用封口胶封住烧杯口；在避光下室温静置一周后得到Bi(H2O)2[Fe(CN)6]晶体。
实施例2：
Bi(H2O)2[Fe(CN)6]·H2O化合物晶体的测定
选取尺寸为0.32mm×0.15mm×0.15mm的晶体在Agilent Gemini A射线单晶衍射仪上收集晶体衍射数据，采用石墨单色化Mo Kα射线 
Rint＝0.042，R(sigma)＝0.0444，最终偏离因子R1＝0.0443，wR2＝0.1127，S＝1.049，初步结构计算用SHELXTL结构解析程序完成.
表1，铁氰化铋Bi(H2O)2[Fe(CN)6]单晶X-射线衍射的晶体学数据
实施例3：
Bi(H2O)2[Fe(CN)6]纳米CT造影剂的制备
称取49毫克Bi(NO3)3·5H2O，溶于100mL水中，搅拌，得到1mmol/L的硝酸铋水溶液，将100毫克的柠檬酸钠溶于硝酸铋溶液当中，搅拌至完全溶解，得到溶液A。称取33毫克K3[Fe(CN)6]，溶解到100mL水中，得到1mmol/L的铁氰化钾水溶液，将2.5克PVP(MW＝8000)溶于铁氰化钾溶液当中，搅拌至完全溶解，得到溶液B。将溶液A缓慢滴加到溶液B中，搅拌速度为每分钟100转，反应温度为25℃，反应时间为180分钟。将反应后溶液，用每分钟6000转的离心速度除去大颗粒及杂质，然后在此溶液中添加200mL丙酮，再用每分钟13000转的离心速度，将纳米颗粒从溶液中分离，得到CT造影剂原料，加水溶解，进行透析和冷冻干燥后，既可得到Bi(H2O)2[Fe(CN)6]纳米CT造影剂。
实施例4：
稳定性试验
将实施例一中的纳米CT造影剂分别放入pH＝1的盐酸中，生理盐水和纯水中，放置24小时，观察其稳定性情况；溶液颜色无明显变化，澄清透明，测定溶液中CN-和Bi3+铋离子 含量，发现在所有条件下，如图5所示，CN-游离浓度≤60微摩尔，远远低于抽烟人体内的CN-含量。此外，发现在所有条件下，如图6所示，Bi3+游离浓度≤7微克/mL，远远低于铋离子潜在的毒性浓度范围。
实施例5：
X-射线衰减系数的测定
线性X-射线性衰减系数是评价CT造影剂造影效果的重要指标，取一定量的实施例一中的CT纳米造影剂，将其分别稀释为7个不同浓度的样品，放入样品管中，用蒸馏水和空气作为参比，放入CT扫描仪中进行测量，测得的线性衰减系数结果(由下面的公式转换为Hounsfield单位)。
Claims (13)
1.一种铁氰化铋化合物及其适合人体静脉注射用的铁氰化铋化合物纳米CT造影剂，其组成分子式为Bi(H2O)2[Fe(CN)6]·H2O。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是，以六氰金属络合离子[M(CN)6]n-(M＝Fe3+，n＝3)与三价铋离子Bi3+通过扩散法反应，得到分子式为Bi(H2O)2[Fe(CN)6]·H2O的化合物。
3.根据权利要求1所述的纳米CT造影剂，其特征是，以六氰金属络合离子[M(CN)6]n-(M＝Fe3+，n＝3)与三价铋离子Bi3+反应，加入适当的辅料，采用共沉淀的方法，制备纳米CT造影剂。该CT造影剂在pH＝1-8的水溶液及生理盐水中稳定，不水解，不团聚，适合制备成静脉注射试剂。
4.根据权利要求1所述的纳米CT造影剂制备方法，其特征是，辅料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖(chitosan)、右旋糖酐(dextran)、柠檬酸钠、柠檬酸、酒石酸、淀粉、环糊精、聚乙烯醇等中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，用离心的方法除去大颗粒及杂质，保持粒径均匀。
6.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，在除去大颗粒及杂质后的溶液中加入丙酮，用高速离心方法，将纳米粒子从溶液中分离出来，除去未反应的原料和部分辅料。
7.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，用透析的方法除去未反应的原料和部分辅料。
8.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，用过体积排阻色谱法，除去未反应的原料和部分辅料。
9.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，采用冷冻干燥的方法对纯化后的纳米粒子溶液进行浓缩。
10.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，所述纳米造影剂的粒径为4-500nm。
11.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，可用于人体静脉注射。
12.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，在酸性溶液中能够稳定存在，不分解，适合作为口服剂。
13.根据权利要求1所述纳米CT造影剂制备方法，其特征是，可用于增强人体CT造影时体内器官和组织的对比度。
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