CN103739635A - 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三氟甘露糖中间体的纯化方法，包括如下步骤：取1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体中，加热至溶解，降温至结晶完全，过滤，洗涤，干燥，即得三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体，显著的提高了1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度，从而解决了现有技术中合成三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度不高的问题。
Description
技术领域
本发明属于分离纯化领域，具体涉及一种三氟甘露糖中间体，即1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法。
背景技术
三氟甘露糖的化学名称为1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-甘露糖，是合成PET显像剂18F-FDG的前体。目前，18F-FDG为正电子发射断层(PET)显像中使用最广泛的示踪剂，不仅广泛应用于实验室研究，而且还广泛应用于心血管、神经和肿瘤等的日常临床诊断，其使用已经占到PET显像临床应用的90%以上，因而使得三氟甘露糖的需求量增大，从而对现有技术中合成的三氟甘露糖的产率和纯度需要提出更高的要求以满足三氟甘露糖的巨大需求量。
目前，三氟甘露糖的工业生产涉及多步化学合成，优化每个合成步骤对于成本的降低以及三氟甘露糖的产率和纯度都至关重要，提高中间体的收率和纯度可以使得最终产物三氟甘露糖的产率、纯度均大大提高，而且提高反应中间体的收率和纯度，特别是在合成后期的反应中间体收率和纯度，对于提供符合例如欧洲药典中所述的三氟甘露糖的质量管理规格标准非常重要，同时还有对提供符合例如美国药典所述的最终药物 18F-FDG(2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖)的质量管理规格标准也非常重要。
然而在现有技术中三氟甘露糖在合成，大多以1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖为中间体进行后期的合成反应，因此1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度对于产物三氟甘露糖的产率、纯度的影响尤其重要。
现有技术中公开的三氟甘露糖的合成方法，如俄罗斯专利文献RU2165266C1、杨志杰发表的《诊断试剂三氟甘露糖的合成》和Tatsushi Toyokuni等人发表的论文《PracticalandReliableSynthesisof 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyra nose,aPrecursorof2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose(FDG)》，其中公开的三氟甘露糖的合成方法主要有三种，这三种方法均由反应中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖（1）与等摩尔的三氟甲磺酸酐反应制得，反应方程式如下：
对于上述中间体-1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的合成，Tatsushi Toyokuni等人在2004年发表的论文《PracticalandReliableSynthesisof 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyra nose,aPrecursorof2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose(FDG)》中，公开了1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖（1）是以D-甘露糖为原料，经乙酰化、溴代、环合，再以盐酸水解生成，反应方程式如下：
在上述步骤中的第四步的水解反应会产生两个主要杂质2,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖(4)和2,3,4,6-四乙酰基-α-D-甘露糖(5)(见下图式)。其中，2,3,4,6-四乙酰基-α-D-甘露糖(5)不稳定会很快转化为2,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖(4)，此外，1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖(1)会通过酰基转移逐渐转化成杂质(4)和(5)。
上述文献中虽然公开1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖(1)可以通过乙醇重结晶，但是其重结晶收率较低，只有不足50%。再如中国专利文献CN1911947A和CN101659682A中均公开了1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖（1）的合成步骤，两者均是采用加入乙醚结晶进而获得一定收率和纯度的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖（1），但是其获得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度也并不高。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中合成的三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度不高进而影响合成的三氟甘露糖的产率和纯度的问题，进而提供一种能够显著提高1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度的纯化方法。
为解决上述技术问题，本发明提供一种1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法，包括如下步骤，
取合成得到的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体中，加热至溶解，并随后降温至结晶完全，过滤，洗涤，干燥，即得三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
在上述的三氟甘露糖中间体的纯化方法中，所述正丁醇和所述乙二醇单甲醚的体积比为4-8:1。
在上述的三氟甘露糖中间体的纯化方法中，所述正丁醇和所述乙二醇单甲醚的体积比为6:1。
在上述的三氟甘露糖中间体的纯化方法中，所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的重量与所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体的体积比为1:5-15；所述的重量与体积的比例关系为g/mL的关系。
在上述的三氟甘露糖中间体的纯化方法中，所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的重量与所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体的体积比为1:10。
在上述的三氟甘露糖中间体的纯化方法中，所述降温结晶的步骤中，控制所述含有1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的溶解液降温至8-15℃，优选的为降温至10℃。
在上述的三氟甘露糖中间体的纯化方法中，所述洗涤滤出的晶体步骤中，以占滤出的晶体重量0.3-0.8体积倍量的正丁醇溶液重复洗涤2-3次，优选的以占滤出的晶体重量0.5体积倍量的正丁醇溶液重复洗涤2-3次；所述晶体的重量与所述正丁醇溶液的体积倍量的关系为g/ml的关系。
在上述的三氟甘露糖中间体的纯化方法中，所述干燥步骤中，控制所述洗涤后的晶体于45-55℃、真空干燥8-12小时，优选的控制所述洗涤后的晶体于50℃、真空干燥10小时。
本发明由上述的纯化方法制得1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖。
本发明所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法在制备三氟甘露糖以及合成PET显像剂领域的应用。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
（1）本发明所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，利用正丁醇和乙二醇单甲醚的纯溶液混合得到混合液体，作为结晶溶剂对三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖进行纯化提取，显著的提高了1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度，平均收率达到75.8%，纯度高达99.5%，相对于现有技术中40%左右的收率，有了显著的提高，从而解决了现有技术中合成三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度不 高的问题，同时通过本发明的方法获得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖还具有稳定性好，保质期长的优点；
（2）本发明所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，通过控制混合液体中，所述正丁醇和乙二醇单甲醚的体积比为4-8:1，大幅度的提高了1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度；
（3）本发明所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，通过控制1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的重量与所述正丁醇和乙二醇单甲醚混合溶液的体积的比值为1:5-15，大幅度的提高了1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度；
（4）本发明所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法可以广泛应用于制备三氟甘露糖以及PET显像剂18F-FDG等领域。
具体实施方式
下述实施例中对于本发明所述纯化方法的技术效果的阐述，以现有技术中公开的方法为例进行1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的制备，即选择按照已公开的参考文献《PracticalandReliableSynthesisof 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyra nose,aPrecursorof2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose(FDG)》中所记载的所述合成方法为例，以三乙酰二氧杂芑甘露糖为原料，获得待纯化处理的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品：将56g的三乙酰二氧杂芑甘露糖(3)溶于140mL的丙酮中，加入33.6mL的1M的HCl溶液，水浴温度控制在18℃左右。室温反应10分钟后，蒸干得到白色固体。加入120mL的CHCl3溶解该固体，然后用60mL的蒸馏水洗涤三次。经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液经蒸干，得到黄色油状物。加入60mL的乙醚进行充分搅拌，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品14g，检测所述粗品中的杂质含量为0.678g，mp：159-163℃。
实施例1
本实施例所述三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法，包括如下步骤：
在三口烧瓶中加入所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体50mL，所述正丁醇和乙二醇单甲醚体积的比值为6:1，加入上述制得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品10g，并将溶液加热至80℃，直至1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品完全溶解，随后将上述溶解液降温至8℃，并静置结晶1小时，过滤上述结晶的溶液，加入3mL正丁醇溶液洗涤上述滤出的晶体，重复洗涤2-3次，将洗涤后的晶体于45℃真空干燥8小时，得1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
实施例2
本实施例所述三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法，包括如下步骤：
在三口烧瓶中加入所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体100mL，所述正丁醇和乙二醇单甲醚体积的比值为6:1，加入上述制得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品10g，并将溶液加热至100℃，直至所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品完全溶解，随后将上述溶解液降温至10℃，并静置结晶2小时，过滤上述结晶的溶液，加入5mL正丁醇溶液洗涤上述滤出的晶体，重复洗涤2-3次，将洗涤后的晶体于50℃真空干燥10小时，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
实施例3
本实施例所述三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法，包括如下步骤：
在三口烧瓶中加入所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体150mL,所述正丁醇和乙二醇单甲醚体积的比值为6:1，加入上述制得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品10g，并将溶液加热至110℃，直至所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品完全溶解，随后将上述溶解液降温至15℃，并静 置结晶3小时，过滤上述结晶的溶液，加入7mL正丁醇溶液洗涤上述滤出的晶体，重复洗涤2-3次，将洗涤后的晶体于55℃真空干燥12小时，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
实施例4
本实施例所述三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法，包括如下步骤：
在三口烧瓶中加入所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体100mL，所述正丁醇和乙二醇单甲醚体积的比值为4:1，加入上述制得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品10g，并将溶液加热至100℃，直至所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品完全溶解，随后将上述溶解液降温至10℃，并静置结晶2小时，过滤上述结晶的溶液，加入5mL正丁醇溶液洗涤上述滤出的晶体，重复洗涤2-3次，将洗涤后的晶体于50℃真空干燥10小时，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
实施例5
本实施例所述三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法，包括如下步骤：
在三口烧瓶中加入所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体50mL，所述正丁醇和乙二醇单甲醚体积的比值为8:1，加入上述制得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品10g，并将溶液加热至100℃，直至所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品完全溶解，随后将上述溶解液降温至10℃，并静置结晶2小时，过滤上述结晶的溶液，加入5mL正丁醇溶液洗涤上述滤出的晶体，重复洗涤2-3次，将洗涤后的晶体于50℃真空干燥10小时，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
对比例1
本实施例的所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法与上述实施例3的纯化步骤基本相同，区别仅在于本实施例中采用的结晶溶剂为乙 醇，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
对比例2
本实施例的所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法与上述实施例3的纯化步骤基本相同，区别仅在于本实施例中采用的结晶溶剂为乙醚，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
对比例3
本实施例的所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法与上述实施例3的纯化步骤基本相同，区别仅在于本实施例中采用的结晶溶剂为正丁醇，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
对比例4
本实施例的所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯化方法与上述实施例3的纯化步骤基本相同，区别仅在于本实施例中采用的结晶溶剂为乙二醇单甲醚，得所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
效果例
对上述实施例中所使用的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品以及实施例1-3、对比例1-4中经过结晶纯化得到的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖进行HPLC分析，所述HPLC分析条件如下：分析型色谱柱：C18反相色谱柱，粒径为5um，柱子规格为250*4.6mm，流动相组成体积比为乙腈：水=65:35，运行温度为25℃，流速为为1.0L/min，检测波长为220nm，出峰时间为3.3min，检测所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的纯度及杂质的含量，所得到的纯度结果记录于下表。
按照公式1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体产量/1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的量*100%，计算各实施例及对比例中所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率，其中所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的量均为10g，得到的收率结果记录于下表。
表1各实施例的效果数据
由上述结果比较发现，本发明的纯化方法得到的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率平均达到75.8%，纯度平均达到99.5%，由此表明，本发明的纯化方法显著的提高了1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度，从而解决了现有技术中合成三氟甘露糖中间体1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和纯度不高的问题。
显然上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
取1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体中，加热至溶解，并随后降温至结晶完全，过滤，洗涤，干燥，即得三氟甘露糖中间体-1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体。
2.根据权利要求1所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，所述正丁醇和所述乙二醇单甲醚的体积比为4-8:1。
3.根据权利要求1或2所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，所述正丁醇和所述乙二醇单甲醚的体积比为6:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的重量与所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体的体积比为1:5-15；所述重量与体积的比例关系为g/mL的关系。
5.根据权利要求4所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，所述1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的重量与所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体的体积比为1:10。
6.根据权利要求1-5任一所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，所述降温结晶的步骤中，控制所述含有1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的溶解液降温至8-15℃。
7.根据权利要求1-6任一所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，所述洗涤滤出的晶体步骤中，以占滤出的所述晶体重量的0.3-0.8体积倍量的正丁醇溶液重复洗涤2-3次；所述晶体的重量与所述正丁醇溶液的体积倍量的关系为g/mL的关系。
8.根据权利要求1-7任一所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法，其特征在于，所述干燥步骤中，控制所述洗涤后的晶体于45-55℃、真空干燥8-12小时。
9.根据权利要求1-8任一所述的纯化方法得到的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖。
10.根据权利要求1-8任一所述的三氟甘露糖中间体的纯化方法在制备三氟甘露糖以及合成PET显像剂领域的应用。
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