CN103724215A - 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。由于药物的半衰期大大增加，使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量，从而消除了药物的不良代谢问题，减少了药物毒性，使得在用药过程中的毒副作用减小。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。
背景技术
多发性硬化症(MS)是一种影响中枢神经系统－脑、脊髓和视神经的慢性自身免疫疾病。它会对人的运动、感觉和思考能力造成损伤，严重影响患者的生活质量。多发性硬化症是导致年轻成人神经性残疾最常见的原因之一，且女性患病率高于男性。多发性硬化症的特点通常是在完全或不完全康复后容易复发。大约400,000美国人罹患该病，而复发缓解型是最常见的，其特点是患者功能日益恶化，随后进入恢复期，但随着时间推移，恢复期越来越不完整，导致功能逐步下降和残疾增加。2010年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）2013年批准了一种药物用于治疗复发缓解型多发性硬化症病人，这种药物的化学名称为：2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇。商品名称：芬戈莫德。芬戈莫德是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂，其主要有两种作用机制：一是促使淋巴细胞回迁至淋巴结（远离中枢神经系统）；二是调节神经细胞的S1P受体。芬戈莫德为首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药，可降低多发性硬化症患者疾病复发的频率，延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度。它还可以保持淋巴结内特定的免 疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害，并且对淋巴细胞的保持力是可逆的，从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞仍可恢复到正常水平。由于在使用芬戈莫德进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，使用芬戈莫德治疗过程中会使患者产生的不良反应有：头痛、流感、腹泻、背痛、肝转氨酶升高和咳嗽。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。
本发明是通过以下技术方案予以实现的。
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物，具有下列化学结构通式：
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
上述的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍 生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8中一个或几个为氟。
上述的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8中一个或几个为氘。
上述的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗复发缓解型多发性硬化症疾病的药物中的应用。
本发明所述2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物可作为治疗复发缓解型多发性硬化症疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。
本发明所述2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述衍生物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明所述2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物与现有技术中的芬戈莫德相比，具有如下优点：
（1）本发明所述衍生物的疗效更好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。
（2）本发明所述衍生物的药物使用剂量更小，从而可消除药物的不良代谢问题，由于药物的半衰期大大增加使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量,减少药物毒性。
（3）本发明所述衍生物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，消除了药物的不良代谢问题，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
实施例1
制备2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)-1,1-二氟乙基]-1,3-丙二醇。
本发明所述衍生物的制备包括3个步骤，合成路线如下：
1、乙酰化制备2-溴-2,2-二氟-1-（4-辛基苯基）-乙酮1-1。
在无水无氧并氩气保护下，室温下在干燥烧瓶中先后加入三氯化铝、辛基苯和无水二氯甲烷溶剂，搅拌下冷却至-10℃。加入2-溴-2，2-二氟-乙酰溴的二氯甲烷溶液，使混合物恢复至室温并搅拌过夜。将混合物缓慢倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-溴-2，2-二氟-1-（4-辛基苯基）-乙酮1-1为棕色、高度粘稠的油状物，该产物无需纯化即可用于下步反应。辛基苯与2-溴-2，2-二氟-乙酰溴，三氯化铝的克分子比是1︰1-1.2︰1-1.3。1克分子的辛基苯使用2-5L的冰水和1-2L的二氯甲烷。
2、制备2-乙酰氨基-2-[2-(4-辛基苯基)-1,1-二氟乙基]-丙二酸二乙酯1-2。
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将碳酸铯悬浮在乙腈中，室温下先后加入2-溴-2,2-二氟-1-（4-辛基苯基）-乙酮1-1和 2-乙酰氨基丙二酸二乙酯，加热至回流4h后中止，冷却至室温后将混合物吸附在15g的硅胶上，并通过柱色谱法（硅胶10.5×8厘米，环己烷/乙酸乙酯，4︰1－2︰1）进行纯化，分离产物，得到2-乙酰氨基-2-[2-(4-辛基苯基)-1，1-二氟乙基]-丙二酸二乙酯1-2。2-溴-2，2-二氟-1-（4-辛基苯基）-乙酮1-1与2-乙酰氨基丙二酸二乙酯和碳酸铯克分子比是1︰1-1.2︰1-1.2。1克分子的2-溴-2,2-二氟-1-（4-辛基苯基）-乙酮1-1使用10-20L的乙腈。
3、制备目标产物2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)-1,1-二氟乙基]-1,3-丙二醇。
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将2-乙酰氨基-2-[2-(4-辛基苯基)1,1-二氟乙基]-丙二酸二乙酯1-2溶于四氢呋喃溶剂中，将溶液冷却至0℃，先后加入氯化锂和硼氢化钠，30min后，在0℃下将混合物加热至室温并搅拌3天。将混合物的pH值调节至4，在0℃下，用10％的柠檬酸在真空中除去四氢呋喃，并将残余物用二氯甲烷萃取洗涤，合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。该产物通过柱色谱法（硅胶10×4厘米，环己烷/乙酸乙酯，1︰2）纯化，得到2-乙酰氨基-2-[2-(4-辛基苯基)1,1-二氟乙基]-1,3-丙二醇白色固体，将其溶解于甲醇中，加入1L的氢氧化钠溶液，将反应混合物加热至回流5h，冷却至室温后用水稀释该混合物，再用二氯甲烷萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥和真空浓缩，产物从乙酸乙酯中结晶，得到2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)-1,1-二氟乙基]-1,3-丙二醇白色固体。
实施例2
制备2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)-1-氟乙基]-1,3-丙二醇。
制备方法同实施例1，将实施例1中的2-溴-2，2-二氟-乙酰溴替换为2-溴-2-氟-乙酰溴。
实施例3
制备2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)-1,1-二氟-2,2-二氘-乙基]-1,1,3,3-四氘-1,3-丙二醇。
制备方法同实施例1，将实施例1中的硼氢化钠替换为硼氘化钠。
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。
Claims (4)
1.2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物，其特征在于，具有下列化学结构通式：
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
2.如权利要求1所述的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8中一个或几个为氟。
3.如权利要求1所述的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8中一个或几个为氘。
4.如权利要求1－3中任一项所述的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物在制备治疗复发缓解型多发性硬化症疾病的药物中的应用。
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