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CN103703366B - 多孔聚合物材料用于存储生物样品的用途 - Google Patents

多孔聚合物材料用于存储生物样品的用途 Download PDF

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CN103703366B CN201280033979.1A CN201280033979A CN103703366B CN 103703366 B CN103703366 B CN 103703366B CN 201280033979 A CN201280033979 A CN 201280033979A CN 103703366 B CN103703366 B CN 103703366B
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Abstract

本发明一般涉及多孔聚合物材料作为介质用于存储生物样品的用途。本发明还涉及在多孔聚合物材料上干燥和存储生物样品的方法。所述生物样品包括血液和血浆样品。

Description

多孔聚合物材料用于存储生物样品的用途
技术领域
本发明一般涉及多孔聚合物材料作为介质用于存储生物样品的用途。本发明还涉及在多孔聚合物材料上干燥和存储生物样品的方法。所述生物样品包括血液和血浆样品。
背景技术
称为干血斑采样(dried blood spotting，DBS)的采样技术由微生物学家Robert Guthrie在1963年开发。样品采集步骤极为简单，涉及从脚跟或手指的小切口采集非常少量的血液。然后将一滴血液直接施加至采样纸并干燥用于未来的分析物提取。DBS采样现在是用于新生儿代谢疾病之定量和定性筛查的常见且既定的实践(Edelbroek，P.M.，J.van der Heijden和L.M.L.Stolk，Dried Blood Spot Methods in Therapeutic Drug Monitoring：Methods，Assays,and Pitfalls.Therapeutic Drug Monitoring，2009.31(3)：第327-336页)。
常规采样技术采用血浆或血清作为用于分析的选择的生物基质(biological matrix)。这些技术需要直接从测试对象的静脉采集大量的血液。相反，DBS采样需要少得多的样品体积(数微升，而不是数毫升)，这允许在难以以传统方式采集的情况下进行样品采集，并且DBS采样现在常规应用于流行病学研究，例如其已成功实施用于测定许多生物学标记物，如氨基酸(Corso，G等，Rapid Communications in Mass Spectrometry,2007.21(23)：第3777-3784页)和微量元素(Hambidge，M.，Journal0f Nutrition，2003.133(3)：第9485-9555页)。
DBS方法特别适合于分析传染源(infectious agent)如HIV和HCV，原因是减少的样品体积使感染的风险最小化并且血液一旦干燥就不再认为是生物有害的，这大大简化了样品的存储和运输(Allanson，A.L.等，Journalof Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2007，44(4)：第963-969页)。无需专门的存储要求，样品即可被容易地且有成本效益地运输于世界各地。该技术提供的另一个优点是，对于样品加工或存储来说不需要如离心机和冷冻机的设备。
DBS技术也被应用于药代动力学分析以分析血液中的组分。
目前DBS方法(其包括在未来提取和分析之前干燥并存储血液和血浆样品)中使用的介质包括纸基(paper based)纤维素材料。例如，已开发了改性的纸基材料以用于简化核酸的分离；其中用一些化合物对纸进行化学处理以促进DNA的长期存储。但是，纸基纤维素材料并不特别适合于加速干燥过程(特别是对于血浆)，并且不适合引入特定的官能度(functionality)以便从血液中选择性提取组分。
因此需要鉴定提供这样性质的替代材料，该性质便于干燥并存储生物样品(包括体液，如血液和血浆样品)以用于未来的提取和分析；或者允许特定官能度掺入到存储介质中。
发明内容
在第一方面，提供了多孔聚合物材料作为介质用于干燥和存储生物流体样品的用途，其中所述多孔聚合物材料选自多孔聚合物基质材料或多孔聚合物整体式材料(monolith material)，其中所述多孔聚合物整体式材料通过逐步生长聚合方法(step-growth polymerisation process)形成。
生物流体样品可以是选自血液、尿、粘液(mucous)、滑液(synovialfluid)、脑脊液、眼泪或其他身体分泌物的体液。在一个实施方案中，多孔聚合物材料作为介质的用途是用于存储全血。在一个优选实施方案中，所述用途是用于干血斑采样(DBS)。在另一个实施方案中，多孔聚合物材料作为介质的用途是用于存储血浆。在一个优选实施方案中，所述用途是用于干血浆斑采样(dried blood plasma spotting，DPS)。
在一个实施方案中，提供了多孔聚合物基质材料作为介质用于干燥和存储生物流体样品的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了多孔聚合物整体式材料作为介质用于干燥和存储生物流体样品的用途。
多孔聚合物材料介质具有一体式本体(integral body)，所述一体式本体具有适于促进干燥和存储体液的孔尺寸(pore size)和/或比表面积。
在一个实施方案中，多孔聚合物材料的孔尺寸为5至10,000nm、50至5,000nm、100至2,000nm、200至1000nm。较小的孔尺寸对应于较大的表面积，较大的表面积促进生物流体(如血液和血浆)的吸附。在另一个实施方案中，当使用BET等温线(BET isotherm)通过氮吸附(nitrogenadsorption)测量时，多孔聚合物材料的比表面积为0.5至1000m2/g、1至500m2/g、5至200m2/g、10至100m2/g、20至60m2/g、30至50m2/g。
如上所述的多孔聚合物材料介质能够接收液体形式的生物流体样品，并随后被干燥以便于样品的存储、运输和/或未来分析。多孔聚合物材料介质可适于促进体液(如血液和血浆)的吸附或粘附。在一个特定实施方案中，介质适于存储血液和/或血浆。例如，多孔聚合物材料可提供化学官能度(例如亲水基团)。化学官能度可基于聚合物材料的聚合而掺入聚合物材料中。化学官能度可在聚合之后掺入，例如在制备介质期间或在制备介质之后的官能化期间。化学官能度可包括官能团共价键合到聚合物链中。化学官能度可适于促进在介质上预分析或原位纯化生物样品，例如提取样品中的一种或更多种特定组分。
在另一个实施方案中，可将官能度掺入多孔聚合物材料中用于原位消除血液中阻碍检测其他特定组分(例如分析物，如药剂或新化学实体(newchemical entity，NCE))的不期望组分。在一个特定实施方案中，至少对多孔聚合物材料的表面进行改性以提供离子交换性质，以便于存在于样品中的任何分析物在存储后的分析。在另一个特定实施方案中，可向多孔聚合物材料的表面区域提供离子交换性质，以便选定的药剂粘附在其上或存在于体液中的选定的污染物不粘附在其上。因此，多孔聚合物材料可用于分析在其上干燥的体液而不需要基于化学品的预处理。在另一个特定实施方案中，可通过存在于单体(由其形成所述多孔聚合物材料)上的官能团和/或包括聚合后接枝(grafting)的聚合后表面修饰或其他化学修饰来提供离子交换性质。在一个优选实施方案中，聚合后表面修饰是光接枝(photografting)。
在一个实施方案中，提供了多孔聚合物基质材料作为介质用于干燥和存储生物流体样品的用途。
在一个实施方案中，多孔聚合物基质材料选自以下的至少一种：聚烯烃、聚醚、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚氨酯(polyurethane)、聚酐(polyanhydride)、聚噻吩、聚乙烯和环氧树脂，优选以下的至少一种：聚烯烃、聚酯或聚酰胺。合适的聚烯烃包括聚乙烯、聚丙烯和聚苯乙烯。
多孔聚合物基质材料可任选地用至少一种选自以下的基团进行官能化：羟基、烷基、磺酰基、膦酰基、羧基、氨基、硝基、丙烯酸酯/盐(acrylate)和甲基丙烯酸酯/盐(methacrylate)。
多孔聚合物基质材料可以是多孔聚合物颗粒材料或多孔聚合物纤维材料。多孔聚合物基质材料可以以多种形式提供，所述形式选自或包括泡沫(foam)、海绵(sponge)、织造或非织造的织物(fabric)、团聚颗粒(agglomerated particle)或基于纤维的材料、或者其复合材料。多孔聚合物基质材料可提供开孔型(open cell)互相连接网络结构。
在一个实施方案中，多孔聚合物基质材料是通过对聚合物颗粒与任选存在的一种或更多种添加剂的团聚物(agglomeration)进行烧结(sinter)而形成的多孔聚合物颗粒材料。在一个实施方案中，聚合物颗粒选自以下的至少一种：聚酯；聚乙烯，包括高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene tetraphthalate)、聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride，PVDF)和聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene，PTFE)；以及聚丙烯，例如高密度聚丙烯。
在一个实施方案中，多孔聚合物基质材料是包含聚合物纤维与任选存在的一种或更多种添加剂之团聚物的多孔聚合物纤维材料。在一个实施方案中，聚合物纤维选自以下的至少一种：聚酯；聚乙烯，包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚偏二氟乙烯(PVDF)和聚四氟乙烯(PTFE)；以及聚丙烯，例如高密度聚丙烯。
在一个实施方案中，提供了多孔聚合物整体式材料作为介质用于干燥和存储生物流体样品的用途，其中所述多孔聚合物整体式材料通过逐步生长聚合方法形成。
逐步生长聚合方法可包括使一种或更多种单体聚合，所述单体具有一种或更多种选自以下的官能团：羟基、羧酸、酐、酰卤、烷基卤、酸酐、丙烯酸酯/盐、甲基丙烯酸酯/盐、醛、酰胺、胺、胍、苹果酰亚胺(malimide)、硫醇、磺酸酯/盐、磺酸、磺酰酯、碳二亚胺、酯、氰基、环氧化物、脯氨酸、二硫化物、咪唑、酰亚胺(imide)、亚胺、异氰酸酯/盐、异硫氰酸酯/盐、硝基或叠氮化物官能团。单体可具有选自羟基、酯、胺、醛和羧酸的一种或更多种的官能团。
在一个实施方案中，单体是丙烯酸单体，例如甲基丙烯酸酯/盐单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯(hydroxyethyl methacrylate，HEMA)和二甲基丙烯酸乙二醇酯(ethylene glycol dimethacrylate，EDMA)。
在一个实施方案中，多孔聚合物整体式材料可通过在交联单体(crosslinking monomer)、引发剂(initiator)和致孔剂(porogen)存在下使包含一种或更多种单体的聚合混合物聚合来制备。可将聚合混合物布置在可包含本文所述多孔聚合物基质材料的支持材料上和/或所述支持材料中，并且可在其上引发聚合以形成多孔聚合物整体物，然后可将其用合适溶剂洗涤以移除致孔剂。也可首先制备并聚合聚合混合物，然后布置在支持材料上。
多孔聚合物整体式材料可得自于聚合混合物，所述聚合混合物包含10至90体积％、更通常20至80体积％的单体，10至90体积％、更通常20至80体积％的致孔剂和0.5至5体积％、更通常约1体积％的引发剂。
在第二方面，提供了存储体液用于未来分析的方法，其包括将生物流体样品施加至如本文所述的多孔聚合物材料，以及干燥生物流体样品使得样品至少部分地固化并吸附或粘附至多孔聚合物材料。
在第三方面，提供了存储体液用于未来分析的方法，其包括：
将一种或更多种生物流体样品施加至如本文所述的多孔聚合物材料介质的一个或更多个区域；
部分地干燥施加至介质的一种或更多种样品；
任选地使介质中施加有样品的任何一个或更多个区域与未施加样品的区域相分离；
任选地进一步干燥施加至介质之一个或更多个区域的一种或更多种样品；以及
存储施加至介质之一个或更多个区域的一种或更多种样品。
在一个实施方案中，所述方法包括使介质中施加有样品的任何一个或更多个区域与未施加有样品的区域相分离的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括在存储施加至介质之一个或更多个区域的一种或更多种样品之前进一步干燥施加至介质之一个或更多个区域的一种或更多种样品的步骤。
在一个实施方案中，使多孔聚合物材料介质中施加有样品的任何一个或更多个区域与未施加有样品的区域相分离，可包括从所述样品周围基本上移除任何未施加有体液的介质，例如修剪或切除位于或接近所述样品周边的介质。可从所述样品周围修剪或切除介质使得所述样品基本上覆盖施加有所述样品之区域的表面。在一个特定实施方案中，使用打孔器(hole-punch)来分离并得到多孔聚合物材料介质中施加有样品的一个或更多个区域。
所述方法还可包括鉴定和检测来自施加至介质的存储样品的分析物。在一个实施方案中，可分析存储的体液样品而无需预处理和/或从多孔聚合物材料介质中移出。在另一个实施方案中，所述方法可包括在分析存储在介质上的样品之前对该样品进行预处理。
在一个实施方案中，通过施加高温、强制对流(forced convection)或减压中的至少一种来增强生物流体样品(如血液或血浆)的干燥。所述高温可在环境温度以上且在存储介质或样品的完整性受损害的温度以下的温度范围内。在一个特定实施方案中，所述高温为30至150℃、40至120℃，并且更特别地为约60至100℃，或者30℃以上、50℃以上、70℃以上、90℃以上、110℃以上或130℃以上。在一个特定实施方案中，所述高温高于约90℃。在另一个特定实施方案中，所述减压为5至760mmHg。
在第四方面，提供了分析方法，其包括鉴定和检测来自吸附或粘附至本文所述多孔聚合物材料介质之存储生物流体样品的分析物。
在一个实施方案中，分析存储的生物流体样品而无需预处理和/或从多孔聚合物材料介质中移出。分析通常是对于分析物的。分析物可包括存在于血液或血浆样品中的小分子和低分子量化合物，例如药剂，包括新化学实体(NCE)及其任何代谢物、肽、蛋白质、寡核苷酸、寡糖、脂质或其他不稳定化合物(labile compound)。在另一个实施方案中，分析涉及对至少两种分析物进行同时分析。在一个特定实施方案中，所述至少两种分析物包括NCE及其代谢物。
在第五方面，提供了用于存储和后续分析包含遗传物质之生物流体样品的方法，所述方法包括：
将包含一种或更多种分析物的生物流体样品施加至如本文所述的多孔聚合物材料介质；
干燥施加至介质的样品；
存储样品；
回收样品；
任选地预处理样品；以及
分析样品的一种或更多种分析物。
附图说明
图1是示出用于制备实施例2的支持膜上多孔聚合物整体式材料的容器的照片；
图2是示出人血细胞比容对干的血斑面积(在实施例2、Whatman FTADMPK-CTM卡和Agilent Bond Elut DMSTM卡上)之影响的图；
图3是示出在响应于加巴喷丁的绵羊血细胞比容对干的血斑面积(在实施例2、Whatman FTA DMPK-CTM卡和Agilent Bond Elut DMSTM卡上)之影响的图；
图4示出响应于氟康唑的绵羊血细胞比容对干的血斑面积之影响的图；
图5示出响应于布洛芬的绵羊血细胞比容对干的血斑面积之影响的图；
图6示出从归一化至位置1的干的血斑中的不同位置(2、3、4和5)回收加巴喷丁的一致性(consistency)的图；
图7示出从归一化至位置1的干的血斑中的不同位置(2、3、4和5)回收氟康唑的一致性的图；
图8示出从归一化至位置1的干的血斑中的不同位置(2、3、4和5)回收布洛芬的一致性的图。
缩写的详细说明
在实施例中，将引用以下缩写，其中：
AFM   原子力显微镜
APP   应用
C     摄氏度
Cl    类别
[]    浓度
EMAA  聚乙烯甲基丙烯酸
F     华氏度
FTIR  傅立叶变换红外线
h     小时
HDPE    高密度聚乙烯
Mn      数均分子量
Mw      重均分子量
MW      分子量
RH      相对湿度
SEM     扫描电子显微镜
SENB    单边缺口棒(single edge notched bar)
TDCB    锥形双悬臂梁(tapered double cantileverbeam)
TETA    三乙基四胺
Wt％    组合物中具体组分的重量百分比
XPS     X射线光电子光谱
DEGDMA  二甲基丙烯酸二乙二醇酯
DMPAP   2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮
EDMA    二甲基丙烯酸乙二醇酯
GMA     甲基丙烯酸缩水甘油酯
HEMA    甲基丙烯酸2-羟乙酯
MAA     甲基丙烯酸
γ-MAPS 甲基丙烯酸3-(三甲氧基硅基)丙酯
META    甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵
SPMA    甲基丙烯酸3-磺丙酯
UHMWPE  超高分子量聚乙烯
RE      相对面积
CV      变异系数
发明详述
为了鉴定提供便于干燥和存储生物流体样品(如血液和血浆样品)用于未来提取和分析之性质的替代材料，或鉴定可允许将特定官能度掺入其中的材料，现在已发现，可由一些多孔聚合物材料形成生物流体样品存储介质。如下描述了本发明的一些非限制性特定实施方案。
本发明一般地涉及多孔聚合物材料作为介质用于存储干燥生物流体(特别是血液和血浆)的用途。因此，本文所述的多孔聚合物材料可提供用于DBS方法的适当介质，其作为目前正在使用的纸基纤维素材料的替代物。在一些特定实施方案中，多孔聚合物材料提供了改性介质，其用于存储生物物质以用于之后的分析检验，例如存储血液和血浆样品以用于未来对分析物的检测和鉴定，所述分析物包括小分子(如药剂及相关代谢物)和低分子量的化合物(如蛋白质和寡核苷酸)。多孔聚合物材料具有优良的性质，已证明其能够高效地干燥并长期地存储生物流体样品(包括血液和血浆)。
采用所述多孔聚合物材料作为DBS吸附剂的另一个优点是，这些材料允许对材料的形态和表面化学进行一定程度的控制。
通常，多孔聚合物材料是高度交联的合成聚合物。例如，多孔聚合物材料不是纤维素或纸基材料。
术语
“多孔聚合物基质材料”一般指具有一体式本体的连续多孔聚合物基质，其中所述材料的孔隙度在聚合后过程中形成。
“多孔聚合物颗粒材料”一般指具有包含聚合物颗粒之团聚物的一体式本体的连续多孔聚合物基质，其中所述材料的孔隙度在聚合后过程中形成。
“多孔聚合物纤维材料”一般指具有包含聚合物纤维之团聚物的一体式本体的连续多孔聚合物基质，其中所述材料的孔隙度在聚合后过程中形成。
“多孔聚合物整体式材料”一般指具有一体式本体的连续多孔聚合物基质，所述一体式本体包含被孔分隔的微球(microglobule)融合阵列，其中所述材料的孔隙度在原位聚合过程中形成。
“逐步生长聚合”指这样类型的聚合机制，其中双官能单体或多官能单体反应以形成聚合物链和交联网络。
“生物流体样品”或“体液”指可被认为是来自生物体身体之样品的任何流体，并且其可包含可检测的分析物或遗传物质，例如，来自人或动物对象的血液或血浆。
“分析物”包括但不限于可在体液中检测的小分子和低分子量化合物，例如存在于得自人或动物对象的血液或血浆样品中的药剂。例如，“分析物”可包括药剂，其包括NCE、肽、蛋白质、寡核苷酸、寡糖、脂质或其他不稳定化合物。
术语“介质”当与另一术语结合使用时(例如“多孔聚合物材料介质”)一般指材料自身或进一步与支持材料相结合的材料，所述支持材料例如一个或更多个另外的层，其包括衬背层(backing layer)或保护层。介质可为生物流体样品提供固定支持。
“支持材料”或类似术语是支持层或结构，其可通过附着、可拆卸附着或非附着而与聚合物整体物结合，例如，聚合物材料可在支持材料上聚合或可仅放置在支持材料上，其中具有或不具有其他间隔层，所述间隔层也可通过附着、可拆卸附着或非附着方式与聚合物材料和支持材料结合。支持材料可以是柔性的、半刚性或刚性的，并且可以是任何期望的形式(如薄膜或膜)，并且可由任何适当的材料(包括玻璃、聚合物、金属、陶瓷或其组合)形成。
术语“烷基”是指任何饱和或不饱和、支化或非支化、环化、或其组合，通常具有1至10个碳原子，其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基，其可任选地被甲基取代。
术语“亚烷基”是指任何支化或非支化、环化、或其组合，通常具有1至10个碳原子，其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基，其可任选地被甲基取代。
术语“聚合物”包括共聚物，术语“单体”包括共聚单体(co-monomer)。
术语“致孔剂”、“致孔溶剂”或类似术语指能够在聚合物基质聚合期间在所述聚合物基质中形成孔的溶剂，包括但不限于脂肪烃、芳香烃、酯、酰胺、醇、酮、醚、可溶性聚合物的溶液及其混合物。
术语“引发剂”指能够通过热引发、光引发或氧化还原引发来引发聚合的任何自由基发生剂。
多孔聚合物基质材料
多孔聚合物基质材料包含具有一体式本体的连续多孔聚合物基质，其中所述材料的孔隙度在聚合后过程中形成。
多孔聚合物基质材料可以是多孔聚合物颗粒材料或多孔聚合物纤维材料。
多孔聚合物基质材料可根据具体的预期目的以多种尺寸、构造、形状或形式提供。材料可由选自以下的至少一种方法形成：烧结、挤出(extrusion)、乳化、界面聚合和织造纤维制备。
多孔聚合物基质材料涉及聚合后过程以引入孔隙度。例如，首先制备了这样的聚合物材料，其可包含官能度并且包含一种或更多种添加剂。然后可将所制备的聚合物材料机器处理或加工(例如，碾磨、研磨或挤出)成一定尺寸的挤出物、单元、条、纤维或颗粒，以便于操作和掺入另外的组分或材料。之后，除其他添加剂之外的所述挤出物、单元、条、纤维或颗粒可结合或团聚在一起(例如通过烧结成固体材料)以形成包含特殊孔隙度的介质。可对介质或材料进行加工以引入孔隙度(例如，通过洗涤并移除聚合物材料中存在的添加剂)。
在一个实施方案中，多孔聚合物基质材料选自以下的至少一种：聚烯烃、聚醚、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚氨酯、聚酐、聚噻吩、聚乙烯和环氧树脂，优选以下的至少一种：聚烯烃、聚酯或聚酰胺。
合适的聚烯烃包括聚乙烯、聚丙烯和聚苯乙烯。聚乙烯聚合物(聚乙烯共聚物)可选自以下的至少一种或其混合物：超高分子量聚乙烯、高密度聚乙烯、聚四氟乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、乙烯丙烯酸甲酯、乙丙橡胶(ethylene-propylene rubber)、乙烯-丙烯-二烯橡胶、聚(1-丁烯)、聚(2-丁烯)、聚(1-戊烯)、聚(2-戊烯)、聚(3-甲基-1-戊烯)、聚(4-甲基-1-戊烯)、1,2-聚-1,3-丁二烯、1,4-聚-1,3-丁二烯、聚异戊二烯、聚氯丁烯、聚(乙酸乙烯酯)、聚(偏二氯乙烯)、聚(四氟乙烯)(PTFE)、聚(偏二氟乙烯)(PVDF)、聚丙烯酸酯/盐、聚甲基丙烯酸酯/盐、PET或PTFE。聚苯乙烯可以是丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(acrylonitrile-butadiene-styrene，ABS)。聚醚可选自以下的至少一种：醚酮(PEEK)(聚(氧基-1,4-亚苯基-氧基-1,4-亚苯基-羰基-1,4-亚苯基))和聚醚砜(PES)。聚酰胺可选自尼龙，例如尼龙-6。
多孔聚合物基质材料可任选地用至少一种选自以下的基团来官能化：羟基、烷基、磺酰基、膦酰基、羧基、氨基、硝基、丙烯酸酯/盐和甲基丙烯酸酯/盐。
应理解，聚合物基质材料的多孔性质提供了气体或液体分子可通过的一个或更多个通道。平均孔尺寸可以为约0.1μm至1000μm。特别合适的平均孔尺寸可以为约1μm至约500μm，例如1至150μm、5μm至100μm或10μm至50μm。应理解，可使用水银孔率计或扫描电子显微镜容易地测定平均孔尺寸和孔密度。
本领域技术人员已知的多种方法可用于制作聚合物材料的多孔介质，例如通过烧结、使用发泡剂(blowing agent)和/或浸出剂(leaching agent)、微细胞形成方法、钻孔、反相沉淀或水刺法(hydroentanglement)进行。多孔材料可包含随机或良好限定之直径的通道规律布置和/或不同形状和尺寸的随机定位的孔。孔尺寸通常指平均直径，即使孔自身不一定是球形的也是如此。
在一个实施方案中，多孔聚合物颗粒材料可通过烧结聚合物颗粒(任选地和一种或更多种添加剂)来形成。
用于形成多孔聚合物材料的孔或通道的特别方法和所得孔隙度(即，平均孔尺寸和孔密度)可根据期望应用而变化。可受多孔聚合物材料影响的期望孔隙度可改变材料的物理性质(例如，拉伸强度和耐久性)。
用于提供多孔聚合物材料的聚合物和任选添加剂的相对量可随所使用的具体材料、材料表面的期望官能度以及材料自身的强度和柔性而变化。
可将可以是颗粒形式的聚合物、官能度添加剂或任选的其他材料混合以提供均匀的混合物，然后可对其进行烧结。根据最终产品的期望尺寸和形状(例如，块、管、圆锥体、圆柱体、片或膜)，这可使用模具、带线(beltline)或本领域技术人员已知的其他技术来完成。合适的模具是可商购的并且为本领域技术人员所公知。模具的具体实例包括但不限于平片(flatsheet)以及不同高度和直径的圆柱体。合适的模具材料包括但不限于金属和合金(例如铝和不锈钢)、高温热塑性塑料以及本领域已知并且本文中公开的其他材料。
在一个实施方案中，压缩模具(compression mould)用于提供经烧结的材料。将模具加热至聚合物的烧结温度，使其平衡，然后进行加压。根据被烧结之混合物的组成和最终产品的期望孔隙度，该压力通常范围在约1psi至约10psi之间。一般来说，施加于模具的压力越大，最终产品的平均孔尺寸越小并且机械强度越大。施加压力的持续时间也根据最终产品的期望孔隙度而改变，并且通常为约2分钟至约10分钟。
一旦形成了多孔材料就使模具冷却。如果已经向模具施加了压力，则在仍然施加压力时或者在移除压力之后可进行冷却。然后将材料从模具中取出并任选地加工。任选加工的实例包括但不限于灭菌、切割、碾磨、抛光、封装和涂覆。
不同尺寸和形状的多种材料可用于提供合适的多孔材料。窄的粒径分布允许产生具有均匀孔隙度的材料(即，包含孔的基底，所述孔贯穿基底均匀分布和/或具有大约相同的尺寸)，其允许溶液和气体更均匀地流经材料并使材料具有较少的结构弱点。
多孔聚合物纤维材料是具有特定孔尺寸范围的连续多孔聚合物基质，其具有由聚合物纤维形成的一体式本体。产生多孔聚合物纤维材料的一般方法包括最初形成聚合物纤维，在后续步骤中使其联合在一起以形成多孔聚合物纤维材料。多孔聚合物纤维材料的孔特征不是在最初聚合过程期间测定，而是在当形成材料时、在材料再形成期间或形成后材料修饰期间将先前产生的纤维联合在一起的过程中测定。
聚合物纤维可团聚以形成互相连接的多孔聚合物网络。互相连接的多孔聚合物网络可以是开孔型的。聚合物纤维可以是定向或随机团聚的。聚合物纤维可以是织造或非织造的织物。多孔聚合物纤维材料可包含一种或更多种类型的连续聚合物纤维。多孔聚合物纤维材料可包含一种或更多种类型的非连续纤维，例如切割纤维(cut fibre)或混合纤维。纤维可由核心和外壳构成。不同类型的纤维可混合在一起。多孔聚合物纤维材料可包含纤维结构。可形成刚性开孔结构。材料可以以不同形状和尺寸提供，其可包括片、管、棒或其他三维几何形状。
多孔聚合物纤维材料的聚合物纤维可选自以下的至少一种：聚酯；聚乙烯，包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚偏二氟乙烯(PVDF)和聚四氟乙烯(PTFE)；以及聚丙烯，例如高密度聚丙烯。可对聚合物纤维或材料进行进一步修饰以提高亲水性。可混合聚合物或者可组合不同类型的聚合物纤维。
可将多种结构纤维添加到材料中以提供强度和刚度。
聚合物材料的特别合适的孔尺寸范围可以为约10μm至约250μm。特别合适的孔体积范围可以为25％至95％。多孔聚合物纤维材料的密度范围可以为例如12g/立方厘米至0.6g/立方厘米。
多孔聚合物整体式材料
多孔聚合物整体物通常具有可起固定支持作用的高度交联结构。多孔聚合物整体式材料的内部结构由微球的融合阵列组成，所述微球被孔分隔并且其结构刚度由大量的交联确保。整体式材料的孔隙度以形成整体式材料的原位聚合方法形成。
多孔聚合物整体式材料可由包含溶解于成孔溶剂(称为致孔剂)的引发剂和单体(包括交联单体)的混合物制造。整体物的形成由通过外部源(如光引发)引起引发剂分解而触发，其中引发剂分解产生自由基，所述自由基诱导聚合物链的形成，所述聚合物链从聚合混合物中沉淀出来，最终团聚在一起以形成连续的固体结构。可通过许多变量来控制整体物的形态：所采用的交联单体、致孔溶剂(致孔剂)的组成和百分比、自由基引发剂的浓度以及用于引发聚合的方法。
由于聚合物整体物通常具有连续的刚性结构，所以它们可容易地原位制造成多种形式、形状或尺寸。整体物已通常在用于多种色谱应用的色谱柱或毛细管柱的范围之内制造。但是，如果有适当的模具，也可将整体物制造为平片的形式。平的整体物片提供用于存储全血的特别适合的介质，其允许容易地存储和运输血液样品。
将多孔聚合物整体式材料用于DBS的另一个优点在于能够控制孔性质和比表面化学二者的能力。向整体物表面引入特定官能度的能力允许分析物(例如药剂或新化学实体(NCE))的特定提取，以及便于可降低未来分析的基质消除。未来分析可包括固相提取(SPE)，其基于分析物在合适的介质上的物理吸附，因此为了获得最大的分析物回收，介质应具有大的表面积。介质的孔性质也可用于在一定程度上控制比表面化学(如表面积)，因此介质的离子交换容量依赖于孔性质。分析物的检测和鉴定可包括存在于血液或血浆样品中的小分子和低分子量化合物，例如药剂，包括NCE、肽、蛋白质、寡核苷酸、寡糖、脂质或其他不稳定化合物。
多孔聚合物整体式材料通过逐步生长聚合方法形成。逐步生长聚合通常指其中双官能单体或多官能单体反应成可具有高交联度之聚合物链的聚合机制类型。
逐步生长聚合方法可包括使具有官能团的一种或更多种单体聚合，所述官能团选自以下的至少一种：羟基、羧酸、酐、酰卤、烷基卤、酸酐、丙烯酸酯/盐、甲基丙烯酸酯/盐、醛、酰胺、胺、胍、苹果酰亚胺、硫醇、磺酸酯/盐、磺酸、磺酰酯、碳二亚胺、酯、氰基、环氧化物、脯氨酸、二硫化物、咪唑、酰亚胺、亚胺、异氰酸酯/盐、异硫氰酸酯/盐、硝基或叠氮化物官能团。单体可具有选自以下的至少一种官能团：羟基、酯、胺、醛和羧酸。在另一个实施方案中，官能团可包括两性离子基团，例如基于磺烷基甜菜碱的两性离子化合物，例如N,N-二甲基-N-甲基丙烯酰氧基乙基N-(3-磺丙基)甜菜碱铵(SPE)。
在一个实施方案中，单体是丙烯酸单体，例如甲基丙烯酸酯/盐单体，例如羟基甲基丙烯酸酯/盐[HEMA]和二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)。
在一个实施方案中，可通过在引发剂和致孔剂存在下使包含聚合物的一种或更多种构成单体的聚合混合物聚合来制备多孔聚合物整体式材料。可将聚合混合物布置在可包含本文所述多孔聚合物基质材料的支持材料上和/或所述支持材料中，并且可在其上引发聚合以形成多孔聚合物整体物，然后可用合适溶剂对其洗涤以移除致孔剂。也可先制备并聚合聚合混合物，然后将其布置在支持材料上。
聚合混合物可包含量为约10至60体积％、并且更特别地约15至40体积％的单体，约45至85体积％的致孔剂和约1体积％的引发剂。在一个实施方案中，聚合混合物包含约20％至80％的单体(包括交联单体)、约20至80体积％的致孔剂和约1体积％的引发剂。单体、交联单体和致孔剂各自的范围可根据预期用途而改变。
多孔聚合物整体式材料的平片可例如通过将整体物薄片通过赋予玻璃表面甲基丙烯酰基官能度而锚定至刚性玻璃板来成功地制造。甲基丙烯酰基官能性参与聚合过程，导致整体物在聚合过程期间与载玻片共价连接。
在一个实施方案中，其多孔聚合物介质为厚度高达约1mm，特别地厚度约300μm至900μm，更特别地厚度约500μm至700μm的片或膜。聚合物整体物的厚度可以高达500μm，特别地为约200μm至400μm。考虑整体物或整体式介质的其他形式和厚度，并且其可根据具体的用途(例如所考虑的存储后分析的类型)形成。
另一些优选的聚合物包括沿聚合物的骨架掺入官能团的聚合物，以便于进一步修饰或与血液或血浆相互作用。例如，多孔聚合物整体物片可配置为能够在其上提供多个血斑样品，并且任选地配置为便于从每个血斑样品周围移除过多的整体物。
改变制备多孔聚合物整体式材料的方法中的致孔剂仅影响材料的多孔结构，而改变其他参数则修改材料的组成和刚度。提高非溶剂致孔剂的浓度诱导在聚合过程中较早沉淀，这通常导致材料孔尺寸较大。因此，选择致孔溶剂及其相对组成以设计具有期望孔结构的材料。
致孔溶剂的组成和百分比可通过改变或调节致孔溶剂混合物与共致孔剂(例如水或有机溶剂，如环己醇、甲醇、己烷、丙醇或丁二醇)的百分比而用于控制孔性质。这影响所产生的整体物的孔尺寸中值和孔体积中值两者。通过简单调节致孔溶剂的组成可容易地实现大范围的孔尺寸。
在一个实施方案中，用于制备多孔聚合物整体物的致孔剂可选自多种不同类型的材料。例如，合适的液体致孔剂包括有机溶剂、脂肪烃、芳香烃、酯、酰胺、醇、酮、醚、可溶性聚合物的溶液及其混合物。致孔剂一般以约40至90体积％，更优选约50至80体积％的量存在于聚合混合物中。在一个特定实施方案中，致孔剂或致孔溶剂包括十二醇、环己醇、甲醇、己烷或其混合物。在一个优选的实施方案中，致孔剂是1-癸醇、环己醇、甲醇或己烷。在另一个特定实施方案中，致孔溶剂包含与环己醇组合的至少35％的十二醇或与己烷组合的甲醇。
孔隙率百分比是孔体积占整体物基质总体积的百分比。本文使用的术语“孔体积”是指在1克整体物中孔的体积。在一个实施方案中，多孔聚合物整体式材料具有大孔结构，其孔隙率百分比为约45％至85％，更特别地在约60％与75％之间。在另一个实施方案中，多孔聚合物整体物的孔尺寸可为5Bm至10,000um、50um至5,000nm、100um至2,000nm、200um至1,000nm。较小的孔尺寸与更大的表面积相关联，更大的表面积提高了体液(如血液和血浆)的负载容量。在另一个实施方案中，当使用BET等温线通过氮吸附测量(Atkins P，Physical Chemistry，牛津大学出版社)时，多孔聚合物基质的比表面积为0.5至1000m2/g、1至500m2/g、5至200m2/g、10至100m2/g、20至60m2/g、30至50m2/g。
聚合可通过自由基引发机理的多种方法进行，所述方法包括但不限于γ辐照、热引发、光引发、氧化还原引发。在一个实施方案中，约0.1至5wt％(相对于单体)的自由基或夺氢光引发剂(hydrogen abstractingphotoinitiator)可用于产生多孔聚合物整体物基质。例如，1wt％(相对于单体)的夺氢光引发剂可用于引发聚合过程。夺氢光引发剂可包括二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPAP)、二甲氧基苯乙酮、氧杂蒽酮和硫杂蒽酮。如果所选的光引发剂的溶解性不良，则可通过添加表面活性剂使引发剂在乳液中匀质化并具有更高的浓度来实现期望的引发剂浓度。
在另一个实施方案中，其中通过热引发进行聚合，热引发剂通常为过氧化物、氢过氧化物(hydroperoxide)、过氧-或偶氮化合物，其选自过氧化苯甲酰(benzoylperoxide)、过硫酸钾(potassium peroxodisulfate)、过硫酸铵(ammonium peroxodisulfate)、叔丁基氢过氧化物、2,2′-偶氮二异丁腈(AIBN)和偶氮二异氰基丁酸(azobisiocyanobutyric acid)，并且通过将聚合混合物加热到30℃至120℃的温度进行热诱导聚合。
在另一个实施方案中，其中通过氧化还原引发剂引发聚合，氧化还原引发剂可选自过氧化苯甲酰-二甲基苯胺的混合物和过硫酸铵-N，N，N′，N′-四亚甲基-1,2-乙二胺的混合物。
将官能团掺入多孔聚合物整体式材料中增加了表面的极性，从而增加了可湿性(wettability)。由于血液主要由水构成，所以在整体物中掺入极性单体有利于吸附血液。
改变致孔溶剂的类型和量可提供对整体物之孔尺寸分布的控制，这可通过压汞孔隙率法(mercury intrusion porosimetry，MIP)检验。极性单体增加较低极性的致孔剂(如1-十二醇)的浓度，通常提供具有较大孔的整体物。
已发现，在十二醇和环己醇的混合物中增加十二醇的百分比至致孔溶剂的38％至100％使孔尺寸分布维持在约600nm。采用相同比例之甲醇和己烷的二元致孔溶剂以在整体物中获得了大的孔。孔尺寸分布可以为约7000nm。孔尺寸较小的整体物的重现性更好，例如包含40％十二醇和20％环己醇的二元致孔溶剂的整体物。
由于光散射，所以整体物的视觉外观被认为是孔尺寸的可靠指标。研究的整体物表现出白垩状(chalky)，这表明为大孔材料(即，孔尺寸高于约50纳米)。通过MIP的分析证实了这一点，其中孔径中值测量为约600纳米，并且整体物孔隙度为68％。通过BET分析确定整体物的比表面积。
可使用多种类型的逐步生长聚合物，其包含能够有多种支化类型的基团，例如星型、梳型、刷型、梯型和树型单体，共聚单体或聚合物基团。
支持材料
多孔聚合物整体式材料的支持材料可以是柔性的、半刚性的或刚性的薄膜、膜或衬背层。支持材料与聚合物基质之间的这种结合可以是附着、可拆除附着或非附着。支持材料可包括本文描述的多孔聚合物基质材料。
任选的添加剂
根据上述实施方案中任何一个的多孔聚合物材料还可包含其他添加剂，例如流变改性剂(rheology modifier)、填充剂、增韧剂、热稳定剂或UV稳定剂、阻燃剂、润滑剂、表面活性剂。添加剂通常以小于约10％的量(基于活化处理或者溶剂、试剂和添加剂之组合的总重量)存在。实例包括：
(a)流变改性剂，如羟丙基甲基纤维素(例如，Methocell311，Dow)、改性尿素(modified urea)(例如，Byk411、410)和多羟基羧酸酰胺(例如，Byk405)；
(b)成膜剂，例如，二元羧酸的酯(例如，Lusolvan FBH，BASF)和二醇醚(例如，Dowanol，Dow)；
(c)润湿剂，如氟化物表面活性剂(例如，3M Fluorad)和聚醚改性的聚二甲基硅氧烷(例如，Byk307、333)；
(d)表面活性剂，如脂肪酸衍生物(例如，Bermadol SPS2543，Akzo)和季铵盐；
(e)分散剂，如基于伯醇的非离子表面活性剂(例如，Merpol4481，Dupont)和烷基酚-甲醛-二硫化物缩合物(例如，Clariants1494)；
(f)消泡剂；
(g)防腐剂，如磷酸酯(例如，ADD APT、AnticorC6)、(2-苯并噻唑硫代)琥珀酸的烷基铵盐(例如，Irgacor153CIBA)和三嗪二硫醇；
(h)稳定剂，如苯并咪唑衍生物(例如，Bayer，Preventol BCM，杀菌膜保护剂(biocidal film protection))；
(i)均化剂(leveling agent)，如氟碳改性聚合物(例如，EFKA3777)；
(j)颜料或染料，如荧光剂(Royale Pigment和化学品)；
(k)有机染料和无机染料，如荧光素(fluorescein)；
(l)路易斯酸，如氯化锂、氯化锌、氯化锶、氯化钙和氯化铝。
(m)延缓火焰传播、热释放和/或烟产生的合适的阻燃剂，其可单独添加或任选地包含：
·磷衍生物，如含有磷酸盐/酯、多磷酸盐/酯、亚磷酸盐/酯、膦嗪和膦官能团的分子，例如，磷酸三聚氰胺、磷酸二(三聚氰胺)、聚磷酸三聚氰胺、磷酸铵、聚磷酸铵、磷酸季戊四醇、亚磷酸三聚氰胺和三苯基膦。
·含氮衍生物，如三聚氰胺、氰尿酸三聚氰胺、邻苯二甲酸三聚氰胺、邻苯二甲酰亚胺三聚氰胺(melamine phthalimide)、蜜白胺、蜜勒胺、三聚二氰亚胺(melon)、氰尿酸蜜白胺、氰尿酸蜜勒胺、氰尿酸三聚二氰亚胺、环己烷四胺(hexamethylene tetraamine)、咪唑、腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶。
·含有硼酸盐/酯官能团的分子，如硼酸铵和硼酸锌。
·含有两个或更多个醇基团的分子，如季戊四醇、聚乙烯醇(polyethylene alcohol)、聚乙二醇和碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖和淀粉)。
·吸热释放非可燃性分解气体的分子，如金属氢氧化物(例如氢氧化镁和氢氧化铝)。
·可膨胀石墨。
添加剂可选自以下的一种或更多种：硅粉、硅胶、短切玻璃纤维(chopped glass fiber)、受控多孔玻璃(controlled porous glass，CPG)、玻璃珠(glass bead)、磨碎的玻璃纤维(ground glass fiber)、玻璃泡(glassbubble)、高岭土、氧化铝、纳米烧结金刚石。添加剂可以是纤维玻璃。
在多孔聚合物基质材料的一个实施方案中，其他添加剂可包括润滑剂、纤维、着色剂、填充剂、功能性添加剂、活性剂(例如，抗微生物剂)或抗静电剂。功能性添加剂可包括具有一种或更多种选自以下之官能度的化合物：羟基、羧酸、酐、酰卤、烷基卤、醛、烯烃、酰胺、胺、胍、苹果酰亚胺、硫醇、磺酸酯/盐、磺酸、磺酰酯、碳二亚胺、酯、氰基、环氧化物、脯氨酸、二硫化物、咪唑、酰亚胺、亚胺、异氰酸酯/盐、异硫氰酸酯/盐、硝基或叠氮化物官能团。功能性添加剂可包括具有羟基、胺、醛或羧酸官能团的化合物。活性剂可以是药物、亲水部分、催化剂、抗生素、抗体、抗真菌剂、碳水化合物、细胞因子、酶、糖蛋白、脂质、核酸、核苷酸、寡核苷酸、肽、蛋白质、配体、细胞、核酶或其组合。
体液的制备、存储和分析
本文所述的多孔聚合物材料用于存储生物流体样品或体液样品(特别是血液和血浆)以用于未来分析(例如，包括药剂或其代谢物的分析物)。血液或血浆样品可被直接施加至多孔聚合物材料。然后干燥样品与多孔聚合物材料的组合以形成吸附或粘附至存储介质的固化样品。
体液样品通常包含遗传物质(例如，DNA和RNA)，并可得自任何来源，例如，生理/病理体液(例如，血液、尿、分泌物、排泄物、渗出物和漏出物(transudate))或细胞悬液(例如，血液、淋巴、滑膜液、精液、包含口腔细胞的唾液)。
提供多孔聚合物材料用于存储或后续分析存储样品。多孔聚合物材料可由包含官能度和/或组合物或者一种或更多种活性剂的固体基质构成，所述组合物或者一种或更多种活性剂可防止存储于多孔聚合物材料上的遗传物质降解或促进微生物(例如，与样品相关的微生物，其可使样品降解或对于人处理者而言具有潜在致病性)失活、促进特定分析物的提取或者促进基质移除以帮助分析物的鉴定和分析。
可在之后的阶段对多孔聚合物材料上的干燥体液样品进行分析，例如可用于存在于血液和血浆样品中的药剂的药代动力学分析。在对多孔聚合物材料上的体液样品进行干燥后，多孔聚合物材料特别适合于存储和运输这样的样品，特别是全血和血浆样品，这是因为在这个阶段，认为它们处理起来相对安全并且不具有感染性(例如，对于血液中可载有的感染性疾病(如HIV)来说)。
多孔聚合物材料可配置为或适于能够存储体液许多年，包括以下时间段中的任意一种：至少一天、一周、一个月、6个月、一年、两年、5年、10年、20年或者长达50年或更久。
在一个实施方案中，可通过将多孔聚合物材料(特别是多孔聚合物整体式材料)包封在保护材料中来促进体液在多孔聚合物材料上的长期存储，所述保护材料例如塑料材料(如聚苯乙烯)，其可在随后需要接触存储样品时被移除。
在血液的存储中，血液样品可作为血斑而施加至多孔聚合物材料。官能度、组分或一种或更多种试剂可被添加至或掺入多孔聚合物材料中以提供适合于多种目的(例如，用于使蛋白质变性、消除基质或者减少或除去样品中的任何病原生物)的特定任选性质。同时，可保护血液(以及其中的遗传物质和/或分析物)免受降解因素和方法的影响，使得之后相对稳定的干燥血液样品可被存储并运输到诊断实验室。分析物或遗传物质可在多孔聚合物材料上原位提取、分析或使用。
与多孔聚合物材料一起使用的组合物或活性剂可包含例如单价弱碱(如“Tris”，三羟甲基甲烷，无论是作为游离碱还是碳酸盐)、螯合剂(如EDTA，乙二胺四乙酸)、阴离子洗涤剂(如SDS，十二烷基硫酸钠)、胍、或者尿酸或尿酸盐。其他试剂可包括保持剂(retaining agent)以减少分析物在随后的分析中的损失，所述损失可能会发生在存储或预分析处理的过程中。
可掺入具有特定官能度的单体以帮助从样品中消除生物基质。虽然使纸基介质的表面官能化的能力有限，但是良好地确立了修饰聚合物材料介质以掺入官能度的简单方案。
在另一个实施方案中，可在多孔聚合物材料中掺入官能度以用于原位消除血液中阻碍检测特定分析物(例如，药剂或者其他低分子量或小分子量化合物)的不期望组分。在一个特定实施方案中，可对多孔聚合物材料的表面区域提供离子交换性质，以便存在于体液中的选定药剂附着其上或选定的污染物不附着。因此，多孔聚合物材料可用于分析在其上干燥的体液而不需要基于化学品的后处理或预处理。在另一个特定实施方案中，可通过存在于形成所述多孔聚合物材料的单体或共聚单体上的官能团和/或包括共聚接枝或其他化学修饰的聚合后表面修饰来提供离子交换性质。化学修饰可以是光接枝，例如美国专利No.7,431,888中所述，其通过引用并入本文。光接枝可以通过UV或γ辐照。化学修饰可以是化学C-H活化，例如可由过渡金属络合物介导。
接枝是剪裁(tailoring)表面化学的方式。数种方法已用于将聚合物接枝到热塑性聚合物表面上，包括多种不同的方法如火焰处理、电晕放电处理(corona discharge treatment)、等离子处理(plasma treatment)、使用单体表面活性剂、酸处理、自由基聚合和高能辐射。参见例如Uyama，Y等，Adv.Polym.Sci.1998，137，1。
聚合物链附着至一般整体物或多孔聚合物材料内孔表面处的位点提供了来自各个表面位点的多种官能度，并且显著地增加了表面官能度的密度。可在本领域中发现使用自由基聚合引发使多孔聚合物材料(包括多孔聚合物整体式材料)接枝和官能化的实例。Viklund，C等在Macromolecules2000，33，2539中将两性离子磺基甜菜碱基团合并到多孔聚合物整体物中。Peters等之前已在美国专利No.5,929,214中示出，可通过两步接枝过程将热响应聚合物接枝到聚合物整体物内的孔表面，所述过程需要(i)使孔乙烯基化(vinylization)，然后(ii)使所选乙烯基单体或所选单体的混合物进行原位自由基聚合。热响应聚合物响应于温度差异而改变通过孔的流动性质。
用乙烯基单体进行表面光接枝已用于使聚合物纤维、膜和片官能化，例如Ranby B等在Nucl.Instrum.Methods Phys.Res.Sect.B，1991，151，301中所述。光接枝可用于修饰平的二维表面或用于三维高度交联的多孔聚合物整体物。
在一个实施方案中，通过UV引发光接枝进行多孔聚合物材料表面的化学修饰。例如，由夺氢光引发剂介导的UV引发光接枝，可用于修饰通道表面、用于产生多孔整体物或材料并且用于在所选区域中修饰整体物或材料。多孔聚合物材料的修饰和表面官能化可通过特定空间(即，微流通道(microfluidic channel)或其一部分)内的光引发接枝来完成，这允许聚合物表面上不同官能度的层化和图案化。
在血液样品吸附或粘附于介质之前，可使血液样品裂解以促进样片粘附于介质。多孔聚合物材料介质的孔尺寸可提供为红细胞的直径(通常为约6,000nm至8,000nm)或大于红细胞的直径，以促进血液样品粘附于介质。
在一个实施方案中，提供了存储体液用于未来分析的方法，其包括将体液样品施加至多孔聚合物材料介质以及干燥体液，使得样品至少部分地固化并且吸附或粘附于多孔聚合物材料介质。
在另一个实施方案中，存储体液用于未来分析的方法可包括：
将一种或更多种体液样品施加至多孔聚合物材料介质的一个或更多个区域；
部分地干燥施加至介质的一种或更多种样品；
存储施加至介质的一个或更多个区域的一种或更多种样品。
在另一个实施方案中，存储体液用于未来分析的方法可包括：
将一个或更多种体液样品施加至如本文所述的多孔聚合物材料介质的一个或更多个区域；
部分地干燥施加至介质的一种或更多种样品；
使介质中施加有样品的任何一个或更多个区域与未施加有样品的区域相分离；
存储施加至介质之一个或更多个区域的一种或更多种样品。
在另一个实施方案中，存储体液用于未来分析的方法可包括：
将一个或更多种体液样品施加至如本文所述的多孔聚合物材料介质的一个或更多个区域；
部分地干燥施加至介质的一种或更多种样品；
使介质中施加有样品的任何一个或更多个区域与未施加有样品的区域相分离；
进一步干燥施加至介质的一个或更多个区域的一种或更多种样品；以及
存储施加至介质之一个或更多个区域的一种或更多种样品。
使所述多孔聚合物材料中施加有样品的任何一个或更多个区域与未施加有样品的区域相分离可包括从样品周围基本上除去任何未施加体液的介质，例如修剪或切除位于样品或接近样品之周边的介质。可从样品周围修剪或切除介质使得样品基本上覆盖施加有所述样品之区域的表面(例如通过使用直径比血斑样品小的打孔器)。换言之，血斑样品可延伸到或接近施加样品的多孔聚合物材料介质区域的外部边缘。该实施方案的一个优点是可减少或防止在干燥样品期间样品的开裂。移除未接触样品的任何介质可促进干燥后样品的粘附和不开裂。样品通常被切去或打孔而与多余的介质分离。
施加至介质的样品通常直径为约1mm至20mm，并且直径可以为约2mm至15mm或5mm至10mm，例如一般是尺寸为l0至100mm2的球形。例如，所述一种或更多种样品可选自以下尺寸(mm2)中的任一个：1、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100。在另一个实施方案中，所述一个或更多个区域可选自以下尺寸(mm2)中的任一个：1、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100。应理解，根据使用的过程、应用或装置，可对样品向介质的施加进行改变，并且高于这些尺寸、低于这些尺寸或在这些尺寸之间的范围也落在本发明的范围内。也可制定介质的尺寸或形状以便用体液样品基本上覆盖其表面，例如通过在支持材料(如阵列)上提供介质的一个或更多个单独区域，所述区域具有能够向其施加可覆盖其表面之样品的尺寸。将一种或更多种样品向一个或更多个区域的多种排布和图案也落在这些实施方案的范围内。例如，可将体液样品阵列施加至介质，例如通过提供约20mm2单独分开的5×5样品阵列。在另一个实施方案中，样品阵列可能被施加至单个介质和/或从单个介质中切除，或者施加至介质的一个或更多个单独区域的阵列。
通过施加高温、强制对流或减压中的至少一种来增强体液(如血液或血浆)的干燥。所述高温可以在环境温度以上但在使存储介质或样品的完整性受到损害的温度以下的温度范围中。在一个特定实施方案中，高温为30至150℃、40至120℃、更特别地为约60至100℃、或30℃以上、50℃以上、70℃以上、90℃以上、110℃以上或130℃以上。在一个特定实施方案中，高温高于约90℃，对于某些类型的整体式介质和样品，这可增强对样品的未来分析或者防止干燥后样品的开裂。通常可在高温下对样品进行约10到20分钟的干燥。在一个特定实施方案中，减压为5至760mmHg。减压可通过真空设备施加。
本文还提供了分析方法，其涉及鉴定和检测来自吸附或粘附至多孔聚合物材料介质之存储体液样品的分析物。
在一个实施方案中，可对存储体液样品进行分析而无需预处理和/或从多孔聚合物材料介质中移出。换言之，存储在介质上的样品可不经进一步的修饰而直接用于分析。分析物可包括存在于血液或血浆样品中的小分子和低分子量化合物，例如药剂，其包括新化学实体(NCE)及其任何代谢物、肽、蛋白质、寡核苷酸、寡糖、脂质或其他不稳定化合物。在另一个实施方案中，分析涉及对至少两种分析物的同时分析。在一个特定实施方案中，所述至少两种分析物包括NCE及其代谢物。
用于选择性提取和基质消除的多孔聚合物材料
将离子交换官能度掺入多孔聚合物材料，以便于选择性提取特定分析物(如药剂或NCE)，并且便于基质消除。可采用共聚和表面修饰技术两者来将官能度掺入聚合物材料。
通常多孔聚合物材料具有亲水性表面以便于吸附体液。可将官能度掺入多孔聚合物材料，以便于原位样品净化或基质消除、便于具体的提取(例如，对于分析物)、或便于生物分析。例如可通过掺入磺酸型表面基团(例如，HEMA-co-SPMA)提供强阳离子交换(strong cation exchange，SCX)官能度，可由羧酸表面基团提供弱阳离子交换(weak cation exchange，WCX)官能度，可由季胺表面基团提供强阴离子交换(strong anionexchange，SAX)，可由叔胺表面基团提供弱阴离子交换(weak anionexchange，WAX)。
固相提取(SPE)方法涉及样品制备，通过吸附至介质然后用适当的溶剂洗脱来纯化并浓缩来自基质的分析物。分析物在固相和溶剂之间分配，并且仅保留对固相具有高亲和力的那些分析物。基质消除之后可将分析物从固相洗脱并分析。
可制造具有酸性官能团的聚合物材料(例如整体物)用于选择性提取含有碱性官能团的NCE，而具有碱性官能度的聚合物整体物允许选择性提取具有一定程度酸性的NCE。将官能度掺入多孔聚合物材料通常已良好地确立并可使用几种不同的策略来实现。
将特定的官能度掺入多孔聚合物整体式介质中的两种可能的方法是：通过将官能度单体直接掺入聚合混合物，或者通过整体式支架的后聚合。将官能度单体与结构单体一同直接掺入聚合混合物的方法是迄今为止最简单的方法，这是因为不需要后续的修饰。但是，由于官能度单体是聚合混合物的一部分，所以有可能大部分的可电离基团将被困在大块的介质内，并且在整体物表面不可得到，从而不与NCE相互作用。
第二种方法是后聚合反应，其通过共价连接直接将官能团赋予材料表面。材料可分别被优化，这意味着可赋予其多种官能度。采用后聚合反应的优点是，官能度被直接赋予到材料表面，这意味着更容易合成更高容量的材料以用于高样品负载。可使用两种非常不同的方法赋予表面官能度；第一种是通过化学反应来改变表面化学。这种方法要求结构单体包含反应性基团。第二种选择是在之前形成的材料上完成第二聚合反应；这种技术被称为表面接枝。
本领域技术人员应理解，可对如具体实施方案中所示的本发明进行大量变化和/或修改而不脱离广泛描述的本发明的精神或范围，因此，本文实施方案从各方面均应被认为是说明性的而非限制性的。
应该理解，如果本文引用了任何现有技术公开，则该引用文献不构成承认该公开形成澳大利亚或其他任何国家中本领域公知常识的一部分。
在所附的权利要求书中和本发明前面的描述中，除非由于表述语言或必要暗示而使上下文另有需要，否则词语“包含”以开放式意义使用，即用于说明所陈述之特征的存在，但不排除在本发明多种实施方案中存在或添加的其他特征。
现在将参照以下非限制性实施例描述本发明。
实施例
实施例1-制备和使用多孔聚合物基质介质
所有聚合物材料的大孔结构均使用Micromeritics AutoPore IV9505(Norcross，GA，USA)孔率计通过压汞孔隙率法测量。比表面积使用Micromeritics TriStar II3020自动氮吸附/脱附仪通过Brunauer-Emmet-Teller(BET)[Brunauer S等，Journal of the AmericanChemical Society，1938.60：第309-319页]的方法测定。
将具有500W HgXelamp的OAI LS30/5Deep UV辐照系统(San José，CA，USA)用于所有UV暴露。用具有260nm探头的OAI Model306强度计将灯校准至20.0mW/cm2。
多孔高密度聚乙烯膜(X-4913，孔径中值为90至130μm)得自Porex(GA，USA)。
制备修饰介质
将多孔高密度聚乙烯膜浸入脱气溶液中，所述脱气溶液由15重量％的2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸、0.22重量％的苯甲酮、63.6重量％的叔丁醇和21.1重量％的水组成。使基质在该溶液中静置至少10分钟，排除空气。基质覆盖有显微镜载玻片，并且通过UV辐照维持15分钟的辐照时间来实现接枝。然后通过在摇摆浴(rocking bath)中连续搅拌至少2小时来用水洗涤基质，之后使其在室温下干燥。
将介质用于DBS
为了证实修饰多孔聚合物基质作为介质或吸附剂用于存储全血的潜力，将全人血的15μL等份直接点样在未修饰基质和修饰基质两者上。血液不渗透未修饰基质，干燥为不规则尺寸的斑点。在修饰基质上，血液渗透基质的整个厚度(～2mm)，并且对于斑点尺寸和形状均表现出优良的均一性。血斑在该基质上于室温下1小时内接触干燥(touch dry)。
实施例2-在支持膜上制备多孔聚合物整体式材料
所有聚合物材料的大孔结构均使用Micromeritics AutoPore IV9505(Norcross，GA，USA)孔率计通过压汞孔隙率法测量。比表面积使用Micromeritics TriStar II3020自动氮吸附/脱附仪通过Brunauer-Emmet-Teller(BET)[Brunauer S等，Journal of the AmericanChemical Society，1938.60：第309-319页]的方法测定。所有整体物在Micromeritics vacprep中于50℃温度下脱气24小时。
使用如图1所示的矩形夹层容器(sandwich container)制备支持膜上的平片整体物。夹层容器由不锈钢制成，并且尺寸为(W×L×H)11.3×24.5×2.3cm。其由两部分(two halves)组成：厚度为1.4cm的基底(base)和厚度为0.45cm的上部矩形边框。边框的8.1×21.5cm的空的空间允许在中间的UV暴露。基底的中心部分是尺寸为(W×L)8×21.5cm并且深度为600lμm的浅腔(shallow cavity)。8.8×22.0cm的Viton O形环用于沿浅腔边缘形成屏障以防止溶液泄漏。将一片9.5×22.8cm且厚度为0.4cm的玻璃板放置在容器在两部分之间以密封腔，从而在内侧形成整体物。
制备聚合混合物
通过在小瓶中对适当引发剂、单体、交联单体和致孔剂称重制备了聚合混合物(17.58g)。聚合混合物由19.3％(w/w)单体(甲基丙烯酸2-羟乙酯，HEMA)、19.3％(w/w)交联单体(二甲基丙烯酸乙二醇酯，EDMA)、30.7％(w/w)的与UV引发剂(2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMAP))混合的每种致孔剂(甲醇和正己烷)组成，以得到澄清的有机溶剂混合物。使用的引发剂的量相当于单体和交联单体总量的1％(w/w)。对混合物超声10分钟以确保组分溶解。
在膜上制备聚合物整体物
1.将尺寸为7×20.5cm的支持膜放置在铸模(cast)的中心部分上。支持膜是非织造聚酯纤维(BMPAmerica销售的OTH001)，其厚度为0.59mm并且重量为130g/m2。
2.用巴斯德管(Pasteur pipette)将聚合混合物注射到浅腔中，正好足够润湿整片膜。
3.在容器的两部分中间用一片9.5×22.8cm并且厚度为0.4cm的玻璃板覆盖铸模。
4.用彼此距离7.5cm的8个螺钉将两部分固定在一起。
5.通过装配有25规格(gauge)注射器针的注射器将聚合混合物注射到容器中直至全部的空间被混合物占据。
6.使溶液处于适当位置并且固定了夹层容器的两部分后，使用SpectrolinkerTM XL-1500Series(Spectronics Corporation，Westbury,NY，USA)在UV下辐照容器50分钟。
7.聚合之后，将含有整体物的支持膜与铸模分离并转移至含有甲醇的容器中，并在摇动仪(rocker)(Gyro-Rocker STR9，STUART instruments，Bibby Scientific Limited，UK)上洗涤过夜。
8.使经洗涤的含有整体物平片的支持膜在环境温度下于真空烘箱中干燥过夜。
将聚合物整体物用于干的血斑(DBS)采样技术以用于药物开发(3mm斑点，标称浓度2500ng/ml)
本实施例的目的是使用如上所述制备的聚合物整体式材料和支持膜来测试DBS的血细胞比容水平的扩散性质和变化。
人血细胞比容对实施例2、Whatman FTA DMPK-CTM卡片和Agilent BondElut DMSTM卡片上干的血斑面积的影响
实施例2、Whatman和Agilent的血细胞比容水平之间的最大差异分别为9％、26％和10％。使用程序lmageJ通过积分测量斑面积。将像素计数(pixel count)转化为mm2。在实施例2、Whatman和Agilent卡片的各极端处的差异分别为9％、14％和9％。因为我们使用了ImageJ来测量全血斑面积而不是使用血斑直径来计算面积(血斑可能不是圆形)，所以该测量更为精确。结果列于下表1中并且在图2中用图示出。
表1
实施例2
响应于加巴喷丁、氟康唑和布洛芬的人血细胞比容的影响示于图3至5中。在实施例2上，加巴喷丁和布洛芬相对于HCT45％的百分比差异超过15％。另外，当在Whatman上使用HCT20和HCT80时观察到更大的百分比误差。对于加巴喷丁和布洛芬，Agilent卡片对HTC20和HTC30的低血细胞比容水平敏感。总之，在三种卡片类型上使用氟康唑都观察到较低的百分比误差。
聚合物整体物用于干的血斑(DBS)采样技术以用于药物开发
本实施例的目的是证实从干的血斑内的不同位置处回收分析物的一致性(或缺少一致性)，即，证实DBS的均匀性。
实施例2A是实施例2的支持膜上的多孔聚合物整体物，其厚度为800微米，具有厚度为400微米的膜和厚度为400微米的整体物。
实施例2B是实施例2的支持膜上的多孔聚合物整体物，其厚度为640至700微米，具有厚度为400微米的膜和厚度为240至300微米的整体物。
过程
·将20μL含有加巴喷丁、氟康唑和布洛芬(7500ng/mL)的2500ng/mL血液样品点样到不同卡片类型上。
·使斑点在实施例2A和2B上干燥1小时，在其他卡片类型上干燥2小时。
·从每个干燥斑点中打孔得到1.50mm的盘状物并放置在Eppendorf管中。
·向样品添加300μL80％甲醇中的0.1％甲酸(含有5nm/mL氘代内标混合物)，然后涡旋(vortex)并浸泡(soak)约2小时(或者如果可能进行超声处理)。
·使样品离心(14000rpm×5分钟)，收集上清液250μL并转移至0.5mL管中。
·在35℃下在真空烘箱中过夜使样品蒸发至干。
·在200μL水∶甲醇(9∶1)或(60ng/mL样品和7.5ng/mL I.S.)中重构样品，离心(14000rpm×5分钟)，然后转移100μL至250μL样品小瓶中以用于分析。
这些结果列于下表2中。
表2
除了Agilent卡片上的斑点之外，单个位置的峰面积比大部分是可重现的。在Agilent卡片上峰面积比与中心孔片物的偏差尤其不一致。
结果以图示于图6至8中。

Claims (24)

1.多孔聚合物材料作为介质用于干燥和存储生物流体样品的用途，其中所述多孔聚合物材料选自多孔聚合物基质材料或多孔聚合物整体式材料，其中所述多孔聚合物整体式材料通过逐步生长聚合方法形成，并且其中所述多孔聚合物材料介质具有一体式本体，所述一体式本体的孔尺寸为5nm至10,000nm且当使用BET等温线通过氮吸附测量时其比表面积为0.5m2/g至1000m2/g，并且其中所述多孔聚合物材料介质任选地与一个或更多个支持层相结合。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物流体样品是全血或血浆。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其用于干血斑采样或干血浆斑采样。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述多孔聚合物材料掺入有化学官能度以促进在所述介质上预分析或原位纯化生物样品。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述多孔聚合物材料是多孔聚合物基质材料。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述多孔聚合物基质材料选自以下的至少一种：聚烯烃、聚醚、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚氨酯、聚酐、聚噻吩、聚乙烯和环氧树脂。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述聚烯烃选自以下的至少一种：聚乙烯、聚丙烯和聚苯乙烯。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述聚乙烯选自以下的至少一种：高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚偏二氟乙烯(PVDF)和聚四氟乙烯(PTFE)。
9.根据权利要求5所述的用途，其中所述多孔聚合物基质材料为以下形式：泡沫、海绵、织造或非织造的织物、团聚颗粒或基于纤维的材料或者其复合材料。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述多孔聚合物基质材料具有开孔型互相连接网络结构。
11.根据权利要求5所述的用途，其中所述多孔聚合物基质材料是多孔聚合物颗粒材料，所述多孔聚合物颗粒材料通过对聚合物颗粒与任选存在的一种或更多种添加剂的团聚物进行烧结而形成。
12.根据权利要求5所述的用途，其中所述多孔聚合物基质材料是多孔聚合物纤维材料，所述多孔聚合物纤维材料包含聚合物纤维与任选存在的一种或更多种添加剂的团聚物。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述多孔聚合物材料是通过逐步生长聚合方法形成的多孔聚合物整体式材料。
14.根据权利要求13所述的用途，其中用于所述多孔聚合物整体式材料的所述逐步生长聚合方法包括使一种或更多种具有官能团的单体聚合，所述官能团选自以下的一种或更多种：羟基、羧酸、酐、酰卤、烷基卤、酸酐、丙烯酸酯/盐、甲基丙烯酸酯/盐、醛、酰胺、胺、胍、苹果酰亚胺、硫醇、磺酸酯/盐、磺酸、磺酰酯、碳二亚胺、酯、氰基、环氧化物、脯氨酸、二硫化物、咪唑、酰亚胺、亚胺、异氰酸酯/盐、异硫氰酸酯/盐、硝基或叠氮化物官能团。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述单体是丙烯酸单体。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述丙烯酸单体是甲基丙烯酸酯/盐单体。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述甲基丙烯酸酯/盐单体选自甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和二甲基丙烯酸乙二醇酯(EDMA)中的至少一种。
18.根据权利要求13所述的用途，其中如下地制备所述多孔聚合物整体式材料：在交联单体、引发剂和致孔剂的存在下使包含一种或更多种单体的聚合混合物聚合，从而提供包含以下成分的材料：10至90体积％的单体、10至90体积％的致孔剂和0.5至5体积％的引发剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述聚合混合物布置在支持材料上和/或支持材料中。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述支持材料是权利要求6所限定的聚合物基质材料。
21.存储体液用于未来分析的方法，其包括将生物流体样品施加至权利要求1所限定的多孔聚合物材料，以及干燥所述生物流体样品，从而使得所述样品至少部分地固化并吸附或粘附至所述多孔聚合物材料。
22.存储体液用于未来分析的方法，其包括：
将一种或更多种生物流体样品施加至权利要求1所限定的多孔聚合物材料介质的一个或更多个区域；
部分地干燥施加至所述介质的所述一种或更多种样品；
任选地使施加有样品的介质的任意一个或更多个区域与未施加样品的区域相分离；
任选地进一步干燥施加至介质之所述一个或更多个区域的所述一种或更多种样品；以及
存储施加至介质之所述一个或更多个区域的所述一种或更多种样品。
23.分析方法，其包括鉴定和检测分析物，所述分析物来自吸附或粘附至权利要求1所限定的多孔聚合物材料介质的存储的生物流体样品。
24.用于存储和后续分析包含遗传物质的生物流体样品的方法，所述方法包括：
将包含一种或更多种分析物的生物流体样品施加至权利要求1所限定的多孔聚合物材料介质；
干燥施加至介质的所述样品；
存储所述样品；
回收所述样品；
任选地预处理所述样品；以及
分析所述样品的所述一种或更多种分析物。
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