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CN103709163B - 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药及其制备方法和用途；还涉及用于制备所述黄嘌呤衍生物的中间体化合物及所述中间体化合物制备方法。所述黄嘌呤衍生物及其药物组合物有效抑制DPP‑lV活性，能够用于制备与二肽基肽酶（DPP‑IV）相关疾病的药物。

Description

黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途，还涉及用于制备所述黄嘌呤衍生物的中间体化合物及所述中间体化合物的制备方法。所述黄嘌呤衍生物及其药物组合物能有效抑制二肽基肽酶（DPP-IV）活性，能够用于制备预防或治疗与DPP-IV相关疾病的药物。
背景技术
二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase）可以分为I、III、IV、6、7、8、9、10等型。
二肽基肽酶-8（Dipeptidyl peptidase-8，DPP-8）属于肽酶SB9的一员，是二肽基肽酶中的一个小家族。它编码的蛋白基因与高表达的二肽基肽酶-IV（Dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV）相似，且水解底物也相同。
二肽基肽酶-9（Dipeptidyl peptidase-9，DPP-9）属于丝氨酸蛋白酶SC类S9B家族。它可以从蛋白质的N-末端裂解Xaa-Pro二肽，显示出具有脯氨酸二肽酶的活性。
二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）是一种存在于多种人体组织和器官的跨膜丝氨酸蛋白水解酶。人类DPP-IV的单链由766个氨基酸组成，分为5个结构区域：这些区域的长度稍有差异。可溶性DPP-IV是一种大约为210-290K的同型二聚体，也能聚合高达900K的复合物。
DPP-IV通过氨基酸的一个高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域α/δ与水解酶同源；DPP-IV可以迅速且特异性的裂解肽链N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，其作用底物包括在Ⅱ型糖尿病免疫应答信号转导过程中起 重要作用的两种肠促胰岛素：胰高血糖样肽（GLP-1）片段和肠抑胃肽（GIP）。GLP-1和GIP分别是由胃粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，从而调节血糖浓度，而DPP-lV能将其水解，产生相应的N-端切断形式GLP-19-36和GIP3-42，该产物均丧失了胰岛素诱导活性[Expert Opin.Investing.Drugs,2004,13(9):1091-1102]。因此，通过抑制DDP-IV活性，能够抑制包括GLP-1在内的多种活性肽的降解，从而延长作用时间，并减少肝脏葡萄糖的合成，控制血糖水平。DPP-IV抑制剂可以用于治疗、预防或缓解糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等与DPP-IV相关的疾病。
DPP-8和DPP-9是DPP家族中具有催化活性的两类蛋白。人源DPP-8与DPP-9的蛋白序列有61%的同源性，DPP-8和DPP-9与DPP-4之间有26%的同源性。与DPP-IV不同，DPP-8和DPP-9没有胞外催化结构域。其中DPP-8高表达于活化的T细胞，而DPP9高表达于癌细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和肝脏中。在血液淋巴细胞和单核细胞中，DPP-8和DPP-9均有表达。对人DPP-8和DPP-9的抑制，有可能会减弱T细胞活性，影响机体免疫功能。对DPP-8和DPP-9抑制力弱、选择性较好的DPP-IV抑制剂，安全性较高，潜在毒副作用小。
用DPP-IV抑制剂抑制DPP-IV的活性，能够阻止被降解物质的迅速降解并且稳定了其内源性的生物活性，从而能够发挥响应的治疗作用。DPP-IV抑制剂还被认为在各种细胞因子（刺激造血细胞）、生长因子和神经肽的裂解中发挥作用。如DDP-IV能够降解趋化因子CXCL12/SDF-1a（基质细胞衍生因子a）,SDF由骨髓基质细胞释放，能与表达造血干/祖细胞的受体CXCR4特异性结合，CXCL12被认为与造血干细胞的归巢有关[Ludwig A,J.LeukocBiol,2002,72(1):183-191.]，因此，DDP-IV抑制剂在稳定造血内环境，造血干细胞从骨髓中的动员以及造血重建的过程中可能扮演决定性的角色，有望用于与缺血性心肌炎和血管生成性疾病的治疗中。
目前，DPP-lV抑制剂已成为药物研究的一个新方向，已经有多个DPP-IV抑制剂成功上市，如Merck公司的Sitagliptin（WO03004498）、Novartis公司的Vildagliptin（WO09819998）、Bristol-Myers Squibb公司的Saxagliptin（WO00168603）、Takeda公司的Alogliptin（WO2005095381）、Boehringer Ingelheim公司的BI-1356（WO2004018468，BI-1356的化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮）。虽然上述这些药物具备良好的药效学性质，但仍有必要开发出更多活性较高、毒性较低的新的化合物，为DPP-IV相关疾病的治疗提供更广的药物选择空间。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抑制DPP-lV活性并且可用于DPP-IV相关疾病的治疗或缓解性药物的化合物。
本发明的第一方面提供一种式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药：
式I
其中，
R1选自：
R2选自2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基或2-丁炔-1-基；
R3、R5、R6各自独立的选自氢、卤素原子，直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基、氰基或羟基；
R4选自甲基或三氟甲基；
X独立的选自O或S；
m选自1或2。
在一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药，其中，
R3、R5、R6各自独立的选自氢、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或羟基。
优选地R3、R5、R6各自独立的选自氢、氯原子、甲基、甲氧基、氰基。
在一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药，其中，
R3选自氢、甲基、氰基；
R5选自氢、氯原子、甲基、甲氧基；
R6选自氢、氯原子、甲基、甲氧基。
在一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、及其化学保护形式或者前药，其选自式I（A）、式I（B）或式I（C）：
式I（A）
式I（B）
式I(C)
其中：R2、R3、R4、R5、R6、m、X的定义同上。
在一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、及其化学保护形式或者前药，其选自下列的化合物：
1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(6-氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4，6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤。
本发明的第二方面提供一种制备本发明第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将式II所示的R1取代的卤代甲烷（R1-CH2Y）与式IV所示的3-甲基-7-取代-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤反应，生 成中间体I（a）；
（2）中间体I（a）在适宜酸存在下脱除叔丁氧羰基（简写为：Boc），得到式I所示的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m的定义同本发明第一方面的定义；Y为卤素；
所述的适宜酸选自三氟乙酸、甲酸、盐酸、乙酸，优选为三氟乙酸、盐酸，最优选为三氟乙酸。
本发明的第三方面提供式II所示化合物，
其中：R1选自：
R2选自2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基或2-丁炔-1-基；
R3、R5、R6各自独立的选自氢、卤素原子，直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基、氰基或羟基；
R4选自甲基或三氟甲基；
X独立的选自O或S；
m选自1或2；
并且当R6为氢时，X不为O。
在一个具体的实施方案中，本发明第三方面所述的化合物，其选自II(A)、式II(B)或式II(C)：
其中，R3、R4、R5、R6、X、m的定义同本发明第一方面的定义；并且当R6为氢时，X不为O。
在一个具体的实施方案中，本发明第三方面所述的化合物，其选自以下化合物：
2-氯甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-1）；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉（中间体II(A)-1）；
2-氯甲基-4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-1）；
2-氯甲基-4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-2）；
2-氯甲基-6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶（中间体II(A)-2）；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉（中间体II(A)-3）；
2-氯甲基-6氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-2）；
2-氯甲基-7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-3）；
2-氯甲基-7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-4）；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,6-二甲基喹唑啉（中间体II(A)-4）；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉（中间体II(A)-5）；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉（中间体II(A)-6）；
2-氯甲基-6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶（中间体II(A)-7）；
2-氯甲基-4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-3）；
2-氯甲基-4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-4）；
2-氯甲基-4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-5）；
2-氯甲基-4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-6）。
本发明的第四方面提供一种制备本发明第三方面所述的式II所示化合物的方法，该方法包括以下步骤：
当R1为 时，
将式III（A）所示的R3取代的环烷酮与卤代乙脒盐酸盐在碱性物质存在条件下反应，得到II（A）所示的化合物；
所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠，优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠，最优选为碳酸钾。
当R1为 时，
（1）将式III(B)所示的R5取代的7-乙酰氨基茚酮进行水解得到7-氨基-1-茚酮；
（2）将7-氨基-1-茚酮与卤代乙腈环合得到II(B)所示的化合物。
当R1为 时，
将式III（C）所示的R4取代的苯并呋喃或苯并噻吩化合物与卤代乙腈环合得到式II（C）所示的化合物；其中，R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1中的定义；
X独立的选自O或S；
并且当R6为氢时，X不为O；
Y为卤素。
本发明的第五方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接收的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明的第六方面提供本发明第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接收的盐的溶剂合物、其化学保护形式、前药或者本发明第五方面所述的组合物的用途，在用于制备治疗、预防以及缓解与DPP-Ⅳ相关的疾病的药物的用途。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明第六方面所述的用途，其 特征在于，所述与DPP-Ⅳ相关的疾病选自糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症、缺血性心肌炎或血管生成性疾病；优选地，所述与DPP-Ⅳ相关的疾病选自糖尿病和高血糖症。
本发明的第七方面提供本发明第三方面所述的化合物在用于制备权利要求1所述的黄嘌玲衍生物中的用途。
本发明的第八方面提供一种治疗、预防以及缓解与DPP-Ⅳ相关的疾病的方法，该方法是将本发明第一方面所述的黄嘌玲衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接收的盐的溶剂合物、其化学保护形式、前药施用给有需要的个体。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素基团为氟、氯或溴。
本发明中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1-6个碳原子（即C1-6烷基），优选1-4个碳原子（即C1-4烷基）、1-3碳原子（即C1-3烷基）或1-2个碳原子（即C1-2烷基）。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等，在一个实施例中，烷基优选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
本发明所述“烷氧基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链或支链的烷 氧基，优选1-4个碳原子烷氧基、1-3碳原子烷氧基或1-2个碳原子烷氧基；烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等；在一个实施例中，烷氧基优选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基。
本发明式I所示黄嘌呤衍生物包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、氘代物、溶剂合物和酯；本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、氘代物、溶剂合物和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。所述衍生物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般对于本发明的目的来说，药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明的式I化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可通过使本发明化合物与合适的有机酸或无机酸反应。
本发明式I所示的黄嘌呤衍生物与有机酸或无机酸反应，得到所述黄嘌呤衍生物的药学上可接受的酸加成盐，例如氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；其他无机酸和它们对应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；和烷基与一芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其他有机酸和它们对应的盐，例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。 本发明的进一步酸加成盐包括但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate)(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应当认识到，游离碱形式通常将在物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐等价于它们各自的游离碱形式。
优选地，本发明式I所示的黄嘌呤衍生物与下列有机酸或无机酸反应制备其药学上可接受的盐：盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸；优选为盐酸盐、苯甲酸盐或三氟乙酸盐。
本发明式I所示的化合物可以单独作为治疗药物使用，或者可以与一种或多种其他具有同类或协同作用机制的DPP-Ⅳ类药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明的式I化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗 病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学上可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目标化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I化合物和其药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使 用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉，明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。
更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、阴道内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药形式可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为0.1－1000mg，优选的单元剂型含有1－100mg，更优选的单元剂型含有5－20mg。
具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯 吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层 或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者混合使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和生物学实验进一步说明本发明；但是，应当理解，这些实施例和生物学实验仅仅是用于更详细具体地说明本发明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。
虽然为实现本发明目的所使用的材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，操作方法是本领域技术人员公知的；所用的材料是本领域技术人员根据公开的文献或现有技术使用常规方法可以制备得到，或者可以通过市场购买得到。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；所述室温具有本技术领域公知的含义，具体地，是指10-35℃，优选15-30℃，最优选20-25℃；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸除通过旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)所得固体中间体或终产物均进行真空干燥，干燥温度不高于60℃。(v)终产物具有满意的质子核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)数据。
实施例1：1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)- 8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物1）的制备
（1）3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤的制备
室温条件下，将8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(24.5g，100mmol) 混悬于150mL N,N-二甲基甲酰胺（缩写为：DMF）中，加入二异丙基乙胺(27mL，150mmol)，机械搅拌10分钟，然后滴加溶有1-溴-2-丁炔(15g，110mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)，滴加完毕后，室温搅拌10-12小时。反应完毕，将反应液倒入冰水中，搅拌析出固体，抽滤，真空干燥得淡黄色固体25g，产率84.1％。ES-API(m/z):[M+H]+297.0，299.0。
（2）3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(3.0g，10mmol)、碳酸钾(2.0g，15mmol)和3-(R)-叔丁氧羰基-氨基哌啶(2.2g，11mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至95℃搅拌5小时；反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入冰水中析出固体，抽滤、真空干燥，得浅黄色固体3.1g，产率74.5％。ES-API(m/z):[M+H]+417.1。
（3）4-乙酰氨基茚满的制备
将4-氨基茚满(13.5g，101mmol)加入到500mL的圆底烧瓶中，加入50mL乙醇，搅拌溶解并降温到0℃，然后加入溶有醋酸酐(19mL，201mmol)的乙醇溶液200mL，室温搅拌12小时；反应完毕，减压蒸除溶剂，得白色固体17.0g，产率97.1％。ES-API(m/z):[M+H]+176.0。
（4）7-乙酰氨基-1-茚酮的制备
将4-乙酰氨基茚满(5.0g，29mmol)加入到250mL的圆底烧瓶中， 加入150mL丙酮，搅拌均匀后加入40mL质量分数为15％的MgSO4水溶液，降温到0℃，加入高锰酸钾(13.7g，87mmol)，然后室温搅拌15小时。反应完毕，将反应液经硅藻土过滤，滤饼依次用氯仿和水洗涤，滤液分出水相，并用50mL氯仿萃取一次，合并有机相，70mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥10小时，过滤、滤液蒸出溶剂得白色固体4.2g，产率76.6％。ES-API(m/z):[M+H]+190.0。
（5）7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮的制备
将7-乙酰氨基-1-茚酮(4.0g，21mmol)加入到100mL的圆底烧瓶中，然后加入50mL6mol/L盐酸，升温至90℃搅拌4h；反应完毕，冷却至0°C，用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，乙酸乙酯（30mL）萃取反应液（共萃取3次），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得黄色固体2.8g，产率90.7％。ES-API(m/z):[M+H]+148.0。
（6）2-氯甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-1）的制备
中间体II(B)-1
将7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮(1.5g，10mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，将溶液冷却至10℃，然后通入氯化氢气体，2小时后滴加氯乙腈(0.9g，12mmol)的1,4-二氧六环溶液，室温下搅拌5小时。反应完毕，加入50mL冰水，用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，乙酸乙酯萃取（30mL，萃取2次），合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸出溶剂得白色固体1.9g，产率92.2％。ES-API(m/z):[M+H]+207.0。
（7）1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.21g，0.5mmol)、碳酸钾(0.11g，0.8mmol)和2-氯甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉(0.13g，0.6mmol)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌5小时；反应完毕，将反应液倒入20mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化，得浅黄色固体0.20g，产率68.5％，ES-API(m/z):[M+H]+585.0。
（8）1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物1）的制备
化合物1
将1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.17g，0.3mmol)溶于10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时。反应完毕，蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取3次），合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得淡黄色固体，经柱层析纯化得白色固体(化合物1)0.10g，产率68.9％。
ES-API(m/z):[M+H]+485.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：7.78(d,1H),7.61(d,1H),7.37(d,1H),5.60(s,2H),4.90(d,2H),3.57-3.71(m,2H),3.55(s,3H),3.40(m,2H),3.38(m,2H),3.11(m,2H),2.93(m,1H),2.01(m,1H),1.89(m,1H),1.80(s,3H),1.73(m,1H),1.39(m,1H)。
实施例2：1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物2）的制备
（1）3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-溴黄嘌呤的制备
室温下，将8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(24.5g，100mmol)混悬于150mLN,N-二甲基甲酰胺（缩写为：DMF）中，后加入二异丙基乙胺(27mL，150mmol)，机械搅拌10分钟，然后滴加溶有1-溴-3-甲基-2-丁烯(16.5g，110mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液50mL，滴加完毕后，室温搅拌10-12小时。反应完毕，将反应液倒入300ml冰水中析出固体，抽滤，真空干燥得淡黄色固体28.5g，产率91.1％。ES-API(m/z):[M+H]+313.0，315.0。
（2）3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-溴黄嘌呤(5.0g，16mmol)、碳酸钾(3.3g，24mmol)和3-(R)-叔丁氧羰基-氨基哌啶(3.5g，18mmol)加入到100mL的圆底烧瓶中，加入40mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至95℃搅拌5小时。反应完毕，将反应液倒入50mL冰水中析出固体，抽滤，真空干燥得浅黄色固体5.6g，产率81.2％。ES-API(m/z):[M+H]+433.1。
（3）1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.31g，0.7mmol)、碳酸钾(0.15g，1.1mmol)和2-氯甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（按实施例1中步骤（3）-（6）制备）(0.17g，0.8mmol)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌7小时。反应完毕，将反应液倒入冰水中析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化，得浅黄色固体0.32g，产率76.2％。ES-API(m/z):[M+H]+601.0。
（4）1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物2）的制备
化合物2
将1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.30g，0.5mmol)溶于10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时；反应完毕，减压蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取3次），合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色固体，经柱层析纯化得白色固体(化合物2)0.18g，产率72.0％。
ES-API(m/z):[M+H]+501.4。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：7.78(d,1H),7.61(d,1H),7.37(d,1H),5.60(s,2H),5.43(t,1H),4.73(m,2H),3.56(s,3H),3.52(m,1H),3.38-3.42(m,5H),2.97-3.09(m,2H),2.82(m,1H),2.01(m,1H),1.85(m,1H),1.70-1.75(m,7H),1.36(m,1H)。
实施例3：1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1- 基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物3）的制备
（1）2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉（中间体II(A)-1）的制备
中间体II(A)-1
将2-乙酰基环己酮(2.8g，20mmol)、碳酸钾(4.1g，30mmol)和盐酸氯乙脒(2.8g，22mmol)加入至30mL正丁醇中，回流搅拌5小时。反应完毕，减压蒸出溶剂，剩余物倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL，萃取3次)，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得黄色固体，经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=9:1)得淡黄色液体2.3g,产率58.9％。ES-API(m/z):[M+H]+197.1。
（2）1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤（制备方法参见实施例1步骤（1）-（2））(0.17g，0.4mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉(0.10g，0.5mmol)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌6小时。反应完毕，将反应液倒入30mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化，得白色固体0.17g，产率73.9％。ES-API(m/z):[M+H]+577.1。
（3）1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物3）的制备
化合物3
将1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.15g，0.26mmol)溶于10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时；反应完毕，蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/LNaOH水溶液调pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取2次），合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色固体，经柱层析纯化，得白色固体(化合物3)89mg，产率71.8％。ES-API(m/z):[M+H]+477.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.32(d,2H),4.98(m,2H),3.62(m,1H),3.49-3.53(m,4H),2.74(s,2H),2.55(s,2H),2.30(s,3H),2.01(m,2H),1.88(m,1H),1.81(s,3H),1.79(m,8H)。
实施例4:1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物4）的制备
（1）1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤（制备方法参见实施例2步骤（1）-（2））(0.26g，0.6mmol)、碳酸钾(0.12g，0.9mmol)和2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉（制备方法参见实施例3步骤（1））(0.14g，0.7mmol)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，置换氮气三次，升温至95℃搅拌6小时。反应完毕，将反应液倒入30mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经硅胶柱纯化，得浅黄色固体(0.27g，产率76.1％
ES-API(m/z):[M+H]+593.1
（2）1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物4）的制备
化合物4
将1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.25g，0.4mmol)溶于20mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时；反应完毕，蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/L NaOH水溶液调pH值到8，二氯甲烷萃取(20mL，萃取3次)，合并有机相，加入20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色固体，经硅胶柱纯化，得白色固体(化合物4)0.15g，产率76.1％。ES-API(m/z):[M+H]+493.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.41(t,1H),5.33(s,2H),4.73(m,2H),3.53-3.56(m,4H),3.19-3.34(m,2H)，2.95-3.04(m,2H)，2.74(s,2H),2.55(s,2H),2.30(s,3H),2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.71-1.79(m,11H)，1.51(m,1H)。
实施例5:1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1- 基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物5）的制备
（1）2-(2-氧代丙氧基)苯甲腈的制备
将邻羟基苯甲腈(12.0g，100mmol)、碳酸钾(27.6g，200mmol)和碘化钾(20.0g，120mmol)加至150mL丙酮中，室温搅拌0.5小时，加入溴丙酮(15.1g，110mmol)，升温回流3小时；反应完毕，冷却至室温，抽滤，浓缩滤液，剩余物加入至150mL水中，用乙酸乙酯萃取（100mL，萃取2次），合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，干燥后棕色固体16.1g,产率92.0％。ES-API(m/z):[M+H]+176.0。
（2）2-乙酰基-3-氨基苯并呋喃的制备
将2-(2-氧代丙氧基)苯甲腈(15.0g，86mmol)溶于200mL甲醇中，加入甲醇钠(5.1g，95mmol)，室温搅拌10-12小时；反应完毕，减压蒸除溶剂，加入150mL水，然后用二氯甲烷萃取（100mL，萃取3次），合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得黄色固体14.1g，产率96.7％。ES-API(m/z):[M+H]+176.1。
（3）2-氯甲基-4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶（中间体II(c)-1）的制备
中间体II(C)-1
将2-乙酰基-3-氨基苯并呋喃(6.0g，34mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环中，将溶液冷却至10℃，然后通入氯化氢气体，2小时后滴加氯乙腈(3.1g，41mmol)的1,4-二氧六环溶液，室温下搅拌7小时；反应完毕，加入100mL冰水，然后再用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，乙酸乙酯萃取（100mL，萃取2次），合并有机相，用100mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得白色固体5.8g，产率73.4％。ES-API(m/z):[M+H]+233.1。
（4）1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.25g，0.6mmol)、碳酸钾(0.11g，0.8mmol)和2-氯甲基-4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶(0.16g，0.7mmol)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌5小时；反应完 毕，将反应液倒入20mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化，得白色固体0.25g，产率67.6％ES-API(m/z):[M+H]+613.1。
（5）1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物5）的制备
化合物5
将1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.20g，0.3mmol)溶于20mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时；反应完毕，减压蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/LNaOH水溶液调pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取2次），合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色固体，经柱层析纯化，得白色固体(化合物5)0.12g，产率70.6％。ES-API(m/z):[M+H]+513.2。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.16(d,1H),7.60-7.64(m,2H),7.39(m,1H),5.58(s,2H),4.87-4.94(m,2H),3.70(d,1H),3.54-3.60(m,4H),3.09-3.16(m,2H),2.96(m,1H),2.74(s,3H),2.01(m,1H),1.90(m,1H),1.79(m,3H),1.74(m,1H),1.40(m,1H)。
实施例6:1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物6）的制备
(1)1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.43g，1.0mmol，制备方法参见实施例2步 骤（1）-（2）)、碳酸钾(0.21g，1.5mmol)和2-氯甲基-4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶(0.26g，1.1mmol，制备方法参加实施例5步骤（1）-（3）)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌8小时；反应完毕，将反应液倒入20mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化，得白色固体0.51g，产率81.0％。ES-API(m/z):[M+H]+629.1。
（2）1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物6）的制备
化合物6
将1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.33g，0.5mmol)溶于20mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时；反应完毕，加入20mL冰水，用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取2次），合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色固体，经柱层析纯化，得白色固体(化合物6)0.21g，产率79.2％。ES-API(m/z):[M+H]+529.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.18(d,1H),7.60-7.64(m,2H),7.40(m,1H),5.61(s,2H),5.38(t,1H),4.74-4.81(m,2H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),3.56-3.62(m,4H),3.19-3.24(m,2H),2.80(s,3H),2.14(m,1H),1.96(m,1H),1.69-1.74(m,7H),1.43(m,1H)。
实施例7:1-[(4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1- 基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物7）的制备
（1）2-(苄硫基)苯甲腈的制备
将邻硝基苯甲腈(7.5g，50mmol)、苄硫醇(6.2g，50mmol)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，将溶液冷却至0℃，滴加氢氧化钾(5.0g，90mmol)的水溶液15mL，室温搅拌2小时；反应完毕，将反应液倒入100mL冰水中析出固体，抽滤，真空干燥，得黄色固体9.5g,产率84.4％。ES-API(m/z):[M+H]+226.0。
（2）2-巯基苯甲腈的制备
将AlCl3(8.6g，65mmol)加入至50mL甲苯中，氮气的保护下滴加50mL溶有2-(苄硫基)苯甲腈(9.0g，40mmol)的甲苯溶液，滴加完毕，室温搅拌48小时；反应完毕，向反应液中加入100mL冰水，分出有机相并依次用水、5%氢氧化钠溶液(50mL)洗涤（共洗涤两次），水层被酸化至pH≈3后，用二氯甲烷萃取（100mL，萃取3次），合并有机相，150mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得棕色液体5.0g,产率92.6％。ES-API(m/z):[M+H]+136.0。
（3）2-乙酰基-3-氨基苯并噻吩的制备
将2-巯基苯甲腈(4.0g，30mmol)、碳酸钾(8.3g，60mmol)和碘化钾(5.8g，35mmol)加入至50mL丙酮中，室温搅拌0.5小时，加入溴丙酮(4.6g，34mmol)，升温回流5小时；反应完毕，冷却至室温，抽滤，浓缩滤液，剩余物加入100mL水中，乙酸乙酯萃取（50mL，萃取3次），合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得棕色固体5.0g,产率87.7％。ES-API(m/z):[M+H]+192.1。
（4）2-氯甲基-4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-2）的制备
中间体II(C)-2
将2-乙酰基-3-氨基苯并噻吩(4.0g，20mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环中，将溶液冷却至10℃，然后通入氯化氢气体，2小时后滴加氯乙腈(1.7g，22mmol)的1,4-二氧六环溶液，室温下搅拌6小时；反应完毕，加入100mL冰水，然后用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，乙酸乙酯萃取（100mL，萃取2次），合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得黄色固体，经柱层析纯化(梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯=10:1~5:1)得黄色固体3.8g，产率76.6％。ES-API(m/z):[M+H]+249.2。
（5）1-[(4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.33g，0.8mmol)、碳酸钾(0.17g，1.2mmol)和2-氯甲基-4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶(0.22g，0.9mmol)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌5小时；反应完毕，将反应液倒入20mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经硅胶柱纯化(梯度洗脱，二氯甲烷/甲醇=100:1~60:1)，得淡黄色固体0.41g，产率81.9％，ES-API(m/z):[M+H]+629.1。
（6）1-[(4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物7）的制备
化合物7
将1-[(4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.32g，0.5mmol)溶于20mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时，反应完毕。减压蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/LNaOH水溶液调节 反应液pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取2次），合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得黄色固体，经柱层析纯化，得黄色固体(化合物7)0.21g，产率79.5％。ES-API(m/z):[M+H]+529.2
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.37(d,1H),7.86(d,1H),7.61(m,1H),7.48(m,1H),5.61(s,2H),4.91(m,2H),3.72(m,1H),3.57-3.62(m,4H),3.12(m,2H),2.95(m,1H),2.74(s,3H),2.01(m,1H),1.90(m,1H),1.73-1.76(m,4H),1.39(m,1H)。
实施例8:1-[(6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物8）的制备
（1）2-氯甲基-6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶（中间体II(A)-2）的制备
中间体II(A)-2
将2-乙酰基环戊酮(5.0g，40mmol)、碳酸钾(6.9g，50mmol)和盐酸氯乙脒(6.5g，50mmol)加入至50mL正丁醇中，120℃搅拌5小时；反应完毕，减压除去溶剂，剩余物倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取（50mL，萃取3次），合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得黄色固体，经柱层析纯化，得淡黄色液体1.5g,产率20.5％。ES-API(m/z):[M+H]+183.1。
（2）1-[(6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.25g，0.6mmol)、碳酸钾(0.11g，0.8mmol)和2-氯甲基-6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶(0.13g，0.7mmol)加入至50mL圆底 烧瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌5小时；反应完毕，将反应液倒入20mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化(梯度洗脱，二氯甲烷/甲醇=100:1~50:1)，得白色固体0.29g，产率85.3％。ES-API(m/z):[M+H]+563.1。
（3）1-[(6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物8）的制备
化合物8
将1-[(6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.22g，0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时；反应完毕，减压蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/L NaOH水溶液调节反应液pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取2次），合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色固体，经柱层析纯化得淡黄色固体（化合物8）0.14g，产率75.6％。ES-API(m/z):[M+H]+463.2。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.38(d,2H),4.98-5.05(m,2H),3.47-3.61(m,5H),2.72(m,2H),2.50(m,2H),2.28(s,3H),1.86-1.97(m,3H),1.81(s,3H),1.70-1.76(m,6H)。
实施例9：1-[(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物9）的制备
（1）2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉（中间体II(A)-3）的制备
中间体II(A)-3
将2-三氟乙酰基环己酮(5.0g，26mmol)、碳酸钾(4.6g，33mmol)和 盐酸氯乙脒(4.0g，31mmol)加入至30mL异丙醇中，50℃搅拌3小时；反应完毕，减压蒸出溶剂，剩余物倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取（100mL，萃取2次），合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得黄色固体，经柱层析纯化，得淡黄色固体4.6g,产率70.8％。ES-API(m/z):[M+H]+251.1。
（2）1-[(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
在氮气保护下，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.42g，1.0mmol)、碳酸钾(0.17g，1.2mmol)和2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉(0.27g，1.1mmol)加入至50mL的圆底烧瓶中，加入10mlL N,N-二甲基甲酰胺，升温至90℃搅拌6小时；反应完毕，将反应液倒入20mL冰水中析出固体，抽滤，滤饼经柱层析纯化，得白色固体0.56g，产率88.9％。ES-API(m/z):[M+H]+631.1
（3）1-[(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物9）的制备
化合物9
将1-[(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤(0.32g，0.5mmol)溶于10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的混合溶液中，室温搅拌1小时；反应完毕，减压蒸出溶剂，加入20mL冰水，用2mol/L NaOH水溶液调pH值到8，二氯甲烷萃取（20mL，萃取2次），合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色固体，经柱层析纯化，得白色固体(化合物9)0.16g，产率60.4％。ES-API(m/z):[M+H]+531.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.42(s,2H),4.85-4.94(m,2H),3.55-3.69(m,5H),3.18(m,2H),3.03(m,1H)，2.84-2.90(m,4H),2.02(m,1H),1.90(m,1H),1.81-1.86(m,8H)，1.50(m,1H)。
实施例10:1-[(6-氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔- 1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物10）的制备
（1）2-氯甲基-6氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-2）的制备
中间体II(B)-2
采用与实施例1（6）相似的方法，由4-氯-7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮制备，产率86.5％。ES-API(m/z):[M+H]+239.3。
（2）1-[(6-氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例1（7）相似的方法，由2-氯甲基-6氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉与3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率71.6％。ES-API(m/z):[M+H]+619.3。
（3）1-[(6-氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物10）的制备
化合物10
采用与实施例1（8）相似的方法，由1-[(6-氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率84.6％。
ES-API(m/z):[M+H]+519.2。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：7.90(d,1H),7.78(s,1H),5.56(s,2H),4.91(d,2H),3.60-3.71(m,2H),3.56(s,3H),3.42(m,2H),3.39(m,2H),3.10(m,2H),2.91(m,1H),1.91-2.00(m,2H),1.81(s,3H),1.75(m,1H),1.40(m,1H)。
实施例11:1-[(7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲 基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物11）的制备
（1）2-氯甲基-7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-3）的制备
中间体II(B)-3
采用与实施例1（6）相似的方法，由5-甲基-7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮制备，产率79.6％。ES-API(m/z):[M+H]+219.1。
（2）1-[(7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例2（3）相似的方法，由2-氯甲基-7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉与3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率77.8％。ES-API(m/z):[M+H]+615.3。
（3）1-[(7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物11）的制备
化合物11
采用与实施例2（4）相似的方法，由1-[(7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率79.6％。
ES-API(m/z):[M+H]+515.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：7.70(s,1H),7.27(s,1H),5.55(s,2H),5.37(s,1H),4.70-4.79(m,2H),3.50-3.55(m,4H),3.36-3.41(m,5H),2.95-3.06(m,2H),2.81(m,1H),2.51(s,3H),2.00(m,1H),1.84-1.88(m,2H),1.73(s,3H),1.71(s,3H),1.37(m,1H)。
实施例12：1-[(7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反- 2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物12）的制备
（1）3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-溴黄嘌呤的制备
采用与实施例1（1）相似的方法，由8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮和(E)-1-溴-2-丁烯制备，产率92.6％。ES-API(m/z):[M+H]+298.1，300.1。
（2）3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例1（2）相似的方法，由3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-溴黄嘌呤和3-(R)-叔丁氧羰基-氨基哌啶制备，产率82.8％。ES-API(m/z):[M+H]+419.1。
（3）2-氯甲基-7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉（中间体II(B)-4）的制备
中间体II(B)-4
采用与实施例1（6）相似的方法，由5-甲氧基-7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮制备，产率79.6％。ES-API(m/z):[M+H]+235.1。
（4）1-[(7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例2（3）相似的方法，由2-氯甲基-7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉与3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率76.8％。ES-API(m/z):[M+H]+617.3。
（5）1-[(7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物12）的制备
化合物12
采用与实施例2（4）相似的方法，由1-[(7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率71.6％。
ES-API(m/z):[M+H]+517.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：7.61(s,1H),7.11(s,1H),5.56(s,2H),5.44(s,1H),5.32(s,1H),4.70-4.78(m,2H),3.81(s,3H),3.45-3.54(m,4H),3.33-3.40(m,5H),2.94-3.03(m,2H),2.82(m,1H),2.01(m,1H),1.84-1.87(m,2H),1.73(s,3H),1.36(m,1H)。
实施例13：1-[(5,6,7,8-四氢-4，6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2- 丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物13）的制备
（1）2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,6-二甲基喹唑啉（中间体II(A)-4）的制备
中间体II(A)-4
采用与实施例3（1）相似的方法，由2-乙酰基-4-甲基环己酮和盐酸氯乙脒制备，产率61.6％。ES-API(m/z):[M+H]+211.1。
（2）1-[(5,6,7,8-四氢-4,6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例3（2）相似的方法，由2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,6-二甲基喹唑啉和3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率71.1％。ES-API(m/z):[M+H]+593.3。
（3）1-[(5,6,7,8-四氢-4,6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物13）的制备
化合物13
采用与实施例3（3）相似的方法，由1-[(5,6,7,8-四氢-4,6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率80.2％。
ES-API(m/z):[M+H]+493.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.41-5.46(m,2H),5.32(s,2H),4.71(m,2H),3.52-3.56(m,4H),3.17-3.26(m,2H)，2.94-3.04(m,2H)，2.72 (s,2H),2.54(s,2H),2.31(s,3H),2.02(m,1H),1.86-1.92(m,2H),1.71-1.79(m,6H)，1.35-1.40(m,4H)。
实施例14：1-[(5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物14）的制备
（1）2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉（中间体II(A)-5）的制备
中间体II(A)-5
采用与实施例3（1）相似的方法，由2-乙酰基-5-甲基环己酮和盐酸氯乙脒制备，产率70.7％。ES-API(m/z):[M+H]+211.1。
（2）1-[(5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例3（2）相似的方法，由2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉和3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率72.6％。ES-API(m/z):[M+H]+591.3。
（3）1-[(5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物14）的制备
化合物14
采用与实施例3（3）相似的方法，由1-[(5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率77.2％。
ES-API(m/z):[M+H]+491.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.30(d,2H),4.96(m,2H),3.61(m, 1H),3.58-3.56(m,4H),2.75(s,2H),2.56(s,2H),2.31(s,3H),1.92-2.00(m,3H),1.80(s,3H),1.70-1.76(m,6H),1.41(m,1H),1.26(s,3H)。
实施例15：1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物15）的制备
（1）2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉（中间体II(A)-6）的制备
中间体II(A)-6
采用与实施例3（1）相似的方法，由2-乙酰基-4-氰基环己酮和盐酸氯乙脒制备，产率60.1％。ES-API(m/z):[M+H]+222.1。
（2）1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例3（2）相似的方法，由2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉和3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率75.8％。ES-API(m/z):[M+H]+604.3。
（3）1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物15）的制备
化合物15
采用与实施例3（3）相似的方法，由1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率76.0％。
ES-API(m/z):[M+H]+504.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.40-5.46(m,2H),5.31(s,2H),4.71(m,2H),3.50-3.58(m,4H),3.18-3.27(m,4H)，2.82-2.90(m,3H),2.60(s,2H),2.30(s,3H),2.00(m,1H),1.84-1.92(m,2H),1.71-1.77(m,6H)。
实施例16：1-[(6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物16）的制备
（1）2-氯甲基-6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶（中间体II(A)-7）的制备
中间体II(A)-7
采用与实施例8（1）相似的方法，由2-乙酰基-4-甲基环戊酮和盐酸氯乙脒制备，产率26.4％。ES-API(m/z):[M+H]+197.1。
（2）1-[(6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例8（2）相似的方法，由2-氯甲基-6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶和3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率78.1％。ES-API(m/z):[M+H]+577.3。
（3）1-[(6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物16）的制备
化合物16
采用与实施例8（3）相似的方法，由1-[(6,7-二氢-4,6-二甲基-5H- 环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率74.3％。
ES-API(m/z):[M+H]+477.3。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：5.30(d,2H),4.97(m,2H),3.49-3.59(m,5H),2.74(s,2H),2.55(s,2H),2.31(s,3H),2.01(m,2H),1.86(m,1H),1.81(s,3H),1.71-1.79(m,4H),1.38-1.42(m,4H)。
实施例17：1-[(4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲 基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物17）的制备
（1）2-氯甲基-4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-3）的制备
中间体II(C)-3
采用与实施例5（3）相似的方法，由2-乙酰基-3-氨基-5-甲基苯并呋喃和氯乙腈制备，产率81.5％。ES-API(m/z):[M+H]+247.1。
（2）1-[(4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例6（1）相似的方法，由2-氯甲基-4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶和3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率73.2％。ES-API(m/z):[M+H]+643.3。
（3）1-[(4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物17）的制备
化合物17
采用与实施例6（2）相似的方法，由1-[(4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率72.9％。
ES-API(m/z):[M+H]+543.3
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.01(d,1H),7.87(s,1H),7.40(d,1H),5.60(s,2H),5.36(t,1H),4.74-4.80(m,2H),3.76(m,1H),3.56-3.65(m,5H),3.18-3.22(m,2H),2.80(s,3H),2.49(s,3H),2.14(m,1H),1.98(m,1H),1.68-1.74(m,7H),1.40(m,1H)。
实施例18：1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲 基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物18）的制备
（1）2-氯甲基-4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-4）的制备
中间体II(C)-4
采用与实施例5（3）相似的方法，由2-乙酰基-3-氨基-5-氯苯并呋喃和氯乙腈制备，产率76.5％。ES-API(m/z):[M+H]+267.1。
（2）1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例6（1）相似的方法，由2-氯甲基-4-甲基-8-氯苯并呋 喃[3,2-d]嘧啶和3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率78.8％。ES-API(m/z):[M+H]+663.2。
（3）1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物18）的制备
化合物18
采用与实施例6（2）相似的方法，由1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率71.8％。
ES-API(m/z):[M+H]+563.2
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.20(d,1H),7.59(d,1H),7.47(d,1H),5.61(s,2H),5.36(t,1H),4.74-4.82(m,2H),3.77(m,1H),3.66(m,1H),3.55-3.60(m,4H),3.20-3.26(m,2H),2.81(s,3H),2.15(m,1H),1.96(m,1H),1.69-1.74(m,7H),1.42(m,1H)。
实施例19：1-[(4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物19）的制备
（1）2-氯甲基-4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-3）的制备
中间体II(C)-5
采用与实施例7（4）相似的方法，由2-乙酰基-3-氨基-5-甲基苯并噻吩和氯乙腈制备，产率77.6％。ES-API(m/z):[M+H]+263.0。
（2）1-[(4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例7（5）相似的方法，由2-氯甲基-4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶和3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率86.1％。ES-API(m/z):[M+H]+643.3。
（3）1-[(4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物19）的制备
化合物19
采用与实施例7（6）相似的方法，由1-[(4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率70.8％。
ES-API(m/z):[M+H]+543.2
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：8.22(d,1H),7.66(s,1H),7.45(d,1H),5.60(s,2H),4.91(m,2H),3.71(m,1H),3.56-3.61(m,4H),3.10-3.15(m,2H),2.96(m,1H),2.72(s,3H),2.46(s,3H),2.00(m,1H),1.91(m,1H),1.72-1.76(m,4H),1.38(m,1H)。
实施例20：1-[(4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物20）的制备
（1）2-氯甲基-4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶（中间体II(C)-6）的制备
中间体II(C)-6
采用与实施例7（4）相似的方法，由2-乙酰基-3-氨基-6-甲氧基苯并噻吩和氯乙腈制备，产率75.8％。ES-API(m/z):[M+H]+279.0。
（2）1-[(4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤的制备
采用与实施例7（5）相似的方法，由2-氯甲基-4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶和3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率82.7％。ES-API(m/z):[M+H]+659.2。
（3）1-[(4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤（化合物20）的制备
化合物20
采用与实施例7（6）相似的方法，由1-[(4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤制备，产率76.0％。
E S-API(m/z):[M+H]+559.2
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：7.96(d,1H),7.51(s,1H),7.06(d,1H),5.62(s,2H),4.92(m,2H),3.82(s,3H),3.70(m,1H),3.56-3.61(m,4H),3.11-3.15(m,2H),2.94(m,1H),2.76(s,3H),2.01(m,1H),1.88(m,1H),1.72-1.76(m,4H),1.41(m,1H)。
生物学评价
实验例：DPP-IV/DPP-8/DPP-9抑制活性的测定
DPP-IV/DPP-8/DPP-9（购自BPS-Bioscience，Cat.80040，80080，80090)为应用杆状病毒表达系统表达并经纯化的纯酶，反应体系在PH=7.5的缓冲溶液（购自BPS-Bioscience,Cat.80300）中进行，酶反应底物为丙氨酸-脯氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素（Ala-Pro-AMC）（购自BPS-Bioscience,Cat.80305）。
DPP-IV/DPP-8/DPP-9可降解底物Ala-Pro-AMC生成产物AMC（7-氨基-4-甲基香豆素），AMC被355nm的紫外光激发产生460nm的发射光。使用Scanlab varioSCAN动态测量AMC在460nm处荧光值的上升速度来测定DPP-IV/DPP-8/DPP-9的活性。
测定方法：将受试化合物（实施例1至实施例20制备的化合物1至化合物20,在0.64~200nmol/L浓度范围内，每隔三倍浓度梯度进行测试）、酶（DPP-IV/DPP-8/DPP-9，初始浓度为0.1ng/μL）和反应缓冲溶液混匀，在37℃预孵15min，加入酶反应底物（初始浓度为5μmol/L）启动反应，连续测定460nm荧光值5min。同时设置不加底物的空白对照组、以DMSO（二甲基亚砜，Dimethyl sulfoxide）替代受试化合物的溶剂对照组、以及BI-1356[其制备方法参见Journal of Medicinal Chemistry,2007，26，6450-6453]阳性对照组。所有反应终体积均为100μL。每个样品浓度3个复孔。
首先计算酶的反应初始期（底物消耗20%以下，底物消耗与时间呈线性）内的荧光强度的增量（单位：RFU/秒），以此代表酶的初速度（酶反应初始期单位时间内产物生成量），然后计算样品各浓度组的活性百分数，公式如下：
其中V样品表示样品各浓度组的初速度，VDMSO表示DMSO组的初速度。
以浓度值为横坐标，活性值为纵坐标，然后采用GRAPHPADPRISM 5软件做剂量-效应曲线拟合，计算得到IC50值。部分式I所示化合物的生物活性测试结果见表1。
表1.部分式I所示化合物对DPP-IV/DPP-8/DPP-9抑制活性
注：“/”表示未进行该化合物的该项药效试验
其中，BI-1356是作为试验的阳性对照而提出的。由表1中的数据可以看出本发明的化合物对DPP-Ⅳ的具有较好的抑制活性，对DPP-8、DPP-9的选择性与BI-1356相当；特别是化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物7、化合物10的DPP-Ⅳ抑制活性明显强于BI-1356，比BI-1356强2～10倍，因此，本发明化合物具有更优的生物活性。
综上所述，本发明的式I化合物能很好地抑制DPP-IV，能够用于治疗、预防以及缓解与DPP-Ⅳ相关的疾病，例如糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症、缺血性心肌炎或血管生成性疾病等疾病。

Claims (20)

1.式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自：
R2选自2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基或2-丁炔-1-基；
R3、R5、R6各自独立的选自氢、卤素原子，直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基、氰基或羟基；
R4选自甲基或三氟甲基；
X独立的选自O或S；
m选自1或2。
2.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R3、R5、R6各自独立的选自氢、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或羟基。
3.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R3、R5、R6各自独立的选自氢、氯原子、甲基、甲氧基、氰基。
4.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R3选自氢、甲基、氰基；
R5选自氢、氯原子、甲基、甲氧基；
R6选自氢、氯原子、甲基、甲氧基。
5.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示的黄嘌呤衍生物选自式I(A)、式I(B)或式I(C)：
其中：R2、R3、R4、R5、R6、m、X的定义同权利要求1中的定义。
6.根据权利要求1至5任何一项所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其选自下列的化合物：
1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(6-氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4，6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；
1-[(4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤。
7.一种制备式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将式II所示的R1取代的卤代甲烷与式IV所示的3-甲基-7-取代-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基胺基)哌啶-1-基]黄嘌呤反应，生成中间体I(a)；
(2)中间体I(a)在适宜酸存在下脱除叔丁氧羰基，得到式I所示的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m的定义同权利要求1中定义；Y为卤素；
所述的适宜酸选自三氟乙酸、甲酸、盐酸、乙酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的适宜酸选自三氟乙酸、盐酸。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的适宜酸为三氟乙酸。
10.式II所示化合物，
其中：R1选自：R3、R5、R6各自独立的选自氢、卤素原子，直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基、氰基或羟基；
R4选自甲基或三氟甲基；
X独立的选自O或S；
Y为卤素；
m选自1或2；
并且当R6为氢时，X不为O。
11.权利要求10所述的式II化合物，其选自II(A)、式II(B)或式II(C)：
其中，R3、R4、R5、R6、X、m的定义同权利要求1中定义；并且当R6为氢时，X不为O。
12.权利要求10所述的式II化合物，其选自以下化合物：
2-氯甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉(中间体II(B)-1)；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉(中间体II(A)-1)；
2-氯甲基-4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶(中间体II(C)-2)；
2-氯甲基-6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶(中间体II(A)-2)；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉(中间体II(A)-3)；
2-氯甲基-6氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉(中间体II(B)-2)；
2-氯甲基-7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉(中间体II(B)-3)；
2-氯甲基-7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉(中间体II(B)-4)；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,6-二甲基喹唑啉(中间体II(A)-4)；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉(中间体II(A)-5)；
2-氯甲基-5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉(中间体II(A)-6)；
2-氯甲基-6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶(中间体II(A)-7)；
2-氯甲基-4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶(中间体II(C)-3)；
2-氯甲基-4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶(中间体II(C)-4)；
2-氯甲基-4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶(中间体II(C)-5)；
2-氯甲基-4-甲基-7-甲氧基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶(中间体II(C)-6)。
13.一种制备式II所示化合物的方法，该方法包括以下步骤：
当R1为时，
将式III(A)所示的R3取代的环烷酮与卤代乙脒盐酸盐在碱性物质存在条件下反应，得到II(A)所示的化合物；
所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠；
当R1为时，
(1)将式III(B)所示的R5取代的7-乙酰氨基茚酮进行水解得到7-氨基-1-茚酮；
(2)将7-氨基-1-茚酮与卤代乙腈环合得到II(B)所示的化合物；
当R1为时，
将式III(C)所示的R6取代的苯并呋喃或苯并噻吩化合物与卤代乙腈环合得到式II(C)所示的化合物；其中，R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1中的定义；
X独立的选自O或S；
并且当R6为氢时，X不为O；
Y为卤素。
14.权利要求13的方法，其中所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠。
15.权利要求13的方法，其中所述碱性物质为碳酸钾。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
17.权利要求1-6任一项所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐或者权利要求16所述的组合物的用途，在用于制备治疗、预防以及缓解与DPP-Ⅳ相关的疾病的药物的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述与DPP-Ⅳ相关的疾病选自糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、缺血性心肌炎或血管生成性疾病。
19.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述与DPP-Ⅳ相关的疾病选自糖尿病和高血糖症。
20.权利要求10至12任一项所述的式II化合物在用于制备权利要求1所述的黄嘌玲衍生物中的用途。
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