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CN103687860A - 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 - Google Patents

作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 Download PDF

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CN103687860A CN201280035347.9A CN201280035347A CN103687860A CN 103687860 A CN103687860 A CN 103687860A CN 201280035347 A CN201280035347 A CN 201280035347A CN 103687860 A CN103687860 A CN 103687860A
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Abstract

本发明是关于式(I)的杂环酰胺衍生物，
Figure DDA0000457727430000011
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y及n如说明书中定义，其制备，及其作为医药学上活性化合物的用途。

Description

作为P2X7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
技术领域
本发明是关于式(I)的杂环酰胺衍生物及其作为药物的用途。本发明还关于相关方面，包括这些化合物的制备方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其为其作为P2X7受体拮抗剂的用途。
背景技术
P2X7受体(P2RX7)属于由细胞外核苷酸、尤其三磷酸腺苷(ATP)活化的P2X离子移变受体家族。P2RX7与其他P2X家族成员的不同之处在于活化其需要高浓度(mM范围)ATP以及其在长期或重复刺激后能够形成大孔隙(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.等人，Science1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.等人，J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在于多种细胞类型上，尤其已知与发炎性及免疫过程有关的细胞。此反映在周边神经系统及中枢神经系统(CNS)中，因为已显示ATP刺激后的单核细胞及微神经胶质细胞的脂多糖S(LPS)激活通过P2RX7介导的机制引起IL1β及其他家族成员(包括IL18)的局部释放及加工。实际上，缺乏P2X7受体的小鼠不能在LPS激活及ATP刺激后释放IL1β，进一步证明P2X7受体在此路径中的作用(Solle,M.,Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。此外，自单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的L-选择素排出、肥大细胞的脱粒反应及淋巴细胞的细胞凋亡均与P2RX7刺激有关。P2RX7也表现于上皮及内皮细胞上(Ferrari,D.,Chiozzi,P.等人，Neuropharmacology1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.,Chen,J.R.等人，Ciba Found Symp.1996,198,149-60及160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除在周边神经系统中的作用外，其通过对突触后及/或突触前中枢及周边神经元及神经胶质的活化，可在CNS内的神经传递中具有重要功能(Deuchars,S.A.,Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.,Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。最近使用原位杂交获得的资料表明P2X7受体mRNA广泛分布于整个大鼠脑部。特定地，注意到高P2X7mRNA表现区域为梨状皮质、海马区、脑桥核及脊髓前角(Yu,Y.,Ugawa,S.等人，Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此存在使用P2X7离子通道阻断剂治疗多种疾病病况的治疗依据。这些疾病包括(但不限于)与中枢神经系统有关的疾病，诸如中风或损伤，及与神经退化及神经发炎有关的疾病，诸如阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、亨庭顿氏病(Huntington's disease)、癫痫症、肌萎缩性侧索硬化、急性脊髓损伤加脑膜炎、睡眠障碍、情绪障碍及焦虑症以及慢性及神经性及发炎性疼痛。此外，包括(但不限于)以下的周边发炎性病症及自体免疫疾病均为与P2X7通道有关的疾病的实例：类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气管过度反应、败血性休克、支气管炎、丝球体肾炎、大肠急躁症、皮肤损伤、肺气肿、2B型肢带型营养不良、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病症候群、动脉粥样硬化、灼伤、脊髓损伤、骨肥厚骨炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、恶性细胞生长及转移、肌胚细胞白血病、糖尿病、外伤、脑膜炎、骨质疏松症、灼伤、缺血性心脏病及静脉曲张和创伤。此外，最近有报告表明P2RX7与慢性、发炎性及神经性疼痛之间的关联性(Chessell,I.P.,Hatcher,J.P.等人，Pain,2005,114(3),386-96)。总而言之，这些发现结果显示P2X7受体在神经元突触传递过程中的作用，以及因此P2X7拮抗剂作为用于治疗神经性疼痛的新颖治疗工具的潜在作用。
鉴于上述观测结果，显著需要可有效用于治疗神经性疼痛、慢性发炎性疼痛、发炎及神经退化性病状的P2X7拮抗剂。
WO2005/111003中揭示一种也为P2X7受体拮抗剂的不同3-胺基二氢呋喃并吡啶衍生物。
发明内容
本发明的多种实施例呈现于下文中：
1)本发明涉及式(I)的杂环酰胺衍生物，
Figure BDA0000457727420000031
其中
n表示1或2；
X与Y中的一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-N-或-C(R6)-；
R1表示氢或甲基且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羟基-甲基或杂环基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至6元饱和碳环；及
R3表示芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代、三取代或四取代，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基组成的群；
或
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基或四氢萘基(尤其为二氢茚基)，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代或三取代(尤其为双取代)，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群(尤其为卤素)；及
R4、R5及R6彼此独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体对称中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另外说明，否则双键处的取代基可呈(Z)-或(E)-组态存在。因此式(I)化合物可呈立体异构体的混合物形式或优选呈纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域熟练的技术人员已知的方式分离。
以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另有明确陈述的定义提供更宽泛或更狭窄的定义，否则意欲一致应用于整个说明书及权利要求书中。
单独或以组合形式使用的术语“烷基”是指含有1至3个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷基。举例而言，(C1-C3)烷基含有1至3个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
在“R2”表示“(C1-C2)烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C2)烷基。这些基团的实例为甲基及乙基。优选为甲基。
在“R4”表示“(C1-C3)烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)烷基。这些基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基。
在“R5”表示“(C1-C3)烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)烷基。这些基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基。
在“R6”表示“(C1-C3)烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)烷基。这些基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基。
在(C1-C3)烷基为芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、杂芳基或杂芳基氧基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)烷基”是指如上文所定义的(C1-C3)烷基。这些基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基及乙基且最优选为甲基。
在(C1-C3)烷基为由R2、R3及其所连接的碳原子形成的二氢茚基或四氢萘基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)烷基”是指如上文所定义的(C1-C3)烷基。这些基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基及乙基且最优选为甲基。
术语“(C1-C2)氘烷基”是指含有一个或两个碳原子的如先前定义的烷基，其中1至5个氢原子由氘置换。这些基团的实例为单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基及五氘乙基。优选为三氘甲基。
单独或以组合形式使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如上文所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷氧基。举例而言，(C1-C3)烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。
在“R4”表示“(C1-C3)烷氧基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)烷氧基。这些基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基。
在“R5”表示“(C1-C3)烷氧基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)烷氧基。这些基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基。
在“R6”表示“(C1-C3)烷氧基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)烷氧基。这些基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基。
在(C1-C3)烷氧基为芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、杂芳基或杂芳基氧基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)烷氧基”是指如上文所定义的(C1-C3)烷氧基。这些基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基。
单独或以组合形式使用的术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
在“R4”表示“(C3-C6)环烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C3-C6)环烷基。这些基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基。
在“R5”表示“(C3-C6)环烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C3-C6)环烷基。这些基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基。
在“R6”表示“(C3-C6)环烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C3-C6)环烷基。这些基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基。
在(C3-C6)环烷基为芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、杂芳基或杂芳基氧基的取代基的情况下，术语“(C3-C6)环烷基”是指如上文所定义的(C3-C6)环烷基。这些基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基。
术语“3至6元饱和碳环”是指环丙基环、环丁基环、环戊基环及环己基环。
单独或以组合形式使用的术语“羟基-(C1-C2)烷基”是指含有一个或两个碳原子的如先前定义的烷基，其中1个氢原子由羟基置换。这些基团的实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基及2-羟基-乙基。优选为羟基-甲基。
单独或以组合形式使用的术语“(C1-C2)烷基羰基”是指烷基-C(O)-基团，其中烷基如先前所定义，其通过羰基碳原子连接至分子的其余部分。术语“(Cx-Cy)烷基羰基”(x及y各为整数)是指烷基中含有x至y个碳原子的如先前定义的烷基羰基。举例而言，(C1-C2)烷基羰基在烷基中含有一个或两个碳原子。烷基-羰基的代表性实例包括甲基羰基及乙基羰基。优选为甲基羰基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子由氟置换。举例而言，(C1-C3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子由氟置换。
在“R4”表示“(C1-C3)氟烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)氟烷基。这些基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
在“R5”表示“(C1-C3)氟烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)氟烷基。这些基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
在“R6”表示“(C1-C3)氟烷基”情况下，该术语是指如上文所定义的(C1-C3)氟烷基。这些基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
在“(C1-C3)氟烷基”为芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、杂芳基或杂芳基氧基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)氟烷基”是指如上文所定义的(C1-C3)氟烷基。这些基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为二氟甲基及三氟甲基且最优选为三氟甲基。
在“(C1-C3)氟烷基”为由R2、R3及其所连接的碳原子形成的二氢茚基或四氢萘基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)氟烷基”是指如上文所定义的(C1-C3)氟烷基。这些基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。优选为二氟甲基及三氟甲基且最优选为三氟甲基。
术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前定义的烷氧基，其中一或多个(且可能所有)氢原子由氟置换。举例而言，(C1-C3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子由氟置换。
在“(C1-C3)氟烷氧基”为芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、杂芳基或杂芳基氧基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)氟烷氧基”是指如上文所定义的(C1-C3)氟烷氧基。这些基团的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选为三氟甲氧基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯且最优选为氯。
在“R4”表示“卤素”情况下，该术语是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯且最优选为氯。
在“R5”表示“卤素”情况下，该术语是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯且最优选为氯。
在“R6”表示“卤素”情况下，该术语是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯且最优选为氯。
在“卤素”为芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基(尤其芳基-甲基)、杂芳基或杂芳基氧基的取代基的情况下，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯且最优选为氯。
在“卤素”为由R2、R3及其所连接的碳原子形成的二氢茚基或四氢萘基的取代基的情况下，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯且最优选为氯。
单独或以任何组合形式使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。优选为苯基。芳基被单取代、双取代、三取代或四取代(优选为双取代或三取代)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基(尤其为(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素及苯氧基)；取代基优选独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)氟烷基、氰基及卤素组成的群(最优选为甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、氰基、氯及氟)。实例为2,4-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、2,4-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2-氯-6-氟-3-甲基-苯基、2,4-二氯-6-环丙基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基、2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基、2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基、2,4-二氯-6-氰基-苯基、2-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基、4-氰基-苯基及4-苯氧基-苯基。其他实例为2-氯-3,6-二氟-苯基、3,6-二氯-2-氟-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氯-3-二氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯-6-羟甲基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2,4-二氯-3-氰基-苯基、2-氯-3-氰基-4-氟-苯基、3-氰基-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-胺甲酰基-苯基及2-氯-3-乙酰基-苯基。优选实例为2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,3-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、2,4-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2,4-二氯-6-环丙基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基及2,4-二氯-6-氰基-苯基。在另一实施例中，最优选实例为2-氯-4-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,4-二氯-6-氟-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2,4-二氯-6-环丙基-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氯-3-二氟甲基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-2-三氟甲基-苯基、2-氯-3-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯-6-羟甲基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-3-氰基-4-氟-苯基及3-氰基-2-三氟甲基-苯基。
单独或以组合形式使用的术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如上文所定义。优选为苯氧基。芳氧基被单取代、双取代、三取代或四取代，其中取代基独立地选自由以下基团组成的群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基(尤其为(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素及苯氧基)；芳氧基优选被双取代或三取代，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基及卤素组成的群。实例为2,4-二氯-苯氧基、3,4-二氯-苯氧基及2,4-二甲基-苯氧基。
术语“芳基-(C1-C2)烷基”是指其中1个氢原子由如先前定义的芳基置换的甲基或乙基。优选为苯甲基。芳基-(C1-C2)烷基的芳基部分被单取代、双取代、三取代或四取代(优选被单取代、双取代或三取代且最优选被双取代)，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基(最优选为卤素)。实例为2-(4-氟苯基)-乙基及2,4-二氯-苯甲基。
术语“芳基-甲基”是指其中1个氢原子由如先前定义的芳基置换的甲基。优选为苯甲基。芳基-甲基的芳基部分被单取代、双取代、三取代或四取代(优选被双取代或三取代且最优选被双取代)，其中取代基独立地选自由以下组成的群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素及苯氧基；取代基优选独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群(最优选为卤素)。实例为2,4-二氯-苯甲基。
单独或以组合形式使用的术语“杂芳基”是指含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元单环或双环芳环。优选为含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫(优选为氧及氮)的杂原子(优选为1个或2个杂原子)的5元或6元单环芳环。这些杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、　啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。优选实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。最优选为异噁唑基、吡唑基及吡啶基。杂芳基独立地被单取代、双取代、三取代或四取代(优选被单取代或双取代且最优选被单取代)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基(尤其为(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素及苯氧基)；取代基优选独立地选自由(C1-C3)烷基及卤素组成的群(最优选为甲基及氯)。这些被取代的杂芳基的实例为3-甲基-异噁唑基(尤其为3-甲基-异噁唑-5-基)、5-甲基-吡唑基(尤其为5-甲基-1H-吡唑-1-基)及2-氯-吡啶基(尤其为2-氯-吡啶-3-基)。优选实例为3-甲基-异噁唑基(尤其为3-甲基-异噁唑-5-基)及2-氯-吡啶基(尤其为2-氯-吡啶-3-基)。
单独或以组合形式使用的术语“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如上文所定义。如“杂芳基氧基”中所用术语“杂芳基”优选是指含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫(优选为氧及氮)的杂原子(优选为1个或2个杂原子)的5元或6元单环芳环。这些杂芳基氧基的实例为呋喃基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻吩基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基、吡嗪基氧基、吲哚基氧基、异吲哚基氧基、苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并噁唑基氧基、苯并异噁唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并异噻唑基氧基、苯并三唑基氧基、苯并[2,1,3]噁二唑基氧基、苯并[2,1,3]噻二唑基氧基、苯并[1,2,3]噻二唑基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、噌啉基氧基、喹唑啉基氧基、喹喏啉基氧基及酞嗪基氧基。优选实例为呋喃基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻吩基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基及吡嗪基氧基。最优选为吡啶基氧基。杂芳基氧基独立地被单取代、双取代、三取代或四取代(优选被单取代或双取代且最优选被双取代)，其中取代基独立地选自由以下基团组成的群：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基(尤其为(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素及苯氧基)；取代基优选独立地选自由(C1-C3)烷基及卤素组成的群(最优选为甲基)。这种被取代的杂芳基的实例为2,6-二甲基-吡啶基氧基(尤其为2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)。
单独或以组合形式使用的术语“杂环基-甲基”是指1个氢原子由杂环基置换的甲基；单独或以组合形式使用的术语“杂环基”是指由含有1个或2个选自氮(优选)、氧及硫的杂原子(优选1个杂原子)的5至7个环成员(优选5个或6个环成员)形成的饱和单环部分，应了解，杂环基不含2个硫原子。杂环基的硫原子可呈氧化形式，亦即呈亚砜或磺酰基形式。这些杂环基的实例为吡咯啶基(优选)、咪唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基及二噁烷基。杂环基-甲基的优选实例为吡咯啶基-甲基(尤其为吡咯啶-1-基-甲基)及哌啶基-甲基(尤其为哌啶-1-基-甲基)；最优选为吡咯啶基-甲基(尤其为吡咯啶-1-基-甲基)。
2)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2；
X与Y中的一者表示-N-或-N(O)-(尤其为-N-)且另一者表示-N-或-C(R6)-；
R1表示氢且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基或羟基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至6元(尤其3至5元)饱和碳环；及
R3表示被双取代或三取代的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及卤素组成的群；或芳族部分被卤素单取代或双取代的芳基-(C1-C2)烷基；
或
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基，该二氢茚基的芳族部分被卤素单取代或双取代(尤其双取代)；及
R4、R5及R6彼此独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基、三氟甲基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
3)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2；
X与Y中的一者表示-N-或-N(O)-(尤其为-N-)且另一者表示-N-或-C(R6)-；
R1表示氢且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基或羟基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示被双取代或三取代的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基及卤素组成的群；
或
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基，该二氢茚基的芳族部分被卤素单取代或双取代(尤其双取代)；
R4表示氢、(C1-C3)烷基或卤素；
R5表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基或三氟甲基；及
R6表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
4)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2；
X与Y中的一者表示-N-或-N(O)-(尤其为-N-)且另一者表示-N-或-C(R6)-；
R1表示氢；
R2表示氢、甲基或羟基-甲基(尤其为氢)；
R3表示被双取代或三取代的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群；
R4表示氢、(C1-C3)烷基或卤素；
R5表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基或三氟甲基(尤其为氢、(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基)；及
R6表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
5)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2；
X表示-N-或-N(O)-；
Y表示-C(R6)-或-N-(尤其为-C(R6)-)；
R1表示氢或甲基且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羟基-甲基或杂环基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至6元饱和碳环；及
R3表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代、三取代或四取代，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基组成的群；
或
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基或四氢萘基(尤其为二氢茚基)，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代或三取代(尤其双取代)，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素(尤其为卤素)组成的群；及
R4、R5及R6彼此独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
6)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其也为式(IP)化合物
Figure BDA0000457727420000151
其中
n表示1或2；
R1及R2独立地表示氢或甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至6元饱和碳环；及
R3表示芳基、芳氧基、芳基-甲基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代、三取代或四取代，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素及苯氧基组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
7)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2；
X表示-N-或-N(O)-；
Y表示-C(R6)-或-N-(尤其为-C(R6)-)；
R1表示氢且R2表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示被双取代或三取代的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及卤素组成的群；或芳族部分被卤素单取代或双取代的芳基-(C1-C2)烷基；
或
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基，该二氢茚基的芳族部分被卤素单取代或双取代(尤其双取代)；及
R4、R5及R6彼此独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
8)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2；
X表示-N-；
Y表示-C(R6)-或-N-；
R1表示氢且R2表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示被双取代或三取代的芳基，其中取代基独立地选自由甲基、乙基、环丙基、羟基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯组成的群；
或
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基，该二氢茚基的芳族部分被氯双取代；
R4表示氢；
R5表示氢或甲基；及
R6表示氢、甲基或氯；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
9)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2；
X表示-C(R6)-；
Y表示-N-或-N(O)-；
R1表示氢；
R2表示氢或甲基；
R3表示被双取代或三取代的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、环丙基、羟基-甲基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群(尤其为(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素)；
R4、R5及R6彼此独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
10)本发明的另一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
n表示1或2(尤其为1)；
X表示-C(R6)-；
Y表示-N-或-N(O)-；
R1表示氢；
R2表示氢；
R3表示被双取代或三取代的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群(尤其为甲基、三氟甲基及氯)；
R4表示氢、(C1-C3)烷基或卤素；
R5表示氢、(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基；
R6表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
11)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)或6)中任一者的化合物，其中
n表示1或2；
R1及R2独立地表示氢或甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示芳基、芳基-甲基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代、三取代或四取代，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素及苯氧基组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
12)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)或6)中任一者的化合物，其中
n表示1或2；
R1及R2表示氢；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示被单取代、双取代、三取代或四取代的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(尤其环丙基)、(C1-C3)氟烷基(尤其三氟甲基)、氰基及卤素组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
13)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)或5)至7)中任一者的化合物，其中
n表示1或2；
R1及R2表示氢；及
R3表示被双取代或三取代的芳基(尤其苯基)，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、环丙基、三氟甲基、氰基及卤素组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
14)本发明的另一实施例是关于实施例1)至13)中任一者的化合物，其中
n表示1；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
15)本发明的另一实施例是关于实施例1)至13)中任一者的化合物，其中
n表示2；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
16)本发明的另一实施例是关于实施例1)至5)、7)、8)、14)或15)中任一者的化合物，其中
X表示-N-且Y表示-C(R6)-或-N-；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
17)本发明的另一实施例是关于实施例1)至5)、7)、8)、14)或15)中任一者的化合物，其中
X表示-N-且Y表示-C(R6)-；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
18)本发明的另一实施例是关于实施例1)至5)、7)、8)、14)或15)中任一者的化合物，其中
X表示-N-且Y表示-N-；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
19)本发明的另一实施例是关于实施例1)至4)、14)或15)中任一者的化合物，其中
X表示-C(R6)-或-N-且Y表示-N-；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
20)本发明的另一实施例是关于实施例1)至4)、9)、10)、14)或15)中任一者的化合物，其中
X表示-C(R6)-且Y表示-N-；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
21)本发明的另一实施例是关于实施例1)至4)、14)或15)中任一者的化合物，其中
X与Y中的一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-C(R6)-；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
22)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)、7)、8)或14)至21)中任一者的化合物，其中
R1表示氢且R2表示氢、甲基、乙基或羟基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示被双取代或三取代的苯基，其中取代基独立地选自由甲基、乙基、环丙基、羟基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯组成的群；
或
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基，该二氢茚基的芳族部分被氯双取代；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
23)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)或14)至21)中任一者的化合物，其中
R1表示氢或甲基且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羟基-甲基或杂环基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代、三取代或四取代，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及卤素组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
24)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)、7)、8)或14)至21)中任一者的化合物，其中
R1表示氢且R2表示氢、甲基、乙基或羟基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示被双取代或三取代的苯基，其中取代基独立地选自由甲基、乙基、环丙基、羟基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
25)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)或14)至21)中任一者的化合物，其中
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基或四氢萘基(尤其为二氢茚基)，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代或三取代(尤其双取代)，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群(尤其为卤素)；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
26)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)、7)或14)至21)中任一者的化合物，其中
R1表示氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基，该二氢茚基的芳族部分被卤素单取代或双取代(尤其双取代)；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
27)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)、6)、11)、14)至21)或23)中任一者的化合物，其中
R1及R2独立地表示氢或甲基；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
28)本发明的另一实施例是关于实施例1)至24)中任一者的化合物，其中
R1及R2表示氢；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
29)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)至8)、11)、12)或14)至24)中任一者的化合物，其中
R1及R2表示氢；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
30)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)至8)、11)、12)或14)至24)中任一者的化合物，其中
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至5元饱和碳环；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
31)本发明的另一实施例是关于实施例1)至26)中任一者的化合物，其中
R1表示氢；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
32)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)、7)、8)或14)至24)中任一者的化合物，其中
R2表示氢、甲基、乙基、三氘甲基或羟基-甲基(尤其为氢、甲基、乙基或羟基-甲基)；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
33)本发明的另一实施例是关于实施例1)至9)、11)或14)至24)中任一者的化合物，其中
R2表示氢或甲基；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
34)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)、14)至21)或23)中任一者的化合物，其中
R2表示三氘甲基；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
35)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)、14)至21)或27)至34)中任一者的化合物，其中
R3表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的芳族部分独立地被单取代、双取代、三取代或四取代，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
36)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)、14)至21)或27)至34)中任一者的化合物，其中
R3表示被双取代、三取代或四取代的苯基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及卤素组成的群；芳族部分独立地被卤素单取代或双取代的苯基-甲基或苯基-乙基；被单取代或双取代的杂芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基及卤素组成的群；或被(C1-C3)烷基单取代或双取代的杂芳基氧基；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
37)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)、6)、11)、14)至21)或27)至34)中任一者的化合物，其中
R3表示独立地被单取代、双取代或三取代(尤其双取代或三取代)的芳基或杂芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(尤其环丙基)、(C1-C3)氟烷基(尤其三氟甲基)、氰基及卤素组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
38)本发明的另一实施例是关于实施例1)、5)、6)、11)、12)、14)至21)或27)至34)中任一者的化合物，其中
R3表示被单取代、双取代或三取代(尤其双取代或三取代)的芳基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(尤其环丙基)、(C1-C3)氟烷基(尤其三氟甲基)、氰基及卤素组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
39)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)至7)、11)至21)、23)或27)至34)中任一者的化合物，其中
R3表示被双取代或三取代的芳基(尤其苯基)，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、环丙基、三氟甲基、氰基及卤素组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
40)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)至8)、11)至24)或27)至34)中任一者的化合物，其中
R3表示另外被单取代或双取代的2-氯-苯基，其中取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、环丙基、三氟甲基、氰基及卤素组成的群(且尤其选自甲基、乙基、环丙基、三氟甲基、氯及氟)；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
41)本发明的另一实施例是关于实施例1)至3)、5)、7)、8)、14)至24)或27)至34)中任一者的化合物，其中
R3表示被双取代或三取代的苯基，其中取代基独立地选自由甲基、乙基、环丙基、羟基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟及氯组成的群；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
42)本发明的另一实施例是关于实施例1)至5)、7)或9)至41)中任一者的化合物，其中
R4表示氢、(C1-C3)烷基或卤素(尤其为氢、甲基或氯)；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
43)本发明的另一实施例是关于实施例1)至5)或7)至41)中任一者的化合物，其中
R4表示氢；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
44)本发明的另一实施例是关于实施例1)至4)或11)至43)中任一者的化合物，其中
R5表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基或三氟甲基；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
45)本发明的另一实施例是关于实施例1)至5)或7)至43)中任一者的化合物，其中
R5表示氢或甲基；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
46)本发明的另一实施例是关于实施例1)至4)或9)至45)中任一者的化合物，其中
R6表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基或卤素；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
47)本发明的另一实施例是关于实施例1)至5)或7)至45)中任一者的化合物，其中
R6表示氢、甲基或氯；
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
48)本发明的另一实施例是关于实施例1)至47)中任一者的化合物，其中立体对称中心的绝对组态是如式(ISt1)中所描绘
Figure BDA0000457727420000251
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
49)本发明的另一实施例是关于实施例6)、11)至15)、27)至30)或37)至40)中任一者的化合物，其中立体对称中心的绝对组态是如式(ISt1-P)中所描绘
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
50)本发明的另一实施例是关于实施例1)至47)中任一者的化合物，其中立体对称中心的绝对组态是如式(ISt2)中所描绘
Figure BDA0000457727420000261
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
51)本发明的另一实施例是关于实施例6)、11)至15)、27)至30)或37)至40)中任一者的化合物，其中立体对称中心的绝对组态是如式(ISt2-P)中所描绘
Figure BDA0000457727420000262
及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
52)如实施例1)中定义的式(I)化合物优选是选自由以下组成的群：
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-邻甲苯基-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-对甲苯基-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(3,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
1-(2,4-二氯-苯基)-环丙烷甲酸(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-酰胺；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-环戊烷甲酸(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-异丁酰胺；
3-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-乙基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-环丙基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,3-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
1-(2,4-二氯-苯基)-环丙烷甲酸(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-环戊烷甲酸(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-酰胺；
2-(2-氯-吡啶-3-基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙酰胺；
3-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙酰胺；
2-(2,3-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；及
2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
或这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)；
应了解，对于任一种以上列举的化合物，未特定指定的立体对称中心可呈绝对(R)组态或绝对(S)组态；举例而言，2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶核心结构的3位或3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶核心结构的4位处的立体对称中心可呈绝对(R)组态或绝对(S)组态。应注意，含有一个以上立体对称中心的化合物可在各立体对称中心(其未特定指定)处呈绝对(R)组态或绝对(S)组态；例如列举为2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺的化合物可为(S)-2-(4-氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺、(S)-2-(4-氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺、(R)-2-(4-氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺、(R)-2-(4-氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺或其任何混合物。
53)另外如实施例1)中定义的式(I)化合物优选是选自由以下组成的群：
2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3,6-二氯-2-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-羟基-丙酰胺；
2-氯-3-[(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-吡咯啶-1-基-丙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟-苯基)-丁酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丁酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-2-三氘甲基-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙酰胺；
(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
2-(2-氯-4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-羟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(7-环丙基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(7-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-氰基-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5,6-二氢-呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(5,6-二氢-呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-基)-乙酰胺；
2-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3-氰基-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-二氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(7-氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
5,7-二氯-N-(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-环丙基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；
N-(6-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(6-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺；
5-氯-N-(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
5-氯-N-((R)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺；
5-氯-N-((S)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；及
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
或这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)；
应了解，对于任一种以上列举的化合物，未特定指定的立体对称中心可呈绝对(R)组态或绝对(S)组态；举例而言，2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶或2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶核心结构的3位或5,6-二氢-呋喃并[2,3-c]哒嗪核心结构的5位处的立体对称中心可呈绝对(R)组态或绝对(S)组态。应注意，含有一个以上立体对称中心的化合物可在各立体对称中心(其未特定指定)处呈绝对(R)组态或绝对(S)组态；例如列举为2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-羟基-丙酰胺的化合物可为(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羟基-丙酰胺、(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羟基-丙酰胺、(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羟基-丙酰胺、(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-羟基-丙酰胺或其任何混合物。
本发明也包括同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，除一或多个原子由具有相同原子序数但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子置换外，这些化合物均与式(I)化合物相同。同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范畴内。用更重的同位素2H(氘)取代氢可使代谢稳定性更大，从而例如增加活体内半衰期或减少所需剂量，或可引起细胞色素P450酶抑制降低，从而例如改良安全型态。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅由一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未被同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体，类似于下文所描述的方法制备。
术语“医药学上可接受的盐”是指无毒性的无机酸或有机酸及/或无机碱或有机碱的加成盐，参见例如“Salt selection forbasic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
当复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物时，其也是指单一化合物、盐或其类似物。
实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用作药剂。特别地，式(I)化合物调节P2X7受体，亦即其充当P2X7受体拮抗剂，且适用于预防或治疗与P2X7受体活化有关的疾病，诸如疼痛；神经退化性及神经发炎性疾病；骨骼及关节疾病；气管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮肤病；腹部及胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自体免疫及过敏性病症；及其他具有发炎性或免疫学组分的病症。
特别是，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗疼痛。疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及过劳有关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热有关的疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经性疼痛；内脏疼痛；与流行性感冒或其他病毒感染有关的疼痛；与癌症及肿瘤侵袭有关的疼痛；关节及骨骼疼痛；非典型面部疼痛；与偏头痛、牙痛及痛经有关的疼痛；头痛，包括紧张性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血有关的疼痛；与肠道机能失调症有关的疼痛；交感维持性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法有关的疼痛；及外科手术后疼痛。
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性下背疼痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、肌肉纤维疼痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛及由物理创伤、截肢、幻肢症候群、脊髓手术、癌症、毒素或慢性发炎病状引起的疼痛。此外，神经性疼痛病状包括与正常非痛感有关的疼痛，诸如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝)、触觉敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后痛感(动、静、热或冷的异常疼痛)、有害刺激敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、刺激移除后持续痛感(痛觉过度)或选择性感觉路径缺乏或不足(痛觉减退)。
慢性关节疼痛病状尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及青少年关节炎。
与肠道机能失调症有关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛及大肠急躁症。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗神经退化性及神经发炎性疾病。神经退化性及神经发炎性疾病包括阿兹海默氏病及其他痴呆病症，包括(但不限于)库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)及新变异型库贾氏病(nvCJD)；肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性；多发性硬化及其他脱髓鞘症候群；脑动脉粥样硬化及血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；亨庭顿氏病；路易体性痴呆(Lewy Body dementia)；及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗骨骼及关节疾病。骨骼及关节疾病包括关节炎，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病；椎间盘退化；颞下颌关节退化；骨骼再造疾病，诸如骨质疏松症、佩吉特氏病(Paget's disease)或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合性结缔组织病症；脊椎关节病；牙周病，诸如牙周炎；与骨关节炎/骨性关节病有关或包括骨关节炎/骨性关节病的关节炎，原发与继发于例如先天性髋部发育不良；子宫颈及腰脊椎炎；斯蒂尔氏病(Still's disease)；血清反应阴性脊椎关节病，包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎及未分化脊椎关节病；脓毒性关节炎及其他感染引起的关节病及骨骼病症，诸如结核，包括波茨氏病(Potts'disease)及庞科特氏症候群(Poncet's syndrome)；急性及慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐痛风、焦磷酸钙沈积病及与钙磷灰石有关的肌腱、黏液囊及滑膜发炎；白塞氏病(Behcet'sdisease)；原发性及继发性休格连氏症候群(Sjogren's syndrome)；全身性硬化症及局限性硬皮病；全身性红斑狼疮、混合性结缔组织疾病及未分化结缔组织疾病；发炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；风湿性多肌痛；青少年关节炎，包括任何关节分布的特发性发炎性关节炎及相关症候群，及风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、彻奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎及与病毒感染、过敏性反应、嗜冷球蛋白及副蛋白质有关的血管炎；家族性地中海热(Familial Mediterranean fever)、穆-韦二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)及家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池氏病(Kikuchi disease)；及药物诱发的关节疼痛、肌腱炎及肌病，包括营养不良及其他发炎性肌病。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗气管阻塞性疾病。气管阻塞性疾病包括间歇性与持续性以及所有严重程度的哮喘，包括支气管性、过敏性、内源性及外源性哮喘、运动诱发、药物诱发(包括阿斯匹林(aspirin)及NSAID诱发)及粉尘诱发的哮喘，以及其他气管过度反应起因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性及嗜伊红血球性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊肿性纤维化；类肉瘤病；农夫肺(farmer's lung)及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐源性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化并发抗赘生疗法及慢性感染，包括肺结核及曲菌病及其他真菌感染；肺移值并发症；肺血管结构的血管炎性及血栓性病症，及肺高血压；止咳活性，包括治疗与气管的发炎性及分泌性病状有关的慢性咳嗽及医原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管舒缩性鼻炎；常年性及季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉热)；鼻息肉病；及急性病毒感染，包括普通感冒，及由呼吸道融合性病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)及腺病毒引起的感染。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗心血管疾病。心血管疾病包括动脉粥样硬化，其影响冠状动脉及周边循环；心包炎；心肌炎；发炎性及自体免疫性心肌病，包括心肌肉状瘤；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎及主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)；血管炎；及近端及周边静脉病症，包括静脉炎及血栓症，包括深静脉栓塞及静脉曲张并发症。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗眼病。眼病包括睑炎；结膜炎，包括常年性及春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫性、退化性或发炎性病症；眼炎，包括交感性眼炎；类肉瘤病；及眼感染，包括病毒、真菌及细菌感染。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗皮肤病。皮肤病包括牛皮癣、皮肤灼伤、异位性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮肤病，及迟发型过敏性反应；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化性萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤肉状瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、毒性红斑、皮肤嗜伊红血球增多、斑形脱发、男性型秃发、斯威特氏症候群(Sweet's syndrome)、韦-克二氏症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；传染性与非传染性蜂窝组织炎；脂层炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤性皮肤癌及其他发育不良病变；及药物诱发的病症，包括固定性药疹。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗腹部及胃肠道疾病。腹部及胃肠道疾病包括肝炎，包括自体免疫性、酒精性及病毒性肝炎；肝纤维化及硬化；胆囊炎；急性与慢性胰脏炎；非炎性腹泻；舌炎、齿龈炎、牙周炎；食道炎，包括逆流性食道炎；嗜伊红血球性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒症；腹腔疾病，肠激躁病/症候群，及与食物有关的过敏，其可产生远离肠的影响，例如偏头痛、鼻炎或湿疹；同种异体移植排斥反应，包括例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性及慢性同种异体移植排斥反应；及慢性移植物抗宿主疾病。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗泌尿生殖疾病。泌尿生殖疾病包括男性及女性肾炎，包括间质性肾炎及丝球体肾炎；肾病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(间质性)膀胱炎及杭纳氏溃疡(Hunner'sulcer)；急性及慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及输卵管炎；阴唇阴道炎；佩罗尼氏病(Peyronie's disease)；及勃起困难。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗癌症。癌症治疗包括治疗脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、肠癌及结肠癌、胃癌、胰脏癌、皮肤癌及骨髓癌(包括白血病)及淋巴组织增生系统癌症，诸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；包括预防及治疗转移性疾病及肿瘤复发，及肿瘤伴生症候群。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗其他自体免疫及过敏性病症。其他自体免疫及过敏性病症包括桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜伊红血球性筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群(hyper-IgE syndrome)及抗磷脂症候群。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗其他具有发炎性或免疫学组分的病症。其他具有发炎性或免疫学组分的病症包括后天性免疫不全症候群(AIDS)、麻疯病、塞扎里症候群(Sezary syndrome)及肿瘤伴生症候群。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗情绪障碍、抑郁症、睡眠障碍及焦虑症。
此外，实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适于预防或治疗损伤诱发的创伤及脊髓损伤。
实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适于预防或治疗选自以下疾病及病症的群中的一者、若干者或所有的疾病：
1)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及过劳有关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热有关的疼痛；肌肉骨胳疼痛；下背及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经性疼痛；内脏疼痛；与流行性感冒或其他病毒感染有关的疼痛；与癌症及肿瘤侵袭有关的疼痛；关节及骨骼疼痛；非典型面部疼痛；与偏头痛、牙痛及痛经有关的疼痛；头痛，包括紧张性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血有关的疼痛；与肠道机能失调症有关的疼痛；交感维持性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法有关的疼痛；及外科手术后疼痛；
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性下背疼痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、肌肉纤维疼痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛及由物理创伤、截肢、幻肢症候群、脊髓手术、癌症、毒素或慢性发炎病状引起的疼痛。此外，神经性疼痛病状包括与正常非痛感有关的疼痛，诸如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝)、触觉敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后痛感(动、静、热或冷的异常疼痛)、有害刺激敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、刺激移除后持续痛感(痛觉过度)或选择性感觉路径缺乏或不足(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病状尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及青少年关节炎；
与肠道机能失调症有关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛及大肠急躁症；
2)神经退化性及神经发炎性疾病，诸如阿兹海默氏病及其他痴呆病症，诸如(但不限于)库贾氏病(CJD)及新变异型库贾氏病(nvCJD)；淀粉样变性；肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化及其他脱髓鞘症候群；脑动脉粥样硬化及血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；亨庭顿氏病；路易体性痴呆；及帕金森氏病；
3)骨骼及关节疾病，诸如关节炎，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病；椎间盘退化；颞下颌关节退化；骨骼再造疾病，诸如骨质疏松症、佩吉特氏病或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合性结缔组织病症；脊椎关节病；牙周病，诸如牙周炎；白塞氏病；原发性及继发性休格连氏症候群；全身性硬化症及侷限性硬皮病；全身性红斑狼疮、混合性结缔组织疾病及未分化结缔组织疾病；发炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；风湿性多肌痛；青少年关节炎，包括任何关节分布的特发性发炎性关节炎及相关症候群，及风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎、彻奇-斯全司症候群、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎及与病毒感染、过敏性反应、嗜冷球蛋白及副蛋白质有关的血管炎；穆-韦二氏症候群及家族性爱尔兰热、菊池氏病；及药物诱发的关节疼痛、肌腱炎及肌病；
4)气管阻塞性疾病，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊肿性纤维化；肺气肿；类肉瘤病；农夫肺及相关疾病；肺纤维化，包括纤维化并发肺结核；及与气管的发炎性及分泌性病状有关的慢性咳嗽；
5)心血管疾病，诸如发炎性及自体免疫性心肌病；
6)眼病，诸如影响视网膜的退化性或发炎性病症；
7)皮肤病，诸如牛皮癣、皮肤灼伤、异位性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮肤病；及盘状红斑狼疮；
8)腹部及胃肠道疾病，诸如肝纤维化及硬化；胆囊炎；急性与慢性胰脏炎；克罗恩氏病；结肠炎，包括溃疡性结肠炎；及肠激躁病/症候群；
9)泌尿生殖疾病，诸如肾炎，包括间质性肾炎及丝球体肾炎；肾病症候群；及膀胱炎，包括急性及慢性(间质性)膀胱炎；及
10)其他自体免疫及过敏性病症，诸如桥本甲状腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜伊红血球性筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群及抗磷脂症候群。
实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐最优选适于预防或治疗选自以下疾病及病症的群中的一者、若干者或所有的疾病：
1)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及过劳有关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热有关的疼痛；肌肉骨胳疼痛(优选)；下背及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经性疼痛(优选)；内脏疼痛；与流行性感冒或其他病毒感染有关的疼痛；与癌症及肿瘤侵袭有关的疼痛；关节及骨骼疼痛；非典型面部疼痛；与偏头痛、牙痛及痛经有关的疼痛；头痛，包括紧张性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血有关的疼痛；与肠道机能失调症有关的疼痛；交感维持性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法有关的疼痛；及外科手术后疼痛；
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性下背疼痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、肌肉纤维疼痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛及由物理创伤、截肢、幻肢症候群、脊髓手术、癌症、毒素或慢性发炎病状引起的疼痛。此外，神经性疼痛病状包括与正常非痛感有关的疼痛，诸如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝)、触觉敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后痛感(动、静、热或冷的异常疼痛)、有害刺激敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、刺激移除后持续痛感(痛觉过度)或选择性感觉路径缺乏或不足(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病状尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及青少年关节炎；
与肠道机能失调症有关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛及大肠急躁症；
2)类风湿性关节炎及骨关节炎；
3)慢性阻塞性肺病(COPD)；及
4)克罗恩氏病。
本发明还关于实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物的用途，其是用于制备供治疗及/或预防上述疾病的医药组合物。
本发明还关于实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物的医药学上可接受的盐及医药组合物及调配物。
本发明的医药组合物含有至少一种作为活性剂的实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)及视情况选用的载剂及/或稀释剂及/或佐剂。
实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠(尤其诸如经口)投药或非经肠投药(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
可以任何本技术领域普通的技术人员熟知的方式(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[LippincottWilliams&Wilkins出版])，通过使所描述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及视情况存在的其他有治疗价值的物质与适合的无毒、惰性、治疗学上相容固体或液体载剂物质及(若需要)常用医药佐剂一起形成盖伦投药剂型(galenical administration form)来实现医药组合物的制备。
本发明还关于一种预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含投与个体医药学上活性量的实施例1)至53)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
具体实施方式
在适当及适宜情况下，本文中任何对式(I)、(IP)、(ISt1)、(ISt2)、(ISt1-P)或(ISt2-P)的化合物的提及应理解为还提及这些化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。关于式(I)化合物所指示的优选情况当然就实际的情形适用于式(IP)、式(ISt1)、式(ISt2)、式(ISt1-P)及式(ISt2-P)的化合物以及式(I)、式(IP)、式(ISt1)、式(ISt2)、式(ISt1-P)及式(ISt2-P)的化合物的盐及医药学上可接受的盐。相同情况也适用于作为药剂的这些化合物、含有这些化合物作为活性成分的医药组合物或这些化合物用于制造供治疗根据本发明的疾病的药剂的用途。
除非关于温度使用，否则在本申请案中数值“X”前的术语“约”(或“大约”)是指自X减10%X延伸至X加10%X的区间，且优选是指自X减5%X延伸至X加5%X的区间。在温度的特定情况下，在本申请案中温度“Y”前的术语“约”(或“大约”)是指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选是指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。此外，如本文中所用术语“室温”(RT)是指约25℃的温度。
当字词“在…之间”用于描述数值范围时，应了解，所述范围的端点明确包括于该范围中。举例而言，若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此是指端点40℃及80℃包括于该范围中；或若变量定义为在1与4之间的整数，则此是指变量为整数1、2、3或4。
式(I)化合物可由下文给出的方法、实例中给出的方法或类似方法制备。最优选反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本技术领域普通技术人员通过常规最优选化程序确定。
若未另外说明，则通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y及n是如关于式(I)所定义。其他所用缩写定义于实验部分中。
在一些情况下，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y及n可能与以下流程中说明的集合不兼容，因此将需要使用保护基(PG)。此项技术中已熟知保护基的使用(参见例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。为达成此论述的目的，假设这些保护基按需要在适当位置处。
制备式(I)化合物：
可通过在溶剂(如DCM、THF或DMF)中，优选在室温与45℃之间的温度下，使用标准酰胺偶合试剂(诸如HOBt/EDC.HCl、TBTU或HOAt)及碱(如DIPEA)，使胺(II)与酸(III)反应来制备式(Ia)化合物(流程1)。
流程1：合成式(Ia)化合物
可通过在溶剂(诸如DCM或THF)中，在0℃与45℃之间的温度下，用适合氧化剂(诸如3-氯过苯甲酸)氧化式(Ia)化合物(其中X或Y表示N且另一者表示C(R6))来制备式(Ib)及(Ic)的化合物(其中X或Y表示N(O)且另一者表示C(R6))。
Figure BDA0000457727420000491
流程2：合成式(Ib)及(Ic)的化合物
式(II)化合物若未购得，则可根据以下流程中概述的程序制备。
可通过在溶剂(如二甲氧基乙烷或DMF)中，在适合碱(诸如NaH)存在下，优选在45℃与80℃之间的温度下，以羧酸酯衍生物(IV)(其中Z为溴或氯)为起始物质，与乙醇酸乙酯进行烷基化/缩合反应顺序来制备式(IIa)化合物(其中n表示1)。可通过在适合溶剂(如水或THF)中，在酸(诸如HCl)存在下加热来脱去相应的β-羟基酯(V)的羧基以形成酮(VI)。可使用标准条件，诸如O-甲基羟基胺，在适合溶剂(如MeOH或EtOH)中，视情况在碱(诸如NaOAc)存在下，优选在室温与60℃之间的温度下，通过缩合来制备酮肟(VII)。可例如在溶剂(如EtOH或NH3/MeOH溶液)中，在适合催化剂(诸如Pd/C或阮尼镍(Raney Nickel))存在下，通过催化氢化来还原以形成式(IIa)的胺。替代地，可在室温与60℃之间的温度下，在溶剂(如THF)中，在还原剂(诸如BH3)存在下，进行还原(流程3)。
替代地，可自酮肟(VII)(其中R4及/或R5表示卤素)，通过(1)优选在室温与100℃之间的温度下，在溶剂(诸如EtOH或二噁烷)中，在适合碱(诸如K2CO3)及钯催化剂(如四(三苯基膦)钯)存在下，与相应的硼酸衍生物(诸如乙基硼酸或环丙基硼酸)进行铃木型偶合反应(Suzuki type coupling reaction)，及(2)所得酮肟部分(VIIa)在上述条件下还原，两步合成式(IIa)化合物(其中R4及/或R5表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基)(流程3)。
替代地，可自酮肟(VII)(其中R4及/或R5表示卤素)，通过(1)使用例如NaOMe或NaOEt且在适合溶剂(诸如MeOH或EtOH)中在40℃与90℃之间的温度下加热进行芳族亲核取代；及(2)所得酮肟部分(VIIa)在上述条件下还原，两步合成式(IIa)化合物(其中R4及/或R5表示(C1-C3)烷氧基)(流程3)。
式(IV)化合物若未购得，则可根据本技术领域熟练的技术人员已知的程序制备。举例而言，当R4、R5及/或R6表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基时，这些化合物可通过适当式(VIII)的卤化物(其中Z优选为氯且Ra表示卤素，优选为溴)的铃木型偶合制备。若R4、R5及/或R6表示(C1-C3)烷氧基，则式(IV)化合物可在上述条件下通过芳族亲核取代自式(VIII)化合物(其中Z优选为氯且Ra表示卤素，优选为溴或氯)获得。
式(IV)化合物(其中R4、R5及/或R6表示(C1-C3)氟烷基)可购得，或可优选在室温与90℃之间的温度下，在溶剂(诸如NMP或DMF)中，在适合催化剂系统(如CuI/KF)存在下，使用三氟甲基三甲基硅烷或2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸，通过芳族三氟甲基化自适当式(VIII)的卤化物(其中Z优选为氯且Ra表示卤素，优选为碘或溴)制备。
流程3：合成式(IIa)化合物，其中n表示1
可通过氧化/氯化反应顺序，自酮肟(VIIb)以两个步骤制备式(IIb)化合物，其中Y表示N且X表示C(R6)，其中R6表示氯。可在0℃与45℃之间的温度下，在溶剂(诸如DCM或THF)中，用适合氧化剂(诸如3-氯过苯甲酸)进行氧化。接着可使用标准条件，诸如磷酰氯，在溶剂(诸如DCM)中，优选在0℃与45℃之间的温度下，对中间物N-氧化物进行氯化。可在室温与60℃之间的温度下，在溶剂(如THF)中，用还原剂(诸如BH3)将酮肟(VIIc)还原为相应胺(IIb)(流程4)。
可通过使用醇盐(诸如NaOMe或NaOEt)且在40℃与90℃之间的温度下在适合溶剂(诸如MeOH或EtOH)中加热进行式(VIIc)化合物的芳族亲核取代来制备式(IIc)化合物，其中Y表示N且X表示C(R6)，其中R6表示(C1-C3)烷氧基。可如先前流程3中关于合成式(IIa)化合物所描述的来还原酮肟(VIId)(其中Rb表示(C1-C3)烷基)以形成相应胺(IIc)(流程4)。
可通过在上述条件下式(VIIc)化合物的铃木型偶合形成式(VIIe)化合物(其中Rc表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基)来制备式(IId)化合物，其中Y表示N且X表示C(R6)，其中R6表示(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基。可如先前流程3中关于合成式(IIa)化合物所述进行最终还原以形成胺(IId)(流程4)。
流程4：合成式(IIb)、(IIc)及(IId)的化合物
类似地，可使用与流程4中所呈现相同的合成策略，以式(VII)化合物(其中X表示N且Y表示C(R6)，其中R6表示氢)为起始物质制备式(II)化合物，其中X表示N且Y表示C(R6)，其中R6表示(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素。
可自醛(IX)(其中Z为溴或氯)，通过优选在-78℃与室温之间的温度下，在溶剂(如THF)中，在碱(诸如LDA)存在下，使用EtOAc进行烷基化，形成β-羟基酯(X)来制备式(IIe)化合物，其中n表示2。可优选在-78℃与45℃之间的温度下，在溶剂(诸如THF或Et2O)中，使用还原剂(如LiAlH4、LiBH4、二异丁基氢化铝或BH3)还原酯部分以形成相应二醇(XI)。可通过优选在室温与80℃之间的温度下，在溶剂(诸如tBuOH)中，用碱(如tBuOK)处理，使二醇(XI)转化为式(XII)的羟基衍生物。可使用诸如DPPA，优选在0℃与室温之间的温度下，在溶剂(如甲苯或THF)中，在DBU存在下的条件，通过叠氮化，自式(XII)化合物制备叠氮化物(XIII)。可例如在溶剂(诸如EtOH)中，在适合催化剂(诸如Pd/C)存在下，通过催化氢化来还原叠氮化物(XIII)以形成相应胺(IIe)。替代地，可优选在大约室温的温度下，在溶剂(诸如THF/H2O)中，使用PPh3，通过施陶丁格型反应(Staudinger type reaction)使叠氮化物部分转化为胺(流程5)。
流程5：合成式(IIe)化合物，其中n表示2
式(IX)化合物若未购得，则可根据本技术领域熟练的技术人员已知的程序制备。举例而言，可自羧酸酯衍生物(IV)(上文在流程3中描述的)，通过(1)在-78℃与室温之间的温度下，在溶剂(诸如THF或DCM)中，使用适合还原剂(诸如二异丁基氢化铝)进行还原来制备醛(IX)，其中R4、R5及/或R6表示(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)氟烷基或(C1-C3)烷氧基。且根据需要接着(2)优选在大约室温的温度下，在溶剂(诸如DCM)中，使用适合氧化剂(诸如重铬酸二吡锭或迪斯-马丁试剂(Dess Martin's reagent))氧化相应的醇(流程6)。
替代地，可使用上文关于铃木型偶合、芳族三氟甲基化作用及芳族亲核取代所提及的条件，自式(XIV)化合物(其中Ra表示卤素，Z优选为氯且Rc表示具有适合保护基的被保护醛部分(诸如缩醛))制备式(IX)化合物(流程6)。
Figure BDA0000457727420000531
流程6：合成式(IX)化合物
式(III)化合物若未购得，则可根据以下流程7中所概述或如实验部分中所描述的程序制备。
苯胺(XV)(其中R3表示芳基)若未购得，则可根据本技术领域熟练的技术人员已知的程序制备。
可自苯胺衍生物(XV)，通过在溶剂(如CH3CN)中，使用Cu(II)盐(如CuCl2)、亚硝酸叔丁酯及1,1-二氯乙烯进行米尔文型芳化反应(Meerwein arylation type reaction)，接着在MeOH中在甲醇钠存在下回流，接着用浓硫酸处理(优选在室温与90℃之间的温度下)来制备式(XVI)化合物，其中R3表示芳基且R表示甲基、乙基或叔丁基。
可自R3含有碘或溴取代基的式(XVI)化合物，优选在室温与100℃之间的温度下，在溶剂(诸如NMP)中，在适合催化剂(如四(三苯基膦)钯)存在下，使用Zn(CN)2进行钯催化的氰化反应来制备R3含有腈取代基的式(XVI)化合物。
替代地，可自R3含有甲酰胺取代基的式(XVI)化合物，优选在0℃与室温之间的温度下，在溶剂(诸如DCM)中，在Et3N存在下，使用三氟甲烷磺酸酐作为脱水剂进行脱水反应来制备R3含有腈取代基的式(XVI)化合物。
替代地，可以式(XVII)的相应羧酸(例如苯甲酸或吡啶甲酸)为起始物质，通过阿恩特-艾斯特尔特同系化反应(Arndt-Eistert homologation)制备式(XVI)化合物。可使用含乙二酰氯的DCM，接着优选在-5℃与室温之间的温度下，在溶剂(诸如THF或乙醚)中，用(三甲基硅烷基)重氮甲烷处理来制备相应的α-重氮酮。优选在0℃与室温之间的温度下，在醇(诸如MeOH)存在下，使用银(I)(诸如苯甲酸银)进行沃夫重排(Wolff rearrangement)，得到所需酯衍生物(XVI)(流程7)。
替代地，可以式(XVIII)的相应卤化物R3-Z为起始物质(其中Z为氯或碘且R3表示芳基或杂芳基)，优选在室温与100℃之间的温度下，在溶剂(诸如THF或二噁烷)中，在适合催化剂(如四(三苯基膦)钯)存在下，使用锌试剂(诸如氯化(2-叔丁氧基-2-侧氧基乙基)锌)，通过钯催化的根岸型偶合(Negishi type coupling)制备式(XVI)化合物。
替代地，式(XVIII)的卤化物R3-Z(其中卤素Z可优选为溴或氟且R3表示杂芳基)可通过丙二酸酯加成/脱羧基顺序转化为式(XVI)化合物。可优选在0℃与室温之间的温度下，在溶剂(诸如DMF或NMP)中，在适合碱(诸如NaH)存在下，使用丙二酸酯(诸如丙二酸甲酯)进行丙二酸酯加成。可通过在DCM或二氯乙烷中，在酸(诸如TFA或HCl)存在下加热二酯来脱羧基。
可以卤化物R3-Z(XVIII)(其中Z优选为溴或碘且R3为芳基)为起始物质，通过(1)使用标准条件进行海克型偶合反应(Hecktype coupling reaction)或铃木型偶合反应，及(2)所得肉桂酸酯衍生物在大约室温的温度下在适合溶剂(诸如EtOH或EtOAc)中在催化剂(诸如钯)存在下进行氢化，两步制备式(XVI)化合物(其中R3为芳基-甲基)。铃木反应可例如优选在室温与100℃之间的温度下，在溶剂(诸如EtOH或二噁烷)中，在适合碱(诸如K2CO3)及钯催化剂(如四(三苯基膦)钯)存在下用乙烯基硼酸衍生物(诸如2-乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯)进行。海克偶合反应可例如优选在室温与100℃之间的温度下，在溶剂(诸如DMF)中，在碱(诸如Et3N)及适合钯催化剂(如四(三苯基膦)钯)存在下用丙烯酸甲酯进行。
可以卤化物R3-Z(XVIII)(其中Z优选为溴或碘且R3为芳基)为起始物质，通过(1)使用标准条件进行海克型偶合反应，及(2)所得不饱和羧酸酯衍生物在大约室温的温度下在适合溶剂(诸如EtOH或EtOAc)中在催化剂(诸如钯)存在下进行氢化反应，两步制备式(XVI)化合物(其中R3为芳基-乙基)。海克偶合反应可例如优选在室温与100℃之间的温度下，在溶剂(诸如DMF或CH3CN)中，在碱(诸如Et3N)及适合钯催化剂(如四(三苯基膦)钯)存在下用3-丁烯酸甲酯进行。
替代地，可以卤化物R3-Z(XVIII)(其中Z优选为溴或碘且R3为芳基)为起始物质，使用相应的三烷基硼烷(诸如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-丁酸甲酯)，优选在室温与100℃之间的温度下，在溶剂(诸如THF或DMF)中，在碱(如K3PO4)及适合钯催化剂(如二氯(二苯基膦基二茂铁)-钯)存在下，通过铃木交叉偶合程序制备式(XVI)化合物(其中R3为芳基-乙基)。
可通过优选在0℃与90℃之间的温度下，在适合溶剂(诸如丙酮或DMF)中，在碱(如K2CO3)存在下，用溴乙酸酯衍生物烷基化相应的羟基芳基或羟基杂芳基衍生物来制备式(XVI)化合物(其中R3为芳氧基或杂芳基氧基)。
使用标准条件，诸如含NaOH或LiOH的水与适合有机溶剂系统(诸如MeOH、EtOH或THF)的混合物，使酯(XVI)(其中R表示甲基或乙基)水解，得到相应的式(III)化合物(其中R1及R2表示氢)(流程7)。
可在大约室温的温度下，在适合溶剂(如DCM)中，使用TFA进行酯(XVI)(其中R表示tBu)的水解。
替代地，可以苯甲醛(XIX)(其中R3为芳基)为起始物质，使用丙二酸衍生物(如丙二酸)，优选在室温与100℃之间的温度下，在胺(如哌啶/吡啶)存在下，通过克诺文诺盖尔型缩合反应(Knoevenagel type condensation reaction)制备式(III)化合物(其中R1及R2表示氢且R3为芳基-甲基)。接着可使所形成的肉桂酸酯衍生物在以上所提及的条件下氢化。
可例如自式(XVIII)化合物(其中R3含有羧酸取代基)，通过使用N,O-二甲基羟基胺形成相应魏因勒布酰胺(Weinreb amide)，随后优选在-78℃与室温之间的温度下，在适合溶剂(诸如THF)中，用格林纳试剂(Grignard reagent)(如溴化甲基镁或溴化乙基镁)处理来制备式(III)化合物(其中R3含有(C1-C2)烷基羰基取代基)。
可以R1及R2为氢的式(III)化合物或式(XVI)化合物为起始物质，通过优选在-78℃与室温之间的温度下，在适合有机溶剂(诸如THF或DMF)中，在碱(如NaH、tBuOK或LDA)存在下，用碘甲烷或碘乙烷或二卤代烷(诸如1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷)进行烷基化来合成R1与R2中至少一者不为氢的式(III)化合物(流程7)。
可以式(XVI)化合物为起始物质，优选在大约室温的温度下，在溶剂(如DMSO或二噁烷)中，使用三聚甲醛，由碱(诸如DBU或NaHCO3)催化，通过羟甲基化反应来合成式(III)化合物(其中R1为氢且R2为羟基-甲基)。
可以式(XVI)化合物为起始物质，通过(1)优选在室温与100℃之间的温度下，在适合溶剂(如DMSO或DMF)中，在碱(诸如K2CO3、NaOMe或NaH)存在下，使用三聚甲醛进行缩合反应，及(2)所得丙烯酸酯衍生物与相应的杂环(诸如吡咯啶)在0℃与室温之间的温度下在适合溶剂(如THF)中进行迈克尔加成反应(Michaeladdition reaction)，来合成式(III)化合物(其中R1为氢且R2为杂环基-甲基)(流程7)。
Figure BDA0000457727420000571
流程7：合成式(III)化合物
可自酮(XX)(其中R表示诸如卤素的取代基且m表示1、2或3)，通过(1)优选在0℃与室温之间的温度下，在适合溶剂(如二甲氧基乙烷或EtOH)中，在碱(诸如tBuOK)存在下，使用TosMIC进行还原氰化，形成式(XXI)化合物，及(2)通过优选在40℃与100℃之间的温度下在酸(诸如HCl及/或AcOH)存在下加热腈进行水解，两步制备式(IIIa)化合物(其中R1为氢且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基或四氢萘基)(流程8)。
流程8：合成式(IIIa)化合物
实验部分
缩写(如本文及以上描述中所用)
Figure BDA0000457727420000581
Figure BDA0000457727420000591
所用表征方法
NMR：Brucker Avance400，400MHz；化学位移是相对于所用溶剂以ppm表示；多重性：s=单峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽峰，耦合常数以Hz表示。
LC-MS：具有Agilent1100二元泵及DAD的ThermoFinnigan MSQ Surveyor MS。条件：溶离剂：A：H2O+0.04%TFA；B：CH3CN；梯度：5%B→95%B；运行时间：1.5分钟；流动速率：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以分钟表示；
LC-MS(A)：管柱Waters XBridge C18，2.5μm，4.6×30mm
LC-MS(B)：管柱Waters Atlantis T3，5μm，4.6×30mm
LC-MS(C)：管柱Zorbax SB-aq，3.5μm，4.6×50mm
条件：LC-MS(D)：溶离剂：A：H2O+13mmol/LNH4OH；B：CH3CN；梯度：5%B→95%B；运行时间：1.5分钟；流动速率：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以分钟表示；管柱Waters XBridge C18，2.5μm，4.6×50mm。
LC-MS：Waters Acquity UPLC(ACQ-CM，-ACQ-BSM-ACD-SM)
条件：LC-MS(E)：溶离剂：A：H2O+0.05%v/v甲酸；B：CH3CN+0.045%v/v甲酸；梯度：2%B→98%B；运行时间：2分钟；流动速率：1.2mL/min；检测：UV214nm+ELSD及MS；管柱Acquity UPLC CSH C181.7μm，2.1×50mm。
条件：LC-MS(F)：溶离剂：A：H2O+0.05%v/vTFA；B：CH3CN+0.045%v/v TFA；梯度：2%B→98%B；运行时间：2分钟；流动速率：1.2mL/min；检测：UV214nm+ELSD及MS；管柱Acquity UPLC CSH C181.7μm，2.1×50mm。
所用纯化方法
使用Merck硅胶60(0.063-0.200mm)或使用来自Biotage的预填充滤筒(SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM)进行管柱层析(CC)(方法G)。
制备型LC-MS(正相)：流动速率：40mL/min。检测：UV-Vis及/或MS。
管柱：Macherey-Nagel Nucleosil SiOH，10μM，21×100mm
溶离剂：A=庚烷，B=EtOAc，C=MeOH
条件(H)：
Figure BDA0000457727420000611
条件(I)：
Figure BDA0000457727420000612
制备型LC-MS(逆相)：流动速率：75mL/min。检测：UV-Vis及/或MS。
XBridge：管柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm
酸性：溶离剂：A=具有0.5%甲酸的H2O，B=CH3CN
碱性：溶离剂：A=具有0.125%NH4OH的H2O，B=CH3CN
非极性梯度：30%B→95%B经过3.5分钟，接着95%B经过2.5分钟
正常梯度：20%B→95%B经过4分钟，接着95%B经过2分钟
极性梯度：10%B→95%B经过4分钟，接着95%B经过2分钟
高极性梯度：5%B→50%B经过3分钟，接着50%B→95%B经过1分钟，且最终95%B经过2分钟
极高极性梯度：0%B经过1分钟，接着0%B→20%B经过2.5分钟，接着20%B→95%B经过0.5分钟，且最终95%B经过2分钟
用于纯化实例的方法：
酸性 碱性
非极性梯度 (J) (K)
正常梯度 (L) (M)
极性梯度 (N) (P)
通过制备型手性HPLC将外消旋体分离为其对映异构体。
以下实例说明本发明，但绝不限制其范畴。
制备前驱体及中间物：
A.1合成羧酸衍生物(III)
A.1.1合成2,4-二氯苯胺(一般程序)
在0℃下向相应的苯胺(11.3mmol)于50mL CH3CN中的溶液中添加NCS(22.6mmol)。15分钟后，移除冷却浴且在室温下搅拌反应物2小时，接着加热至40℃隔夜。添加10%Na2S2O3水溶液且混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机层通过MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC，使用庚烷/EtOAc纯化粗物质，得到所需2,4-二氯苯胺衍生物。
2,4-二氯-6-乙基苯胺
自2-乙基苯胺制备；
LC-MS(A):tR=0.89min;[M+CH3CN+H]+:231.10。
2,4-二氯-6-环丙基苯胺
自2-环丙基苯胺制备；
LC-MS(A):tR=0.92min;[M+H]+:202.13。
A.1.2合成3-胺基-2-氯苯甲酰胺
向3-胺基-2-氯苯甲酸(5.8mmol)于12mL DCM中的溶液中添加3.0mL DIPEA、HOBT(7.0mmol)及EDC.HCl(7.0mmol)，接着添加0.67mL NH3水溶液(13M)。混合物在室温下搅拌隔夜，接着添加EtOAc且混合物用水、NaHCO3饱和水溶液及盐水萃取。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的所需化合物。
LC-MS(A):tR=0.17min;[M+H]+:170.96。
A.1.3合成乙酸3,5-二氯-2-碘苯甲酯
加热1-(溴甲基)-3,5-二氯-2-碘苯(1.29mmol)[WO2011/027156]及乙酸钠(9.91mmol)于4mL AcOH中的混合物至100℃，保持1小时，接着使其达到80℃，保持20小时。混合物用DCM稀释且用水及盐水萃取。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(9/1)进行纯化，得到呈白色固体状的所需化合物。
LC-MS(A):tR=0.97min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.77(d,1H),7.44(d,1H),5.08(s,2H),2.13(s,3H)。
A.1.4合成3-溴-2-氯-6-氟苯甲腈
A.1.4.1合成3-溴-2-氯-6-氟苯甲酰胺
使用与3-胺基-2-氯苯甲酰胺(A.1.2)类似的方法，用3-溴-2-氯-6-氟苯甲酸替代3-胺基-2-氯苯甲酸，制备此化合物；
LC-MS(A):tR=0.52min;[M+H]+:253.81。
A.1.4.2合成3-溴-2-氯-6-氟苯甲腈
在0℃下向3-溴-2-氯-6-氟苯甲酰胺(3.56mmol)于50mL DCM中的溶液中相继添加1.5mL Et3N及三氟甲磺酸酐(7.11mmol)。移除冰浴且在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，添加水且混合物用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的所需化合物。
LC-MS(A):tR=0.80min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.23(dd,1H),7.56(t,1H)。
A.1.5合成2-氯-1-碘-3-(三氟甲氧基)苯
在-78℃下向1-氯-2-(三氟甲氧基)苯(2.54mmol)于10mL THF中的溶液中添加1.42mL n-BuLi(2.5M己烷溶液)。40分钟后，添加碘(2.8mmol)于2.5mL THF中的溶液且在室温下持续搅拌隔夜。反应物在冷却下用水淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(4/1)进行纯化，得到呈无色油状的所需化合物(呈区位异构体混合物，作为主要产物)。
LC-MS(A):tR=0.99min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.98(dd,1H),7.70(dd,1H),7.21(t,1H)。
A.1.6合成1-(3-溴-2-氯苯基)乙酮
A.1.6.1合成3-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在0℃下向3-溴-2-氯苯甲酸(1.79mmol)于12mL THF中的溶液中添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.32mmol)、EDC.HCl(4.29mmol)及吡啶(2.68mmol)。移除冷却浴且在室温下持续搅拌隔夜。反应物用DCM稀释且用水、NH4Cl饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液萃取，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷至EtOAc进行纯化，得到呈无色油状的所需化合物。
LC-MS(C):tR=0.76min;[M+H]+:277.90。
A.1.6.2合成1-(3-溴-2-氯苯基)乙酮
在0℃下向3-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.71mmol)于7mL THF中的溶液中添加MeMgBr溶液(4.31mmol，3M Et2O溶液)。1小时后移除冷却浴且在室温下持续搅拌隔夜。反应物在冷却下用水及NH4Cl饱和水溶液淬灭。混合物用EtOAc(3次)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(85/15)进行纯化，得到呈无色油状的所需化合物。
LC-MS(C):tR=0.84min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.91(d,1H),7.65(d,1H),7.39(t,1H),2.58(s,3H)。
A.1.7合成3-溴-2,6-二氯苯甲腈
A.1.7.1合成3-胺基-2,6-二氯苯甲腈
在微波条件下，2,6-二氯-3-硝基苯甲腈(1.38mmol)及SnCl2二水合物(4.15mmol)于3mL DMF中的溶液加热至100℃，保持10分钟。反应混合物用水稀释，用1M NaOH碱化至pH11-12且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.78min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.36(d,1H),7.07(d,1H)。
A.1.7.2合成3-溴-2,6-二氯苯甲腈
向1mL浓硫酸中逐份添加亚硝酸钠(1.38mmol)。在完全溶解后，在0℃下添加3-胺基-2,6-二氯苯甲腈(1.24mmol)于2.5mL冰乙酸中的溶液。在0℃下30分钟后，缓慢添加预先冷却的CuBr(2.76mmol)于0.5mL HBr(48%于H2O中)中的溶液。在0℃下搅拌反应物45分钟，接着在室温下搅拌45分钟。混合物用水淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的所需产物。
LC-MS(C):tR=0.90min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.15(d,1H),7.70(d,1H)。
A.1.8合成3-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈
2-溴-6-氟苯甲腈(2.06mmol)及KCN(4.12mmol)于2.5mLDMSO中的溶液加热至85℃，保持5小时，接着在室温下搅拌隔夜且再加热至90℃，保持5小时。混合物冷却至室温，用10%Na2CO3水溶液淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(5/1)进行纯化，得到呈白色固体状的所需化合物；
LC-MS(C):tR=0.87min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.27(d,1H),8.16(d,1H),7.79(t,1H)。
A.1.9合成1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)苯
A.1.9.1合成2-氯-1-(二氟甲基)-3-硝基苯
在室温下搅拌2-氯-3-硝基苯甲醛(1.08mmol)及Deoxo-FluorTM(3.23mmol)于1mL DCM中的溶液隔夜。反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2次)及盐水萃取。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(85/15)进行纯化，得到呈黄色油状的所需化合物；
LC-MS(C):tR=0.85min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.25(d,1H),8.02(d,1H),7.78(t,1H),7.35(t,1H)。
A.1.9.2合成2-氯-3-(二氟甲基)苯胺
在密闭小瓶中，2-氯-1-(二氟甲基)-3-硝基苯(0.43mmol)及SnCl2二水合物(0.86mmol)于1mL EtOH中的溶液加热至110℃，保持6分钟。在室温下，混合物用水稀释，用1M NaOH溶液碱化至pH13-14且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.77min;[M+CH3CN+H]+:219.13。
A.1.9.3合成1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)苯
在0℃下向CuBr2(0.557mmol)于1mL CH3CN中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(0.669mmol)，随后添加2-氯-3-(二氟甲基)苯胺(0.372mmol)于1mL CH3CN中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物70分钟。接着混合物用1M HCl溶液淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈橙色油状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.91min;[M+CH3CN+H]+:282.25。
A.1.10合成酯(一般程序A)
向CuCl2(11mmol)于90mL CH3CN中的悬浮液中添加tBuONO(15mmol)，接着逐滴添加1,1-二氯乙烯(146mmol)。缓慢添加相应的苯胺(8mmol)于10mL CH3CN中的溶液。在室温下搅拌5小时后，反应物用20%盐酸水溶液淬灭且用EtOAc萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥。在移除溶剂后，粗物质再溶解于50mLMeOH中。在添加9mL30%NaOMe的MeOH溶液后，混合物回流5小时。接着，添加1.8mL浓硫酸且混合物再加热至回流，保持1小时。在真空中浓缩后，所得固体分配于水与DCM之间。水相用DCM萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥。通过CC，使用庚烷/EtOAc进行纯化，得到所需酯衍生物。
2,4-二氯-6-甲基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-甲基苯胺制备；
LC-MS(A):tR=0.90min;1H NMR(CDCl3)δ:7.28(s,1H),7.12(s,1H),3.83(s,2H),3.72(s,3H),2.32(s,3H)。
2,4-二氯-6-乙基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-乙基苯胺制备；
LC-MS(A):tR=0.95min;1H NMR(CDCl3)δ:7.29(s,1H),7.14(s,1H),3.85(s,2H),3.72(s,3H),2.64(q,2H),1.22(t,3H)。
2,4-二氯-6-环丙基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-环丙基苯胺制备；
LC-MS(A):tR=0.96min;1H NMR(CDCl3)δ:7.28(s,1H),7.02(s,1H),4.05(s,2H),3.73(s,3H),1.89(m,1H),0.98(m,2H),0.68(m,2H)。
2,4-二氯-6-三氟甲基苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-三氟甲基苯胺制备；
LC-MS(A):tR=0.93min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.11(s,1H),7.88(s,1H),3.97(s,2H),3.65(s,3H)。
2,4-二氯-6-碘苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-碘苯胺制备；
LC-MS(A):tR=0.95min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.99(s,1H),7.75(s,1H),4.04(s,2H),3.66(s,3H)。
2-氯-3-胺甲酰基苯基乙酸甲酯
自3-胺基-2-氯苯甲酰胺制备；
LC-MS(A):tR=0.42min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.90(brs,1H),7.57(brs,1H),7.45(m,1H),7.35(m,2H),3.86(s,2H),3.36(s,3H)。
A.1.11合成酯(一般程序B)
在-5℃下向甲酸(7.66mmol)于25mL DCM中的混合物中相继添加乙二酰氯(11.5mL)及几滴DMF。在室温下搅拌2小时后，在真空中移除溶剂且残余物再溶解于42mL THF中。在添加三甲基硅烷基重氮甲烷(17.2mmol，2M己烷溶液)时混合物冷却至-5℃且反应混合物经2小时升温至室温。在真空中蒸发溶剂后，通过CC，使用庚烷/EtOAc纯化粗物质。分离的α-重氮酮溶解于39mL MeOH中，添加苯甲酸银(3.3mmol)，接着逐滴添加11mL Et3N，同时在冰浴中冷却。在室温下搅拌黑色溶液1天，在真空中浓缩且通过CC，使用庚烷/EtOAc纯化，得到所需酯衍生物。
2,4-二氯-6-氟苯基乙酸甲酯
自2,4-二氯-6-氟苯甲酸制备；
LC-MS(A):tR=0.85min;1H NMR(CDCl3)δ:7.07(s,1H),7.04(s,1H),3.80(s,2H),3.72(s,3H)。
A.1.12合成酯(一般程序C)
向相应的卤化物(0.979mmol)、Pd(dba)2(0.049mmol)及Q-Phos(0.049mmol)于2.5mL THF中的混合物中添加2.15mL氯化2-叔丁氧基-2-侧氧基乙基锌(0.5M Et2O溶液)。反应混合物用氩气冲洗，接着加热至70℃，保持6小时。在真空中浓缩溶剂后，残余物溶解于EtOAc中且用水及盐水萃取。有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩且通过CC，使用庚烷/EtOAc纯化，得到所需酯衍生物。
2-氯-4-(三氟甲基)苯基乙酸叔丁酯
自3-氯-4-碘三氟甲苯制备；
LC-MS(A):tR=1.02min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.87(s,1H),7.71(d,1H),7.65(d,1H),3.83(s,2H),1.41(s,9H)。
2-氯-4-氰基苯基乙酸叔丁酯
自4-溴-3-氯苯甲腈制备；
LC-MS(A):tR=0.89min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.06(d,1H),7.82(dd,1H),7.62(d,1H),3.83(s,2H),1.40(s,9H)。
3-氯-2-(三氟甲基)苯基乙酸叔丁酯
自2-溴-6-氯三氟甲苯制备；
LC-MS(A):tR=0.98min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.62(m,2H),7.43(d,1H),3.89(m,2H),1.38(s,9H)。
2-(2-乙酰氧基甲基)-4,6-二氯苯基乙酸叔丁酯
自乙酸3,5-二氯-2-碘苯甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.99min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.66(d,1H),7.48(dd,1H),5.11(s,2H),3.77(s,2H),2.03(s,3H),1.39(s,9H)。
2-氯-3-氰基-4-氟苯基乙酸叔丁酯
自3-溴-2-氯-6-氟苯甲腈制备；
LC-MS(A):tR=0.89min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.85(dd,1H),7.56(t,1H),3.82(s,2H),1.40(s,9H)。
2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基乙酸叔丁酯
自2-氯-1-碘-3-(三氟甲氧基)苯制备；
LC-MS(A):tR=1.02min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.61(dd,1H),7.43(m,2H),3.73(s,2H),1.39(s,9H)。
3-乙酰基-2-氯苯基乙酸叔丁酯
自1-(3-溴-2-氯苯基)乙酮制备；
LC-MS(C):tR=0.91min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.54(m,2H),7.40(t,1H),3.77(s,2H),2.56(s,3H),1.41(s,9H)。
2,4-二氯-3-氰基苯基乙酸叔丁酯
自3-溴-2,6-二氯苯甲腈制备；
LC-MS(C):tR=0.96min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.77(d,1H),7.47(d,1H),3.83(s,2H),1.40(s,9H)。
3-氰基-2-(三氟甲基)苯基乙酸叔丁酯
自3-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈制备；
LC-MS(C):tR=0.94min;[M+H]+:286.27。
2-氯-3-(二氟甲基)苯基乙酸叔丁酯
自1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)苯制备；
LC-MS(C):tR=0.96min;[M+H]+:276.18。
A.1.13合成2,4-二氯-6-氰基苯基乙酸甲酯
使2,4-二氯-6-碘苯基乙酸甲酯(0.95mmol)、Zn(CN)2(0.95mmol)及四(三苯基膦)钯(0.05mmol)于1.5mL无水NMP中的混合物脱气且在密闭小瓶中在氩气下加热至110℃，保持2.5小时。反应混合物冷却至室温，用10%Na2CO3水溶液淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC，使用庚烷/EtOAc(9/1)进行纯化，得到呈黄色油状的所需产物。
LC-MS(A):tR=0.80min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.15(s,1H),8.12(s,1H),4.03(s,2H),3.68(s,3H)。
A.1.14合成2-氯-3-氰基苯基乙酸甲酯
在0℃下向2-氯-3-胺甲酰基苯基乙酸甲酯(0.35mmol)于5mLDCM中的溶液中相继添加0.15mL Et3N及三氟甲磺酸酐(0.70mmol)。移除冰浴且在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，添加水且混合物用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的所需化合物。
LC-MS(A):tR=0.68min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.94(m,1H),7.79(m,1H),7.55(t,1H),3.95(s,2H),3.65(s,3H)。
A.1.15合成2-(2,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯
向2,4-二氯苯基乙酸甲酯(1.38mmol)及三聚甲醛(1.45mmol)于2.7mL DMSO中的悬浮液中添加NaHCO3(0.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着用水淬灭。混合物用1M HCl溶液中和且用EtOAc(2次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷至庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈无色油状的所需化合物；
LC-MS(B):tR=0.77min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.64(d,1H),7.46(m,2H),5.14(t,1H),4.18(m,1H),3.92(m,1H),3.72(m,1H),3.62(s,3H)。
A.1.16合成2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸甲酯
A.1.16.1合成2-(2,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯
向2,4-二氯苯基乙酸甲酯(4.62mmol)于9mL DMSO中的溶液中添加三聚甲醛(4.85mmol)及NaOMe(0.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着倾入冰冷水中。混合物用1M HCl溶液中和且用甲苯(3次)萃取。合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1至8/2)进行纯化，得到呈无色油状的所需化合物；
LC-MS(A):tR=0.89min;1H NMR(CDCl3)δ:7.43(d,1H),7.27(d,1H),7.22(s,1H),6.56(d,1H),5.81(d,1H),3.80(s,3H)。
A.1.16.2合成2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸甲酯
在0℃下向2-(2,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯(0.70mmol)于2mLTHF中的溶液中添加吡咯啶(0.77mmol)。在0℃下搅拌反应混合物50分钟，用DCM稀释且用水洗涤。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈微粉红色油状的所需化合物；
LC-MS(B):tR=0.56min;[M+H]+:302.28。
A.1.17合成羧酸衍生物(一般程序A)
向相应的酯(4.9mmol)于15mL MeOH中的溶液中添加LiOH(14.7mmol)于1mL H2O中的溶液。在室温下搅拌隔夜后，移除MeOH且残余物溶解于水中。pH值调节至pH1，滤出沈淀且在真空中干燥，得到所需衍生物。
2,4-二氯-6-甲基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-甲基苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.74min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.6(brs,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),3.74(s,2H),2.29(s,3H)。
2,4-二氯-6-乙基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-乙基苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.79min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.5(brs,1H),7.46(s,1H),7.29(s,1H),3.75(s,2H),2.63(q,2H),1.12(t,3H)。
2,4-二氯-6-环丙基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-环丙基苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.81min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.5(brs,1H),7.45(s,1H),7.08(s,1H),3.92(s,2H),1.95(m,1H),0.94(m,2H),0.68(m,2H)。
2,4-二氯-6-三氟甲基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-三氟甲基苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.78min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.8(brs,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),3.86(s,2H)。
2,4-二氯-6-氰基苯基乙酸
自2,4-二氯-6-氰基苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.65min;1H NMR((CD3)2SO)δ:13.0(brs,1H),8.12(s,1H),8.10(s,1H),3.92(s,2H)。
2,4-二氯-6-氟苯基乙酸
自2,4-二氯-6-氟苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.70min;1H NMR(CDCl3)δ:7.11(s,1H),7.08(s,1H),3.87(s,2H)。
2-氯-3-氰基苯基乙酸
自2-氯-3-氰基苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.53min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.6(brs,1H),7.91(m,1H),7.77(m,1H),7.53(t,1H),3.84(s,2H)。
2-氯-3-胺甲酰基苯基乙酸
自2-氯-3-胺甲酰基苯基乙酸甲酯制备；
LC-MS(A):tR=0.30min;[M+H]+:214.01。
2-(2,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸
自2-(2,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯制备；
LC-MS(B):tR=0.64min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.6(brs,1H),7.62(d,1H),7.45(m,2H),5.04(brs,1H),4.09(t,1H),3.89(m,1H),3.71(m,1H)。
2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸
自2-(2,4-二氯苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙酸甲酯制备；
LC-MS(B):tR=0.50min;[M+H]+:288.28。
A.1.18合成羧酸衍生物(一般程序B)
向相应的酯(0.44mmol)于1mL DCM中的溶液中添加TFA(0.44mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应物用10%Na2CO3水溶液淬灭且用DCM萃取。水层的pH值调节至pH1-2且用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到所需衍生物。
2-氯-4-(三氟甲基)苯基乙酸
自2-氯-4-(三氟甲基)苯基乙酸叔丁酯制备；
LC-MS(A):tR=0.73min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.6(brs,1H),7.87(s,1H),7.68(m,2H),3.84(s,2H)。
2-氯-4-氰基苯基乙酸
自2-氯-4-氰基苯基乙酸叔丁酯制备；
LC-MS(A):tR=0.56min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.6(brs,1H),8.06(d,1H),7.81(dd,1H),7.63(d,1H),3.84(s,2H)。
3-氯-2-(三氟甲基)苯基乙酸
自3-氯-2-(三氟甲基)苯基乙酸叔丁酯制备；
LC-MS(A):tR=0.69min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.5(brs,1H),7.62(m,2H),7.44(d,1H),3.90(m,2H)。
2-(2-乙酰氧基甲基)-4,6-二氯苯基乙酸
自2-(2-乙酰氧基甲基)-4,6-二氯苯基乙酸叔丁酯制备；
LC-MS(D):tR=0.55min;[M-H]-:275.03。
2-氯-3-氰基-4-氟苯基乙酸
自2-氯-3-氰基-4-氟苯基乙酸叔丁酯制备
LC-MS(D):tR=0.49min;[M-H]-:212.10。
2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基乙酸
自2-氯-3-(三氟甲氧基)苯基乙酸叔丁酯制备
LC-MS(D):tR=0.57min;[M-H]-:253.12。
3-乙酰基-2-氯苯基乙酸
自3-乙酰基-2-氯苯基乙酸叔丁酯制备
LC-MS(D):tR=0.41min;[M-H]-:211.14。
2,4-二氯-3-氰基苯基乙酸
自2,4-二氯-3-氰基苯基乙酸叔丁酯制备；
LC-MS(C):tR=0.72min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.7(brs,1H),7.79(m,2H),3.84(m,2H)。
3-氰基-2-(三氟甲基)苯基乙酸
自3-氰基-2-(三氟甲基)苯基乙酸叔丁酯制备
LC-MS(D):tR=0.31min;[M-H]-:228.12。
2-氯-3-(二氟甲基)苯基乙酸
自2-氯-3-(二氟甲基)苯基乙酸叔丁酯制备
LC-MS(D):tR=0.43min;[M-H]-:219.13。
A.1.19合成羧酸衍生物(一般程序C)
在-30℃下向二异丙基胺(16.1mmol)于15mL THF中的溶液中添加6.4mL n-BuLi(2.5M己烷溶液)且在此温度下搅拌混合物30分钟。冷却至-78℃后，缓慢添加相应的羧酸(7.3mmol)于5mL THF中的溶液且在-30℃下持续搅拌1小时。冷却至-78℃后，添加相应的烷化剂(11.0mmol)且再继续搅拌2小时。反应物用2M HCl溶液淬灭且用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC，使用庚烷/EtOAc进行纯化，得到所需衍生物。
2-(2,4-二氯苯基)丙酸
自2,4-二氯苯基乙酸及碘甲烷制备；
LC-MS(A):tR=0.75min;1H NMR(MeOD)δ:7.48(brs,1H),7.37(dd,2H),4.16(m,1H),1.49(d,3H)。
2-(2,4-二氯苯基)丙酸-(甲基-D3)
自2,4-二氯苯基乙酸及碘甲烷-D3制备；
LC-MS(A):tR=0.76min;1H NMR(CDCl3)δ:7.43(s,1H),7.30(dd,2H),4.22(s,1H)。
2-(2,4-二氯苯基)丁酸
自2,4-二氯苯基乙酸及碘乙烷制备；
LC-MS(A):tR=0.82min;1H NMR(CDCl3)δ:7.43(brs,1H),7.34(d,1H),7.26(d,1H),4.09(t,1H),2.12(m,1H),1.83(m,1H),0.95(t,3H)。
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酸
自2-氯-3-(三氟甲基)苯基乙酸及碘甲烷制备；
LC-MS(A):tR=0.76min;1H NMR(CDCl3)δ:7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.40(t,1H),4.42(m,1H),1.59(d,3H)。
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)丙酸-(甲基-D3)
自2-氯-3-(三氟甲基)苯基乙酸及碘甲烷-D3制备；
LC-MS(C):tR=0.82min;1H NMR(CDCl3)δ:7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.40(t,1H),4.39(s,1H)。
A.1.20合成5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸
A.1.20.1合成5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈
在5℃下向5,7-二氯-1-二氢茚酮(2.24mmol)及TosMIC(6.71mmol)于25mL1,2-二甲氧基乙烷及1mL EtOH中的溶液中添加tBuOK(6.71mmol)。移除冷却浴且在室温下搅拌反应混合物1小时。反应物用水淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC，使用庚烷/EtOAc(7/3)进行纯化，得到呈黄色固体状的所需化合物。
LC-MS(C):tR=0.90min;[M+CH3CN+H]+:254.01。
A.1.20.2合成5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸
5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈(0.77mmol)于2mL25%HCl溶液及2mL AcOH中的悬浮液加热至100℃，保持5小时。在室温下，反应物用水淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的所需化合物。
LC-MS(C):tR=0.72min;[M+H]+:230.08。
A.2合成式(II)的胺
A.2.1合成2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.1.1合成呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
向呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(78.3mmol)[J.HeterocyclicChem.,23,1465(1986)]于500mL EtOH中的溶液中添加O-甲基-羟胺(157mmol)及NaOAc(157mmol)。在加热至回流保持2小时后，反应混合物在真空中浓缩至其一半体积。添加水及DCM且水相用DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC，使用庚烷/EtOAc(5/1至1/1)进行纯化，得到呈黄色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.50min;[M+H]+:165.23。
A.2.1.2合成2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
向呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基-肟(22.2mmol)于25mL7N NH3的MeOH溶液中的溶液中添加Actimet M雷尼镍(3g)且在5巴(bar)H2氛围下搅拌反应混合物隔夜。接着混合物经硅藻土过滤，用100mL MeOH洗涤且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物；
LC-MS(A):tR=0.35min;[M+H]+:137.16。
A.2.1.3合成(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
在0℃下向2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺(7.4mmol)于15mLTHF、2mL DCM及1.52mL DIPEA中的溶液中添加碳酸二叔丁酯(8.1mmol)。移除冷却浴且在室温下持续搅拌1.5小时。反应物用KHSO4水溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用KHSO4水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(8/2至2/8)进行纯化，得到呈白色固体状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:237.26。
A.2.1.4手性分离(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralCel OJ-H，5μm，20×250mm；庚烷/EtOH60/40，流动速率16mL/min)，将(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯分离为相应的对映异构体；
手性分析型HPLC(ChiralCel OJ-H，5μm，250×4.6mm ID，庚烷/EtOH60/40，流动速率0.8mL/min)；
对映异构体A：tR=5.50min；
对映异构体B：tR=6.81min。
A.2.1.5合成(R)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺及(S)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基甲酸叔丁酯的相应的纯对映异构体(0.89mmol)悬浮于0.5mL EtOAc及0.5mL THF中，随后添加0.56mL HCl(4M二噁烷溶液)。在室温下搅拌混合物隔夜，接着在45℃下搅拌1小时。蒸发至干燥，得到呈灰白色固体状的所需化合物，呈相应的盐酸盐形式。
LC-MS(C):tR=0.19min;[M+H]+:137.15。
手性分析型HPLC(Chiralpak AY-H，5μm，250×4.6mm ID，庚烷+0.05%DEA/EtOH+0.05%DEA75/25，流动速率0.8mL/min)；
对映异构体A：tR=9.68min；
对映异构体B：tR=13.02min。
A.2.2合成3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺
A.2.2.1合成3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-醇
在80℃下搅拌1-(2-溴吡啶-3-基)丙-1,3-二醇(40.9mmol)(Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(9),2938-2941,2010)及tBuOK(123mmol)于164mL tBuOH中的混合物90分钟。接着反应混合物在真空中浓缩，溶解于H2O中且用EtOAc及DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用DCM/MeOH(1-5%)进行纯化，得到呈棕色油状的所需产物；
LC-MS(D):tR=0.59min;[M+H]+:152.04。
A.2.2.2合成4-叠氮基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶
在0℃下向3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-醇(3.31mmol)于16.5mL甲苯中的混合物中相继添加DPPA(4.96mmol)及DBU(4.96mmol)。2小时后移除冷却浴且在室温下搅拌混合物隔夜。反应物通过添加NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(4/1)至EtOAc进行纯化，得到呈无色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.39min;[M+H]+:177.29。
A.2.2.3合成3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺
在H2氛围下搅拌4-叠氮基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(3.0mmol)及Pd/C(10莫耳%)于12mL EtOH中的混合物。3小时后，混合物经硅藻土垫过滤，用EtOH洗涤且在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物；
LC-MS(D):tR=0.44min;[M+H]+:151.09。
A.2.3合成5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺
A.2.3.1合成5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯
在冰冷却及搅拌下向NaH(44.7mmol)于100mL1,2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中添加乙醇酸乙酯(43mmol)。移除冰浴且在室温下持续搅拌。30分钟后，缓慢添加3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯(17.2mmol)于40mL1,2-二甲氧基乙烷中的溶液且混合物加热至75℃，保持2小时。接着蒸发溶剂且残余固体再溶解于NaHCO3水溶液及EtOAc中。水层用AcOH酸化且用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用EtOAc/MeOH(1/1)进行纯化，得到呈棕色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.57min;[M+H]+:209.22。
A.2.3.2合成呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮
向5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(5.39mmol)于15mLTHF中的溶液中添加25mL1M NaOH溶液。在室温下搅拌隔夜后，小心添加5mL25%HCl溶液。搅拌1小时后，在真空中浓缩混合物，得到呈黑色固体状的所需产物，呈盐酸盐形式；
LC-MS(C):tR=0.37min;[M+H]+:137.06。
A.2.3.3合成呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟
向呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮(4.81mmol)于30mL EtOH中的溶液中添加O-甲基-羟胺(9.62mmol)及NaOAc(9.62mmol)。在加热至30℃保持4.5小时后，反应混合物在真空中浓缩至其一半体积。添加水及DCM且水相用DCM(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈米色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.51min;[M+H]+:165.97。
A.2.3.4合成5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺
向呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(1.35mmol)于10mL7N NH3的MeOH溶液中的溶液中添加Pd/C(50mg)且在H2氛围下搅拌反应混合物1小时。接着混合物经硅藻土过滤，用20mL MeOH洗涤且在真空中浓缩，得到呈暗红色油状的标题化合物；
LC-MS(C):tR=0.15min;[M+H]+:138.08。
A.2.4合成2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.4.1合成3-氯异烟碱酸乙酯
3-氯异烟碱酸(18.6mmol)于120mL EtOH及3mL浓硫酸中的溶液加热至回流隔夜。在真空中浓缩混合物，再溶解于NaHCO3水溶液中且用EtOAc(2次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:186.08。
A.2.4.2合成3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用3-氯异烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物。
LC-MS(A):tR=0.36min;[M+H]+:208.06。
A.2.4.3合成呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(10mmol)于10mL25%HCl溶液及5mL H2O中的悬浮液加热至回流隔夜。冷却至室温后，反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.13min;[M+H]+:136.26。
A.2.4.4呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟的合成
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物。通过CC(Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)纯化，得到呈棕色固体的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.34min;[M+H]+:165.13。
A.2.4.52,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺的合成
使用与2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺(A.2.1.2)类似的方法，用呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(D):tR=0.35min;[M+H]+:137.10。
A.2.57-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺的合成
A.2.5.12,3-二氯异烟碱酸乙酯的合成
在0℃向2,3-二氯异烟碱酸(5.62mmol)于15mL DMF中的溶液中添加NaH(7.31mmol)，然后添加碘乙烷(6.75mmol)。移除冷却浴且在室温搅拌混合物隔夜。反应物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(6/4)纯化，得到呈黄色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:219.95。
A.2.5.23-氯-2-甲基异烟碱酸乙酯的合成
2,3-二氯异烟碱酸乙酯(3.15mmol)、K2CO3(4.73mmol)及三甲基硼氧烃三聚物(boroxine)(3.15mmol)于4mL二噁烷中的混合物用氩气脱气。接着，添加四(三苯基膦)钯(0.31mmol)且混合物加热至回流隔夜。在室温，反应混合物倾入水中且用DCM萃取。合并的有机层经K2CO3干燥，经硅藻土垫过滤且在真空中浓缩。通过CC(Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(8/2)纯化，得到呈棕色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:200.03。
A.2.5.33-羟基-7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用3-氯-2-甲基异烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用EtOAc/MeOH(8/2)进行纯化，得到呈棕色固体状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.37min;[M+H]+:222.03。
A.2.5.4合成7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(A):tR=0.21min;[M+H]+:150.25。
A.2.5.5合成7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物；
LC-MS(A):tR=0.35分钟;[M+H]+:179.14。
A.2.5.6合成7-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用7-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(A):tR=0.11min;[M+H]+:151.29。
A.2.6合成7-环丙基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.6.1合成3-氯-2-环丙基异烟碱酸乙酯
使用与3-氯-2-甲基异烟碱酸乙酯(A.2.5.2)类似的方法，用环丙基　酸替代三甲基硼氧烃三聚物，制备此化合物。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1)进行纯化，得到呈无色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:226.02。
A.2.6.2合成3-羟基-7-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用3-氯-2-环丙基异烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(7/3)进行纯化，得到呈无色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.48min;[M+H]+:248.00。
A.2.6.3合成7-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-7-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(A):tR=0.32min;[M+H]+:176.14。
A.2.6.4合成7-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用7-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1)进行纯化，得到呈棕色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:205.41。
A.2.6.5合成7-环丙基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用7-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(A):tR=0.15min;[M+H]+:177.47。
A.2.7合成7-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.7.1合成3-(甲氧亚胺基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶6-氧化物
向呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(5.35mmol)(A.2.4.4)于15mL DCM中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(16.0mmol)。在室温下搅拌混合物隔夜，用20mL DCM稀释且用NaHCO3饱和水溶液(2次)、Na2S2O3饱和水溶液(2次)及盐水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.34min;[M+H]+:181.13。
A.2.7.2合成7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
在0℃下向3-(甲氧亚胺基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶6-氧化物(5.35mmol)于30mL DCM中的溶液中添加2.9mL磷酰氯。混合物加热至50℃，保持7小时，在真空中浓缩，再溶解于DCM中且相继用固体NaHCO3及水淬灭。水层用DCM(2次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(8/2)进行纯化，得到呈米色固体状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:199.36。
A.2.7.3合成7-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
向7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(0.045mmol)于1mL THF中的溶液中添加10mL硼烷溶液(1M THF溶液)。混合物在密闭容器中加热至60℃隔夜。在室温下，反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.44min;[M+H]+:171.09。
A.2.8合成7-甲氧基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.8.1合成7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
向7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(1.01mmol)(A.2.7.2)于4mL MeOH中的悬浮液中添加0.56mLNaOMe(30%MeOH溶液)。混合物在密闭容器中加热至90℃，保持12小时，接着在真空中浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用庚烷/EtOAc(9/1)进行纯化，得到呈米色固体状的所需产物；
LC-MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:195.09。
A.2.8.2合成7-甲氧基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用7-甲氧基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(A):tR=0.22min;[M+H]+:167.19。
A.2.9合成5-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.9.1合成5-氯-3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,5-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用5-溴-2-氯异烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物。通过CC(来自Biotage的KP-SILTM)，使用EtOAc/MeOH(9/1)进行纯化，得到呈棕色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.75min;[M+H]+:241.92。
A.2.9.2合成5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用5-氯-3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.62min;[M+H]+:170.09。
A.2.9.2合成5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.77min;[M+H]+:199.07。
A.2.9.3合成5-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
向5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(0.71mmol)于1mL THF中的溶液中添加2.2mL硼烷溶液(1M THF溶液)。混合物在密闭容器中加热至40℃，保持1小时。在室温下，反应混合物用MeOH淬灭，用1M NaOH溶液调节至pH9且混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.56min;[M+H]+:171.11。
A.2.10合成5-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.10.1合成5-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与3-氯-2-甲基异烟碱酸乙酯(A.2.5.2)类似的方法，用5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代2,3-二氯异烟碱酸乙酯，制备此化合物。通过制备型HPLC(xbridge高极性方法(酸性))进行纯化，得到呈棕色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.45min;[M+H]+:179.20。
A.2.10.2合成5-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用5-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(D):tR=0.47min;[M+H]+:151.07。
A.2.11合成4-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.11.1合成3,5-二氯异烟碱酸乙酯
向3,5-二氯异烟碱酸(52mmol)于250mL DCM及5mL DMF中的悬浮液中添加11.4mL亚硫酰氯。混合物加热至40℃，保持2.5小时，冷却至室温，随后添加100mL EtOH。在室温下搅拌溶液10分钟，接着在真空中浓缩。粗混合物溶解于EtOAc中且在冰冷却下用NaHCO3饱和水溶液淬灭。水层用EtOAc(2次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过CC，使用庚烷/EtOAc(95/5至85/15)进行纯化，得到呈无色油状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.84min;[M+H]+:220.05。
A.2.11.1合成4-氯-3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用3,5-氯异烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.79min;[M+H]+:241.90。
A.2.11.2合成4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用4-氯-3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.50min;[M+H]+:169.89。
A.2.11.3合成4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-4(6H)-酮，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.77min;[M+H]+:199.06。
A.2.11.4合成4-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与3-氯-2-甲基异烟碱酸乙酯(A.2.5.2)类似的方法，用4-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代2,3-二氯异烟碱酸乙酯，制备此化合物。通过CC，使用庚烷/EtOAc(9/1至1/1)进行纯化，得到白色固体；
LC-MS(C):tR=0.52min;[M+H]+:179.20。
A.2.11.5合成4-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用4-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.15min;[M+H]+:151.32。
A.2.12合成4-环丙基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
A.2.12.1合成4-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与4-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟(A.2.11.4)类似的方法，用环丙基　酸替代三甲基硼氧烃三聚物，制备此化合物。通过CC，使用庚烷/EtOAc(9/1至8/2)进行纯化，得到呈白色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.61min;[M+H]+:205.13。
A.2.12.2合成4-环丙基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用4-环丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.19min;[M+H]+:177.21。
A.2.13合成6-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.13.1合成2-氯-6-甲基烟碱酸乙酯
2-氯-6-甲基烟碱酸(7.23mmol)及1.2mL亚硫酰氯于50mLEtOH中的悬浮液加热至回流隔夜。混合物减少至其一半体积，用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用DCM(2次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷至庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈无色油状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.76min;[M+H]+:200.25。
A.2.13.2合成3-羟基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用2-氯-6-甲基烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.70min;[M+H]+:221.70。
A.2.13.3合成6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.51min;[M+H]+:150.14。
A.2.13.4合成6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷至庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈白色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.67min;[M+H]+:179.20。
A.2.13.5合成6-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(D):tR=0.50min;[M+H]+:151.10。
A.2.14合成6-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.14.1合成3-羟基-6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用2,6-二氯烟碱酸甲酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.77min;[M+H]+:241.97。
A.2.14.2合成6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.58min;1H NMR(CDCl3)δ:8.00(d,1H),7.19(d,1H),4.82(s,2H)。
A.2.14.3合成6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.76min;[M+H]+:199.05。
A.2.14.4合成6-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用与5-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-胺(A.2.9.3)类似的方法，用6-氯呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代5-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(D):tR=0.50min;[M+H]+:170.96。1H NMR(CDCl3)δ:7.60(d,1H),6.93(d,1H),4.80(m,1H),4.68(dd,1H),4.28(dd,1H)。
A.2.15合成4-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.15.1合成3-羟基-4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用2-氯-4-甲基烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.77min;[M+H]+:222.11。
A.2.15.2合成4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.54min;[M+H]+:150.20。
A.2.15.3合成4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.74min;[M+H]+:179.20。
A.2.15.4合成4-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用4-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.24min;[M+H]+:151.06。
A.2.16合成4-甲氧基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.16.1合成4-溴-2-氯烟碱酸乙酯
在-78℃下向4-溴-2-氯吡啶(21.2mmol)于60mL THF中的溶液中逐滴添加11.7mL LDA溶液(2M THF溶液)。在-78℃下搅拌35分钟后，添加氯甲酸乙酯(20.7mmol)于5mL THF中的溶液且在-78℃下搅拌混合物2小时。反应物用NaHCO3饱和水溶液淬灭且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷至庚烷/EtOAc(8/2)进行纯化，得到呈棕色油状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.83min;[M+H]+:265.95。
A.2.16.2合成4-甲氧基-2-氯烟碱酸乙酯
向4-溴-2-氯烟碱酸乙酯(5.06mmol)于15mL MeOH中的溶液中添加1.0mL NaOMe溶液(MeOH中30%)。在40℃下搅拌反应混合物4小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，接着用NH4Cl饱和水溶液淬灭。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的所需化合物；
LC-MS(C):tR=0.74min;[M+H]+:216.06。
A.2.16.3合成3-羟基-4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用4-甲氧基-2-氯烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.69min;[M+H]+:238.11。
A.2.16.4合成4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.47min;[M+H]+:166.13。
A.2.16.4合成4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈白色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.59min;[M+H]+:195.16。
A.2.16.5合成4-甲氧基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用4-甲氧基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.24min;[M+H]+:166.99。
A.2.17合成4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.17.1合成2-氯-4-乙氧基-6-甲基烟碱酸乙酯
向2,4-二氯-6-甲基烟碱酸乙酯(2.49mmol)于6mL EtOH中的溶液中添加NaOEt(2.61mmol)。反应混合物在密闭容器中加热至60℃隔夜。在室温下，混合物用EtOAc稀释且用NH4Cl水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈米色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.83min;[M+H]+:244.13。
A.2.17.2合成3-羟基-4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用2-氯-4-乙氧基-6-甲基烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.71min;[M+H]+:266.16。
A.2.17.3合成4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.58min;[M+H]+:194.28。
A.2.17.4合成4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈白色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.68min;[M+H]+:223.23。
A.2.17.5合成4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用4-乙氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.36min;[M+H]+:195.33。
A.2.18合成4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.18.1合成2-氯-4-甲氧基-6-甲基烟碱酸乙酯
使用与2-氯-4-乙氧基-6-甲基烟碱酸乙酯(A.2.17.1)类似的方法，用NaOMe替代NaOEt，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.76min;[M+H]+:230.12。
A.2.18.2合成3-羟基-4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用2-氯-4-甲氧基-6-甲基烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.72min;[M+H]+:252.10。
A.2.18.3合成4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.51min;[M+H]+:180.30。
A.2.18.4合成4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(1/1)进行纯化，得到呈白色固体状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.61min;[M+H]+:209.19。
A.2.18.5合成4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用4-甲氧基-6-甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.21min;[M+H]+:181.33。
A.2.19合成4-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
A.2.19.1合成3-羟基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
使用与5-羟基呋喃并[2,3-c]哒嗪-6-甲酸乙酯(A.2.3.1)类似的方法，用2-氯-4-(三氟甲基)烟碱酸乙酯替代3-氯哒嗪-4-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.86min;[M+H]+:276.09。
A.2.19.2合成4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
使用与呋喃并[2,3-c]吡啶-3(2H)-酮(A.2.4.3)类似的方法，用3-羟基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯替代3-羟基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，制备此化合物；
LC-MS(C):tR=0.66min;[M+H]+:203.95。
A.2.19.3合成4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟
使用与呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟(A.2.3.3)类似的方法，用4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮，制备此化合物。通过(来自Biotage的KP-SILTM)使用庚烷/EtOAc(9/1)进行纯化，得到呈无色泡沫状的所需产物；
LC-MS(C):tR=0.84min;[M+H]+:233.07。
A.2.19.4合成4-(三氟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-胺
使用与5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-胺(A.2.3.4)类似的方法，用4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮O-甲基肟替代呋喃并[2,3-c]哒嗪-5(6H)-酮O-甲基肟，制备此化合物；
LC-MS(D):tR=0.59min;[M+H]+:205.23。
B.制备实例：
B.1合成式(Ia)化合物(一般程序)
向相应的酸(0.975mmol)于8mL DCM中的溶液中添加0.25mLDIPEA、HOBT(1.27mmol)及EDC.HCl(1.27mmol)，接着添加相应的胺(1.46mmol)于2mL DCM中的溶液。在室温下搅拌混合物隔夜，接着用DCM稀释且用NaHCO3饱和水溶液及水萃取。有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩且粗物质通过上文列举的纯化方法纯化，得到所需酰胺。
B.2合成外消旋-2-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苯基)-N-(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺
在30℃下搅拌乙酸外消旋-3,5-二氯-2-(2-((2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺基)-2-侧氧基乙基)苯甲酯(0.097mmol)于0.5mLTHF及0.24mL2M NaOH溶液中的混合物3小时。反应混合物用EtOAc稀释且用水及盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的所需化合物。
B.3合成式(Ib)及(Ic)的化合物(一般程序)
向式(Ia)化合物(0.08mmol)于1mL DCM中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(0.25mmol)。在室温下搅拌混合物隔夜，用DCM稀释且用NaHCO3饱和水溶液、Na2S2O3饱和水溶液及盐水萃取。有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩且粗物质通过上文列举的纯化方法纯化，得到所需N-氧化物。
B.4手性分离式(I)化合物
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5μm，20×250mm；庚烷/EtOH80/20，流动速率16mL/min)，将实例1分离为相应的对映异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AY-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷/EtOH80/20，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
对映异构体A：tR=10.53min(实例3)；
对映异构体B：tR=14.33min(实例4)。
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5μm，30×250mm；庚烷/EtOH0.1%DEA75/25，流动速率34mL/min)，将实例5分离为相应的对映异构体，检测：UV283nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷0.05%DEA/EtOH0.05%DEA75/25，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
对映异构体A：tR=8.93min(实例6)；
对映异构体B：tR=11.43min(实例7)。
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5μm，30×250mm；庚烷/EtOH0.1%DEA75/25，流动速率34mL/min)，将实例8分离为相应的对映异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷0.05%DEA/EtOH0.05%DEA75/25，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
对映异构体A：tR=11.61min(实例28)；
对映异构体B：tR=13.97min(实例29)。
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak IA，5μm，20×250mm；庚烷/EtOH+0.1%DEA70/30，流动速率16mL/min)，将实例9分离为相应的对映异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak IA，5μm，250×4.6mm ID，庚烷+0.05%DEA/EtOH+0.05%DEA70/30，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
对映异构体A：tR=8.00min(实例30)；
对映异构体B：tR=10.42min(实例31)。
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5μm，20×250mm；庚烷/EtOH50/50，流动速率16mL/min)，将实例34分离为相应的对映异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AY-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷/EtOH50/50，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
对映异构体A：tR=4.59min(实例73)；
对映异构体B：tR=6.53min(实例74)。
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5μm，20×250mm；庚烷/EtOH85/15+0.1%DEA，流动速率16mL/min)，将由4种立体异构体组成的实例85分离为相应的异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷+0.05%DEA/EtOH+0.05%DEA85/15，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
异构体A：tR=9.50min(实例92)；
异构体B：tR=11.58min(实例93)；
异构体C：tR=13.03min(实例94)；
异构体D：tR=14.85min(实例95)。
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5μm，20×250mm；庚烷/EtOH40/60，流动速率16mL/min)，将实例89分离为相应的对映异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷/EtOH40/60，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
对映异构体A：tR=5.31min(实例101)；
对映异构体B：tR=6.74min(实例102)；
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5μm，4.6×250mm；庚烷/EtOH95/5，流动速率0.8mL/min)，将由4种立体异构体组成的实例91分离为相应的异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷+0.05%DEA/EtOH+0.05%DEA95/5，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
异构体A：tR=18.15min(实例118)；
异构体B：tR=19.57min(实例120)；
异构体C：tR=25.86min(实例122)；
异构体D：tR=45.48min(实例124)。
使用制备型手性HPLC((R,R)Whelk-O1，5μm，21×250mm；庚烷/EtOH10/90，流动速率16mL/min)，将实例126(其为由A.2.1.5的对映异构体A合成的差向异构体混合物)分离为相应的异构体，检测：UV282nm；
手性分析型HPLC((R,R)Whelk-O1，5μm，250×4.6mmID，庚烷/EtOH10/90，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
异构体A：tR=5.34min(实例119)；
异构体B：tR=7.54min(实例125)；
使用制备型手性HPLC((R,R)Whelk-O1，5μm，21×250mm；庚烷/EtOH10/90，流动速率16mL/min)，将实例127(其为由A.2.1.5的对映异构体B合成的差向异构体混合物)分离为相应的异构体，检测：UV282nm；
手性分析型HPLC((R,R)Whelk-O1，5μm，250×4.6mmID，庚烷/EtOH10/90，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
异构体A：tR=5.14min(实例121)；
异构体B：tR=7.51min(实例123)；
使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AD-H，5μm，20×250mm；庚烷/EtOH60/40，流动速率16mL/min)，将由4种立体异构体组成的实例130分离为相应的异构体，检测：UV210nm；
手性分析型HPLC(ChiralPak AD-H，5μm，250×4.6mmID，庚烷/EtOH90/10，流动速率0.8mL/min)，检测：UV210nm；
异构体A：tR=25.53min(实例146)；
异构体B：tR=38.66min；
异构体C：tR=43.84min；
异构体D：tR=55.02min(实例147)。
Figure BDA0000457727420000991
Figure BDA0000457727420001001
Figure BDA0000457727420001011
Figure BDA0000457727420001021
Figure BDA0000457727420001031
Figure BDA0000457727420001041
Figure BDA0000457727420001051
Figure BDA0000457727420001061
Figure BDA0000457727420001081
Figure BDA0000457727420001091
Figure BDA0000457727420001101
Figure BDA0000457727420001111
II.生物分析
活体外分析
根据以下实验方法测定式(I)化合物的P2X7受体拮抗活性。
实验方法：
细胞株产生及YO-PRO分析
通常根据既定分子选殖方案产生细胞株。特定的，使用Qiagen RNeasy套组(Qiagen,CH)，根据制造商说明书自人类全血提取RNA。接着，制备cDNA(Superscript II,Invitrogen AG,CH)且用以下引子扩增人类P2X7基因(genbank参考号BC011913)：
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。接着将扩增的序列接合入pcDNA3.1(+)经NotI、NheI消化的质体中。使用脂染胺2000(Invitrogen AG,CH)，根据制造商说明书用pcDNA3.1(+).hP2X7质体转染人类胚肾(HEK)细胞(ATCC CRL-1573,Manassas,VA,USA)。在暴露于DNA24小时后，细胞用胰蛋白酶处理且在250μg遗传霉素(Geneticin)存在下以低密度再次接种。接着在目视检验下通过连续限制稀释法在两轮连续选殖期间选择遗传霉素抗性细胞。针对P2X7表现，通过施加ATP且记录所得YO-PRO1摄取量来筛选个别纯系。基于RNA及蛋白质表现选择特定细胞纯系。使用YO-PRO1分析，稳定表现P2X7的HEK细胞用以筛选药物。细胞在湿润5%CO2培育箱中在37℃下于贴壁培养中生长至汇合(每3-4天用DMEM、10%FCS、1%青霉素(Penicillin)/链霉素(Streptomycin)、250μg/ml遗传霉素分离1/5)。通过与胰蛋白酶(每165cm2培养皿1ml)一起培育2分钟使贴壁细胞脱离，接着用10mlPBS(无Mg2+及Ca2+)洗涤且再悬浮于DMEM、10%FCS、1%青霉素/链霉素(无遗传霉素)中。在50μl完全培养基中以10000个细胞/孔(分析前48小时)或25000个细胞/孔(Vi-cell XR(BeckmanCoulter))(分析前24小时)接种于预先涂有10μl聚-L-离胺酸/孔的384孔黑壁透明底部培养盘上，在37℃下培育30-60分钟且用PBS洗涤一次。自细胞移除培养基且将50μl含有0.5μM YO-PRO-1的分析缓冲液添加至孔中。通过使用BioMek(Beckman Coulter)，用PBS连续稀释10mM拮抗剂的DMSO溶液来制备拮抗剂化合物的溶液。各浓度均一式两份进行实验。对于IC50量测，量测10个浓度点(10μM为最高浓度，随后为9个连续稀释步骤(1/3))。细胞与本发明的拮抗剂及ATP一起以250μM的最终浓度培育90分钟。在此期间，获取四个时间点。各时间点包含在数秒内进行的若干次量测的平均值。在FLIPR tetra(Molecular Devices)中，使用适于YO-PRO-1荧光的过滤器量测荧光(激发波长485/20，发射波长530/25)。FLIPR tetra配备有Molecular Devices Screen Works系统控制软件来定义及执行实验方案。对于拮抗剂活性量测，最大强度表示为由促效剂活化(0.25mM ATP用于表现人类重组P2X7受体的HEK-293细胞)的EC50值诱发的强度的百分比。对于IC50量测，绘出最大强度与化合物浓度的关系曲线以确定IC50值。
例示化合物针对P2X7受体的拮抗活性(IC50值)展示于表1中。
表1
Figure BDA0000457727420001121
Figure BDA0000457727420001131
Figure BDA0000457727420001141
Figure IDA0000457727450000011

Claims (16)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0000457727410000011
其中
n表示1或2；
X与Y中的一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-N-或-C(R6)-；
R1表示氢或甲基，且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羟基-甲基或杂环基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至6元饱和碳环；及
R3表示芳基、芳氧基、芳基-(C1-C2)烷基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的芳族部分独立地经单取代、双取代、三取代或四取代，其中这些取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2、卤素及苯氧基组成的群；
或
R1表示氢，且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基或四氢萘基，这些基团的芳族部分独立地经单取代、双取代或三取代，其中这些取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群；及
R4、R5及R6彼此独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基或卤素；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
n表示1或2；
X与Y中的一者表示-N-或-N(O)-且另一者表示-N-或-C(R6)-；
R1表示氢，且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基或羟基-甲基；或
R1及R2与其连接的碳原子共同形成3至6元饱和碳环；及
R3表示经双取代或三取代的芳基，其中这些取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及卤素组成的群；或芳基-(C1-C2)烷基，其芳族部分经卤素单取代或双取代；
或
R1表示氢，且R2及R3与其连接的碳原子共同形成二氢茚基，该二氢茚基的芳族部分经卤素单取代或双取代；及
R4、R5及R6彼此独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、甲氧基、三氟甲基或卤素；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1或2中任一项所述的式(I)化合物，其中
n表示1；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1或2中任一项所述的式(I)化合物，其中
n表示2；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物，其中
X表示-N-且Y表示-C(R6)-或-N-；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1或3至5中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1表示氢或甲基，且R2表示氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)氘烷基、羟基-甲基或杂环基-甲基；或
R1及R2与其连接的所述碳原子共同形成3至5元饱和碳环；及
R3表示芳基、芳基-(C1-C2)烷基、杂芳基或杂芳基氧基，这些基团的所述芳族部分独立地被双取代、三取代或四取代，其中所述取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及卤素组成的群；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1或3至5中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1表示氢，且R2及R3与其连接的所述碳原子共同形成二氢茚基或四氢萘基，这些基团的芳族部分独立地经单取代、双取代或三取代，其中所述取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素组成的群；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1及R2表示氢；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物，其中
R1及R2与其连接的所述碳原子共同形成3至5元饱和碳环；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1、3至5或8至9中任一项所述的式(I)化合物，其中
R3表示被双取代、三取代或四取代的苯基，其中所述取代基独立地选自由(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、(C1-C2)烷基羰基、氰基、-CONH2及卤素组成的群；苯基-甲基或苯基-乙基，其芳族部分独立地经卤素单取代或双取代；经单取代或双取代的杂芳基，其中这些取代基独立地选自由(C1-C3)烷基及卤素组成的群；或经(C1-C3)烷基单取代或双取代的杂芳基氧基；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自由以下组成的群：
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-邻-甲苯基-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-对-甲苯基-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(3,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
1-(2,4-二氯-苯基)-环丙烷甲酸(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-酰胺；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-环戊烷甲酸(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-异丁酰胺；
3-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(S)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(R)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(S)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(R)-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-乙基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-环丙基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,3-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(3,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
1-(2,4-二氯-苯基)-环丙烷甲酸(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-环戊烷甲酸(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-酰胺；
2-(2-氯-吡啶-3-基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺；
N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酰胺；
2-(4-氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙酰胺；
3-(2,4-二氯-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-丙酰胺；
2-(2,3-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,3-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰胺；
2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,6-二氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(S)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(R)-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；及
2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
或该化合物的盐。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自由以下组成的群：
2-(2,4-二氯-6-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3,6-二氯-2-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3,6-二氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-羟基-丙酰胺；
2-氯-3-[(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-3-吡咯啶-1-基-丙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟-苯基)-丁酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丁酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-2-三氘甲基-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基-丙酰胺；
(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(S)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2,4-二氯-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
2-(2-氯-4-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3-氯-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-氰基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-羟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(7-环丙基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯基)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(7-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-氰基-4-氟-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5,6-二氢-呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(5,6-二氢-呋喃并[2,3-c]哒嗪-5-基)-乙酰胺；
2-(3-乙酰基-2-氯-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-3-氰基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3-氰基-2-三氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-二氟甲基-苯基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(5-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(S)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-丙酰胺；
(R)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((R)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-三氘甲基-N-((S)-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(7-氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
5,7-二氯-N-(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-环丙基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-乙氧基-6-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
2-(3,4-二氯-苯氧基)-N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；
N-(6-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(6-氯-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺；
5-氯-N-(2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酰胺；
5-氯-N-((R)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺；
5-氯-N-((S)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺；
2-(2,4-二氯-6-甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；及
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-N-(4-三氟甲基-2,3-二氢-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酰胺；
或该化合物的盐。
13.如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其用作药物。
14.一种医药组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗上惰性赋形剂。
15.一种如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造供预防或治疗选自以下疾病的药物：疼痛；神经退化性及神经发炎性疾病；骨骼及关节疾病；气管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮肤病；腹部及胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自体免疫及过敏病症；及其他具有发炎或免疫学成分的病症。
16.如权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下的疾病：疼痛；神经退化性及神经发炎性疾病；骨骼及关节疾病；气管阻塞性疾病；心血管疾病；眼病；皮肤病；腹部及胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自体免疫及过敏病症；及其他具有发炎或免疫学成分的病症。
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