CN103664743B - (3s, 4r)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(3S,4R)‑3‑胺基‑4‑甲基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的高立体选择性的制备方法。主要解决以往文献报道该类化合物的合成路线长和立体选择性差的问题。本发明以化合物R)‑1‑(1‑叔丁氧羰基)‑4‑氧代‑3‑哌啶基肼‑1,2‑二羧酸二苄酯为起始原料，在碱性条件下发生叶立德反应得到(S)‑1‑(1‑叔丁氧羰基)‑4‑亚甲基 ‑3‑哌啶基肼‑1，2‑二羧酸二苄酯。之后在金属氢化催化剂和氢气作用下催化氢化得到（3S,4R）‑3‑肼基‑4‑甲基哌啶基‑1‑羧酸叔丁酯,最后在金属氢化催化剂和氢气的作用下，还原得到（3S,4R）‑3‑胺基‑4‑甲基哌啶基‑1‑羧酸叔丁酯。总收率为34.5%。
Description
技术领域
本发明涉及化合物(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯新的制备方法。
背景技术
哌啶和取代的哌啶类化合物长期倍受合成化学家的关注，长期以来，有机化学家致力于发展新的方法有效的合成哌啶类化合物。因为哌啶类化合物广泛地应用于其他复杂有机杂环化合物和药物的合成中间体。并且一些含有哌啶单元的分子具有很好的生物活性。但是，到至今为止只有少数几种很有效的合成方法合成3-胺基-4-取代的哌啶。
例如文献有机化学通讯（Org. Lett., 2002, 25, 4499-4502）中报道了一种合成反式-（3S）-胺基-4-取代哌啶的方法，该方法利用保护的丝氨酸为原料经过RCM关环的方法合成四氢哌啶，然后通过催化氢化，脱保护的方法得到以反式-（3S）-胺基-4-取代哌啶为主要产物（如式-1所示）。但是该方法有路线长，不同的保护基转化率不同等限制。
式-1
文献四面体快报（Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4289-4293）报道指出，利用有机金属化合物对N上保护的3,4-氮杂环丙烷并哌啶的亲核加成得到反式的3-氨基-4-烷基哌啶（式-2所示）。
式-2
但是对于原料N杂环丙烷要经过从四氢哌啶经过环氧化，环氧开环，分子内的亲核取代关环等步骤来获得，所以该方法在原料的来源方面有很大的限制并且区域选择性不高。
很早有报道醛酮在脯氨酸的催化下与偶氮二羧酸酯反应可以直接得到α-肼基醛酮，文献四面体快报（Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1117-1119）报道环己酮与DEAD或者DBAD作用以高收率和高ee值得到α-肼基环己酮(式-3所示)。 该中间体进一步转化为α-胺基醛酮。
式-3
文献有机化学通讯（Org. Lett., 2011,13,2638-2641）报道了在有机手性催化剂的作用下α-二取代的醛与偶氮二羧酸叔丁酯反应,高对映选择性地得到α-氨基取代的羰基化合物（式-4所示）。
式-4
基于以上的文献查阅以及3-胺基-4-烷基哌啶在有机合成中的重要性，为了克服以往合成3-胺基-4-烷基哌啶的诸多限制如路线长和立体选择性差，我们发明了一种高立体选择性的合成3-胺基-4-甲基哌啶的方法。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法。主要解决以往文献报道该类化合物的合成路线长和立体选择性差的问题。
技术方案为：(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：以化合物(R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1,2-二羧酸二苄酯1为起始原料，在碱性条件下发生叶立德（Witting）反应得到(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯2。 然后化合物2在金属氢化催化剂和氢气作用下得到（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯3。化合物3在金属氢化催化剂作用下，氢气还原得到（3S,4R）-3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯为最终产物。主要反应式如下：
其中第一步反应在碱的存在下发生Witting反应，所用的碱性物质为叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钠或钠氢等中的一种。所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为4～20小时，其中以叔丁醇钾为优选碱性物质，四氢呋喃为最佳溶剂，反应时间以10小时最佳。
第二步反应在金属氢化催化剂和氢气气氛下，还原得到（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯。所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍或四氢铝锂等中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20 ~ 50摄氏度，所用反应时间为24 ~ 75小时，优选反应时间为24小时，其中以钯碳为最佳催化剂，以甲醇为最佳溶剂，反应温度以室温（20-30℃）最好。
第三步反应在金属氢化催化剂和氢气气氛下，还原得到（3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍，四氢铝锂、硼氢化钠/二氯化镍或红铝等中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述醇类溶剂优选甲醇或乙醇，所用反应温度为20 ~ 50摄氏度，所用反应时间为24 ~ 75小时，优选的反应时间为24 ~50小时，其中以雷尼镍，甲醇作溶剂，室温（20-30℃）下反应为最佳反应条件。
通过我们的尝试，选用氢化还原的方法，首次公开报道了(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的高立体选择性的合成方法，对其进一步性质的研究和应用具有重要意义。
本发明的有益效果：本发明首次公开了一种(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，由于该化合物有两个手性中心，文献报道合成路线都没有能直接拿到单一的化合物，本发明通过选择性还原控制立体选择性的目的，为后续反应提供了单一构型化合物的基础。已有文献（Tetrahedron Lett, 2002, 43, 4289-4293）报道了该类化合物的合成方法。经过对比路线，我们发现，文献报道的该类化合物合成路线长，立体选择性差，而且最终得到的产物为消旋的，位置异构的化合物。而本发明能很好地得到单一的化合物，并具有较高的ee值。解决了其作为中间体的构型多的问题，为后续的反应和应用提供了便利。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯的制备
实施例1：操作步骤：在100毫升的单口瓶中，溴化三苯基甲基鏻（1.3克, 3.6 毫摩尔）溶于20 毫升的三氯甲烷中，零摄氏度下加入氢氧化钾（0.37克6.63 毫摩尔）。(R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1, 2-二羧酸二苄酯溶于（1.5克，3.01 毫摩尔）15毫升的三氯甲烷中缓慢加入到反应瓶中，室温（20-30℃）搅拌20小时，反应液倒入冰水中淬灭，加二氯甲烷萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 5：1，得到0.25 克白色固体产物，收率16%。
实施例2：操作步骤：在100毫升的单口瓶中，溴化三苯基甲基鏻（1.3克, 3.6 毫摩尔）溶于20毫升l的三氯甲烷中，零摄氏度下加入甲醇钠（0.36克6.63 毫摩尔）。(R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1, 2-二羧酸二苄酯溶于（1.5克，3.01 毫摩尔）15毫升的三氯甲烷中缓慢加入到反应瓶中，室温（20-30℃）搅拌20小时，反应液倒入冰水中淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 5：1，得到0.15 克白色固体产物，收率10.6%。
实施例3：操作步骤：在100毫升的三口瓶中，溴化三苯基甲基鏻（2.6克, 7.2 毫摩尔）溶于36毫升的四氢呋喃中，零摄氏度下加入钠氢（0.26克6.63 毫摩尔）。(R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1, 2-二羧酸二苄酯溶于50毫升的四氢呋喃中缓慢加入到反应瓶中，室温（20-30℃）搅拌4小时，反应液倒入冰水中淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 5：1，得到0.5克白色固体产物，收率30%。
实施例4：操作步骤：在250毫升的单口瓶中，溴化三苯基甲基鏻（2.6克, 7.2 毫摩尔）溶于36毫升的四氢呋喃中，零摄氏度下加入叔丁醇钾（1.49克，13.3 毫摩尔）。(R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1, 2-二羧酸二苄酯（3克，6.03 毫摩尔）溶于50毫升的四氢呋喃中缓慢加入到反应瓶中，室温（20-30℃）搅拌10小时，反应液倒入冰水中淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 5：1，得到1.5 克白色固体产物，收率50%。
（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯的制备
实施例5：操作步骤：将(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯（0.5克，1.01毫摩尔）和氢氧化钯（0.3克，钯重量百分含量为10%）加入反应瓶中，加入10毫升的乙酸乙酯，在1个大气压的氢气气氛中室温（20-30℃）搅拌75小时后过滤，用甲醇彻底洗涤滤饼，所得的滤液除去溶剂甲醇后得到无色油状物0.90克，收率36%。
实施例6：操作步骤：将(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯（0.5克，1.01毫摩尔）和雷尼镍（0.5克，）加入反应瓶中，加入10毫升的乙醇，在1个大气压的氢气气氛中50 ℃搅拌24小时后过滤，用甲醇彻底洗涤滤饼，所得的滤液除去溶剂。核磁显示反应很杂，未有明显产物。
实施例7：操作步骤：将(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯（0.5克，1.01毫摩尔）和钯碳（0.3克，（钯重量百分含量为10%）加入反应瓶中，加入10毫升的甲醇，在1个大气压的氢气气氛中室温（20-30℃）搅拌5小时后过滤，用甲醇彻底洗涤滤饼，所得的滤液除去溶剂甲醇后得到无色油状物0.17克，收率73%。
（3S,4R）-3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯的制备
实施例8：操作步骤：将（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯（0.15克，0.65毫摩尔）和钯碳（0.1克，钯重量百分含量为10%）加入反应瓶中，加入10毫升的甲醇，在1个大气压的氢气气氛中50小时搅拌50小时后过滤，用甲醇彻底洗涤滤饼，所得的滤液除去溶剂甲醇后得到无色油状物0.01克，收率7%。
实施例9：操作步骤：将（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯（0.15克，0.65毫摩尔）和氢氧化钯（0.3克，钯重量百分含量为10%）加入反应瓶中，加入10毫升的乙酸乙酯，在1个大气压的氢气气氛中室温（20-30℃）搅拌75小时后过滤，用甲醇彻底洗涤滤饼，所得的滤液除去溶剂乙酸乙酯后得到无色油状物0.02克，收率12%。
实施例10：操作步骤：将（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯（0.15克，0.65毫摩尔）和硼氢化钠/二氯化镍加入反应瓶中，加入10毫升的乙醇，在1个大气压的氢气气氛中50 ℃搅拌24小时后过滤，用甲醇彻底洗涤滤饼，所得的滤液除去溶剂。核磁显示反应很杂，未有明显产物。
实施例11：操作步骤：将（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯（0.15克，0.65毫摩尔）和雷尼镍（0.3克）加入反应瓶中，再加入20毫升的甲醇，在1个大气压的氢气气氛中室温（20-30℃）搅拌24小时后过滤，用甲醇彻底洗涤滤饼，所得的滤液经旋蒸除去溶剂甲醇后得到白色固体70毫克，收率50%。
1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 4.09~4.13 (m, 1H), 3.95~3.99 (m, 1H), 2.33~3.01 (m, 3H), 1.60~1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30~1.44 (m, 1H), 1.01~1.19(m, 1H), 0.91 (d, J = 2.0 Hz 3H)。
Claims (7)
1.(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步：以化合物(R)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-氧代-3-哌啶基肼-1, 2-二羧酸二苄酯为起始原料，在碱性条件下发生叶立德反应得到(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯；
第二步：(S)-1-(1-叔丁氧羰基)-4-亚甲基 -3-哌啶基肼-1，2-二羧酸二苄酯在金属氢化催化剂和氢气的作用下得到（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯；
第三步：（3S,4R）-3-肼基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯在金属氢化催化剂和氢气的作用下，还原得到（3S,4R）-3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所述第一步反应所用的碱性物质为叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙醇钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种；所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为4~20小时。
3.根据权利要求2所述的(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所用的碱性物质为叔丁醇钾，所用的溶剂为四氢呋喃，所用反应时间为10小时。
4.根据权利要求1所述的(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所述第二步反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍或四氢铝锂中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20 ~ 50 ℃，所用反应时间为24 ~ 75小时。
5.根据权利要求4所述的(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所用的金属氢化催化剂为钯碳，所用的溶剂为甲醇，所用的反应时间为24小时，反应温度为室温。
6.根据权利要求1所述的(3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用金属氢化催化剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍、四氢铝锂、硼氢化钠/二氯化镍或红铝中的一种，所用的有机溶剂为醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，所用反应温度为20 ~ 50 ℃，所用反应时间为24 ~ 75小时。
7.根据权利要求6所述的（3S, 4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，所用金属氢化催化剂为雷尼镍；所用的有机溶剂为甲醇，反应温度为室温，所用反应时间为24 ~ 50小时。
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Effective date of registration: 20160727 Address after: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Foote Road No. 288 Applicant after: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Address before: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Foote Road No. 288 Applicant before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Wuhan AppTec New Drug Development Co., Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |