[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN103664680A - 一种他米巴罗汀合成的新工艺 - Google Patents

一种他米巴罗汀合成的新工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN103664680A
CN103664680A CN201210361469.9A CN201210361469A CN103664680A CN 103664680 A CN103664680 A CN 103664680A CN 201210361469 A CN201210361469 A CN 201210361469A CN 103664680 A CN103664680 A CN 103664680A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetramethyl
tamibarotene
carbamyl
dihydronaphthalene
novel method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210361469.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王克柳
王美海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Lubei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Lubei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Lubei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Lubei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201210361469.9A priority Critical patent/CN103664680A/zh
Publication of CN103664680A publication Critical patent/CN103664680A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种白血病治疗药物他米巴罗汀的合成方法，提出了一条新的合成路线，主要步骤如下：以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺和对苯二甲酸单甲酯为原料缩合反应得到4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯，此中间体进一步在碳酸钾中水解得到4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸，即他米巴罗汀。该合成路线简单，环保，有利于工业化生产。

Description

一种他米巴罗汀合成的新工艺
技术领域
本发明涉及一种他米巴罗汀合成的新工艺，属于合成技术领域。
背景技术
他米巴罗汀是针对ATRA耐药性而开发的全合成维甲酸化合物，是对急性早幼粒细胞白血病复发患者具有显著分化诱导能力的药品。该药物显示对ATRA缓解后复发的APL具有显著效果，对ATRA应答困难患者的有效性也可期待。他米巴罗汀的体内试验显示了抗肿瘤活性和较好的耐受性，体外有效性约超过全反式维甲酸10倍，该类新型抗白血病药物将具有广泛的市场应用前景。他米巴罗汀由日本东光株式会社开发，于2005年6月13在日本首次上市。
Figure BSA00000782581500011
现在的国内外文献涉及的他米巴罗汀的合成方法主要有三种：
(1)J.Med.Chem.1988，31(11)：2182-2191，公布一种合成方法
以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺和对苯二甲酸单甲酯酰氯为原料，经过酰胺化和水解，得到他米巴罗汀。
Figure BSA00000782581500021
此方法中对苯二甲酸单甲酯酰氯由对苯二甲酸单甲酯和氯化亚砜制备获得，氯化亚砜在反应中会产生大量的废气氯化氢和二氧化硫，对于环境的污染非常大。
(2)专利WO9114673公布了另外一种合成方法
以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-乙酰胺为原料，在五氯化磷的存在的条件下与对苯二甲酸单甲酯酰氯进行酰交换反应，进一步水解得到他米巴罗汀。
Figure BSA00000782581500022
该方法除了要用到的对苯二甲酸单甲酯酰氯在合成中会产生氯化氢和二氧化硫等大气污染物外，五氯化磷在使用中也会产生大量的氯化氢废气，产物后处理中还存在大量的磷酸，需要增加废酸的处理，污染性更大。
(3)国内合成方法，专利CN101121675公布了一种新的合成方法
该方法为对苯氨基甲酰苯甲酸甲酯和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷烷基化得到他米巴罗汀甲酯，后水解得到他米巴罗汀。
Figure BSA00000782581500031
该方法虽然采用了一条新的路线，但由于反应中对苯氨基甲酰苯甲酸甲酯溶解性非常不好，在做付克反应时需要使用大量的有机溶剂，造成溶剂单耗过大，收率也不是很理想，而且采用NaOH做碱水解，容易产生副产物，导致产品难纯化。
发明内容
在上述背景下，本发现研发了一种新的制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的方法，合成工艺简单，产物易提纯，同时可有效降低环境污染。
本发明主要步骤如下：
(1)以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺为原料，与对苯二甲酸单甲酯反应缩合得到4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(II)
(2)4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯和碳酸钾水溶液加热回流，产物酸析得到他米巴罗汀产品。
具体实施方案
实例1
4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(II)的制备
Figure BSA00000782581500051
将20.1g5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺和19.4g对苯二甲酸单甲酯溶解在200mL二氯甲烷中，后依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和三乙胺各33.6克，室温下搅拌24小时，反应物中继续加入100mL盐酸和500mL水，分出水层，500mL水洗一遍，饱和碳酸氢钠溶液300mL洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，减压蒸馏得到淡黄色固体。将该固体加入300mL乙醇，50℃搅拌12小时过滤得到白色固体29.5克。
实例2
29.5克化合物(II)中加入200mL的10％K2CO3，加热回流30min，反应结束后降温，用盐酸调PH达到2左右，过滤得到白色固体。将该固体干燥后溶解在300mL乙醇中，缓慢滴加300mL水，析出白色固体，固体烘干后得到25.4克他米巴罗汀，经检测产品纯度为99.6％。

Claims (5)

1.一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，主要步骤如下：
(1)以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺为原料，与对苯二甲酸单甲酯反应缩合得到4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(II)
(2)4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯和碳酸钾水溶液加热回流，产物酸析得到他米巴罗汀产品。
Figure FSA00000782581400012
2.如权利要求1所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于：合成步骤中5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺和对苯二甲酸单甲酯反应中对苯二甲酸单甲酯过量，最佳摩尔比为5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺比对苯二甲酸单甲酯为1∶1.01-1∶1.3。
3.如权利要求1所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于：合成中加入缩合催化剂可选用N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐EDC.HCl)和三乙胺；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等组合催化剂。
4.如权利要求3所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于：反应中组合催化剂与反应物的摩尔比为1∶1-1∶3。
5.如权利要求1所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于：合成方法(2)中，水解采用10％-20％的K2CO3溶液水解，得到纯度不低于99.5％的他米巴罗汀。
CN201210361469.9A 2012-09-26 2012-09-26 一种他米巴罗汀合成的新工艺 Pending CN103664680A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210361469.9A CN103664680A (zh) 2012-09-26 2012-09-26 一种他米巴罗汀合成的新工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210361469.9A CN103664680A (zh) 2012-09-26 2012-09-26 一种他米巴罗汀合成的新工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103664680A true CN103664680A (zh) 2014-03-26

Family

ID=50303568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210361469.9A Pending CN103664680A (zh) 2012-09-26 2012-09-26 一种他米巴罗汀合成的新工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103664680A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703110A (en) * 1984-07-07 1987-10-27 Koichi Shudo Benzoic acid derivatives having a para substituent which is a substituted phenyl group connected by a linking radical; useful in neoplastic cell differentiation and diagnosis
US5668156A (en) * 1990-10-12 1997-09-16 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Di (aromatic) compounds and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
CN101121675A (zh) * 2007-07-25 2008-02-13 中国药科大学 一种他米巴罗汀的合成新工艺
JP2008094727A (ja) * 2006-10-06 2008-04-24 Research Foundation Itsuu Laboratory レチノイドプロドラッグ化合物
CN101888991A (zh) * 2007-10-31 2010-11-17 财团法人乙卯研究所 类视色素前体药物化合物
US7923579B2 (en) * 2003-12-12 2011-04-12 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzamide derivatives, compositions and methods
CN102633673A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 上海共价化学科技有限公司 他米巴罗汀的合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4703110A (en) * 1984-07-07 1987-10-27 Koichi Shudo Benzoic acid derivatives having a para substituent which is a substituted phenyl group connected by a linking radical; useful in neoplastic cell differentiation and diagnosis
US5668156A (en) * 1990-10-12 1997-09-16 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Di (aromatic) compounds and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
US7923579B2 (en) * 2003-12-12 2011-04-12 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzamide derivatives, compositions and methods
JP2008094727A (ja) * 2006-10-06 2008-04-24 Research Foundation Itsuu Laboratory レチノイドプロドラッグ化合物
CN101121675A (zh) * 2007-07-25 2008-02-13 中国药科大学 一种他米巴罗汀的合成新工艺
CN101888991A (zh) * 2007-10-31 2010-11-17 财团法人乙卯研究所 类视色素前体药物化合物
CN102633673A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 上海共价化学科技有限公司 他米巴罗汀的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
边海勇等: "他米巴罗汀的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2888226B1 (en) Method to produce n-acyl amino acid surfactants using n-acyl amino acid surfactants or the corresponding anhydrides as catalysts
CN105152957B (zh) 月桂酰基氨基酸钠的合成方法
CA2720752C (en) Novel process for preparation of iopromide
CN103641890B (zh) 一种卡非佐米的合成方法
MX2009002121A (es) Proceso para la manufactura del acido n-(8-[2-hidroxibenzoil]-amin o)caprilico.
CN1613849A (zh) 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
CN102180823B (zh) 一种精制脯氨酰胺的方法
CN102516122B (zh) 制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法
CN104004033B (zh) 一种蔗糖脂肪酸酯的提纯分离方法
CN107400243B (zh) 锆基微孔配位聚合物的制备方法
CN101376631B (zh) 一种一缩二乙二醇二苯甲酸酯增塑剂的环保制备方法
CN102993271B (zh) 甘氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法
CN103664680A (zh) 一种他米巴罗汀合成的新工艺
CN103781758A (zh) 三碘化造影剂的生产
CN102285937A (zh) 非布索坦的合成方法
CN102417534A (zh) 一种度他雄胺合成工艺
CN104892418A (zh) 一种柠檬酸三丁酯的合成方法
CN102267934B (zh) 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法
CN102503823B (zh) 一种脂肪酰柠檬酸酯类化合物的合成工艺
CN103408450B (zh) 一种苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物催化合成他米巴罗汀的方法
CN102391139A (zh) 一种合成烷基甜菜碱的节能环保工艺
CN105541652A (zh) 一种椰油酰基谷氨酸的制备方法
CN106565607A (zh) 一种l‑肌肽的合成方法
CN114805120A (zh) 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺
CN102250005B (zh) 艾利西平的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140326