CN103601777A

CN103601777A - 一种卡培他滨的制备方法

Info

Publication number: CN103601777A
Application number: CN201310647451.XA
Authority: CN
Inventors: 马杰; 王喜军; 石瑛
Original assignee: PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Current assignee: PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY HAYAO GROUP
Priority date: 2013-12-04
Filing date: 2013-12-04
Publication date: 2014-02-26

Abstract

本发明公开了一种卡培他滨的制备方法，在该方法中，使用异丙醚、乙腈对中间体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷进行析晶，将油状物转化为固体，提高中间体的收率及纯度，并且可为下一步反应精确投料，大大节约反应成本；使用二氯甲烷和甲苯析晶并对卡培他滨进行精制，克服了现有技术中使用乙酸乙酯/正己烷析晶状态不好、收率低等缺点，并有效去除粗品中的杂质，使卡培他滨产品的纯度达到99.96%。

Description

一种卡培他滨的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地讲，涉及一种卡培他滨的制备方法。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)，化学名:5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，由瑞士罗氏制药公司（roche）开发，1998年4月以商品名希罗达（Xeloda）在美国获准上市，2000年获得SFDA批准进口，上市剂型为片剂。卡培他滨是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。

目前，已报道许多关于卡培他滨的制备方法。其中，在制备2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷步骤中，大部分使用无水硫酸钠进行脱水，例如专利WO2009/082844，导致产品收率大幅降低；在卡培他滨析晶步骤中，大部分都是使用乙酸乙酯进行析晶，例如专利CN101812104（通过该专利公开号检索不到专利，请发明人核对并修正），然而卡培他滨粗品在乙酸乙酯中不易溶解，析晶状态不好，收率低，成本高，精制后纯度与粗品纯度相差无几，没有实际意义。因此，寻找一条经济有效地制备高纯度、高收率的卡培他滨的方法是本领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容

为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种卡培他滨的制备方法，使卡培他滨产品收率提高且纯度达到99.96%。

本发明涉及一种卡培他滨的制备方法，通过以下技术方案来实现：

一种卡培他滨的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷的制备

以2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷为原料，在二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂及碱化剂存在下，与氯甲酸正戊酯进行酰化反应生成2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；加水提取，合并有机相；减压浓缩有机相至无馏液流出，加入异丙醚、乙腈至油状物中，常温全部溶解后，缓慢降温至0～5℃后析晶，获得白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；

（2）卡培他滨粗品的制备

将步骤（1）获得的白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷室温下加入到甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜中的任意一种有机溶剂中至溶解，在碱溶液存在下反应，反应完毕后，使用浓盐酸调节pH值至2-6，然后二氯甲烷萃取两次，获得有机相，加水提取，合并有机相，减压浓缩有机相至粘稠，加入甲苯析晶，抽滤、甲苯洗涤，获得卡培他滨粗品；

（3）卡培他滨粗品精制

室温下，使用二氯甲烷溶解步骤（2）获得的卡培他滨粗品至溶液澄清，加入甲苯析晶，抽滤，甲苯洗涤，获得卡培他滨。

所述步骤（1）中酰化反应温度为-5℃～-10℃。

所述步骤（1）中二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂为二氯甲烷。

所述步骤（1）中碱化剂为吡啶、三乙胺或碳酸钾。

所述步骤（1）中碱化剂为吡啶。

所述步骤（2）中甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜中的任意一种有机溶剂为甲醇。

所述步骤（2）中碱溶液为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾。

所述步骤（2）中碱溶液为氢氧化钠。

所述步骤（2）中使用浓盐酸调节pH值为4.5-4.6。

所述步骤（2）及步骤（3）中析晶时间为2小时。

本发明的卡培他滨的制备方法的反应式如下：

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、本发明将第一步获得的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即为中间体）油状物经过异丙醚析晶，转化为固体，不仅提高中间体的收率及纯度，还可为下一步反应精确投料，大大节约反应成本。

2、本发明使用二氯甲烷和甲苯进行析晶并对卡培他滨进行精制，克服了现有技术中使用乙酸乙酯/正己烷析晶状态不好、收率低等缺点、并有效去除粗品中的杂质，使精制后纯度达到99.96%。

3、本发明制备2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷时没有使用无水硫酸钠进行脱水，显著提高产品收率并节约成本。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例12’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷的制备

2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷20g，室温溶于50ml二氯甲烷中，加入4ml吡啶，搅拌至溶解。-5℃～-10℃下滴加氯甲酸正戊酯10ml。滴加完毕后，反应2小时。用60ml水洗涤15分钟，洗涤两次，弃去水层，得有机层。有机层减压浓缩至无馏液流出，加入异丙醚80ml，乙腈4ml至油状物中，常温全部溶解，缓慢降温至0℃～5℃后，缓慢析晶，获得白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷17g，质量收率85%，纯度99.86%。

实施例2卡培他滨粗品的制备

将2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷10g，室温加入至27ml甲醇中至溶解，降温到-7℃滴加5N氢氧化钠溶液15ml，滴加完毕后，-3℃反应0.5小时。反应完毕后，加浓盐酸调pH值至4.5-4.6，滴加完毕后，加二氯甲烷50ml萃取15分钟，萃取两次，合并有机层，加水30ml水洗15分钟，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至黏稠，缓慢滴加150ml甲苯析晶2小时，获得卡培他滨粗品8.7g。抽滤，甲苯洗涤。质量收率87%，纯度99.86%。

实施例3卡培他滨粗品精制

3g卡培他滨粗品，溶于10ml二氯甲烷中，室温溶解至澄清，滴加50ml甲苯，滴毕后，析晶2小时。抽滤，甲苯洗涤，获得卡培他滨产品2.79g。质量收率为93%，纯度为99.96%。

虽然示出并描述了本发明的一些示例性实施例，但是本领域的技术人员应该知晓，在不脱离本发明的原理和精神的情况下，可以对这些示例性实施例作出改变，本发明的范围由权利要求及其等同物来限定。

Claims

1.一种卡培他滨的制备方法，所述方法包括以下步骤：

（2）卡培他滨粗品的制备

（3）卡培他滨粗品精制

2.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中酰化反应温度为-5℃～-10℃。

3.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种有机溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱化剂为吡啶、三乙胺或碳酸钾。

5.根据权利要求4所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱化剂为吡啶。

6.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜中的任意一种有机溶剂为甲醇。

7.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中碱溶液为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾。

8.根据权利要求7所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中碱溶液为氢氧化钠。

9.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中使用浓盐酸调节pH值为4.5-4.6。

10.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）及步骤（3）中析晶时间为2小时。