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CN103570630B - 氮杂环衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

氮杂环衍生物及其在药物中的应用 Download PDF

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CN103570630B
CN103570630B CN201310303212.2A CN201310303212A CN103570630B CN 103570630 B CN103570630 B CN 103570630B CN 201310303212 A CN201310303212 A CN 201310303212A CN 103570630 B CN103570630 B CN 103570630B
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张健存
王晓军
林润锋
曹生田
王朝禾
李静
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Guangdong HEC Pharmaceutical
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Abstract

本发明涉及药物领域，公开了新的氮杂环衍生物，其制备方法以及作为药物尤其是作为治疗和预防治疗组织纤维化疾病的药物的用途。本发明也公开了药学上可接受的包含本发明化合物的药物组合物和使用其组合物治疗人体或动物组织纤维化疾病的用途，特别是在治疗人体或动物肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病中的用途。

Description

氮杂环衍生物及其在药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，并具体涉及一种新的含氮杂环化合物、药物组合物、其制备方法及其作为药物尤其是作为制备治疗和预防组织纤维化的药物的用途。
背景技术
器官组织纤维化轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝等器官，组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统，它是由于多种原因（如炎症，免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等）引起实质细胞损伤，然后导致实质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，这些因子激活静息状态的细胞外基质（extracellularmartrix,ECM）产生细胞，使之转化为肌成纤维细胞；肌成纤维细胞增殖，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞可合成大量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。因此器官或组织纤维化的发生和发展是细胞、细胞因子和ECM等相互作用、多因素参加的结果。鉴于ECM产生细胞在器官或组织纤维化形成中的重要作用，目前治疗器官或组织纤维化的中药靶标之一是抑制ECM产生细胞的增殖、活化和诱导其凋亡。
由于各器官或组织功能、形态的不同，以及各器官或组织主要组成细胞的不同，使得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性；以ECM主要产生细胞为例，肝脏中是肝星状细胞，肾小球中为肾小球系膜细胞，肾间质中为肾间质成纤维细胞，肺脏中为肺成纤维细胞，心脏中为心成纤维细胞，腹膜中为腹膜间皮细胞。因此，在不同器官或组织纤维化的发病机制和治疗靶点上也存在一定的差异。
EP1138329A公开已知的一种抗纤维化的药物是吡非尼酮或称phifenidone,PFD，5-甲基-1-苯基-2-（1-氢）-吡啶酮。实验表明，在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特异性肺纤维化病人的临床治疗中,PFD均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可以更加有效地阻止或治疗人体或动物组织纤维化。一方面，本发明涉及一种如式（Ⅰ）所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中V1，V2，V3，V4，A，B，X和Y的定义如下所示。
其中一些实施方案是，V1是N或CR1；V2是N或CR2；V3是N或CR3；V4是N或CR4；其中V1，V2，V3和V4至多有一个可以为N；
X是一个键，或X为NR5，O，S，C1-10亚烷基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，-R6-C(=Y)-，-R6-C(=Y)-O-，-R6-C(=Y)-N(R5)-，-R6-S(=O)t-，-R6-S(=O)t-N(R7)-，或-R6-Y-，其中t是1或2；
Y是O或S；
A为下述二价基团：亚杂环基，亚碳环基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基或亚杂芳基；
B为烷氧基，羟基取代的烷氧基，-NR7R7a，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7-S(=O)t-N(R7a)-，C4-12碳环基，C4-12环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，稠合双环基，稠合杂双环基，螺双环基，或螺杂双环基；
或A，X和B可共同形成以下的子结构式（II）：
其中D为NR5，O，S，或CR7R7a；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，杂环基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，烷基，烯基，炔基，烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，杂环基，环烷基，芳基，C1-4杂芳基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，C2-10卤代烷基，芳基-C2-10烷氧基，杂芳基-C3-10烷氧基，环烷基-C2-10烷氧基，稠合双环基-C2-10烷氧基，C1-4杂芳基，取代的芳基，杂环基，环烷基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，C1-4杂芳基脂肪族，取代的芳基C3-10烷基，杂环基烷基，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基-C2-10烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氨基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，卤代烷基，C2-10烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，C3-5环烷基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，C7-10环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，杂环基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基C2-10脂肪族，杂芳基脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5可以相同或不同，各自独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
各R5a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
各R6独立地为一个键，或C1-10亚烷基，C2-10亚烯基，或C2-10亚炔基；和
各R7和R7a独立地为H，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，稠合双环或螺双环；
其中下述每一个取代基：NR5，-R6-C(=Y)-，-R6-C(=Y)-O-，-R6-C(=Y)-N(R5)-，-R6-S(=O)t-，-R6-S(=O)t-N(R7)-，-R6-Y-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，羧基C1-6烷氧基，卤代烷基，杂环基烷基，杂环基烷氧基，杂环基烷氨基，杂环基氨基，环烷基，环烷基脂肪族，环烷基氨基，环烷基氧基脂肪族，环烷基烷氧基，环烷基烷氨基，碳环基脂肪族，芳基烷基，芳氧基烷基，杂芳氧基脂肪族，脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，芳氧基，芳氨基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，环烷基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，芳基，杂芳基，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂芳基氧基，杂芳基氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，环烷基，杂环基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，杂环基，碳环基，亚杂环基，亚碳环基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基或亚杂芳基都可以任选地被下述取代基所取代，该取代基选自下组：卤代烷基，氧代(=O)，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-10烷氧基，C1-10烷氨基，C1-10烷硫基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，巯基，硝基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基。
其中一些实施方案是，A独立地为下述二价基团：C2-10亚杂环基，C3-10亚碳环基，C5-12亚稠合双环基，C5-12亚稠合杂双环基，C5-12亚螺双环基，C5-12亚螺杂双环基，C6-10亚芳基，或C1-9亚杂芳基。
另外一些实施方案是，A为以下的子结构式：
其中，Q1，Q2，Q3，Q4，Q5和Q6各自独立地为N，NR5，O，S，CR7R7a，或CR8；且Q1，Q2，Q3，Q4，Q5和Q6至多有四个可以为N或NR5；
W1为NR5，O，S，或CR7R7a；
W2，W3，W4和W5各自独立地为N，NR5，O，S，CR7R7a，或CR8；
且W1，W2，W3，W4和W5至多有四个可以为N或NR5；和
各R8可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基。
另外一些实施方案是，A为以下的子结构式：
其中各E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，F1和F2独立地为N或CR9；
各T和T1独立地为NR5，O，S或CR9R9a；
各R9和R9a分别可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
另外一些实施方案是，A为以下的子结构式：
其中n是0，1，2或3；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，B独立地为C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷氧基，-NR7R7a，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，或C5-12螺杂双环基。
其中一些实施方案是，R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基取代的氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6氨基取代的卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，羟基取代的C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C5-12烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-10卤代烷基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-10烷氧基，C5-10稠合双环基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，羟基取代的C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氨基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)NR7-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)NR7-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)NR7-，C5-12螺杂双环基-C(=O)NR7-，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)-，R7S(=O)-，R7S(=O)N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，羟基取代的C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C7-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)NR7-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)NR7-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4。
其中一些实施方案是，各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳氧基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氧基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氧基C1-6脂肪族，C6-10芳氨基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氨基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基。
其中一些实施方案是，各R5a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
其中一些实施方案是，各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳氧基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氧基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氧基C1-6脂肪族，C6-10芳氨基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氨基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，C5-12稠合双环或C5-12螺双环。
其中一些实施方案是，式（I）中的N，V1，V2，V3，V4和C(=Y)共同所定义的子结构(III)为以下结构式：
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-6卤代烷基，C6-10芳基-C2-6烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C6-10芳氧基，C1-10杂芳基氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4。
其中一些实施方案是，式（I）中的N，V1，V2，V3，V4和C=Y共同所定义的子结构(III)为以下结构式：
其中一些实施方案是，A为以下的子结构式：
X是一个键，或X为NR5，O，S，-(CH2)m-，-(CH2)m-C(=Y)-，-(CH2)m-C(=Y)-O-，-(CH2)m-C(=Y)-N(R5)-，-(CH2)m-S(=O)t-，-(CH2)m-S(=O)t-N(R7)-，-(CH2)m-Y-，-CH=CH-，或-C≡C-，其中t是1或2；m是0，1，2或3；
Y是O；
B为-NR7R7a，C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，或C5-12螺杂双环基；其中所述C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，和C5-12螺杂双环基可以任选地被下述取代基所取代，该取代基团为下组：氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-6卤代烷基，C6-10芳基-C2-6烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C6-10芳氧基，C1-10杂芳基氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；和
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环。
其中一些实施方案是，式（I）中的A，X和B可共同形成以下的子结构式（II）：
其中，D是O；n是0，1或2；和
各R5a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（IV）所示的化合物，
其中，V1是N或CR1；
V2是N或CR2；
V3是N或CR3；
V4是N或CR4；
其中V1，V2，V3和V4至多有一个可以为N；
T2为N或CR10；
X是一个键，或X为NR5，O，S，-(CH2)m-，-(CH2)m-Y-，-C(=O)-，-C(=O)NH-，-CH=CH-，或-C≡C-，其中m是0，1，2或3；
B为-NR7R7a，C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，或C5-12螺杂双环基；其中所述C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，和C5-12螺杂双环基可以任选地被下述取代基所取代，该取代基团为下组：氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-6卤代烷基，C6-10芳基-C2-6烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C6-10芳氧基，C1-10杂芳基氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
n是0，1，2或3；和
各R10独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，或C1-4烷硫基。
其中一些实施方案是，
B为-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2，或B为以下子结构式：
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-，苯基乙基，环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-，萘基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-，苯基乙基，环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-，萘基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)N-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5独立地为氢，C1-3烷基，苯基，苄基，吡啶基或吗啉甲基；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
n是0，1，2或3；和
各R10独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，或C1-4烷硫基。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（V）所示的化合物，
其中，V1是N或CR1；V2是N或CR2；V3是N或CR3；V4是N或CR4；其中V1，V2，V3和V4至多有一个可以为N；
T3独立地为N或CR10；T4独立地为NR5，O，S或CR11R11a；
X是一个键，或X为NR5，O，S，-(CH2)m-，-(CH2)m-Y-，-C(=O)-，-C(=O)NH-，-CH=CH-，或-C≡C-，其中m是0，1，2或3；
B为-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2，或B为以下子结构式：
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；
R4为H，F，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；
各R5独立地为氢，C1-4烷基，苯基，苄基，吡啶基或吗啉甲基；和
各R8a，R10，R11，和R11a独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，-C(=O)N-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（VI）所示的化合物，
其中，E是N或CR10；
J是O，S，S(=O)，S(=O)2，NR13或CR14R14a；
k是0，1，2，3或4；
q是0，1或2；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C6-10芳基C1-6烷基，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
n是0，1，2或3；
各R10独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，或C1-4烷硫基；
R12为氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，C1-10烷氧基，C1-10烷氨基，C1-10烷硫基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，巯基，硝基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基；
R13为H，C1-4烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基取代C1-4烷氧基，C1-4羧基烷氧基，C1-4烷基羰基或羟基取代C1-4烷基羰基；和
各R14和R14a独立地为H，羟基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-6烷氨基。
其中一些实施方案，R1独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是NR5，O或S，p和m各自独立地选自0，1，2或3；或者其中C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基或者氰基的取代基取代；
R3独立地为H，F，Cl，I，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O或S，p和m各自独立地选自0，1，2或3。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（VII）所示的化合物，
其中，R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，乙基，丙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7a独立地为C1-6烷基，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；和
n是0，1，2或3。
其中一些实施方案，各R7独立地为H，C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-6烷基或以下结构：
各R7a独立地为C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-6烷基或以下结构：
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，或任选药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，包括使用本发明化合物的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及本发明的化合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的药物的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的药物的用途。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明化合物或其药物组合物在阻止或治疗人体或动物组织纤维化疾病中的用途，该用途包含使用本发明的化合物或其药物组合物的药学上可接受的有效治疗量对人体或动物进行给药。
其中一些实施例是，本发明所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。另外一些实施例是，本发明所述的手术后粘连是指疤痕愈合。
另一方面，本发明涉及式(I)，(V)，(VI)，(VII)或(IV)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"OrganicChemistry,"ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and"March'sAdvancedOrganicChemistry,"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代(=O)，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示直链（即非支链）或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，烯基或炔基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，己基，异丁基，仲丁基，乙烯基等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，2-氯乙烯基等。
本发明使用的术语“羟基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个羟基基团所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个氨基基团所取代，其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基异丙基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
术语“亚烷基”表示烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义。
术语“链烯基”，或“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
术语“亚烯基”表示链烯基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中链烯基具有如本发明所述的含义。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH2C三CH)，等等。
术语“亚炔基”表示炔基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中炔基具有如本发明所述含义。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1，2-二羟基乙基等。
术语“羧基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羧甲基，羧乙基等。
术语“环状脂肪族”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。并且所述环状脂肪族”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
术语“亚碳环基”表示碳环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中碳环基具有如本发明所述的含义。
术语“碳环基（羟基烷氧基）”表示羟基烷氧基基团被一个或多个碳环基基团所取代，其中碳环基基团和羟基烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基羟甲基，环丙基羟乙基，环丙基羟丙基，环己基羟丙基，环己基羟甲基等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，羟基取代的环丙基氨基，二环己基氨基，二环丙基氨基等。
术语“碳环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个碳环基氧基基团所取代，其中烷氧基和碳环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲氧基，环丙基氧基乙氧基，环戊基氧基乙氧基，环己基氧基乙氧基，环己烯基-3-氧基乙氧基等。
术语“环烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲基，环丙基氧基乙基，环戊基氧基甲基，环戊基氧基乙基，环己基氧基乙基，卤代环丙基氧基乙基等。
术语“环烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氨基基团所取代，其中脂肪族基团和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基甲基，环丙基氨基乙基，环戊基氨基甲基，环戊基氨基乙基，环己基氨基乙基，卤代环丙基氨基乙基等。
术语“环烷基脂肪族”或“碳环基脂肪族”表示脂肪族基团可被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代，其中环烷基，或碳环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环戊基甲基，环己基乙基等。
术语“环烷基烷氧基”，或“碳环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代，其中环烷基基团或碳环基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，环丙基丙氧基等。
术语“环烷基烷氨基”或“碳环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代，其中环烷基基团或碳环基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氨基，环丙基乙氨基，环戊基乙氨基，环己基乙氨基，环己基甲氨基，环丙基丙氨基等。
术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”“杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环（1-6个碳原子和为N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子），或7-10元的双环（4-9个碳原子和为N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团）。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基，2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
术语“亚杂环基”表示杂环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂环基具有如本发明所述的含义。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基，吗啉-4-基乙基，吗啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基，哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“杂环基脂肪族”表示杂环基取代的脂肪族基团，其中杂环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，哌啶-2-乙基，哌嗪-2-乙基，哌啶-2-甲基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子的其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，哌啶-2-氨基，哌啶-3-氨基，哌啶-4-氨基，哌嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。
术语“杂环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，哌啶-2-氧基乙氧基，哌啶-3-氧基乙氧基，哌嗪-2-氧基甲氧基，哌啶-4-氧基乙氧基等。
术语“杂环基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲基，哌嗪-3-氧基乙基，哌嗪-2-氧基乙基，吗啉-2-氧基甲基，哌啶-2-氧基乙基等。术语“杂环基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氨基基团所取代，其中脂肪族基团和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基甲基，哌嗪-3-氨基乙基，哌嗪-2-氨基乙基，哌啶-2-氨基乙基，吗啉-2-氨基甲基等。
术语“杂环基(羟基烷氧基)”表示羟基烷氧基被一个或多个杂环基基团所取代，其中杂环基基团和羟基烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基羟甲氧基，吗啉-4-基羟甲氧基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N（像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子（“烷氧基”）连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巯基，硝基等等。
术语“羟基取代的烷氧基”或“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲氧基，2-羟基乙氧基，2-羟基丙氧基，2-羟基异丙氧等。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨甲氧基，2-氨基乙氧基，2-氨基丙氧基，2-氨基异丙氧基等。
术语“羟基取代的氨基烷氧基”表示氨基烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中氨基烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟基氨甲氧基，2-羟基-2-氨基乙氧基等。
术语“叠氮基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个叠氮基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于2-叠氮基乙氧基，3-叠氮基丙氧基，2-叠氮基丙氧基等。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
本发明所使用的术语“烷氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中脂肪族基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙烯基等。
本发明所使用的术语“烷氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷氨基基团所取代，其中脂肪族基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二甲氨基乙基，甲氨基乙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基等。
本发明所使用的术语“烷硫基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个烷硫基基团所取代，其中脂肪族基团和烷硫基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲硫基乙基，甲硫基丙基，乙硫基乙基，甲硫基丙烯基等。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，2-氯-乙烯基，三氟甲氧基等。
术语“氨基取代的卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个氨基基团所取代，其中卤代烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于3-氨基-2-氯丙氧基等。
术语“烷氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于3-甲氨基-2-丙氧基等。
术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中卤代烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于3-甲氨基-2-氯丙氧基等。术语“羟基取代的卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个羟基基团所取代，其中卤代烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于3-羟基-2-氟丙氧基，羟甲基三氟甲氧基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基，等等。
术语“氟代苯基”表示苯基基团被一个或多个氟原子所取代。
术语“亚芳基”表示芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中芳基具有如本发明所述的含义。
术语“芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳基基团所取代，其中脂肪族基团和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，对甲苯乙基，苯乙烯基等。
术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，其中芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基氨基，对氟苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基，二对甲苯基氨基等。
术语“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个芳氧基基团所取代，其中烷氧基和芳氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。
术语“杂芳基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂芳基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶基氧基甲氧基，嘧啶基氧基乙氧基，噻唑基氧基丙氧基等。
术语“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳氧基基团所取代，其中芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲基，苯氧基乙基，甲苯氧基乙基，苯氧基丙基等。
术语“杂芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳氧基基团所取代，其中杂芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于呋喃氧基甲基，嘧啶氧基乙基等。
术语“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基团被一个或多个芳氨基基团所取代，其中芳氨基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氨基甲基，苯氨基乙基，甲苯氨基乙基，苯氨基丙基，苯氨基烯丙基等。
术语“芳基（羟基烷氧基）”表示羟基烷氧基被一个或多个芳基基团取代，其中芳基基团和羟基烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基羟甲基，苯基羟乙基，对甲苯基羟乙基等。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，对甲苯基甲氨基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基（如3-哒嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1，3，5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），和异喹啉基（如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基）。
术语“亚杂芳基”表示杂芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂芳基具有本发明所述的含义。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
术语“杂芳基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基氧基基团所取代，其中脂肪族基团和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基乙基，噻唑-2-氧基甲基，咪唑-2-氧基乙基，嘧啶-2-氧基丙基等。术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基（-SO2CH3）。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基（-SO2NH2）。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C=O)-。
术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羧基甲氧基，羧基乙氧基等。
术语“烷基羰基”包括任选取代的烷基，如本发明所定义的，与羰基连接，并由羰基与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但不限于甲基羰基，乙基羰基等。
术语“羟基烷基羰基”包括羟基取代的烷基，如本发明所定义的，与羰基连接，并由羰基与分子其余部分相连，其中羟基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但不限于羟甲基羰基，1,2-二羟乙基羰基等。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基取代的烷基基团。其中一些实施例是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基（CH3S-）。术语“卤代烷硫基”包括C1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施例是，卤代烷硫基是较低级的C1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。
术语“烷基氨基”，或“烷氨基”，包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中卤代烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氨基二氟代甲氧基，乙氨基三氟甲氧基等。
术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代，其中杂芳基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些实施例是，杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。
术语“杂芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和脂肪族基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于噻吩-2-丙烯基，吡啶-4-乙基，咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团。其中一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基甲基等等。
术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷氨基取代的烷氧基基团。合适的烷氨基烷氧基可以被单烷基或二烷基所取代，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基乙氧基，N，N-二甲基氨基乙氧基，N，N-二乙基氨基乙氧基等等。
术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”表示被烷基氨基烷氧基所取代的烷氧基基团。合适的烷基氨基烷氧基烷氧基可以被单烷基或二烷基所取代，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲氧基乙氧基，N-甲基氨基乙氧基乙氧基，N，N-二甲基氨基乙氧基乙氧基，N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等等。
术语“羧基烷基”包括可以被一个或多个羧基所取代的C1-10直链或支链烷基，这样的实例包括，但并不限于，羧甲基，羧丙基等等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。
术语“环烷基烷基”表示环烷基取代的烷基基团，这样的实例包括，但并不限于环己基甲基。所述的环烷基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基和羟基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
术语“亚稠合双环基”表示稠合双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和为N，O,p，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2,pO,pO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
术语“亚稠合杂双环基”表示稠合杂双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义。
术语“稠合双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中脂肪族基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基丙基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基，稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。
术语“稠合杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中脂肪族基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙基，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基乙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲基等。
术语“稠合双环基氧基”包括任选取代的稠合双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基”包括任选取代的稠合杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。
术语“稠合双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基，二（1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基）氨基，稠合双环[3.3.0]辛烷基氨基，稠合双环[3.1.0]己烷基氨基等。
术语“稠合杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。
术语“稠合双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合双环基所取代，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氨基，二（1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基）甲氨基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲氨基，稠合双环[3.1.0]己烷基甲氨基等。
术语“稠合杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合杂双环基所取代，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。
术语“稠合双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷氧基和稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氧基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-乙氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-丙氧基等。
术语“稠合杂双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基乙氧基等。
术语“稠合双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氧基基团所取代，其中烷氧基和稠合双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基甲氧基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基乙氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基乙氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。
术语“稠合双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氨基所取代，其中烷氧基和稠合双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基乙氧基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基丙氧基，二（1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基）氨基丙氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氨基乙氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氨基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氨基所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基丙氧基，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基乙氧基，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基丙氧基，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基甲氧基等。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系（环B和B'）被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
术语“亚螺双环基”表示螺双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的含义。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面所描述的，一个饱和的桥环体系（环B和B'）被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和为N，O,P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2,PO,PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，卤代烷基，氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2-，羟基取代的烷基-S(=O)-，羟基取代的烷基-S(=O)2-，羧基烷氧基等等。
术语“亚螺杂双环基”表示螺杂双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义。
术语“螺双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺双环基基团所取代，其中脂肪族基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷基甲基，螺[2.4]庚烷基乙基，螺[2.4]庚烷基丙基，螺[4.4]壬烷基甲基，螺[4.4]壬烷基乙基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代，其中脂肪族基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺双环基氧基”包括任选取代的螺双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基，螺[2.4]庚烷-3-氧基，螺[2.4]庚烷-4-氧基，螺[4.4]壬烷-2-氧基，螺[4.4]壬烷-4-氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基等。
术语“螺杂双环基氧基”包括任选取代的螺杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基等。
术语“螺双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺双环基基团所取代，其中螺双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基，螺[2.4]庚烷-3-氨基，螺[2.4]庚烷-4-氨基，螺[4.4]壬烷-2-氨基，螺[4.4]壬烷-4-氨基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基等。
术语“螺杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺杂双环基基团所取代，其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基等。
术语“螺双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺双环基所取代，其中螺双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氧基，螺[2.4]庚烷-3-乙氧基，螺[2.4]庚烷-4-乙氧基，螺[4.4]壬烷-2-甲氧基，螺[4.4]壬烷-4-丙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氧基等。
术语“螺杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺杂双环基所取代，其中螺杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。
术语“螺双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个螺双环基所取代，其中螺双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氨基，螺[2.4]庚烷-3-乙氨基，螺[2.4]庚烷-4-乙氨基，螺[4.4]壬烷-2-甲氨基，螺[4.4]壬烷-4-丙氨基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氨基等。
术语“螺杂双环基烷氨基”烷氨基基团被一个或多个螺杂双环基所取代，其中螺杂双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氨基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氨基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氨基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氨基等。
术语“螺双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氧基基团所取代，其中螺双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基乙氧基，螺[2.4]庚烷-3-氧基丙氧基，螺[2.4]庚烷-4-氧基丙氧基，螺[4.4]壬烷-2-氧基乙氧基，螺[4.4]壬烷-4-氧基丙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氧基基团所取代，其中螺杂双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基等等。
术语“螺双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氨基所取代，其中烷氧基和螺双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基乙氧基，螺[2.4]庚烷-3-氨基丙氧基，螺[2.4]庚烷-4-氨基乙氧基，螺[4.4]壬烷-2-氨基乙氧基，螺[4.4]壬烷-4-氨基丙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氨基所取代，其中烷氧基和螺杂双环基氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基丙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基丙氧基等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系（如下式所示）代表取代基可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被取代，如式b所示。
式a式b
像本发明所描述的，环体系里面虚线键代表一个双键或单键。例如，式c的结构代表式d里面的任何一种结构。
式e
像本发明所描述的，体系中有两个连接点与分子其余部分相连，例如，式e所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、(IV)、(V)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（C1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork;andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994．本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体（即质子移变的互变异构体）包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基（CBZ）和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991;andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明的化合物的描述
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可以更加有效地阻止或治疗人体或动物组织纤维化。一方面，本发明涉及一种如式（Ⅰ）所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中V1，V2，V3，V4，A，B，X和Y的定义如下所示。
其中一些实施方案是，V1是N或CR1；V2是N或CR2；V3是N或CR3；V4是N或CR4；其中V1，V2，V3和V4至多有一个可以为N；
X是一个键，或X为NR5，O，S，C1-10亚烷基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，-R6-C(=Y)-，-R6-C(=Y)-O-，-R6-C(=Y)-N(R5)-，-R6-S(=O)t-，-R6-S(=O)t-N(R7)-，或-R6-Y-，其中t是1或2；
Y是O或S；
A为下述二价基团：亚杂环基，亚碳环基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基或亚杂芳基；
B为烷氧基，羟基取代的烷氧基，-NR7R7a，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7-S(=O)t-N(R7a)-，C4-12碳环基，C4-12环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，稠合双环基，稠合杂双环基，螺双环基，或螺杂双环基；
或A，X和B可共同形成以下的子结构式（II）：
其中D为NR5，O，S，或CR7R7a；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，杂环基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，烷基，烯基，炔基，烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，杂环基，环烷基，芳基，C1-4杂芳基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，C2-10卤代烷基，芳基-C2-10烷氧基，杂芳基-C3-10烷氧基，环烷基-C2-10烷氧基，稠合双环基-C2-10烷氧基，C1-4杂芳基，取代的芳基，杂环基，环烷基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，C1-4杂芳基脂肪族，取代的芳基C3-10烷基，杂环基烷基，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基-C2-10烷氧基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氨基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，环烷基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)t-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，脂肪族，卤代烷基，C2-10烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，C3-5环烷基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，C7-10环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，杂环基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳基C2-10脂肪族，杂芳基脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)N(R7)-，-OC(=O)N(R7)-，-OC(=O)-，-N(R7)C(=O)N(R7)-，-(R7)N-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tN(R7)-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5可以相同或不同，各自独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
各R5a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
各R6独立地为一个键，或C1-10亚烷基，C2-10亚烯基，或C2-10亚炔基；和
各R7和R7a独立地为H，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，螺双环或稠合双环；
其中下述每一个取代基：NR5，-R6-C(=Y)-，-R6-C(=Y)-O-，-R6-C(=Y)-N(R5)-，-R6-S(=O)t-，-R6-S(=O)t-N(R7)-，-R6-Y-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)t-，R7S(=O)t-，R7S(=O)tN(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)t-烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-脂肪族，芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，羧基C1-6烷氧基，卤代烷基，杂环基烷基，杂环基烷氧基，杂环基烷氨基，杂环基氨基，环烷基，环烷基脂肪族，环烷基氨基，环烷基氧基脂肪族，环烷基烷氧基，环烷基烷氨基，碳环基脂肪族，芳基烷基，芳氧基烷基，杂芳氧基脂肪族，脂肪族，烷氧基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的氨基烷氧基，卤代烷氧基，氨基取代的卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，羟基取代的卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，杂环基(羟基烷氧基)，碳环基(羟基烷氧基)，芳基(羟基烷氧基)，芳氧基烷氧基，杂芳基氧基烷氧基，芳氧基，芳氨基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，环烷基氧基，叠氮基烷氧基，稠合双环基，稠合杂双环基，稠合双环基脂肪族，稠合杂双环基脂肪族，稠合双环基氧基，稠合杂双环基氧基，稠合双环基氨基，稠合杂双环基氨基，稠合双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氧基，稠合双环基烷氨基，稠合杂双环基烷氨基，稠合双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合双环基氨基烷氧基，稠合杂双环基氨基烷氧基，稠合双环基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)O-，稠合杂双环基-C(=O)-，稠合杂双环基-C(=O)O-，稠合双环基氨基-C(=O)-，稠合杂双环基氨基-C(=O)-，稠合双环基-C(=O)N(R7)-，稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，螺双环基，螺杂双环基，螺双环基脂肪族，螺杂双环基脂肪族，螺双环基氧基，螺杂双环基氧基，螺双环基氨基，螺杂双环基氨基，螺双环基烷氧基，螺杂双环基烷氧基，螺双环基烷氨基，螺杂双环基烷氨基，螺双环基氧基烷氧基，螺杂双环基氧基烷氧基，螺双环基氨基烷氧基，螺杂双环基氨基烷氧基，螺双环基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)O-，螺杂双环基-C(=O)-，螺杂双环基-C(=O)O-，螺双环基氨基-C(=O)-，螺杂双环基氨基-C(=O)-，螺双环基-C(=O)N(R7)-，螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，芳基，杂芳基，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂芳基氧基，杂芳基氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，环烷基，杂环基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，杂环基，碳环基，亚杂环基，亚碳环基，亚稠合双环基，亚稠合杂双环基，亚螺双环基，亚螺杂双环基，亚芳基或亚杂芳基都可以任选地被下述取代基所取代，该取代基选自下组：卤代烷基，氧代(=O)，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-10烷氧基，C1-10烷氨基，C1-10烷硫基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，巯基，硝基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基。
其中一些实施方案是，A独立地为下述二价基团：C2-10亚杂环基，C3-10亚碳环基，C5-12亚稠合双环基，C5-12亚稠合杂双环基，C5-12亚螺双环基，C5-12亚螺杂双环基，C6-10亚芳基，或C1-9亚杂芳基。
另外一些实施方案是，A为以下的子结构式：
其中，Q1，Q2，Q3，Q4，Q5和Q6各自独立地为N，NR5，O，S，CR7R7a，或CR8；且Q1，Q2，Q3，Q4，Q5和Q6至多有四个可以为N或NR5；
W1为NR5，O，S，或CR7R7a；
W2，W3，W4和W5各自独立地为N，NR5，O，S，CR7R7a，或CR8；
且W1，W2，W3，W4和W5至多有四个可以为N或NR5；和
各R8可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基。
另外一些实施方案是，A为以下的子结构式：
其中各E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，E8，F1和F2独立地为N或CR9；
各T和T1独立地为NR5，O，S或CR9R9a；
各R9和R9a分别可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
另外一些实施方案是，A为以下的子结构式：
其中n是0，1，2或3；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，B独立地为C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷氧基，-NR7R7a，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，或C5-12螺杂双环基。
其中一些实施方案是，R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6羟基取代的氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6氨基取代的卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，羟基取代的C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C5-12烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-10卤代烷基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-10烷氧基，C5-10稠合双环基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，羟基取代的C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氨基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)NR7-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)NR7-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)NR7-，C5-12螺杂双环基-C(=O)NR7-，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)-，R7S(=O)-，R7S(=O)N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，羟基取代的C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氨基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，羟基取代的C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C7-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C2-10杂环基(C1-6羟基烷氧基)，C3-10碳环基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳基(C1-6羟基烷氧基)，C6-10芳氧基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-6烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C1-6叠氮基烷氧基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12稠合双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合杂双环基C1-6脂肪族，C5-12稠合双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合双环基氨基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12稠合双环基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)O-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)O-，C5-12稠合双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12稠合双环基-C(=O)NR7-，C5-12稠合杂双环基-C(=O)NR7-，C5-12螺双环基，C5-12螺杂双环基，C5-12螺双环基C1-6脂肪族，C5-12螺杂双环基C1-6脂肪族，C5-12螺双环基氧基，C5-12螺杂双环基氧基，C5-12螺双环基氨基，C5-12螺杂双环基氨基，C5-12螺双环基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氨基，C5-12螺双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺杂双环基氨基C1-6烷氧基，C5-12螺双环基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)O-，C5-12螺杂双环基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)O-，C5-12螺双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺杂双环基氨基-C(=O)-，C5-12螺双环基-C(=O)N(R7)-，C5-12螺杂双环基-C(=O)N(R7)-，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4。
其中一些实施方案是，各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳氧基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氧基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氧基C1-6脂肪族，C6-10芳氨基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氨基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基。
其中一些实施方案是，各R5a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基氨基，C1-9杂芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基。
其中一些实施方案是，各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳氧基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氧基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氧基C1-6脂肪族，C6-10芳氨基C1-6脂肪族，C2-10杂环基氨基C1-6脂肪族，C3-10环烷基氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，C5-12稠合双环或C5-12螺双环。
其中一些实施方案是，式（I）中的N，V1，V2，V3，V4和C(=Y)共同所定义的子结构(III)为以下结构式：
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-6卤代烷基，C6-10芳基-C2-6烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C6-10芳氧基，C1-10杂芳基氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4。
其中一些实施方案是，式（I）中的N，V1，V2，V3，V4和C(=Y)共同所定义的子结构(III)为以下结构式：
其中一些实施方案是，A为以下的子结构式：
X是一个键，或X为NR5，O，S，-(CH2)m-，-(CH2)m-C(=Y)-，-(CH2)m-C(=Y)-O-，-(CH2)m-C(=Y)-N(R5)-，-(CH2)m-S(=O)t-，-(CH2)m-S(=O)t-N(R7)-，-(CH2)m-Y-，-CH=CH-，或-C≡C-，其中t是1或2；m是0，1，2或3；
Y是O；
B为-NR7R7a，C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，或C5-12螺杂双环基；其中所述C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，和C5-12螺杂双环基可以任选地被下述取代基所取代，该取代基团为下组：氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-6卤代烷基，C6-10芳基-C2-6烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C6-10芳氧基，C1-10杂芳基氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；和
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环。
其中一些实施方案是，式（I）中的A，X和B可共同形成以下的子结构式（II）：
其中，D是O；n是0，1或2；和
各R5a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（IV）所示的化合物，
其中，V1是N或CR1；
V2是N或CR2；
V3是N或CR3；
V4是N或CR4；
其中V1，V2，V3和V4至多有一个可以为N；
T2为N或CR10；
X是一个键，或X为NR5，O，S，-(CH2)m-，-(CH2)m-Y-，-C(=O)-，-C(=O)NH-，-CH=CH-，或-C≡C-，其中m是0，1，2或3；
B为-NR7R7a，C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，或C5-12螺杂双环基；其中所述C4-12碳环基，C4-12环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C5-12螺双环基，和C5-12螺杂双环基可以任选地被下述取代基所取代，该取代基团为下组：氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，巯基，硝基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR5a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-4杂芳基，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C2-6卤代烷基，C6-10芳基-C2-6烷氧基，C1-9杂芳基-C3-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C3-10环烷基-C2-6烷氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C1-4杂芳基，取代的C6-10芳基，C1-4杂芳基C1-6脂肪族，取代的C6-10芳基C3-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C6-10芳基-C2-10烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C2-10烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C1-6烷氨基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-5环烷基氧基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基氧基C1-6烷氧基，C1-9杂芳基C1-6烷氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C2-10杂环基C1-6烷氨基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氧基，C3-10碳环基C1-6烷氨基，C6-10芳氧基，C1-10杂芳基氧基，C2-10杂环基，C3-10环烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C2-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
n是0，1，2或3；和
各R10独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，或C1-4烷硫基。
其中一些实施方案是，
B为-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2，或B为以下子结构式：
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-，苯基乙基，环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-，萘基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-，苯基乙基，环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-，萘基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)N-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H，F，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-，-NHC(=O)NH-，-HN-S(=O)t-，-OS(=O)t-，或-OS(=O)tNH-；t是1或2；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
各R5独立地为氢，C1-3烷基，苯基，苄基，吡啶基或吗啉甲基；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
n是0，1，2或3；和
各R10独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，或C1-4烷硫基。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（V）所示的化合物，
其中，V1是N或CR1；V2是N或CR2；V3是N或CR3；V4是N或CR4；其中V1，V2，V3和V4至多有一个可以为N；
T3独立地为N或CR10；T4独立地为NR5，O，S或CR11R11a；
X是一个键，或X为NR5，O，S，-(CH2)m-，-(CH2)m-Y-，-C(=O)-，-C(=O)NH-，-CH=CH-，或-C≡C-，其中m是0，1，2或3；
B为-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2，或B为以下子结构式：
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R2为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；
R4为H，F，I，氰基，羟基，-N(CH3)2，-C(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，或C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，S(=O)，S(=O)2，或C(=O)；p和m各自独立地为0，1，2或3；
各R5独立地为氢，C1-4烷基，苯基，苄基，吡啶基或吗啉甲基；和
各R8a，R10，R11，和R11a独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，-C(=O)N-C1-4烷基，-OC(=O)NH-C1-4烷基，-OC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)NH-C1-4烷基，-NHC(=O)O-C1-4烷基，-NHC(=O)-C1-4烷基，C1-4烷基-NH-S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2-，C1-4烷基S(=O)2NH-，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（VI）所示的化合物，
其中，E是N或CR10；
J是O，S，S(=O)，S(=O)2，NR13或CR14R14a；
k是0，1，2，3或4；
q是0，1或2；
R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C6-10芳基C1-6烷基，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
n是0，1，2或3；
各R10独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，或C1-4烷硫基；
R12为氧代(=O)，羟基，氨基，卤素，氰基，C1-10烷氧基，C1-10烷氨基，C1-10烷硫基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，巯基，硝基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C6-10芳氧基，羧基，羟基取代的C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，C1-6烷基-S(=O)-，C1-6烷基-S(=O)2-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)-，羟基取代的C1-6烷基-S(=O)2-，或羧基C1-6烷氧基；
R13为H，C1-4烷基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基取代C1-4烷氧基，C1-4羧基烷氧基，C1-4烷基羰基或羟基取代C1-4烷基羰基；和
各R14和R14a独立地为H，羟基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-6烷氨基。
其中一些实施方案，R1独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是NR5，O或S，p和m各自独立地选自0，1，2或3；或者其中C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基或者氰基的取代基取代；
R3独立地为H，F，Cl，I，氰基，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O或S，p和m各自独立地选自0，1，2或3。
其中一些实施方案是，本发明涉及如式（VII）所示的化合物，
其中，R1为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，乙基，丙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或氰基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，氰基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷氧基，C1-6氨基烷氧基，C1-6卤代烷氧基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，NR5，C(=O)，-C(=O)NH-，-OC(=O)NH-，-OC(=O)-或-NHC(=O)NH-；p和m各自独立地为0，1，2或3；
各R5独立地为氢，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3羟基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9杂芳基C1-3烷基，C2-10杂环基C1-3烷基，C3-10环烷基C1-3烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7a独立地为C1-6烷基，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，-N(CH3)2，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；和
n是0，1，2或3。
其中一些实施方案，各R7独立地为H，C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-6烷基或以下结构：
各R7a独立地为C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-6烷基或以下结构：
在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐，但绝不限于这些化合物：
本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者组织或器官纤维化的疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)，(V)，(VI)，(VII)或(IV)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的结合所需的有效治疗量。
本发明同样包含治疗或减轻患者组织或器官纤维化的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)，(V)，(VI)，(VII)或(IV)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
本发明所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。其中手术后粘连是指疤痕愈合。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)，(V)，(VI)，(VII)或(IV)所示化合物的中间体或式(I)，(V)，(VI)，(VII)或(IV)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)，(V)，(VI)，(VII)或(IV)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-72的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者组织或器官纤维化的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。可以是胶囊，片剂，丸剂，粉剂、粒剂和水制悬浮液或溶液。
口服给药可以用如下形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药。
本发明化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂（如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮）的水中制备这些活性化合物（作为游离碱或药学上可接受的盐）的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉（用于临时制备无菌注射溶液或分散液）。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物（如细菌和真菌）的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇（如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇）、它们的适当混合物和植物油。
化合物可以以局部方式施用，而不以系统方式施用。例如通常以稀释制剂或持续释放制剂的形式将化合物直接注射至器官内。此外，含有本发明化合物的药物组合物可以在靶向药物传递系统中使用，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体重递送。所述脂质体将靶向所述器官并被该器官选择性摄取。此外，含有本发明化合物的组合物可以以快速释放制剂、延时释放制剂或即时释放制剂的形式提供。
对于吸入施用，本发明的化合物可以是气溶胶、气雾剂或粉末形式。本发明化合物的药物组合物可以方便地以气溶胶喷雾剂形式递送，所述气溶胶喷雾剂可以装在压力容器或雾化器中，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的情况下，剂量单位可以通过阀门进行确定以递送计量量。例如，以胶囊剂和药筒为例，用于吸入器或吹药器的明胶可以制备为含有所述化合物与适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明化合物还可以制备为直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂(jellysuppository)或保留灌肠剂(retentionenma)，其中含有常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂的混合物首先被熔化。
此外，本发明化合物还可与其他治疗纤维化的药物联用。具体包括，但不限于，Ivacaftor、罗氟斯特、吡非尼酮、美格鲁特、洛沙坦、干扰素、阿拉法-链道酶、Veldona、ataluren、皮质激素、氨甲喋呤、他克莫司等。
可以根据常规方式用一种或多种生理学可接受的载体制备药物组合物，其中包括可帮助将活性化合物加工为可药用制剂的赋形剂和辅剂。所选择的施用途径决定适当的剂型。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以根据现有技术中的理解适当的使用。含有本发明化合物的药物组合物可以根据常规方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包封或压制过程制备。
药物组合物将包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和游离酸、游离碱或可药用盐形式的本发明的化合物作为活性成分。此外，药物组合物还可包括其它医学或药学活性剂、载体、辅剂、例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。此外，药物组合物还可含有其它有治疗价值的物质。
含有本文所述化合物的组合物的制备方法包括将化合物与一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体一起制备为固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液剂、含有化合物的乳剂、含有包含本文公开化合物的脂质体、胶团或纳米粒子的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂形式、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳剂形式。这些组合物还可以含有少量无毒的辅剂，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg/kg，较佳地约为2-80mg/kg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.25-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。另外，由于治疗状况的不同，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例减少。
可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域已知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。
可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域已知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病，特别是能有效治疗肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化的疾病。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)，(V)，(VI)，(VII)或(IV)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管（除非其他方面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶（300-400目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂（报导以ppm为单位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，四重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30°C)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30°C)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315DDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了AgilentZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1%的甲酸超纯水溶液（相B）。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱（HPLC）来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，ZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95%的（0.1%甲酸乙腈溶液）的（0.1%甲酸水溶液），柱温保持在40°C。
下面简写词的使用贯穿本发明：
BPO过氧化二苯甲酰
NH4C1氯化氨
BOC,Boc叔丁氧基羰基
Cs2CO3碳酸铯
CHCl3氯仿
CCl4四氯化碳
CDC13氘代氯仿
CuI碘化亚铜
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
DMSO二甲基亚砜
EA,EtOAc乙酸乙酯
g克
h小时
HCl盐酸
H2氢气
MeOH,CH3OH甲醇
CH2Cl2,DCM二氯甲烷
mL,mL毫升
N2氮气
Pd/C钯/碳
PE石油醚(60-900C)
K2CO3碳酸钾
RT,rt室温
NaHCO3碳酸氢钠
NaCl氯化钠
Na2SO4硫酸钠
THF四氢呋喃
Et3N,TEA三乙胺
NBSN-溴丁二酰亚胺
H2O水
AlMe3三甲基铝
Lawesson’sReagent（劳森试剂）2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
PFD吡非尼酮
反应方案1
化合物1与化合物2于氮气保护下，同碱（如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等）、配体（如8-羟基喹啉、2-氧代环己基甲酸乙酯、N,N′-二甲基乙二胺等）在溶剂（如二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜）中加热（50℃-140℃）反应可得目标化合物3，其中V1，V2，V3，V4，A，B和X具有本发明所述的含义。
反应方案2
目标化合物6是通过含碘衍生物4与吡啶酮衍生物5于氮气保护下，同碱（如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等）、配体（如8-羟基喹啉、2-氧代环己基甲酸乙酯、N,N′-二甲基乙二胺等）在溶剂（如二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜）中加热（50-140℃）反应得到；其中R2、R4，X和B具有如发明所述的含义。
反应方案3
噻唑衍生物7在NBS作用下得到含溴衍生物8，再与吡啶酮衍生物5于氮气保护下，同碱（如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等）、配体（如8-羟基喹啉、2-氧代环己基甲酸乙酯、N,N′-二甲基乙二胺等）在溶剂（如二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜）中加热（50-140℃）反应得到所示化合物9；其中R2、R4和B具有如发明所述的含义。
反应方案4
硝基衍生物10通过催化氢化还原为胺类化合物11，然后与化合物12在三甲基铝作用下于有机溶剂（二氯甲烷等）中反应得到目标化合物13；其中R1、R3和B具有如发明所述的含义。
反应方案5
噻唑衍生物7在强酸（浓硝酸、浓硫酸等）的作用下，生成化合物14，然后经过催化氢化还原为胺类化合物15，进而与化合物12在三甲基铝作用下于有机溶剂（二氯甲烷等）中反应得到目标化合物16；其中R1、R3和B具有如本发明所述的含义。
反应方案6
稠合三环化合物17与化合物12在三甲基铝作用下于有机溶剂（二氯甲烷等）中反应得到目标化合物18；其中R1、R3，R5a，n和D具有如发明所述的含义。
实施例
实施例1
1-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1)4-(2-氟-4-碘苄基)吗啉
在氮气保护下，2-氟-4-碘甲苯(23.60g,0.10mol)溶于CHCl3(1000mL)中，搅拌，BPO(0.55g,2.27mmol)和NBS(24.92g,0.14mol)加入该反应液中，加热回流反应6h，冷却过滤，减压蒸去溶剂。在氮气保护下将浓缩液加入吗啉(43.56g,0.50mol)的乙醇溶液(1000mL)中，室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得白色固体(4.82g,15%)。
步骤2)1-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮
在氮气保护下，CuI(0.19g,1mmol)，Cs2CO3(6.85g,20mmol)和2-氧代环己基甲酸乙酯(0.34g,2mmol)加入到DMSO(10mL)中，室温搅拌30min。5-甲基吡啶酮(1.09g,10mmol)和4-(2-氟-4-碘苯甲基)吗啉(3.21g,10mmol)的DMSO(12mL)溶液，注射加入。加热至100℃过夜。冷却至室温，过滤，加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL×3)，收集有机相，减压减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得白色固体(0.70g,23%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.06(s,3H),3.16-3.32(m,4H),3.86-3.97(m,4H),4.44(s,2H),6.47(d,1H,J=9.6Hz),7.39-7.44(m,2H),7.48(s,1H),7.52-7.55(m,1H),7.99(t,1H,J=8.2Hz).
实施例2
1-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-3,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在10mL圆底烧瓶中加入3,5-二甲基吡啶-2(H)-酮(0.22g,1.80mmol)，1-(2-氟-4-碘苄基)吗啉(0.58g,1.80mmol)，碳酸钾(2.48g,18mmol)，碘化亚铜(0.02g,0.1mmol)和DMF(3mL)。反应体系于氮气保护下加热至回流，TLC监测直至反应结束，将混合物冷至室温，过滤，往滤液中加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，分液。水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(0.28g,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1(M+1);
1HNMR(400MHzCDCl3):δ2.06(s,3H),2.16(s,3H),2.61(s,2H),4.10(m,4H),4.32(m,4H),6.97(s,1H),7.09(s,1H),7.24(d,1H),7.31(d,1H),8.1(s,1H).
实施例3
1-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1)1-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基哌嗪
2-氟-4-碘甲苯(0.94g,4.0mmol)在CCl4(40mL)中，在氮气保护下搅拌，BPO(0.02g,0.08mmol)和NBS(0.78g,4.4mmol)加入该反应液中，加热回流反应5h，冷却。减压蒸馏除去溶剂，得到第一步粗产品。甲基哌嗪(2.00g,20mmol)在乙醇(40mL)在氮气保护下加入到上一步粗产品中，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)。得白色固体(0.69g,52%)。
步骤2)1-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在10mL圆底烧瓶中加入3,5-二甲基吡啶-2(H)-酮(0.07g,0.57mmol)，1-(2-氟-4-碘苄基)-4-甲基哌嗪(0.19g,0.57mmol)，碳酸钾(0.08g,0.58mmol)，碘化亚铜(0.005g,0.026mmol)和DMF(1mL)。反应体系于氮气保护下加热至回流，TLC监测直至反应结束，将混合物冷至室温，往有机层中加入水(5mL)和二氯甲烷(10mL×3)，分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(0.07g,37%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1(M+1);
1HNMR(400MHzCDCl3):δ2.08(s,3H),2.17(s,3H),2.29(s,3H),2.46-2.54(m,8H),3.61(s,2H),6.97(s,1H),7.11-7.15(m,3H),7.47-7.511(m,1H).
实施例4
1-(3-氟-4-((二乙氨基)甲基)苯基)-3,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1)1-溴甲基-2-氟-4-碘苯
在250mL圆底烧瓶中加入2-氟-4-碘甲苯(2.83g,12mmol)并溶于四氯化碳(120mL)中，搅拌下向溶液中加入NBS(2.24g,12.6mmol)和BPO(0.06g,0.24mmol)，氮气保护下反应体系加热至回流反应9h。反应完毕，待冷却至室温，反应液减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(淋洗剂为石油醚)，得白色固体(2.16g,57%)。
步骤2)N-乙基-N-(2-氟-4碘苯甲基)乙胺
在100mL两口烧瓶中加入1-溴甲基-2-氟-4-碘苯(1.89g,6.0mmol)，氮气保护下，加入二乙胺(2.19g,30mmol)溶于乙醇(60mL)溶液，室温下搅拌反应过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，有机层分别用水(100mL×3)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.72g,94%)。
步骤3)1-(3-氟-4-((二乙氨基)甲基)苯基)-3,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在氮气保护下，将3,5-二甲基吡啶酮(0.69g,5.60mmol)，N,N`-二甲基乙二胺(0.20g,2.24mmol)，碘化亚铜(0.21g,1.12mmol)和磷酸三钾(2.38g,11.20mmol)加入N-乙基-N-(2-氟-4碘苯甲基)乙胺(1.72g,5.60mmol)溶于二氧六环(50mL)的溶液中，搅拌下加热至110℃反应9h，反应完毕，将混合物冷至室温，倾入二氯甲烷(200mL)中，用水(200mL×3)和饱和盐水(200mL)洗涤。有机层减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)，得黄色固体(0.23g,14%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.7(M+1);
1HNMR(400MHzCDCl3):δ1.06(t,6H,J=7.2Hz),2.07(s,3H),2.17(s,3H),2.53-2.58(m,4H),3.65(s,2H),6.98(s,1H),7.15-7.09(m,3H),7.55(t,1H,J=8.2Hz).
实施例5
3-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)1-溴甲基-2-氟-4-硝基苯的合成
1-甲基-2-氟-4-硝基苯(4.96g,32mmol)，NBS(6.05g,34mmol)加入到四氯化碳(80mL)中，搅拌溶解，再加入BPO(0.39g,1.60mmol)，68℃下搅拌反应5h。停止反应后，过滤，蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/20)，得黄色固体(4.53g,60%)。
步骤2)4-(2-氟-4-硝基苄基)吗啉
1-溴甲基-2-氟-4-硝基苯(3.04g,13mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，再加入吗啉(1.74g,20mmol)，三乙胺(2.63g,26mmol)。反应液加热至回流，过夜。停止反应后蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/4)，得黄色固体(2.05g,65%)。
步骤3)3-氟-4-(吗啉甲基)苯胺
4-(2-氟-4-硝基苄基)吗啉(14.80g,62mmol)加入到甲醇(100mL)中，再加入钯碳(4.00g)，加上氢气球，在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应完后过滤除去钯碳，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)，得棕黄色固体(11.27g,87%)。
步骤4)1-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，向50mL三口烧瓶中加入3-氟-4-(吗啉甲基)苯胺(0.21g,1.00mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，1.0mol/L三甲基铝的正庚烷溶液(4.5mL,4.5mmol)，室温搅拌20分钟；然后加3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.19g,1.20mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌10h。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取；有机层经过饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得粗产品，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(0.105g,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2(M+1);
1HNMR(400MHzCDCl3):δ2.18(s,3H),2.31(s,3H),2.53(s,4H),3.62(m,2H),3.74(s,4H),6.3(s,1H),6.96(m,2H),7.61(s,1H).
实施例6
1-(2-(4-乙氧基苯基)噻唑-5-基)-3,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1)2-(4-羟基苯基)噻唑
4-羟基硫代苯甲酰胺(30.64g,0.20mol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(31.00g,0.20mol)在乙醇(600mL)中室温搅拌，对甲苯磺酸(34.44g,0.20mol)加入至反应液中。加热至90℃反应24h。反应结束后冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入水(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8,二氯甲烷(200mL×3)萃取,合并有机相，减压蒸馏浓缩得到黄色固体(21.3g,60%)。
步骤2)2-(4-乙氧基苯基)噻唑
2-(4-羟基苯基)噻唑(21.27g,0.12mol)和K2CO3(82.93g,0.60mol)在丙酮(1000mL)中室温搅拌,溴乙烷(39.24g,0.36mol)加入至反应液中。60℃回流11h。冷却至室温，过滤，减压蒸馏浓缩滤液后得到白色固体(24.54g,100%)。
步骤3)5-溴-2-(4-乙氧基苯基)噻唑
2-(4-乙氧苯基)噻唑(1.03g,5.00mmol)在DCM(30mL)中，氮气保护下室温搅拌，NBS(0.98g,5.50mmol)和冰醋酸(0.3mL)加入反应液中。48℃反应3h。反应结束后冷却至室温，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)，真空干燥后得白色固体(1.34g,94%)。
步骤4)1-(2-(4-乙氧基苯基)噻唑-5-基)-3,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在氮气保护下，CuI(0.038g,0.20mmol)，Cs2CO3(0.98g,3.00mmol)和配体8-羟基喹啉(0.029g,0.20mmol)加入到DMSO(2mL)中，室温搅拌30分钟。用注射器加入溶于DMSO(2mL)的3,5-二甲基吡啶酮(0.30g,2.40mmol)和5-溴-2-(4-乙氧基苯基)噻唑(0.57g,2.00mmol)后，加热至130℃反应12h。冷却至室温，过滤，水(10mL)和二氯甲烷(20mL×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂。粗产品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/10)得白色固体(0.17g,26%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:327(M+1);
1HNMR(400MHzCDCl3):δ1.44(t,3H,J=7.0Hz),2.15(s,3H),2.21(s,3H),4.07-4.12(m,2H),6.95(d,2H,J=8.8Hz),7.16(s,1H),7.36(s,1H),7.82(s,1H),7.88(d,2H,J=8.8Hz).
实施例7
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉
3,4-二氟硝基苯(20.0g,0.13mol)用滴液漏斗滴加入溶有吗啉(12.04g,0.14mol)和三乙胺(13.97g,0.14mol)的乙酸乙酯溶液(冰浴冷却)，反应液缓慢升至室温，搅拌过夜。混合物过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂得黄色固体。合并上述两部分固体即得产品，黄色固体(28.0g,99%)。
步骤2)3-氟-4-吗啉基苯胺
钯碳(3.0g)加入到4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉(15.0g,66mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，混合物通入氢气，室温搅拌12h。将混合物用硅藻土过滤，滤液减压蒸干溶剂，得白色固体(11.55g,89%)。
步骤3)3-(N-乙酰氨基)巴豆酸甲酯
将2-氨基巴豆酸甲酯(100g,0.87mol)加入乙酸酐(300mL,3.04mol)中，搅拌下加热至75℃反应3h，冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗产品于乙醇(150mL)中重结晶，得白色晶体(46g,34%)。
步骤4)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氟-4-吗啉基苯胺(11.0g,56mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。小心加入三甲基铝的1M正庚烷溶液(168mL,168mmol)。滴加完毕，继续搅拌20min。小心加入溶于二氯甲烷(30mL)的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(10.57g,67mmol)。室温搅拌5h。反应体系用饱和氯化铵溶液淬灭，水洗后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得粗品，粗品在乙酸乙酸中重结晶，得淡黄色固体(11.39g,67%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.19(s,3H),2.30(s,3H),3.09-3.22(m,4H),3.88(t,4H,J=4.6Hz),6.28(s,1H),6.90-6.94(m,2H),7.01-7.06(m,1H).
实施例8
3-(4-(二乙胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N,N-二乙基-2-氟-4-硝基苯胺
冰浴条件下，将3,4-二氟硝基苯(5.00g,31.43mmol)缓慢滴加到二乙胺(2.53g,34.59mmol)和三乙胺(3.82g,37.75mmol)的乙酸乙酯溶液(40mL)中，滴加过程持续约30分钟。滴毕缓慢升至室温，有固体析出。过滤，滤饼用适量水洗，干燥得黄色固体。滤液用乙酸乙酯萃，取有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干乙酸乙酯得黄色固体，合并上述两部分固体即得黄色固体(7.20g,99%).
步骤2)N1,N1-二乙基-2-氟苯-1,4-二胺
钯/碳(1.50g)加入到含有N,N-二乙基-2-氟-4-硝基苯胺(4.00g,18.84mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中,室温条件下，氢气氛围中反应12h。将反应液过滤。滤液减压蒸干溶剂得灰白色固体(3.20g,93%)。
步骤3)3-(4-(二乙胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
室温，氮气氛围下，将N1,N1-二乙基-2-氟-1,4-苯二胺(1.50g,8.23mmol)溶于干燥的二氯甲烷(60mL)中，缓慢滴加1M三甲基铝庚烷溶液(33mL,33mmol)，滴毕继续搅拌40分钟。然后滴加3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(2.58g,16.40mmol)的干燥二氯甲烷溶液(20mL)，滴毕继续搅拌6h。缓慢加入适量水淬灭三甲基铝，有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。有机层经减压蒸去溶剂得粗品，粗品在乙酸乙酸中重结晶，得淡黄色固体(1.60g,67%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:290.2(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.07(t,6H,J=7.04Hz),2.08(s,3H),2.19(s,3H),3.22-3.27(m,4H),6.22(s,1H),6.98-7.06(m,2H),7.16-7.20(m,1H).
实施例9
3-(3-氟-4-硫代吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-氟-4-硫代吗啡啉基硝基苯
冰浴条件下，将3,4-二氟硝基苯(5.00g,31.43mmol)缓慢滴加到硫代吗啡啉(3.57g,34.56mmol)和三乙胺(3.50g,34.56mmol)的乙酸乙酯溶液中，滴加过程持续约30分钟。滴毕缓慢升至室温，有固体析出。过滤，滤饼用适量水洗，干燥得黄色固体。滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干乙酸乙酯得黄色固体。合并上述两部分固体即得黄色固体(5.50g,72%)。
步骤2)3-氟-4-硫代吗啉基苯胺
钯碳(1.30g)加入到含有3-氟-4-硫代吗啡啉基硝基苯(4.00g,16.51mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中，室温条件下，氢气氛围中反应12h。将反应液过滤。滤液减压蒸干溶剂得灰白色固体(3.40g,97%)。
步骤3)3-(3-氟-4-硫代吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
室温，氮气氛围下，将3-氟-4-硫代吗啡啉基苯胺(1.20g,5.65mmol)溶于干燥的二氯甲烷(60mL)中，缓慢滴加1M三甲基铝庚烷溶液(28.5mL,28.5mmol)，滴毕继续搅拌40分钟。然后滴加3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(2.66g,16.92mmol)的干燥二氯甲烷溶液(20mL)，滴毕继续搅拌6h。缓慢加入适量水淬灭三甲基铝，饱和食盐水洗，干燥。减压蒸干溶剂，得淡黄色固体(0.91g,67%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.07(s,3H),2.19(s,3H),2.77(t,4H,J=4.76Hz),3.33(d,4H,J=4.12Hz),6.23(s,1H),7.08-7.11(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.25-7.29(m,1H).
实施例10
3-(4-(1,1-二氧硫代吗啉)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-氟-4-(1,1-二氧代硫代吗啡啉基)硝基苯
将3,4-二氟硝基苯(3.18g,20mmol)加入到含有碳酸钾(5.53g,40mmol)和1,1-二氧代硫代吗啡啉盐酸盐(3.60g,21mmol)的DMSO(50mL)的悬浊液中，升温至100℃反应12h。加入水(150mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取。无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸干溶剂，得黄色固体(6.04g,70%)。
步骤2)3-氟-4-(1,1-二氧代硫代吗啉基)苯胺
钯/碳(1.30g)加入到含有3-氟-4-(1,1-二氧代硫代吗啡啉基)硝基苯(4.00g,14.58mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中,室温条件下，氢气氛围中反应12h。将反应液过滤。将滤液减压蒸干，得灰白色固体(2.40g,67%)。
步骤3)3-(4-(1,1-二氧硫代吗啉)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
室温，氮气氛围下，将3-氟-4-(1,1-二氧代硫代吗啉基)苯胺(1.20g,4.91mmol)溶于干燥的二氯甲烷(100mL)中，缓慢滴加1M三甲基铝庚烷溶液(28.5mL,28.5mmol)，滴毕继续搅拌20分钟。然后滴加3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(2.32g,14.76mmol)的干燥二氯甲烷溶液(30mL)，滴毕继续搅拌15h。缓慢加入适量水淬灭三甲基铝，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得黄色固体(0.81g,47%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07(s,3H),2.20(s,3H),3.29(t,4H,J=4.4Hz),3.58(d,4H,J=4.4Hz),6.23(s,1H),7.13-7.11(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.31-7.35(m,1H).
实施例11
3-(3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-氟-4-哌啶基硝基苯
哌啶(5.88g,69mmol)和三乙胺(6.98g,69mmol)溶解在乙酸乙酯(60mL)中，搅拌下将3,4-二氟硝基苯(10.00g,63mmol)滴加其中，室温搅拌过夜。反应完后，反应液用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得黄色固体(14.00g,99%)。
步骤2)3-氟-4-哌啶基苯胺
3-氟-4-哌啶基硝基苯(14.00g,62mmol)溶解在四氢呋喃(80mL)中，将钯碳(3.00g)加入其中后，加上氢气球，在氢气的氛围下室温搅拌过夜。过滤除去钯碳，减压蒸干溶剂，得棕黄色固体(11.00g,87%)。
步骤3)3-(3-氟-4-(哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
3-氟-4-哌啶基苯胺(10.00g,51mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(100mL)中，在氮气保护下缓慢加入1M三甲基铝甲苯溶液(155mL,155mmol)。室温下搅拌20分钟后，将溶解在干燥的二氯甲烷(20mL)中的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(9.72g,62mmol)滴加到反应液中。室温下搅拌5小时。停止反应后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/2)，得淡黄色固体(11.02g,71%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.57-1.63(m,2H),1.78-1.72(m,4H),2.18(s,3H),2.29(s,3H),3.07-3.01(m,2H),3.11-3.16(m,2H),6.28(s,1H),6.86-6.88(m,1H),6.89-6.90(m,1H),7.02-7.06(m,1H).
实施例12
3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)硝基苯
N-甲基哌嗪(6.91g,69mmol)和三乙胺(6.98g,69mmol)溶解在乙酸乙酯(60mL)中，搅拌下将3,4-二氟硝基苯(10.02g,63mmol)滴加其中，室温搅拌过夜。反应完后，反应液用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得黄色固体(14.75g,98%)。
步骤2)3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺
3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)硝基苯(14.76g,61.70mmol)溶解在四氢呋喃(80mL)中，将钯/碳(3.00g)加入其中后，加上氢气球，在氢气的氛围下室温搅拌过夜。过滤除去钯碳，减压蒸干溶剂，得灰白色固体(11.99g,93%)。
步骤3)3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(11.01g,52.60mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(200mL)中，在氮气保护下缓慢加入1.0M三甲基铝甲苯溶液(158mL,158mmol)。室温下搅拌20分钟后，将溶解在干燥的二氯甲烷(20mL)中的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(9.92g,63.10mmol)滴加到反应液中。室温下搅拌5h。停止反应后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=5/1)，得白色固体(11.31g,68%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.19(s,3H),2.29(s,3H),2.37(s,3H),2.61(s,4H),3.14-3.24(m,4H),6.28(s,1H),6.88-6.91(m,2H),7.05(t,1H,J=8.8Hz).
实施例13
3-(9-氟-2,3,3a,4-四氢-1H-苯[b]吡咯[1,2-d][1,4]恶嗪-7-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)9-氟-7-硝基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯[b]吡咯[1,2-d][1,4]恶嗪
将3,4,5-三氟硝基苯(4.00g,22.59mmol)加入到含有脯氨醇(2.74g,27.11mmol)和KOH(3.17g,56.47mmol)的DMSO(30mL)悬浊液中，然后升温至65℃搅拌4h。反应毕，冷却至室温，加入水(150mL)，二氯甲烷萃取(100mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得黄色固体(5.00g,93%)。
步骤2)9-氟-2,3,3a,4-四氢-1H-苯[b]吡咯[1,2-d][1,4]恶嗪-7-胺
钯/碳(1.50g)加入到含有9-氟-7-硝基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯[b]吡咯[1,2-d][1,4]恶嗪(4.00g,16.79mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中,室温条件下，氢气氛围中反应12h。将反应液经硅藻土过滤。将滤液旋干得灰白色固体(3.00g,85%)。
步骤3)3-(9-氟-2,3,3a,4-四氢-1H-苯[b]吡咯[1,2-d][1,4]恶嗪-7-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在室温，氮气氛围下，将9-氟-2,3,3a,4-四氢-1H-苯[b]吡咯[1,2-d][1,4]恶嗪-7-胺(2.00g,9.61mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中，缓慢滴加1M三甲基铝庚烷溶液(48mL,48mmol)，滴毕继续搅拌40分钟。然后滴加3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(2.66g,16.92mmol)的干燥二氯甲烷溶液(30mL)，滴毕继续搅拌5h。缓慢加入适量水淬灭三甲基铝，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机层减压蒸干溶剂，得白色固体(1.00g,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.2(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52-1.56(m,1H),1.88-1.90(m,2H),2.10(s,3H),2.18(s,3H),2.31(s,1H),3.12-3.18(q,1H),3.37-3.40(m,2H),3.79-3.84(m,1H),4.35(d,1H,J=9.5Hz),6.20(s,1H),6.71(s,1H),6.82(d,1H,J=1.7Hz).
实施例14
3-(2-(4-(二乙胺基)苯基)噻唑-5-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(二乙胺基)苯甲酰胺
在500mL三口烧瓶中加入4-氨基苯甲酰胺(6.81g,50mmol)并溶解于DMF(70mL)中，然后加入NaI(22.48g,150mmol)和K2CO3(13.82g,100mmol)，最后在搅拌下加入溴乙烷(13.62g,125mmol)。反应体系加热至110℃反应过夜。第二天再补加溴乙烷(13.62g,125mmol)，110℃继续反应6h。反应完毕，将混合物冷至室温，减压除去DMF，加水(100mL)，搅拌10分钟，混合物过滤，得到固体，干燥得黄色固体(7.40g,77%)。
步骤2)4-(二乙胺基)硫代苯甲酰胺
在250mL三口烧瓶中加入4-(二乙胺基)苯甲酰胺(5.66g,29.43mmol)并溶解于四氢呋喃(80mL)中，反应体系加热至50℃，1h内加入P2S5(9.81g,44.14mmol)，反应体系加热至55℃反应8h，反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，减压蒸干滤液，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色固体(1.23g,20%)。
步骤3)N,N-二乙基-4-(噻唑-2-基)苯胺
在250mL圆底烧瓶中加入4-(二乙胺基)硫代苯甲酰胺(2.29g,11mmol)溶解于乙醇(60mL)中，然后加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.86g,11mmol)和对甲苯磺酸(1.89g,11mmol)，反应体系加热至95℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺(V/V/V)=2/1/0.05)，得白色固体(1.40g,55%)。
步骤4)N,N-二乙基-4-(5-硝基噻唑-2-基)苯胺
在100mL三口烧瓶中加入N,N-二乙基-4-(噻唑-2-基)苯胺(1.39g,6.00mmol)和浓硫酸(10mL)，体系降温至-10℃，然后加入浓硝酸(0.45mL)。反应体系升温至0℃反应3小时。反应完毕，将混合物加入到冰水中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=1/1)，得黄色固体(0.73g,44%)。
步骤5)2-(4-(二乙胺基)苯基)噻唑-5-胺
在100mL圆底烧瓶中加入N,N-二乙基-4-(5-硝基噻唑-2-基)苯胺(0.73g,2.64mmol)并溶解于甲醇(30mL)中，然后加入Pd/C(73mg)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得白色固体(0.45g,69%)。
步骤6)3-(2-(4-(二乙胺基)苯基)噻唑-5-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入2-(4-(二乙胺基)苯基)噻唑-5-胺(0.45g,1.82mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(4.5mL,9.0mmol)，反应体系在室温下反应1h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(315mg,2.00mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中淬灭三甲基铝，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗产品经制备薄层纯化，得黄色固体(22mg,3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355.2(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.89(t,6H,J=12.0Hz),2.08(s,3H),2.23(s,3H),2.95-3.02(m,4H),6.33(s,1H),7.29(d,1H,J=12.0Hz),7.72-7.74(m,2H),7.87(d,1H,J=4.0Hz),7.95-7.98(m,1H).
实施例15
3-(2-(4-(吗啉基)苯基)噻唑-5-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(吗啉基)苯甲酰胺
在500mL三口烧瓶中加入4-氨基苯甲酰胺(6.81g,50mmol)并溶解于DMF(70mL)中，随后加入NaI(22.48g,150mmol)和K2CO3(13.82g,100mmol)，体系加热至140℃，然后加入二氯乙醚(14.30g,100mmol)。反应体系升温到150℃反应5h。反应完毕，将混合物冷至室温，加水(100mL)，搅拌10分钟，混合物过滤，固体水洗，干燥得黄色固体(6.60g,64%)。
步骤2)4-(吗啉基)硫代苯甲酰胺
在250mL圆底烧瓶中加入4-(吗啉基)苯甲酰胺(4.91g,23.80mmol)溶解于四氢呋喃(70mL)中，搅拌下加入Lawesson’sReagent(10.60g,26.20mmol)，反应体系加热至70℃反应4h。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸干溶剂，加入二氯甲烷(30mL)和水(100mL)，混合物过滤，所得固体用水洗后，干燥得黄色固体(4.41g,83%)。
步骤3)4-(4-(噻唑-2-基)苯基)吗啉
在250mL圆底烧瓶中加入4-(吗啉基)硫代苯甲酰胺(2.22g,10mmol)并溶解于乙醇(50mL)中，然后搅拌下加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.69g,10mmol)和对甲苯磺酸(1.90g,10mmol)，反应体系加热至95℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤后得到固体，干燥后得到黄色固体(2.00g,81%)。
步骤4)4-(4-(5-硝基噻唑-2-基)苯基)吗啉
在100mL三口烧瓶中加入4-(4-(噻唑-2-基)苯基)吗啉(2.00g,8.13mmol)和浓硫酸(25mL)，体系降温至-10℃，然后加入浓硝酸(0.60mL)。反应体系升温至0℃反应4.5h。反应完毕，将混合物加入到冰水中，二氯甲烷萃取(60mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得黄色固体(0.70g,30%)。
步骤5)2-(4-吗啉苯基)噻唑-5-胺
在100mL圆底烧瓶中加入4-(4-(5-硝基噻唑-2-基)苯基)吗啉(0.70g,2.44mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后加入Pd/C(70mg)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，得灰白色固体(0.20g,32%)。
步骤6)3-(2-(4-(吗啉基)苯基)噻唑-5-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入2-(4-吗啉苯基)噻唑-5-胺(0.20g,0.77mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下缓慢加入2M三甲基铝的甲苯溶液(2.3mL,4.6mmol)，反应体系在室温下反应1h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(132mg,0.84mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中淬灭三甲基铝，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗产品经制备薄层纯化，得淡黄色(20mg,7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),2.34(s,3H),2.62-2.84(m,2H),3.06-3.10(s,2H),3.63-3.66(m,4H),6.32(s,1H),7.26(d,1H,J=4.2Hz),7.32(d,2H,J=3.2Hz),7.77(d,1H,J=2.4Hz),7.84(d,1H,J=3.6Hz),8.02-8.05(m,1H).
实施例16
3-(3-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)5-硝基叔丁氧羰基苯胺
在250mL圆底烧瓶中加入5-硝基苯胺(6.91g,50mmol)并溶于四氢呋喃(150mL)中，搅拌下向溶液中加入Boc2O(13.10g,60mmol)和DMAP(1.53g,12.5mmol)，氮气保护下反应体系加热至回流反应过夜。反应完毕，待冷却至室温，反应液减压蒸去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(200mL)中，该溶液分别用水(200mL×3)和饱和盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得淡黄色固体(10.75g,90%)。
步骤2)5-氨基叔丁氧羰基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入5-硝基叔丁氧羰基苯胺(10.75g,45.12mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入10%钯/碳(0.48g)，氢气中室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤，滤液减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得淡黄色固体(7.59g,81%)。
步骤3)5-吗啉叔丁氧羰基苯胺
在氮气保护下，将5-氨基叔丁氧羰基苯胺(7.59g,36.40mmol)，碳酸钾(10.06g,72.80mmol)和碘化钠(16.37g,109.20mmol)悬浮于DMF(300mL)中并加热至150℃，向上述反应体系中缓慢的加入2,2`-二氯乙醚(5.73g,40.1mmol)，加毕，保持150℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，倾入水(700mL)中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取水溶液，合并有机层并用水(200mL×3)和饱和食盐水(200mL)洗涤。有机层无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得黄色固体(5.91g,58%)。
步骤4)5-吗啉苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入5-吗啉叔丁氧羰基苯胺(5.91g,21.20mmol)溶于1M的氯化氢甲醇溶液(106mL,106.0mmol)中，室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物加入水(100mL)中，搅拌至完全溶解，加入碳酸钠的饱和水溶液将溶液调至碱性，二氯甲烷(100mL×3)萃取水层，合并有机层并用饱和食盐水(150mL)洗涤。有机层无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得浅棕色固体(3.42g,91%)。
步骤5)3-(3-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，向500mL两口烧瓶中加入5-吗啉苯胺(3.42g,19.20mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，搅拌下小心的加入1mol/L三甲基铝的甲苯溶液(96mL,96mmol)，加毕，反应体系在室温下搅拌反应30min。小心的向反应体系中加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(3.29g,19.20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加毕，室温下搅拌过夜。反应完毕，缓慢的用氯化氨饱和水溶液(200mL)淬灭反应，二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(300mL)洗涤。有机层无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(0.73g,13%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.19(s,3H),2.29(s,3H),3.17-3.19(m,4H),3.84(t,4H,J=4.8Hz),6.28(s,1H),6.66(d,2H,J=8.0Hz),6.98(d,1H,J=9.3Hz),7.40(t,1H,J=8.2Hz).
实施例17
3-(3-氟-5-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-氟-5-硝基叔丁氧羰基苯胺
在250mL圆底烧瓶中加入2-氟-5-硝基苯胺(4.68g,30mmol)并溶于四氢呋喃(150mL)中，搅拌下向溶液中加入Boc2O(9.82g,45mmol)和DMAP(7.33g,60mmol)，氮气保护下反应体系加热至回流反应过夜。反应完毕，待冷却至室温，反应液减压蒸去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯(250mL)中，有机层分别用水(200mL×3)和饱和盐水(200mL)洗涤；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=8/1)，得淡黄色固体物(3.54g,40%)。
步骤2)2-氟-5-氨基叔丁氧羰基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-5-硝基叔丁氧羰基苯胺(3.54g,13.8mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入10%钯碳(0.15g)，氢气中室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤，滤液减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得淡黄色固体(2.02g,65%)。
步骤3)2-氟-5-吗啉叔丁氧羰基苯胺
在氮气保护下，将2-氟-5-氨基叔丁氧羰基苯胺(2.02g,8.93mmol)，碳酸钾(2.47g,17.86mmol)和碘化钠(4.02g,26.79mmol)溶于DMF(60mL)中并加热至150℃，向上述反应体系中缓慢的加入2,2`-二氯乙醚(1.28g,8.93mmol)，加毕，保持150℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，倾入水(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×2)萃取水溶液，合并有机层并用水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤。有机层无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得黄色固体(0.93g,35%)。
步骤4)2-氟-5-吗啉苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-5-吗啉叔丁氧羰基苯胺(0.93g,3.14mmol)溶于1mol/L的氯化氢甲醇溶液(31mL,31mmol)中，室温下搅拌过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物加入水(150mL)中，搅拌至完全溶解，用碳酸钠的饱和水溶液碱化，二氯甲烷(100mL×3)萃取水层，合并有机层并用饱和食盐水(150mL)洗涤。有机层无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得浅棕色固体(0.35g,57%)。
步骤5)3-(3-氟-5-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，向100mL两口烧瓶中加入2-氟-5-吗啉苯胺(0.35g,1.78mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌下小心的加入2M三甲基铝的甲苯溶液(3.3mL,6.6mmol)，加毕，反应体系在室温下搅拌反应20min。小心的向反应体系中加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.30g,1.78mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，加毕，室温下搅拌过夜。反应完毕，缓慢的用氯化氨饱和水溶液(80mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(150mL)洗涤。有机层无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂；粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/2)，得黄色固体(0.37g,69%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.23(s,3H),2.30(s,3H),3.11-3.14(m,4H),3.85(t,4H,J=4.8Hz),6.29(s,1H),6.70-6.71(m,1H),6.96-7.00(m,1H),7.18(t,1H,J=9.0Hz).
实施例18
3-(3-氟-4-(1H-吡咯基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(1.59g,10mmol)并溶解于DMSO(15mL)中，搅拌下加入K2CO3(3.04g,22mmol)和吡咯(0.74g,11mmol)，反应体系加热至90℃反应18h。反应完毕，将混合物冷至室温，加水(50mL)，过滤，干燥得黄色固体(2.00g,97%)。
步骤2)3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯(2.00g,9.70mmol)并溶解于二氯甲烷(35mL)中，然后加入Pd/C(0.20g)并通入H2。反应体系在室温下反应5h。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=3/1)，得白色固体(1.30g,76%)。
步骤3)3-(3-氟-4-(1H-吡咯基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入3-氟-4-(1H-吡咯-1-基)苯胺(0.80g,4.55mmol)并溶解于二氯甲烷(30mL)中，室温下缓慢加入1M三甲基铝庚烷溶液(23mL,23mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(785mg,5.0mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中淬灭三甲基铝，二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/2)，得淡黄色固体(450mg,35%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.25(s,3H),2.32(s,3H),6.32(s,1H),6.40(t,2H,J=2.2Hz),7.08-7.11(m,3H),7.13(dd,1H,J1=2.2Hz,J2=10.8Hz),7.54(t,1H,J=8.4Hz).
实施例19
3-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(3.18g,20mmol)并溶解于DMSO(35mL)中，搅拌下加入K2CO3(6.08g,44mmol)和吡唑(1.50g,22mmol)，反应体系加热至90℃反应18h。反应完毕，将混合物冷至室温，加水(50mL)，过滤，滤液二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机层浓缩后所得粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=1/1)，得黄色固体(3.31g,80%)。
步骤2)3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑(3.31g,16mmol)并溶解于二氯甲烷(60mL)中，然后加入Pd/C(0.33g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=1/1)，得白色固体(1.30g,46%)。
步骤3)3-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(0.65g,3.68mmol)并溶解于二氯甲烷(30mL)中，室温下缓慢加入2M三甲基铝庚烷溶液(18.4mL,36.8mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(634mg,4.04mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/2)，得白色固体(400mg,38%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.23(s,3H),2.32(s,3H),6.32(s,1H),6.54(t,1H,J=2.0Hz),7.13-7.19(m,2H),7.78(d,1H,J=4.0Hz),8.08(t,1H,J=2.0Hz),8.12-8.16(m,1H).
实施例20
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-(N-(2-溴乙酰)氨基)巴豆酸甲酯
将3-氨基巴豆酸甲酯(3.20g,27.79mmol)和吡啶(2.64g,33.33mmol)加入到CH2Cl2(60mL)，然后降温至-20℃搅拌20分钟。将溴乙酰溴(5.61g,27.79mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)逐滴加入。滴毕升至室温搅拌2h，然后有机相用饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5)，得微红色固体(0.99g,15%)。
步骤2)3-(N-(2-(3-氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯
将3-氟苯酚(0.30g,2.68mmol)和3-(N-(2-溴乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.76g,3.22mmol)依次加入到含有碳酸钾(0.37g,2.68mmol)的丙酮(10mL)悬浊液中，升温至回流反应5h。降至室温，蒸去丙酮。将残留物溶于二氯甲烷(40mL)，饱和食盐水(40mL×3)洗，干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/10)，得白色固体(0.50g,70%)。
步骤3)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在室温，氮气氛围下，将3-氟-4-吗啡啉基苯胺(0.55g,2.80mmol)溶于干燥的二氯甲烷(40mL)中，缓慢滴加2M三甲基铝庚烷溶液(2mL,4mmol)，滴毕继续搅拌30分钟。然后滴加3-(N-(2-(3-氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.75g,2.80mmol)的干燥二氯甲烷溶液(10mL)，滴毕继续搅拌7h。缓慢加入适量水淬灭三甲基铝，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)，得灰白色固体(0.24g,62%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H),3.03-3.14(m,4H),3.85(t,4H,J=4.8Hz),4.67(s,2H),6.38(s,1H),6.45-6.49(m,1H),6.53-6.55(m,1H),6.64-6.68(m,1H),6.95-6.98(m,3H),7.13-7.19(m,1H).
实施例21
3-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷
在100mL圆底烧瓶中加入吡咯烷(0.78g,11mmol)并溶解于乙酸乙酯(15mL)和三乙胺(1.52g,15mmol)中，然后在冰浴下缓慢加入3,4-二氟硝基苯(1.59g,10mmol)，反应体系升温至室温反应过夜。反应完毕，混合物经过滤，所得固体经水洗，干燥得黄色固体(1.60g,76%)。
步骤2)3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯胺
在250mL圆底烧瓶中加入1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷(1.60g,7.62mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)中，然后加入Pd/C(0.16g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得白色固体(1.20g,88%)。
步骤3)3-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯胺(0.50g,2.78mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下缓慢加入1M三甲基铝庚烷溶液(14mL,14mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(481mg,3.06mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中淬灭剩余三甲基铝，二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(300mg,38%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.96-1.99(m,4H),2.21(s,3H),2.29(s,3H),3.43-3.48(m,4H),6.28(s,1H),6.71(t,1H,J=8.8Hz),6.78-6.84(m,2H).
实施例22
3-(4-(二丁胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N,N-二丁基-2-氟-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(3.18g,20mmol)并溶解于DMSO(25mL)中，搅拌下加入K2CO3(6.08g,44mmol)和二正丁胺(2.84g,22mmol)，反应体系加热至90℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(8.0mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=10/1)，得黄色油状物(4.03g,75%)。
步骤2)N1,N1-二丁基-2-氟苯-1,4-二胺
在250mL圆底烧瓶中加入N1,N1-二丁基-2-氟苯-1,4-二胺(4.03g,15mmol)并溶解于二氯甲烷(70mL)和甲醇(20mL)中，然后加入Pd/C(0.40g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=8/1)，得无色油状物(2.32g,65%)。
步骤3)3-(4-(二丁胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入N1,N1-二丁基-2-氟苯-1,4-二胺(1.10g,4.62mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下缓慢加入1M三甲基铝庚烷溶液(23mL,23mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(798mg,5.08mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中淬灭剩余三甲基铝，二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/2)，得淡黄色油状物(800mg,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(t,6H,J=7.4Hz),1.26-1.36(m,4H),1.55(t,4H,J=8.0Hz),2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.21(t,4H,J=7.6Hz),6.28(s,1H),6.80-6.85(m,2H),6.88-6.93(m,1H).
实施例23
3-(4-(二异丁胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N,N-二异丁基-2-氟-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(1.59g,10mmol)并溶解于DMSO(15mL)中，搅拌下加入K2CO3(3.04g,22mmol)和二异丁胺(1.42g,11mmol)，反应体系加热至90℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，加水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得黄色油状物(0.80g,30%)。
步骤2)N1,N1-二异丁基-2-氟苯-1,4-二胺
在250mL圆底烧瓶中加入N1,N1-二异丁基-2-氟苯-1,4-二胺(0.80g,3mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)和甲醇(15mL)中，然后加入Pd/C(80mg)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=8/1)，得淡黄色油状物(0.40g,56%)。
步骤3)3-(4-(二异丁胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入N1,N1-二异丁基-2-氟苯-1,4-二胺(0.40g,1.68mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下缓慢加入1M三甲基铝庚烷溶液(8.4mL,8.4mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(290mg,1.85mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色油状物(280mg,48%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.4(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.88-0.90(m,12H),1.87-1.94(m,2H),2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.00-3.10(m,4H),6.28(s,1H),6.80-6.84(m,2H),6.95(t,1H,J=12.9Hz).
实施例24
3-(4-(二己胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N,N-二己基-2-氟-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(1.59g,10mmol)并溶解于DMSO(15mL)中，搅拌下加入K2CO3(3.04g,22mmol)和二己胺(2.04g,11mmol)，反应体系加热至90℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，加水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=10/1)，得黄色油状物(2.79g,86%)。
步骤2)N1,N1-二己基-2-氟苯-1,4-二胺
在250mL圆底烧瓶中加入N,N-二己基-2-氟-4-硝基苯胺(2.79g,8.64mmol)并溶解于甲醇(50mL)中，然后加入Pd/C(0.28g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得淡黄色油状物(1.60g,63%)。
步骤3)3-(4-(二己胺基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入N1,N1-二己基-2-氟苯-1,4-二胺(0.58g,1.97mmol)并溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下缓慢加入2mol/L三甲基铝庚烷溶液(9.9mL,19.8mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(341mg,2.17mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中淬来剩余三甲基铝，二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得淡黄色油状物(500mg,63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.89(t,6H,J=7.0Hz),1.31(t,12H,J=7.8Hz),1.55(t,4H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.18-3.21(m,4H),6.28(s,1H),6.79-6.82(m,2H),6.84-6.92(m,1H).
实施例25
2,6-二甲基-3-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉
在500mL圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯(200mL)、2-氯-5-硝基吡啶(3.17g,20mmol)、吗啉(2.00g,23mmol)和三乙胺(2.43g,24mmol)。加热回流3h后，冷至室温，用水(100mL×3)洗涤，收集有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，真空干燥，得黄色固体(3.89g,93%)。
步骤2)6-吗啉吡啶-3-胺
在100mL圆底烧瓶中，4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(3.89g,18.60mmol)溶于THF(100mL)，加入钯/碳(0.5g)后，通入H2，室温搅拌过夜。混合物过滤后，收集滤液，减压蒸去溶剂，真空干燥得到棕红色固体(3.30g,99%)。
步骤3)2,6-二甲基-3-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，6-吗啉吡啶-3-胺(1.79g,10mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，小心地滴加1M的三甲基铝正庚烷溶液(40mL,40mmol)，滴加完毕，继续搅拌30min。滴加溶于CH2Cl2(5mL)的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.89g,12mmol)，滴加完毕，继续室温搅拌6h，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，分出有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，粗产品用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体(1.11g,39%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.22(s,3H),2.30(s,3H),3.54-3.60(m,4H),3.83(t,4H,J=4.9Hz),6.29(s,1H),6.74(d,1H,J=8.8Hz),7.33(dd,1H,J1=2.1Hz,J2=8.8Hz),8.00(d,1H,J=2.6Hz).
实施例26
3-(3-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-醇
在1000mL圆底烧瓶中，将3,4-二氟硝基苯(15.91g,0.10mol)加入4-羟基哌啶(11.11g,0.11mol)和三乙胺(12.14g,0.12mol)的乙酸乙酯(500mL)溶液。室温搅拌24h。用水(200mL×4)洗涤，收集有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干溶剂，真空干燥得橙色油状物(19.35g,80%)。
步骤2)1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-醇
在250mL圆底烧瓶中，1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-醇(2.67g,11mmol)溶于甲醇(100mL)，加入钯/碳(1.00g)后，通入氢气，室温搅拌6h。混合物过滤，收集滤液，减压蒸去溶剂，真空干燥，得粗产品(2.50g)直接用于下一步反应。
步骤3)3-(3-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-4-醇(1.68g,8.00mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，小心地滴加2M的三甲基铝正庚烷溶液(32mL,64mmol)，滴加完毕，继续搅拌30min。滴加溶于CH2Cl2(5mL)的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.40g,8.90mmol)，滴加完毕，继续室温搅拌5h，用饱和氯化铵(100mL)溶液淬灭反应，分出有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，粗产品用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体(1.25g,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.74-1.77(m,2H),2.02-2.05(m,2H),2.18(s,3H),2.29(s,3H),2.85-2.99(m,2H),3.36-3.48(m,2H),3.84-3.92(m,1H),6.28(s,1H),6.90(d,1H,J=1.2Hz),7.05(t,1H,J=0.8Hz).
实施例27
3-(3-氟-4-((2-吗啉乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-吗啉乙腈
在氮气保护下，碳酸钾(6.50g,47mmol)和吗啉(3.75g,43mmol)溶于乙腈(30mL)中，冰浴冷却，搅拌，2-溴乙腈(5.16g,43mmol)一次性加入该反应液中，升温至室温反应2h，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色固体(5.41g,100%)。
步骤2)2-吗啉乙氨
在冰浴冷却下，四氢铝锂(3.19g,84mmol)一次性加入干燥四氢呋喃(35mL)中，所得反应液在0℃下搅拌20分钟。逐滴加入2-吗啉乙腈(3.50g,28mmol,10mL干燥THF溶液)。滴毕，加热至回流3h。冷却至室温后冰浴冷却，向反应体系中缓慢加入水(20mL)，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(2.62g,72%)。
步骤3)2-氟-N-(2-吗啉乙基)-4-硝基苯胺
在氮气保护下，2-吗啉乙氨(0.90g,6.91mmol)，3,4-二氟硝基苯(1.10g,6.91mmol)和三乙胺(1.40g,13.82mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加热至回流24h。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)。得黄色油状物(1.57g,84%)。
步骤4)2-氟-N1-(2-吗啉乙基)苯-1,4-二胺
在25mL圆底烧瓶中加入2-氟-N-(2-吗啉乙基)-4-硝基苯(0.60g,2.23mmol)和四氢呋喃(8.0mL)，然后加入Pd/C(0.03g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(0.50g,94%)。
步骤5)3-(3-氟-4-((2-吗啉乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入2-氟-N1-(2-吗啉乙基)苯-1,4-二胺(0.50g,2.09mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(3.2mL,6.40mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.65g,4.13mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应36h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(V/V)=30/1)，得白色固体(0.50g,24%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.08(s,3H),2.18(m,3H),2.43(s,4H),2.57(s,2H),3.25(m,2H),3.58(t,4H,J=4.32Hz),5.52(s,1H),6.20(s,1H),6.79-6.83(m,1H),6.91-6.93(m,1H),7.08-7.12(m,1H).
实施例28
3-(3-氟-4-(甲基(2-吗啉乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在25mL圆底烧瓶中加入3-(3-氟-4-((2-吗啉乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.24g,0.69mmol)，碳酸钾(0.48g,3.47mmol)和乙腈(15mL)，室温搅拌下缓慢加入碘甲烷(0.30g,2.11mmol)，反应体系在室温下反应36h。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经制备薄层板纯化(乙酸乙酯/甲醇(V/V)=50/1)，得白色固体(50mg,20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(s,3H),2.16(s,3H),2.26(s,3H),2.62(m,4H),3.48(m,2H),3.69-3.74(m,2H),4.00(m,4H),6.17(s,1H),6.755-6.84(m,2H),7.03(m,1H).
实施例29
3-(2-氯-4-((2-吗啉乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-氯-N-(2-吗啉乙基)-4-硝基苯
在氮气保护下，2-吗啉乙氨(5.34g,41mmol)，1,4-二氯硝基苯(7.87g,41mmol)和碳酸铯(26.73g,82mmol)溶于乙腈(100mL)中，加热至回流6h。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得黄色固体(5.90g,50%)。
步骤2)3-氯-N1-(2-吗啉乙基)-1,4-苯二胺
在250mL圆底烧瓶中加入3-氯-N-(2-吗啉乙基)-4-硝基苯(3.50g,12.25mmol)和乙酸乙酯(60mL)，然后加入Pd/C(0.73g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤3)3-(2-氯-4-((2-吗啉乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氯-N1-(2-吗啉乙基)-1,4-苯二胺(0.70g,1.93mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(6.8mL,13.6mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.43g,2.74mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应72h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(V/V)=30/1)，得淡黄色固体(0.33g,47%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.17(s,3H),2.33(s,3H),2.42-2.43(m,4H),2.50-2.64(m,2H),3.09-3.13(m,2H),3.59-3.63(m,4H),4.55-4.57(t,1H),6.32(s,1H),6.76-6.81(m,1H),6.80-6.81(m,1H),6.89-6.91(m,1H.).
实施例30
3-(3-氟-4-((3-吗啉丙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(3-氯丙基)吗啉
在氮气保护下，1-溴-3-氯丙基(0.79g,5.00mmol)和碳酸钾(1.38g,10.00mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，室温搅拌下，逐滴加入吗啉(0.44g,5.05mmol,20mL乙酸乙酯溶解)，滴毕，反应体系在室温下反应过夜。反应毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤2)2-氟-N-(3-吗啉丙基)-4-硝基苯胺
在氮气保护下，4-(3-氯丙基)吗啉(1.64g,10mmol)和碳酸钾(4.14g,30mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温搅拌下，逐滴加入2-氟-4-硝基苯胺(1.56g,10mmol)，滴毕，反应体系在室温下反应24h。反应毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)，得黄色油状物(1.78g,63%)。
步骤3)2-氟-N1-(3-吗啉丙基)苯基-1,4-二胺
在50mL圆底烧瓶中加入2-氟-N-(3-吗啉丙基)-4-硝基苯胺(1.78g,6.28mmol)，乙酸乙酯(15mL)和甲醇(15mL)，然后加入Pd/C(0.30g)并通入H2。反应体系在室温下反应2h。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤4)3-(3-氟-4-((3-吗啉丙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入2-氟-N1-(3-吗啉丙基)苯基-1,4-苯二胺(1.60g,6.23mmol)和二氯甲烷(30mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(22mL,44mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.98g,12.59mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得淡黄色固体(0.60g,27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.85-1.88(m,2H),2.21(s,3H),2.29(s,3H),2.49(m,4H),2.53-2.56(t,2H),3.20-3.31(m,2H),3.75-3.77(t,4H),6.28(s,1H),6.70-6.74(t,1H),6.81-6.84(m,2H).
实施例31
3-(3-氟-4-((4-吗啉丁基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-吗啉丁腈
在氮气保护下，碳酸钾(8.28g,60mmol)和吗啉(4.35g,50mmol)溶于乙腈(50mL)中，室温搅拌，4-溴丁腈(7.40g,50mmol)逐滴加入该反应液中，室温反应6h，过滤，减压蒸去溶剂，得粗产品(7.26g,94%)。
步骤2)4-吗啉丁氨
在冰浴冷却下，四氢铝锂(5.37g,142mmol)一次性加入干燥四氢呋喃(70mL)中，所得反应液在0℃下搅拌20分钟。逐滴加入4-吗啉丁腈(7.26g,47mmol,40mL干燥THF溶液)。滴毕，加热至回流4h。冷却至室温后冰浴冷却，向反应体系中缓慢加入水(20mL)，反应液过滤，滤液减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤3)2-氟-N-(4-吗啉丁基)-4-硝基苯胺
在氮气保护下，4-吗啉丁氨(0.63g,4.00mmol)，3,4-二氟硝基苯(0.64g,4.00mmol)和碳酸钾(1.10g,8.00mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温反应19h。反应毕，抽滤，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤4)2-氟-N1-(4-吗啉丁基)苯基-1,4-二胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N-(4-吗啉丁基)-4-硝基苯胺(1.19g,4.00mmol)，乙酸乙酯(20mL)和甲醇(20mL)，然后加入Pd/C(0.30g)并通入H2。反应体系在室温下反应2h。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(V/V)=10/1)，得白色固体(1.07g,100%)。
步骤5)3-(3-氟-4-((4-吗啉丁基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入2-氟-N1-(4-吗啉丁基)苯基-1,4-二胺(1.07g,4.00mmol)和二氯甲烷(30mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(14mL,28mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.30g,8.27mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得淡黄色固体(0.26g,17%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.63-1.74(m,4H),2.20(s,3H),2.29(s,3H),2.39-2.426(t,2H),2.47(t,4H),3.19-3.22(m,2H),3.73-3.75(t,4H),6.28(s,1H),6.72-6.76(t,1H),6.81-6.83(d,2H).
实施例32
3-(4-(双(2-丙氧基乙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N-叔丁氧羰基-2,2’-羟基二乙胺
在氮气保护下，2,2’-羟基二乙胺(4.21g,40mmol)溶于乙腈(50mL)中，室温搅拌下，逐滴加入Boc酸酐(9.60g,44mmol,50mL乙腈溶解)，滴毕，反应体系在室温下反应3.5h。反应毕，减压蒸去溶剂，得无色油状物(8.20g,100%)。
步骤2)N-叔丁氧羰基-2,2’-丙氧基二乙胺
在氮气保护下，N-叔丁氧羰基-2,2’-羟基二乙胺(8.20g,40mmol)溶于正己烷(30mL)中，室温搅拌下，依次加入氢氧化钠(8.00g,200mmol,溶解于30mL水中)，1-溴丙烷(9.84g,80mmol)和TBAB(1.00g)，反应体系加热至回流反应过夜。反应毕，冷却至室温，将反应液倾入二氯甲烷(100mL)中，水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得无色油状物(1.78g,15%)。
步骤3)2,2’-丙氧基二乙胺
将N-叔丁氧羰基-2,2’-丙氧基二乙胺(1.78g,6.15mmol)溶于2M氯化氢乙酸乙酯溶液(15mL,30mmol)中，反应体系在室温下反应过夜。反应毕，减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.16g,100%)。
步骤4)2-氟-4-硝基-N,N-二(2-丙氧基乙基)胺
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(2.94g,18.45mmol)并溶解于DMF(30mL)中，搅拌下加入三乙胺(3.11g,30.75mmol)和2,2’-丙氧基二乙胺(1.16g,6.15mmol)，反应体系加热至90℃反应过夜。反应完毕，待反应液冷至室温，将反应液倾入二氯甲烷(100mL)中，水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得黄色油状物(1.47g,73%)。
步骤5)2-氟-N1,N1-二(2-丙氧基乙基)苯-1,4-二胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-4-硝基-N,N-二(2-丙氧基乙基)胺(1.47g,4.48mmol)并溶解于甲醇(50mL)中，然后加入Pd/C(0.15g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得到微黑色油状物(0.50g,34%)。
步骤6)3-(4-(双(2-丙氧基乙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入2-氟-N1,N1-二(2-丙氧基乙基)苯-1,4-二胺(0.50g,1.68mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(3.4mL,6.8mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.32g,2.02mmol,2mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应72h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得淡黄色油状物(0.53g,78%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.2(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.83(t,6H,J=7.4Hz),1.42-1.51(m,4H),2.38(t,3H,J=4.4Hz),2.50-2.51(m,3H),3.32(t,4H,J=6.5Hz),3.50-3.54(m,8H),6.53(s,1H),7.07-7.09(m,1H),7.15(t,1H,J=9.2Hz),7.20-7.24(m,1H).
实施例33
3-(3-氟-4-(正己胺基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-氟-N-己基-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(3.18g,20mmol)并溶解于乙酸乙酯(50mL)中，搅拌下加入三乙胺(2.43g,24mmol)和正己胺(2.02g,20mmol)，反应体系加热至回流反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(4.37g,91%)。
步骤2)2-氟-N1-己基苯-1,4-二胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N-己烷-4-硝基苯胺(4.37g,18.2mmol)并溶解于甲醇(50mL)中，然后加入Pd/C(0.50g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得到微黑色油状物(3.36g,88%)。
步骤3)3-(3-氟-4-(正己胺基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入2-氟-N1-己基苯-1,4-二胺(3.36g,16mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(40mL,80mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(3.02g,19.2mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应72h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得淡黄色油状物(1.57g,31%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2(M+1);
1HNMR(400MHz,MeOD):δ0.92(t,3H,J=7.0Hz),1.17(t,1H,J=7.1Hz),1.35-1.37(m,4H),1.63-1.70(m,2H),2.45(s,3H),2.49(s,3H),3.22(t,2H,J=7.2Hz),3.30-3.31(m,3H),3.58-3.63(m,1H),6.54(s,1H),6.89(t,1H,J=8.7Hz),7.00-7.07(m,2H).
实施例34
3-(4-((3-乙氧基丙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N-(3-乙氧基丙基)-2-氟-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(6.36g,40mmol)并溶解于乙酸乙酯(60mL)中，搅拌下加入三乙胺(12.14g,120mmol)和3-乙氧基丙基-1-胺(4.54g,44mol)，反应体系加热至回流反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(8.68g,90%)。
步骤2)N1-(3-乙氧基丙基)-2-氟苯-1,4-二胺
在100mL圆底烧瓶中加入N-(3-乙氧基丙基)-2-氟-4-硝基苯胺(8.68g,36mmol)并溶解于甲醇(50mL)中，然后加入Pd/C(0.87g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得到微黑色油状物(5.52g,72%)。
步骤3)3-(4-((3-乙氧基丙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入N1-(3-乙氧基丙基)-2-氟苯-1,4-二胺(5.52g,26mmol)和二氯甲烷(40mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(52mL,104mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(4.87g,31mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应72h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色油状物(2.22g,27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(t,3H,J=7.0Hz),1.91-1.97(m,2H),2.20(s,3H),2.28(s,3H),3.26-3.33(m,2H),3.47-3.52(m,2H),3.55-3.61(m,2H),4.74(brs,1H),6.27(s,1H),6.75(t,1H,J=8.5Hz),6.82(d,2H,J=9.3Hz).
实施例35
3-(4-((3-(1-1H-咪唑基)丙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)1-(3-氯丙基)-1H-咪唑
在冰浴冷却下，氢化钠(60%，1.40g,35mmol)一次性加入干燥四氢呋喃(25mL)中，所得反应液升温至室温搅拌30分钟。冰浴冷却下，逐滴加入1H-咪唑(2.00g,30mmol,6mL干燥THF溶液)，所得反应液升温至室温搅拌1.5h，逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(4.60g,30mmol)，反应体系在室温下反应过夜。将甲醇(5mL)一次性加入反应体系，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=30/1)，得淡黄色油状物(3.10g,73%)。
步骤2)N-(3-(1-1H-咪唑基)丙基)-2-氟-4-硝基苯胺
冰浴冷却下，1-(3-氯丙基)-1H-咪唑(1.90g,13.14mmol)，碳酸铯(4.28g,13.14mmol)和催化量的碘化钾溶于DMF(30mL)中，一次性加入2-氟-4-硝基苯胺(1.38g,8.84mmol)，滴毕，反应体系加热至回流反应36h。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，减压蒸去溶剂，残余物加入水(50mL)中，二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用饱和盐水(20mL×2)洗涤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=15/1)，得黄色油状物(2.85g,82%)。
步骤3)N1-(3-(1-1H-咪唑基)丙基)-2-氟苯-1,4-二胺
在50mL圆底烧瓶中加入N-(3-(1-1H-咪唑基)丙基)-2-氟-4-硝基苯胺(1.20g,4.54mmol)和四氢呋喃(20mL)，然后加入Pd/C(0.30g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(1.00g,94%)。
步骤4)3-(4-((3-(1-1H-咪唑基)丙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入N1-(3-(1-1H-咪唑基)丙基)-2-氟苯-1,4-二胺(1.00g,4.27mmol)和二氯甲烷(30mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(16.4mL,32.8mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.00g,6.36mmol,8mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=20/1)，得淡黄色油状物(0.22g,15%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.2(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.01(m,2H),2.07(s,3H),2.18(s,3H),3.07(t,2H,J=6.6Hz),4.07(t,2H,J=7.0Hz),6.19(s,1H),6.69-6.74(m,1H),6.89-6.91(m,2H),7.07-7.11(m,1H),7.20-7.21(m,1H),7.65(s,1H).
实施例36
3-(3-氟-4-((2-(1-哌啶基)乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-氟-4-硝基-N-(2-(1-哌啶基)乙基)苯胺
冰浴冷却下，2-(1-哌啶基)乙胺(0.90g,7.02mmol)和碳酸钾(0.97g,7.02mmol)悬浮于丙酮(30mL)中，一次性加入3,4-二氟硝基苯(1.11g,6.98mmol)，滴毕，反应体系加热至回流反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤2)2-氟-N1-(2-(1-哌啶基)乙基)苯-1,4-二胺
在50mL圆底烧瓶中加入2-氟-4-硝基-N-(2-(1-哌啶基)乙基)苯胺(1.87g,7.00mmol)和四氢呋喃(20mL)，然后加入Pd/C(0.50g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=15/1)，得黄色油状物(1.50g,90%)。
步骤3)3-(3-氟-4-((2-(1-哌啶基)乙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入2-氟-N1-(2-(1-哌啶基)乙基)苯-1,4-二胺(1.00g,4.21mmol)和二氯甲烷(30mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(6.3mL,12.6mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.60g,10.18mmol,8mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=20/1)，得淡黄色固体(70mg,5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,2H),1.57(s,4H),2.08(s,3H),2.19(s,3H),2.45(m,4H),2.60(m,2H),3.35(m,2H),6.20(s,1H),6.81-6.86(m,1H),6.92-6.95(m,1H),7.10-7.13(m,1H).
实施例37
3-(4-((3-(1-1H-四氮唑基)丙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)1-(3-氯丙基)-1H-四氮唑
在冰浴冷却下，氢化钠(0.70g,17.50mmol,60%)一次性加入干燥DMF(25mL)中，所得反应液升温至室温搅拌30分钟。冰浴冷却下，逐滴加入1H-四氮唑(1.00g,14.28mmol,6mL干燥DMF溶液)，所得反应液升温至室温搅拌1.5h，逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(2.35g,14.93mmol)，反应体系在室温下反应过夜。将甲醇(1mL)一次性加入反应体系，过滤，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤2)N-(3-(1-1H-四氮唑)丙基)-2-氟-4-硝基苯胺
冰浴冷却下，1-(3-氯丙基)-1H-四氮唑(2.10g,14.33mmol)，碳酸铯(4.66g,14.33mmol)和催化量的碘化钾溶于DMF(30mL)中，一次性加入2-氟-4-硝基苯胺(1.50g,9.61mmol)，滴毕，反应体系加热至回流反应35h。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，减压蒸去溶剂，残余物加入水(50mL)中，二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用饱和盐水(20mL×2)洗涤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得油状物(360mg,10%)。
步骤3)N1-(3-(1-1H-四氮唑)丙基)-2-氟苯-1,4-二胺
在50mL圆底烧瓶中加入N-(3-(1-1H-四氮唑)丙基)-2-氟-4-硝基苯胺(0.36g,1.35mmol)和四氢呋喃(10mL)，然后加入Pd/C(0.12g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得红色油状物(0.20g,63%)。
步骤4)3-(4-((3-(1-1H-四氮唑基)丙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入N1-(3-(1-1H-四氮唑)丙基)-2-氟苯-1,4-二胺(0.20g,0.85mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(1.3mL,2.6mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.20g,1.27mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(20mL×2)，有机层用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(0.16g,55%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.1(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.08(s,3H),2.18(s,3H),2.24(m,2H),3.18(t,2H,J=6.60Hz),4.83(t,2HJ=6.96Hz),6.20(s,1H),6.74-6.78(m,1H),6.89-6.91(m,1H),7.08-7.12(m,1H),8.97(s,1H).
实施例38
3-(4-((2-(2-1H-吲哚基)乙基)氨基)-3-氟基基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N-(2-(3-1H-吲哚)乙基)-2-氟-4-硝基苯胺
在氮气保护下，3,4-二氟硝基苯(1.59g,10mmol)和碳酸钾(6.90g,50mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，一次性加入2-(3-1H-吲哚)乙胺(1.96g,10mmol)，反应体系在室温下反应24h。反应毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得黄色固体(2.32g,78%)。
步骤2)N1-(2-(3-1H-吲哚)乙基)-2-氟苯-1,4-二胺
在100mL圆底烧瓶中加入N-(2-(3-1H-吲哚)乙基)-2-氟-4-硝基苯胺(2.32g,7.75mmol)，乙酸乙酯(25mL)和甲醇(25mL)，然后加入Pd/C(0.60g)并通入H2。反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤3)3-(4-((2-(2-1H-吲哚基)乙基)氨基)-3-氟基基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL三口烧瓶中加入N1-(2-(3-1H-吲哚)乙基)-2-氟苯-1,4-二胺(2.09g,7.76mmol)和二氯甲烷(30mL)，室温下缓慢加入2mol/L三甲基铝甲苯溶液(19.4mL,38.8mmol)，反应体系在室温下反应1h。然后缓慢加入3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(2.44g,15.52mmol,10mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应72h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(0.95g,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:377.2(M+1);
1HNMR(400MHzCDCl3):δ2.18(s,3H),2.28(s,3H),3.10-3.14(m,2H),3.48-3.53(m,2H),4.21-4.22(m,1H),6.28(s,1H),6.74-6.81(m,3H),7.03-7.04(d,1H),7.11-7.15(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.60-7.62(d,1H).
实施例39
3-(3-氟-4-(4-(2-炔丙基)哌嗪基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在50mL圆底烧瓶中加入3-(3-氟-4-(哌嗪基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.30g,1.00mmol)和碳酸钾(0.69g,5.00mmol)并溶解于乙腈(15mL)中，搅拌下加入3-溴丙炔(0.12g,1.01mmol)，反应体系在室温下反应36h。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(150mg,44%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:341.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.18(s,3H),2.29(s,3H),2.29(s,1H),2.76-2.78(t,4H),3.17-3.38(m,4H),3.38(s,2H),6.28(s,1H),6.89-6.92(m,2H),7.03-7.05(m,1H).
实施例40
3-(4-(二己胺基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N,N-二己基-2-氯-4-硝基苯胺
在250mL圆底烧瓶中加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(17.55g,0.10mol)并溶解于DMF(100mL)中，搅拌下加入K2CO3(27.64g,0.20mol)和二正己胺(18.54g,0.10mol)，反应体系加热至90℃反应72小时。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，将有机相浓缩至50mL,倾入二氯甲烷(150mL)中，用水(150mL×3)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得黄色油状物(23.64g,69%)。
步骤2)N1,N1-二己基-2-氯苯-1,4-二胺
在250mL圆底烧瓶中加入浓盐酸(1.0mL)，水(50mL)，一次性加入铁粉(5.58g,100mmol)，搅拌下加热至65℃活化铁粉15分钟，然后后倾去水层，将N,N-二己基-2-氯-4-硝基苯胺(3.41g,10mmol,100mL甲醇溶解)加入上述铁粉中，用盐酸调pH=3，加热至65℃反应45分钟，反应毕，将混合物冷至室温并用三乙胺调节pH=10，过滤，减压蒸去甲醇，残余物溶解于二氯甲烷(150mL)，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得无色油状物(3.00g,97%)。
步骤3)N-(3-氯-4-(二正己胺)苯基)-3-乙酰乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入N1,N1-二己基-2-氯苯-1,4-二胺(3.11g,10mmol)并溶解于甲苯(50mL)中，搅拌下加入双乙烯酮(1.68g,20mmol)，反应体系加热至80℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，得微黑色油状物(3.94g,100%)。
步骤4)(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(二正己胺)苯基)丁酰胺-2-烯
在100mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-(二正己胺)苯基)-3-乙酰乙酰胺(3.94g,10mmol)，甲醇(50mL)和氨水(50mL)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，得黑色油状物(3.94g,100%)。
步骤5)3-(4-(二己胺基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(二正己胺)苯基)丁酰胺-2-烯(3.94g,10mmol)，原乙酸三乙酯(80mL)，反应体系加热至150℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得淡黄色油状物(1.36g,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.3(M+1);
1HNMR(400MHzDMSO-d6):δ0.83-0.89(m,6H),1.24-1.31(m,12H),1.46-1.51(m,4H),2.19(s,3H),2.29(s,3H),3.08-3.12(m,4H),6.28(s,1H),6.98-7.01(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.19(d,1H,J=2.5Hz).
实施例41
3-(4-(二己胺基)-3-溴苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-溴-1-氟-4-硝基苯
在500mL三口瓶中，2-氟-5-硝基苯胺(9.45g,60.5mmol)和溴化铜(16.22g,72.6mmol)一次性加入乙腈(200mL)中，室温搅拌下，逐滴加入叔丁基亚硝酸酯(10.8mL,90.1mmol)，反应体系加热至回流反应3.5h。反应完毕，待混合物冷至室温，将反应液倾入乙酸乙酯(200mL)中，有机相用2mol/L稀盐酸(150mL×2)，水(150mL)和饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤2)N,N-二己基-2-溴-4-硝基苯胺
在250mL圆底烧瓶中加入2-溴-1-氟-4-硝基苯(13.30g,60.5mmol)并溶解于DMF(100mL)中，搅拌下加入K2CO3(16.78g,121mmol)和二正己胺(11.22g,60.5mmol)，反应体系加热至90℃反应48h。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，将有机相浓缩至30mL,倾入二氯甲烷(150mL)中，用水(150mL×3)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得黄色油状物(9.28g,40%)。
步骤3)N1,N1-二己基-2-溴苯-1,4-二胺
在250mL圆底烧瓶中加入浓盐酸(4.0mL)，水(100mL)，一次性加入铁粉(13.44g,241mmol)，搅拌下加热至65℃活化铁粉15min，然后后倾去水层，将N,N-二己基-2-溴-4-硝基苯胺(9.28g,24.1mmol,150mL甲醇溶解)加入上述铁粉中，用盐酸调pH3，加热至65℃反应30min，反应毕，将混合物冷至室温并用三乙胺调节pH=10，过滤，减压蒸去甲醇，残余物溶解于二氯甲烷(150mL)，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1)，得无色油状物(4.40g,51%)。
步骤4)N-(3-溴-4-(二正己胺)苯基)-3-乙酰乙酰胺
在250mL圆底烧瓶中加入N1,N1-二己基-2-溴苯-1,4-二胺(4.40g,12.4mmol)并溶解于乙酸乙酯(120mL)中，搅拌下加入双乙烯酮(1.57g,18.7mmol)，反应体系加热至80℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)，得无色油状物(5.10g,94%)。
步骤5)(Z)-3-氨基-N-(3-溴-4-(二正己胺)苯基)丁酰胺-2-烯
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-溴-4-(二正己胺)苯基)-3-乙酰乙酰胺(5.10g,11.6mmol)，甲醇(60mL)和氨水(60mL)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，得黑色油状物(5.10g,100%)。
步骤6)3-(4-(二己胺基)-3-溴苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-N-(3-溴-4-(二正己胺)苯基)丁酰胺-2-烯(5.10g,11.6mmol)，原乙酸三乙酯(100mL)，反应体系加热至150℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得淡黄色油状物(1.74g,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.3(M+1);
1HNMR(400MHzDMSO-d6):δ0.81-0.84(m,6H),1.22-1.25(m,12H),1.40-1.42(m,4H),2.01(s,3H),2.19(s,3H),3.02-3.07(m,4H),6.23(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.61(d,1H,J=2.32Hz).
实施例42
3-(4-(二己胺基)-3-腈基苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N,N-二己基-2-腈基-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氯-5-硝基-苯甲腈(1.83g,10.0mmol)并溶解于乙腈(20mL)中，搅拌下加入K2CO3(2.76g,20.0mmol)和二正己胺(1.85g,9.98mmol)，反应体系加热至80℃反应40h。反应完毕，将混合物冷至室温，倾入二氯甲烷(100mL)中，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=125/2)，得黄色油状物(2.89g,87%)。
步骤2)N1,N1-二己基-2-腈基苯-1,4-二胺
在100mL圆底烧瓶中加入N,N-二己基-2-腈基-4-硝基苯胺(2.89g,8.72mmol)和甲醇(30mL)，然后加入10%Pd/C(0.30g)并通入H2，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得无色油状物(1.55g,59%)。
步骤3)N-(3-腈基-4-(二正己胺)苯基)-3-乙酰乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入N1,N1-二己基-2-腈基苯-1,4-二胺(1.55g,5.14mmol)并溶解于乙酸乙酯(30mL)中，搅拌下加入双乙烯酮(0.52g,6.19mmol)，反应体系加热至80℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色油状物(1.47g,74%)。
步骤4)(Z)3-氨基-N-(3-腈基-4-(二正己胺)苯基)丁酰胺-2-烯
在50mL圆底烧瓶中加入N-(3-腈基-4-(二正己胺)苯基)-3-乙酰乙酰胺(1.47g,3.81mmol)，甲醇(15mL)和氨水(15mL)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，得黑色油状物(1.30g,88%)。
步骤5)3-(4-(二己胺基)-3-腈基苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(二正己胺)苯基)丁酰胺-2-烯(1.30g,3.38mmol)，原乙酸三乙酯(30mL)，反应体系加热至150℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=50/1)，得淡黄色油状物(60mg,4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:409.3(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.88-0.91(m,6H),1.26-1.36(m,12H),1.63-1.67(m,4H),2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.43(t,4H,J=7.8Hz),6.28(s,1H),6.90(d,1H,J=9.16Hz),7.14(dd,1H,J=2.68Hz,9.12Hz),7.29(d,1H,J=2.64Hz).
实施例43
3-(4-((2-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)-2-氟-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-4-硝基苯胺(2.34g,15.0mmol)、DMF(30mL)、K2CO3(4.2g,30.4mmol)、KI(0.5g,3.01mmol)和溴乙基金刚烷(3.65g,15.0mmol)，反应体系加热至140℃反应12h。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，加入二氯甲烷(150mL)，用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=8/1)，得黄色固体(477mg,10%)。
步骤2)N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)-2-氟-1,4-苯二胺
在100mL圆底烧瓶中加入铁粉(0.88g,15.8mmol)、水(50mL)，加热至65℃，缓慢滴加HCl(1mL),反应15min后，将水去除，向反应体系中加入N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)-2-氟-4-硝基苯胺(0.5g,1.57mmol)、甲醇(50mL)，反应体系加热至65℃反应0.5h。反应完毕，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得白色固体(382mg,84%)。
步骤3)N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)-3-氟苯基)-3-乙酰乙酰苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)-2-氟-1,4-苯二胺(0.38g,1.32mmol)，乙酸乙酯(20mL)和双乙烯酮(0.22g,2.62mmol)，反应体系加热至90℃反应过夜，冷至室温，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得白色固体(317mg,64%)。
步骤4)N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)-3-氟苯基)-3-氨基丁酰胺-2-烯
在100mL圆底烧瓶中加入N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)-3-氟苯基)-3-乙酰乙酰苯胺(0.31g,0.83mmol)，甲醇(10mL)，氨水(10mL)，室温下反应过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，粗产物在没有进一步纯化的条件下进行下一步反应。
步骤5)3-(4-((2-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)-3-氟苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入N-(2-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)-3-氟苯基)-3-氨基丁酰胺-2-烯(0.31g,0.83mmol)，原乙酸三乙酯(20mL)，反应体系加热至150℃反应12h，冷至室温，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得到红棕色固体(10mg,3%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:396.2(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57(d,2H),1.58(m,6H),1.98(m,6H),2.22(m,6H),2.28(s,3H),3.17(d,2H),3.97(s,1H),6.28(s,1H),6.74-6.83(m,3H).
实施例44
3-(3-氟-4-((3-(四氢呋喃-2-基)丙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-(四氢呋喃-2-基)丙酸
在150mL圆底烧瓶中加入3-(2-呋喃)丙烯酸(11.0g,80.0mmol)和甲醇(110mL)，然后加入10%Pd/C(1.1g)并通入氢气，反应体系在3MPa压力下加热至60℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2)3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-醇
在500mL双口瓶加入3-(四氢呋喃-2-基)丙酸(11.5g,80.0mmol)和干燥四氢呋喃(200mL)，氮气保护，在室温下滴加1mol/L硼烷四氢呋喃络合物(160mL,160mmol)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，加入甲醇淬灭，减压蒸干溶剂，粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3)2-(3-氯丙基)四氢呋喃
在50mL圆底烧瓶中加入3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-醇(3.90g,30.0mmol)，氮气保护下慢慢滴加二氯亚砜(15mL)，反应体系加热至回流，反应3.5h。将混合物冷却至室温，蒸干溶剂，加入水，用二氯甲烷(30mL×4)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干溶剂，得到黄色液体，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤4)2-氟-4-硝基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)丙基)苯胺
在250mL双口瓶中加入2-氟-4-硝基苯胺(7.02g,45.0mmol)、碳酸铯(29.3g,90.0mmol)、碘化钾(16.6g,100mmol)和DMF(100mL)，氮气保护，在室温下往反应体系中慢慢滴加2-(3-氯丙基)四氢呋喃(7.43g,50.0mmol)。滴加完，反应体系加热至140℃，反应48h。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂。加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×4)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1)，得黄色固体(3.74g,31%)。
步骤5)2-氟-N1-(3-(四氢呋喃-2-基)丙基)-1,4-苯二胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-4-硝基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)丙基)苯胺(480mg,1.79mmol)、甲醇(40mL)和水(20mL)，然后加入铁粉(504mg,9.03mmol)和氯化铵(193mg,3.61mmol)，反应体系加热到60℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(30mL×4)，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL×3)，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得红色液体(260mg,61%)。
步骤6)N-(3-氟-4-(3-(四氢呋喃-2-基)丙氨基)苯基)-3-羰基丁酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N1-(3-(四氢呋喃-2-基)丙基)-1,4-苯二胺(260mg,1.09mmol)、二乙烯酮(110mg,1.31mmol)和乙酸乙酯(10mL)，反应体系加热至80℃，反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色液体(83mg,24%)。
步骤7)3-(3-氟-4-((3-(四氢呋喃-2-基)丙基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氟-4-(3-(四氢呋喃-2-基)丙氨基)苯基)-3-羰基丁酰胺(250mg,0.78mmol)、乙酰胺(92mg,1.56mmol)、四异丙基钛酸酯(1.9mL)和二甲苯(10mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(60mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/2)，得黄色固体(80mg,29%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.52-1.43(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.94-1.87(m,2H),2.04-2.09(m,2H),2.20(s,3H),2.28(s,3H),3.23-3.19(t,2H,J=6.6Hz),3.76-3.73(m,1H),3.89-3.83(m,2H),4.29(brs,1H),6.27(s,1H),6.76-6.72(t,1H,J=8.7Hz),6.82-6.80(d,2H,J=9.1Hz).
实施例45
3-(3-氯-4-((2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-氯-N-(2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-胺盐酸盐(5.9g,25.0mmol)，3-氯-4-氟硝基苯(5.27g,30.0mmol)，碳酸钾(6.9g,50.0mmol)和DMSO(50mL)，反应体系加热至140℃反应过夜，反应完毕，将反应液倒入水(150mL)中，用乙酸乙酸(50mLx3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(V/V)=10/1)，得黄色粉末(3.78g,43%)。
步骤2)2-氯-N1-(2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)-1,4-苯二胺
在100mL圆底烧瓶中加入铁粉(3.78g,67.7mmol)、水(50mL)，加热至65℃，缓慢滴加浓盐酸(1mL),反应15min后，将水去除，向烧瓶中加入2-氯-N-(2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)-4-硝基苯胺(2.4g,6.76mmol)、THF(50mL)，反应体系加热至65℃反应0.5h。反应完毕，冷至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=8/1)，得白色固体(1.86g,84%)。
步骤3)N-(3-氯-4-((2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)氨基)苯基-3-乙酰乙酰苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氯-N1-(2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)-1,4-苯二胺(2.0g,6.16mmol)，乙酸乙酯(30mL)和双乙烯酮(1.55g,1.84mmol)，反应体系加热至90℃反应过夜，冷至室温，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(2.00g,79%)。
步骤4)(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-((2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)氨基)苯基丁酰胺-2-烯
在100mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-((2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)氨基)苯基-3-乙酰乙酰苯胺(2.0g,4.89mmol)，甲醇(15mL)，氨水(15mL)，室温下反应过夜，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤5)3-(3-氯-4-((2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-((2-甲基-1-(萘-2-基)丙烷-2-基)氨基)苯基丁酰胺-2-烯(2.0g,4.90mmol)，原乙酸三乙酯(20mL)，反应体系加热至150℃反应12h，冷却至室温，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(1.59g,76%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.43(s,6H),2.11(s,3H),2.19(s,3H),3.20(d,2H),4.63(s,1H),6.23(s,1H),7.11-7.83(m,10H).
实施例46
3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(2-氯-4-硝基苯基)吗啉
在100mL圆底烧瓶中加入吗啉(1.1mL,12.6mmol)并溶解于DMF(30mL)中，搅拌下加入3-氯-4-氟硝基苯(1.76g,10.0mmol)和三乙胺(4.2mL,30.1mmol)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，将有机相倾入二氯甲烷(150mL)中，用水(150mL×3)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得黄色固体(1.53g,63%)。
步骤2)3-氯-4-吗啉基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入浓盐酸(1.0mL)，水(50mL)，一次性加入铁粉(7.55g,135mmol)，搅拌下加热至65℃活化铁粉15min，然后后倾去水层，将4-(2-氯-4-硝基苯基)吗啉(3.28g,13.5mmol,50mL甲醇溶解)加入上述铁粉中，用盐酸调pH=3，加热至65℃反应45min，反应毕，将混合物冷至室温并用三乙胺调节pH=10，过滤，减压蒸去甲醇，残余物溶解于二氯甲烷(150mL)，用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体(2.05g,71%)。
步骤3)N-(3-氯-4-(4-吗啉)苯基)-3-乙酰乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-吗啉基苯胺(2.05g,9.64mmol)并溶解于乙酸乙酯(30mL)中，搅拌下加入双乙烯酮(1.62g,19.3mmol)，反应体系加热至80℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得淡黄色固体(2.59g,91%)。
步骤4)(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(吗啉苯基)丁酰胺-2-烯
在100mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-(4-吗啉)苯基)-3-乙酰乙酰胺(2.0g,6.74mmol)，甲醇(15mL)，氨水(15mL)，室温下反应过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤5)3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(吗啉苯基)丁酰胺-2-烯(2.0g,6.76mmol)，原乙酸三乙酯(20mL)，反应体系加热至150℃反应12h，冷至室温，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(1.63g,76%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.19(s,3H),2.30(s,3H),3.06(m,4H),3.88(t,4H),6.28(s,1H),7.07-7.28(m,3H).
实施例47
2,6-二甲基-3-(4-吗啉-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)吗啉
在100mL圆底烧瓶中加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(4.18g,20.0mmol)、吗啉(2.09g,24.0mmol)、三乙胺(6.07g,60.0mmol)和乙酸乙酯(30mL)，反应体系在室温下反应5h。反应完毕，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)，得黄色固体(5.0g,91%)。
步骤2)4-吗啉-3-(三氟甲基)苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)吗啉(5.0g,18.1mmol)、甲醇(20mL)，然后加入10%Pd/C(500mg)并通入氢气，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)，得白色固体(4.01g,90%)。
步骤3)N-(4-吗啉-3-(三氟甲基)苯基)-3-乙酰乙酰苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入4-吗啉-3-(三氟甲基)苯胺(4.0g,16.2mmol)、二乙烯酮(2.73g,32.5mmol)和乙酸乙酯(30mL)，反应体系加热至90℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(4.0g,75%)。
步骤4)(Z)-3-氨基-N-(4-(吗啉)-3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺-2-烯
在100mL圆底烧瓶中加入N-(4-吗啉-3-(三氟甲基)苯基)-3-乙酰乙酰苯胺(4.0g,12.1mmol)，甲醇(20mL)，氨水(20mL)，室温下反应过夜，蒸干溶剂，粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤5)2,6-二甲基-3-(4-吗啉-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-N-(4-(吗啉)-3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺-2-烯(4.0g,12.1mmol)，原乙酸三乙酯(10mL)，反应体系加热至150℃反应过夜，冷至室温，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(3.00g,70%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.05(s,3H),2.21(s,3H),2.92(t,4H),3.72(m,4H),6.26(s,1H),7.66-7.77(m,3H).
实施例48
3-((6-(2,4-二甲基-6-羰基嘧啶-1(6H)-基)-1H-吲哚-1-基)甲氧基)苯腈
步骤1)3-((6-硝基-1H-吲哚-1-基)苯氧基)苯腈
在100mL双口瓶中加入60%氢化钠(3.0g,75.0mmol)和DMF(20mL)，氮气保护，在0℃下分别加入6-硝基-1H-吲哚(4.86g,30.0mmol,10mLDMF溶解)和3-羟基苯腈(3.57g,30.0mmol,10mLDMF溶解)，反应体系在室温下反2h。在避光条件下，往反应体系中缓慢加入二碘甲烷的DMF溶液(7.5mL,90.0mmol,10mLDMF稀释)，反应体系在室温下反应20h。反应完毕，加水淬灭，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(30mL×6)，有机相用饱和盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(4.47g,51%)。
步骤2)3-((6-氨基-1H-吲哚-1-基)苯氧基)苯腈
在250mL圆底烧瓶中加入3-((6-硝基-1H-吲哚-1-基)苯氧基)苯腈(3.0g,10.2mmol)、四氢呋喃(80mL)和水(40mL)，然后加入铁粉(2.86g,51.2mmol)和氯化铵(1.09g,20.4mmol)，反应体系加热到64℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL×3)，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色固体(1.76g,65%)。
步骤3)N-(1-((3-氰基苯氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-3-羰基丁酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-((6-氨基-1H-吲哚-1-基)苯氧基)苯腈(2.62g,9.95mmol)、二乙烯酮(1.0g,11.9mmol)和乙酸乙酯(20mL)，反应体系加热至80℃，反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(2.70g,78%)。
步骤4)(Z)-3-氨基-N-(1-((3-氰基苯氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)丁酰胺-2-烯
在100mL圆底烧瓶中加入N-(1-((3-氰基苯氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-3-羰基丁酰胺(1.04g,2.99mmol)、甲醇(20mL)和氨水(20mL)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，减压蒸干溶剂，粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤5)3-((6-(2,4-二甲基-6-羰基嘧啶-1(6H)-基)-1H-吲哚-1-基)甲氧基)苯腈
在100mL圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-N-(1-((3-氰基苯氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)丁酰胺-2-烯(1.04g,3.00mmol)和原乙酸三乙酯(20mL)，反应体系加热至130℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)，得黄色固体(272mg,25%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:371.1(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.05(s,3H),2.21(s,3H),6.25(s,1H),6.29(s,2H),6.64-6.63(d,1H,J=3.2Hz),7.01-6.99(dd,1H,J1=1.4Hz,J2=8.3Hz),7.39-7.37(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.63(s,1H),7.72-7.68(m,3H).
实施例49
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-(N-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯
将3,4-二氟苯酚(0.78g,6.00mmol)和2-溴乙酰氨基巴豆酸甲酯(1.18g,5.00mmol)加入到含有碳酸钾(1.38g,10.0mmol)的丙酮(50mL)悬浊液中，升温至回流反应5h。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，蒸去丙酮，加入二氯甲烷(100mL)，用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得白色固体(0.85g,59%)。
步骤2)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氟-4-吗啡啉基苯胺(0.39g,2.00mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(3.5mL,7.0mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.57g,2.00mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应12h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡棕色固体(0.50g,58%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),3.04-3.17(m,4H),3.86(t,4H,J=4.7Hz),4.65(s,2H),6.39(s,1H),6.46-6.51(m,1H),6.58-6.64(m,1H),6.95-6.98(m,3H),7.03(t,1H,J=9.4Hz).
实施例50
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-(N-(2-(3,5-二氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯
将3,5-二氟苯酚(0.78g,6.00mmol)和2-溴乙酰氨基巴豆酸甲酯(1.18g,5.00mmol)加入到含有碳酸钾(1.38g,10.0mmol)的丙酮(50mL)悬浊液中，加热至回流反应5h。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，蒸去丙酮，加入二氯甲烷(100mL)，用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得白色固体(1.18g,83%)。
步骤2)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氟-4-吗啡啉基苯胺(0.81g,4.13mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(6.2mL,12.4mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(2-(3,5-二氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(1.18g,4.14mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应12h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡棕色固体(1.08g,61%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.0(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),3.05-3.16(m,4H),3.86(t,4H,J=4.6Hz),4.67(s,2H),6.30-6.33(m,2H),6.39(s,1H),6.39-6.45(m,1H),6.95-6.98(m,3H).
实施例51
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3-氟苯巯基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-(N-(2-(3-氟苯巯基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯
将3-氟苯硫酚(0.77g,6.01mmol)和2-溴乙酰氨基巴豆酸甲酯(1.18g,5.00mmol)加入到含有碳酸钾(1.38g,10.0mmol)的丙酮(50mL)悬浊液中，加热至回流反应5h。反应完毕，将混合物冷至室温，过滤，蒸去丙酮，加入二氯甲烷(100mL)，用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得白色固体(0.78g,55%)。
步骤2)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3-氟苯巯基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氟-4-吗啡啉基苯胺(0.54g,2.75mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(4.8mL,9.60mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(2-(3-氟苯巯基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.78g,2.75mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应12h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡棕色固体(0.79g,67%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.26(s,3H),3.09-3.21(m,4H),3.81(s,2H),3.89(t,4H,J=4.7Hz),6.30(s,1H),6.91-7.03(m,4H),7.06-7.10(m,2H),7.20-7.24(m,1H).
实施例52
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-(3-氟苯基乙基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)3-(3-氟苯基)丙酰氯
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中加入3-(3-氟苯基)丙酸(2.50g,14.9mmol)并溶解于二氯亚砜(10mL)中，反应体系加热至回流反应3h。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤2)3-(N-(3-(3-氟苯基)丙酰)氨基)巴豆酸甲酯
将3-氨基巴豆酸甲酯(1.70g,14.8mmol)和吡啶(1.30g,16.4mmol)加入到二氯甲烷(25mL)中，室温搅拌下，逐滴加入3-(3-氟苯基)丙酰氯(2.77g,14.8mmol,5mL二氯甲烷溶液)。滴毕，继续搅拌反应1小时，然后有机相用饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得白色固体(2.00g,51%)。
步骤3)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-(3-氟苯基乙基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氟-4-吗啡啉基苯胺(1.10g,5.61mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(5.7mL,11.4mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(3-(3-氟苯基)丙酰)氨基)巴豆酸甲酯(1.00g,3.77mmol,8mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(淋洗剂为乙酸乙酯)，得橙色固体(1.10g,71%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.25(s,3H),2.57(t,3H,J=7.5Hz),2.91(t,3H,J=7.8Hz),3.02-3.06(m,4H),3.75(t,4H,J=4.6Hz),6.26(s,1H),6.88-6.91(m,2H),6.96-7.01(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.24-7.29(m,1H).
实施例53
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-(3-(3-氟苯氧基)丙基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(3-氟苯氧基)丁酸乙酯
在氮气保护下，3-氟苯酚(6.00g,53.5mmol)，4-溴丁酸乙酯(15.70g,80.5mmol)和碳酸铯(26.20g,80.4mmol)溶于DMF(25mL)中，反应体系加热至回流反应过夜。待混合物冷至室温，将水(150mL)一次性加入反应体系中，二氯甲烷萃取(100mL×2)，有机层用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=10/1)，得无色油状物(12.0g,99%)。
步骤2)4-(3-氟苯氧基)丁酸
在氮气保护下，氢氧化钾(0.24g,4.28mmol)溶于水(3mL)和乙醇(3mL)中，室温搅拌下，将4-(3-氟苯氧基)丁酸乙酯(0.30g,1.33mmol)一次性加入上述溶液，反应体系加热至40℃反应4h。待混合物冷至室温，将二氯甲烷(20mL)一次性加入反应体系中，有机层用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体(0.25g,96%)。
步骤3)4-(3-氟苯氧基)丁酰氯
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中加入4-(3-氟苯氧基)丁酸(3.00g,15.1mmol)并溶解于二氯亚砜(15mL)中，反应体系加热至回流反应3h。反应完毕，将混合物冷至室温，减压蒸去溶剂，粗品未经进一步处理直接进行下一步反应。
步骤4)3-(N-(4-(3-氟苯氧基)丁酰)氨基)巴豆酸甲酯
将3-氨基巴豆酸甲酯(1.70g,14.8mmol)和吡啶(1.20g,15.2mmol)加入到二氯甲烷(25mL)，室温搅拌下，逐滴加入4-(3-氟苯氧基)丁酰氯(3.28g,15.1mmol,5mL二氯甲烷溶解)。滴毕，继续搅拌反应1h，然后有机相用饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得白色固体(1.20g,28%)。
步骤5)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-(3-(3-氟苯氧基)丙基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氟-4-吗啡啉基苯胺(0.36g,1.83mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(2.7mL,5.40mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(4-(3-氟苯氧基)丁酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.80g,2.71mmol,4mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱)，得淡黄色固体(0.40g,49%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.00(m,2H),2.22(s,3H),2.44(m,2H),3.07(m,4H),3.76(t,4H,J=4.6Hz),3.95(t,2H,J=6.4Hz),6.22(s,1H),6.73-6.74(m,3H),7.07-7.08(m,2H),7.12-7.28(m,2H).
实施例54
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-溴-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺
在250mL双口瓶中加入N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(11.2g,40.0mmol)和醋酸(100mL)，氮气保护，在室温下缓慢滴加溴素(2.4mL)。滴加完后，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，减压蒸干大部分溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL×3)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色固体(6.80g,47%)。
步骤2)N-(3-氟-4-吗啉苯基)-4-(3-氟苯氧基)-3-羰基丁酰胺
在100mL双口瓶中加入3-氟苯酚(2.33g,20.8mmol)和干燥四氢呋喃(20mL)，然后加入氢化钠(909mg,22.7mmol)，反应体系在室温下反应3h。往反应体系中滴加4-溴-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺的四氢呋喃溶液(6.8g,18.9mmol,40mL四氢呋喃溶解)。滴加完，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，把反应液缓慢加入到水(100mL)中，混合溶液用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色固体(0.16g,2%)。
步骤3)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-((3-氟苯氧基)甲基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氟-4-吗啉苯基)-4-(3-氟苯氧基)-3-羰基丁酰胺(510mg,1.31mmol)、乙酰胺(154mg,2.61mmol)、四异丙基钛酸酯(3.2mL)和二甲苯(10mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(60mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(20mL×4)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(0.09g,17%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.1(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.12(s,3H),3.07(d,4H,J=5.4Hz),3.76(t,4H,J=4.5Hz),4.97(s,2H),6.41(s,1H),6.84-6.80(m,1H),6.99-6.91(m,2H),7.16-7.14(m,2H),7.38-7.31(m,2H).
实施例55
3-(3-氟-4-(N-甲基哌嗪)苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氟-4-吗啡啉基苯胺(0.63g,3.01mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(5.3mL,10.6mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(2-(3-氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.80g,2.99mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应12h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得淡黄色固体(0.94g,73%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H),2.35(s,3H),2.58(t,4H,J=4.8Hz),3.08-3.16(m,4H),4.68(s,2H),6.38(d,1H,J=0.8Hz),6.49(tt,1H,J1=2.4Hz,J2=10.6Hz),6.54(dd,1H,J1=2.3Hz,J2=5.3Hz),6.64-6.60(m,1H),6.94-6.98(m,3H),7.14-7.20(m,1H).
实施例56
3-(3-氟-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-吗啉乙醇
在500mL圆底烧瓶中加入2-溴乙醇(27.9g,223mmol)、吗啉(40g,459mmol)、K2CO3(48.4g,350mmol)和CH3CN(30mL)，回流反应3h，反应完毕，将反应体系冷却至室温，过滤，蒸干溶剂，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应，得黄色固体(24.40g,83%)。
步骤2)4-(2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基)吗啉
在100mL圆底烧瓶中加入1,2-二氟-4-硝基苯(1.0g,6.29mmol)、2-吗啉乙醇(1.0g,7.62mmol)、Cs2CO3(2.5g,7.67mmol)和DMF(10mL)，反应体系加热至75℃反应12h，反应完毕，加水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤。蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得黄色油状物(1.30g,76%)。
步骤3)3-氟-4-(2-吗啉乙氧基)苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入4-(2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基)吗啉(1.3g,4.81mmol)和THF(12mL)，然后加入10%Pd/C(0.4g)并通入氢气，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应。得黄色油状物(1.00g,86%)。
步骤4)3-(3-氟-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入3-氟-4-(2-吗啉乙氧基)苯胺(0.33g,1.37mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(2.7mL,5.40mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(2-(3-氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.37g,1.38mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=30/1)，得淡黄色固体(0.19g,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.24(s,3H),2.45(t,4H,J=4.34Hz),2.66(t,2H,J=5.58Hz),3.55(t,4H,J=4.56Hz),4.15(m,2H),4.72(s,2H),6.37(s,1H),6.63-6.75(m,3H),7.17-7.27(m,3H),7.38-7.41(m,1H).
实施例57
3-(3-氟-4-(2-吗啉乙基)苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口烧瓶中加入2-氟-N1-(2-吗啉乙基)苯-1,4-二胺(0.33g,1.38mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下缓慢加入2M三甲基铝甲苯溶液(2.1mL,4.2mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后缓慢加入3-(N-(2-(3-氟苯氧基)乙酰)氨基)巴豆酸甲酯(0.37g,1.38mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应24h。反应完毕，将水(50mL)缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(淋洗剂为乙酸乙酯)，得淡黄色固体(0.5g,79%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.22(s,3H),2.44(m,4H),3.19(t,2H,J=3.19Hz),3.76(t,4H,J=2.24Hz),4.70(s,2H),6.34(s,1H),6.52-6.64(m,2H),6.53-6.56(m,1H),6.69-6.81(m,3H),6.98-7.01(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.21-7.28(m,1H).
实施例58
2-((环己基氧基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(环己基氧基)乙酸乙酯
在100mL两口烧瓶中加入环己醇(2.40g,24.0mmol)、Rh2(OAc)4(50mg,0.11mmol)和二氯甲烷(50mL)，室温下缓慢滴入2-重氮乙酸乙酯(2.73g,23.9mmol)，反应体系在室温下反应5min，过滤，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=15/1)，得无色液体(3.8g,85%)。
步骤2)2-(环己基氧基)乙酸
在100mL两口烧瓶中加入NaOH(4.89g,122mmol)、H2O(20mL)和CH3OH(20mL)，在冰浴条件下缓慢滴加2-(环己氧基)乙酸乙酯(3.8g,20.4mmol,10mL甲醇溶解)，反应体系在室温下反应2h。反应完毕，用浓盐酸调pH至4，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗(40mL×2)，蒸干溶剂，粗产品经柱层析纯化(淋洗剂为乙酸乙酯)，得淡黄色油状物(2.7g,84%)。
步骤3)2-(环己氧基)乙酰氯
在100mL圆底烧瓶中加入2-(环己基氧基)乙酸(0.90g,5.69mmol)和SOCl2(10mL)，体系加热至回流反应2h，反应完毕，冷却至室温，减压蒸干SOCl2,得到黄色油状物，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤4)2-(环己基氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入NH4OH(25-28%，15mL)，在冰浴条件下加入2-(环己氧基)乙酰氯(1.01g,5.72mmol,2mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应5min，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，蒸干溶剂，得白色固体(0.5g,56%)。
步骤5)2-((环己基氧基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口瓶中加入2-(环己基氧基)乙酰胺(0.4g,2.54mmol)、N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-乙酰乙酰苯胺(0.7g,2.50mmol)、四异丙基钛酸酯(5.8g,20.4mmol)和二甲苯(16mL)，反应体系加热至165℃，反应30h。反应完毕，将反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(60mL)，水(10mL)，过滤，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得到黄色油状物(0.16g,16%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.04(m,6H),1.23(m,4H),2.21(s,3H),2.9m(m,1H),3.05(m,4H),3.76(t,4H,J=4.60Hz),4.07(s,2H),6.32(s,1H),7.08-7.15(m,2H),7.21-7.24(m,1H).
实施例59
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基-2-((吡啶-3-氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(吡啶-3-氧基)乙腈
在100mL两口烧瓶中加入吡啶-3-醇(4.0g,42.1mmol)、K2CO3(6.96g,50.4mmol)和CH3CN(6mL)，在室温条件下缓慢滴加2-溴乙腈(2.52g,21.0mmol)，反应体系在室温条件下反应40h，反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色固体(0.45g,16%)。
步骤2)2-(吡啶-3-氧基)乙酰胺
在100mL两口烧瓶中加入2-(吡啶-3-氧基)乙腈(100mg,0.75mmol)、K2CO3(103mg,0.75mmol)、DMSO(0.1mL)和H2O(2mL)，在冰浴条件下缓慢滴入H2O2(30%,0.1mL)，反应体系室温下反应5min，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(淋洗剂为乙酸乙酯)，得白色固体(62.2mg,55%)。
步骤3)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基-2-((吡啶-3-氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
在100mL三口瓶中加入2-(吡啶-3-氧基)乙酰胺(120mg,0.79mmol)、N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-乙酰乙酰苯胺(221.1mg,0.79mmol)、四异丙基钛酸酯(1.79g,6.30mmol)和二甲苯(16mL)，反应体系加热至165℃，反应50h。反应完毕，将反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)，水(5mL)，过滤，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(淋洗剂为乙酸乙酯)，得黄色固体(0.90g,29%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.21(s,3H),2.97(m,4H),3.72(t,4H,J=4.62Hz),4.79(s,2H),6.37(s,1H),7.04-7.08(m,1H),7.17-7.20(m,1H),7.23-7.27(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.67-7.74(m,1H),8.14-8.15(m,2H).
实施例60
3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-(((5-氟嘧啶-3-基)氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-((5-氟嘧啶-3-基)氧基)乙腈
在100mL圆底烧瓶中加入5-氟嘧啶-3-醇(0.95g,8.40mmol)、碳酸钾(1.16g,8.40mmol)和乙腈(6mL)，在25℃下往反应体系中缓慢滴加2-溴乙腈(1.01g,8.42mmol)。滴加完，反应体系在室温下反应40h。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得黄色固体(0.55g,43%)。
步骤2)2-((5-氟嘧啶-3-基)氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-((5-氟嘧啶-3-基)氧基)乙腈(0.55g,3.62mmol)、碳酸钾(0.60g,4.34mmol)、DMSO(0.55mL)和水(8mL)，在冰浴下缓慢滴加30%过氧化氢(0.55mL)。滴加完，反应体系在室温下反应5分钟。反应完毕，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯洗脱)，得白色固体(0.37g,60%)。
步骤3)3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-(((5-氟嘧啶-3-基)氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入2-((5-氟嘧啶-3-基)氧基)乙酰胺(200mg,1.18mmol)、N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(330mg,1.18mmol)和二甲苯(10mL)，然后在室温下往反应体系中加入四异丙基钛酸酯(2.7mg,9.5mmol)，反应体系加热至回流，反应50h。将反应体系冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(60mL)，过滤，减压蒸干溶剂。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(130mg,27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.21(s,3H),2.98(m,4H),3.73(t,4H,J=4.62Hz),4.84(s,2H),6.37(s,1H),7.04-7.08(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.32-7.37(m,2H),8.07-8.08(m,1H),8.16(m,1H).
实施例61
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-(2-(3-氟苯氧基)丙基-2-基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中加入3-氟苯酚(3.36g,30.0mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(8.78g,45.0mmol)、碳酸钾(6.22g,45.0mmol)和丙酮(50mL)，反应体系加热至回流，反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(40mL×2)。有机层用饱和食盐水洗涤(40mL×2)，用无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得无色液体(3.20g,47%)。
步骤2)2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸
在250mL圆底烧瓶中加入氢氧化钾(2.38g,42.4mmol)、水(50mL)和乙醇(70mL)，然后一次性加入2-甲基-2-(3-氟苯氧基)丙酸乙酯(3.20g,14.1mmol)，反应体系加热至40℃，反应2h。将混合物冷却至0℃，加入浓盐酸调至酸性pH3，二氯甲烷萃取(20mL×2)。有机层用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得白色固体(1.70g,61%)。
步骤3)2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙酰氯
在50mL圆底烧瓶中加入2-甲基-2-(3-氟苯氧基)丙酸(1.70g,8.58mmol)，氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜(15mL)，反应体系加热至回流，反应3h。将混合物冷却至室温，蒸干溶剂，得到黄色液体，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤4)3-(N-(2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙酰)氨基)巴豆酸甲酯
在50mL双口瓶中加入吡啶(0.80g,10.1mmol)、3-氨基巴豆酸甲酯(0.90g,7.82mmol)和二氯甲烷(20mL)，氮气保护下缓慢滴加2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙酰氯(1.86g,8.59mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，混合物用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1)，得黄色固体(1.13g,49%)。
步骤5)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-(2-(3-氟苯氧基)-2-丙基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL双口瓶中加入3-氟-4-吗啉苯胺(0.50g,2.55mmol)和干燥二氯甲烷(40mL)，氮气保护，室温下缓慢滴加2M三甲基铝甲苯溶液(3.9mL,7.8mmol)，反应体系在室温下反应0.5h。然后往反应体系中缓慢滴加3-(N-(2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙酰)氨基)巴豆酸甲酯(1.13g,3.83mmol,5mL二氯甲烷溶解)，反应体系在室温下反应3天。反应完毕，将饱和的氯化铵溶液(50mL)缓慢加入到体系中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机层用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得黄色固体(0.17g,15%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(s,3H),1.68-1.65(d,3H,J=12.8Hz),2.35(s,3H),3.17-3.06(m,4H),3.88-3.85(m,4H),6.24-6.20(dt,1H,J1=10.8Hz,J2=2.4Hz),6.31-6.28(dd,1H,J1=8.2Hz,J2=2.2Hz),6.35(s,1H),6.60-6.56(dd,1H,J1=12.9Hz,J2=2.4Hz),6.71-6.65(m,2H),6.85-6.80(t,1H,J=8.8Hz),7.17-7.11(m,1H).
实施例62
3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)N-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-3-羰基丁酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-氟-N1,N1-二己基苯胺(2.94g,10.0mmol)、二乙烯酮(0.84g,10.0mmol)和甲苯(50mL)，反应体系加热至80℃，反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/4)，得黄色油状物(2.67g,70%)。
步骤2)2-(3-氟苯氧基)乙酰胺
在250mL圆底烧瓶中加入3-氟苯酚(11.2g,100mmol)、2-溴乙酰胺(13.8g,100mmol)、碳酸钾(13.82g,100mmol)、碳酸铯(32.58g,100mmol)和丙酮(150mL)，反应体系加热至回流，反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(5.06g,30%)。
步骤3)3-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入N-(4-(二己氨基)-3-氟苯基)-3-羰基丁酰胺(2.67g,7.05mmol)、2-(3-氟苯氧基)乙酰胺(2.37g,14.0mmol)和二甲苯(20mL)，然后在室温下往反应体系中加入四异丙基钛酸酯(5.97g,21.0mmol)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(120mL)和饱和氯化铵溶液(150mL)，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷(150mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色固体(0.95g,26%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512.3(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.88(t,6H,J=7.2Hz),1.25-1.30(m,16H),2.42(s,3H),3.62(t,4H,J=7.8Hz),4.84(s,2H),6.54(s,1H),6.54(s,1H),6.58-6.60(m,1H),6.64-6.66(m,1H),6.68-6.73(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.60(d,1H,J=8.6Hz),7.74-7.77(m,1H),7.96(t,1H,J=8.3Hz).
实施例63
3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(0.89g,3.00mmol)和二甲苯(20mL)，然后加入2-(3-氟苯氧基)乙酰胺(1.01g,5.97mmol)和四异丙基钛酸酯(7.2mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(45mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(60mL×3)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(0.29g,23%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1(M+1);
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.35(s,3H),3.00-3.06(m,4H),3.85-3.87(m,4H),4.68(d,J=5.12Hz,2H),6.39(s,1H),6.45-6.49(m,1H),6.54(dd,J=2.32Hzand8.34Hz,1H),6.64-6.68(m,1H),7.07(s,1H),7.11-7.19(m,2H),7.29(d,J=2.4Hz,1H).
实施例64
3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-((3-氯苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(3-氯苯氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯苯酚(2.57g,20.0mmol)、2-溴乙酰胺(2.76g,20.0mmol)、碳酸钾(5.53g,40.0mmol)和丙酮(40mL)，反应体系加热至70℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(3.22g,87%)。
步骤2)3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-((3-氯苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(0.48mg,1.62mmol)、2-(3-氯苯氧基)乙酰胺(0.60g,3.24mmol)、四异丙基钛酸酯(2.4mL)和二甲苯(10mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(60mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(20mL×4)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(0.46g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),3.08-2.99(m,4H),3.87-3.85(t,4H,J=4.6Hz),4.69-4.68(d,2H,J=6.2Hz),6.39(s,1H),6.67-6.64(m,1H),6.75-6.74(t,1H,J=2.2Hz),6.95-6.92(m,1H),7.07-7.05(d,1H,J=8.5Hz),7.16-7.11(m,2H),7.29(s,1H).
实施例65
3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-((3-腈基苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-羟基苯腈(2.38g,20.0mmol)、2-溴乙酰胺(3.04g,22.0mmol)、碳酸钾(5.53g,40.0mmol)和丙酮(20mL)，反应体系加热至70℃反应17.5h。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(2.70g,77%)。
步骤2)3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-((3-腈基苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(0.59g,2.00mmol)、2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺(0.71g,4.03mmol)、四异丙基钛酸酯(4.8mL)和二甲苯(20mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(30mL)和饱和氯化铵溶液(40mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(0.51g,59%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.98-3.11(m,4H),3.85-3.87(m,4H),4.68-4.76(m,2H),6.39(d,1H,J=0.84Hz),7.02-7.05(m,3H),7.13(dd,1H,J=2.36Hzand8.52Hz),7.25-7.34(m,3H).
实施例66
3-(3-氟-4-(吗啉-3-酮)苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(3-氟苯氧基)乙酰胺
在250mL圆底烧瓶中加入3-氟苯酚(5.61g,50.0mmol)、2-溴乙酰胺(7.59g,55.0mmol)、碳酸钾(13.82g,100mmol)和丙酮(80mL)，反应体系加热至70℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(7.89g,93%)。
步骤2)4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉-3-酮
在250mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(7.95g,50.0mmol)、3-吗啉酮(5.06g,50.0mmol)、碳酸钾(13.82g,100mmol)和DMF(80mL)，反应体系加热至140℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得黄色固体(5.00g,42%)。
步骤3)4-(4-氨基-2-氟苯基)吗啉-3-酮
在250mL圆底烧瓶中加入铁粉(8.8g,158mmol)、水(60mL)和盐酸(2mL)，反应体系加热至65℃。反应20min后，将混合物冷却至室温，倒掉反应溶剂，往反应瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉-3-酮的甲醇溶液(3.8g,15.8mmol,100mL甲醇溶解)，用盐酸调pH=2，反应体系加热至65℃反应4h。反应完毕，将混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，过滤，减压蒸干大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×4)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/2)，得白色固体(1.89g,57%)。
步骤4)N-(3-氟-4-(3-羰基吗啉)苯基)-3-羰基丁酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入4-(4-氨基-2-氟苯基)吗啉-3-酮(2.51g,11.9mmol)、二乙烯酮(2.51g,29.9mmol)和乙酸乙酯(40mL)，反应体系加热至80℃，反应24h。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/4)，得黄色固体(2.15g,61%)。
步骤5)3-(3-氟-4-(吗啉-3-酮)苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在100mL圆底烧瓶中加入N-(3-氟-4-(3-羰基吗啉)苯基))-3-羰基丁酰胺(0.59g,2.00mmol)、2-(3-氟苯氧基)乙酰胺(0.94g,5.56mmol)、四异丙基钛酸酯(4.8mL)和二甲苯(10mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(60mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(20mL×4)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/2)，得黄色固体(0.06g,7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.36(s,3H),3.70(d,2H,J=3.12Hz),4.03(t,2H,J=4.6Hz),4.35(s,2H),4.73(s,2H),6.38(s,1H),6.55-6.53(m,2H),6.67(t,1H,J=7.3Hz),7.21-7.11(m,3H),7.44(t,1H,J=8.2Hz).
实施例67
3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-((4-氯萘-1-氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(4-氯萘-1-氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入4-氯萘酚(3.57g,20.0mmol)、2-溴乙酰胺(2.76g,20.0mmol)、碳酸钾(5.53g,40.0mmol)和丙酮(40mL)，反应体系加热至70℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(2.32g,49%)。
步骤2)3-(3-氯-4-吗啉苯基)-2-((4-氯萘-1-氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(0.59g,2.0mmol)、2-(4-氯萘-1-氧基)乙酰胺(0.94g,4.0mmol)、四异丙基钛酸酯(4.8mL)和二甲苯(10mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(60mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(20mL×4)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(0.56g,56%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.37(s,3H),2.96-2.86(m,4H),3.83-3.80(t,4H,J=4.6Hz),4.93-4.92(d,2H,J=4.9Hz),6.41(1H,s),6.62-6.60(d,1H,J=8.3Hz),6.89-6.87(d,1H,J=8.5Hz),7.09-7.07(dd,1H,J1=2.5Hz,J2=8.5Hz),7.27-7.26(m,1H),7.35-7.33(d,1H,J=8.2Hz),7.55-7.51(m,1H),7.64-7.60(m,1H),8.04-8.02(d,1H,J=8.3Hz),8.18-8.16(d,1H,J=8.2Hz)。
实施例68
2-((3-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(3-乙炔苯氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-羟基苯乙炔(3.31g,28.0mmol)、丙酮(50mL)、2-溴乙酰胺(2.36g,17.1mmol)和K2CO3(5.53g,40.0mmol),反应体系加热至70℃反应7h。将混合物冷至室温，过滤，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(2.70g,90%)。
步骤2)2-((3-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(0.80g,2.85mmol)、2-(3-乙炔苯氧基)乙酰胺(1.0g,5.71mmol)、四异丙基钛酸酯(6.76mL)和二甲苯(20mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(50mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(150mL×3)。合并有机层，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得到黄色固体(0.60g,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H),3.03-3.11(m,5H),3.83(t,4H),4.68(s,2H),6.38(s,1H),6.76-7.19(m,7H).
实施例69
2-((3-氟苯氧基)二氟甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-二氟-2-(3-氟苯氧基)乙酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中加入3-氟苯酚(2.24g,20.0mmol)、甲醇(20mL)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(8.12g,40.0mmol)和碳酸钾(6.91g,50.0mmol),反应体系加热至70℃反应过夜。将混合物冷至室温，过滤，蒸干溶剂，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤2)2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)乙酰胺
在20mL封管中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)乙酸乙酯(3.5g,14.9mmol)、甲醇(10mL)和氨水(5.09g)，反应体系加热至100℃反应24h。将混合物冷至室温，蒸干溶剂，粗品未经进一步处理直接用于下一步反应。
步骤3)2-((3-氟苯氧基)二氟甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(0.60g,2.14mmol)、2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)乙酰胺(0.88g,4.29mmol)、四异丙基钛酸酯(4.87g,17.1mmol)和二甲苯(20mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(60mL)和饱和氯化铵溶液(80mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(150mL×3)。合并有机层，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得到黄色固体(0.38g,40%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.43(s,3H),3.15(t,4H),3.85(m,4H),6.36-7.27(m,8H).
实施例70
2-((3-腈基苯氧基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吗啉
在100mL圆底烧瓶中加入1,2,3-三氟-5-硝基苯(3.54g,20.0mmol)、吗啉(2.0mL,23.0mmol)、三乙胺(8.5mL,61.0mmol)和乙酸乙酯(30mL)，反应体系在室温下反应5h。反应完毕，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝8/1)，得黄色固体(4.76g,98%)。
步骤2)3,5-二氟-4-吗啉苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吗啉(4.71g,19.3mmol)、四氢呋喃(30mL)和乙醇(30mL)，然后加入10%Pd/C(2.0g)并通入氢气，反应体系在室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝8/1)，得黄色固体(3.62g,88%)。
步骤3)N-(3,5-二氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3,5-二氟-4-吗啉苯胺(3.42g,16.0mmol)、二乙烯酮(1.61g,19.2mmol)和乙酸乙酯(20mL)，反应体系加热至83℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得黄色固体(3.10g,65%)。
步骤4)2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-羟基苯腈(2.38g,20.0mmol)、2-溴乙酰胺(3.04g,22.0mmol)、碳酸钾(5.53g,40.0mmol)和丙酮(30mL)，反应体系加热至75℃反应过夜。反应完毕，将混合物冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(1.00g,28%)。
步骤5)2-((3-腈基苯氧基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉苯基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3,5-二氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(0.79g,2.65mmol)、2-(3-氰基苯氧基)乙酰胺(0.93g,5.28mmol)、四异丙基钛酸酯(6.3mL)和二甲苯(25mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(60mL)和饱和氯化铵溶液(60mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(20mL×4)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/2)，得黄色固体(0.29g,25%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H),3.20(s,4H),3.80-3.77(t,4H,J=4.4Hz),4.77(s,2H),6.37(s,1H),6.83-6.81(d,2H,J=8.9Hz),7.08-7.06(dd,2H,J1=7.5Hz,J2=1.0Hz),7.29-7.27(d,1H,J=6.4Hz),7.39-7.35(m,1H).
实施例71
3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1)2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-甲氧基苯酚(2.48g,20.0mmol)、丙酮(30mL)、溴乙酰胺(3.31g,24.0mmol)和碳酸钾(5.53g,40.0mmol),反应体系加热至70℃反应9h。将混合物冷至室温，过滤，蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得白色固体(3.0g,83%)。
步骤2)3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL圆底烧瓶中加入N-(3-氟-4-吗啉苯基)-3-羰基丁酰胺(1.0g,3.57mmol)、2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺(1.29g,7.12mmol)、四异丙基钛酸酯(8.11g,28.5mmol)和二甲苯(30mL)，反应体系加热至165℃，反应24h。将反应体系冷却至室温，加入甲苯(80mL)和饱和氯化铵溶液(100mL)，室温反应过夜。反应完毕，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(150mL×3)。合并有机层，无水硫酸钠干燥。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=1/1)，得到黄色固体(0.61g,40%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.1(M+1);
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.25(s,3H),2.97(t,4H),3.69(s,3H),3.71(m,4H),4.69(s,2H),6.33-7.31(m,8H).
实施例72
3-(3-氯-4-((1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙烷-2-基)胺基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-酮
在500mL圆底烧瓶中加入4-溴-1-氯-2-氟苯(20.90g,100.0mmol)、乙酰丙酮(30mL,300.0mmol)和二甲基亚砜(100mL)，加入磷酸三钾(63.70g,300.0mmol)和碘化亚铜(3.00g,15.80mmol)，氮气保护下加热至110°C反应23小时。反应毕，冷却至室温，加入2M盐酸(300mL)，体系用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx2)洗涤，无水硫酸钠(50g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)纯化，得黄色液体(9.02g,48.2%)。
步骤2：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
在250mL两口瓶中加入甲基溴化镁(100mL,100.0mmol,1.0M四氢呋喃溶液)，氮气保护下冷却至0°C，缓慢滴加1-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-酮(9.00g,48.20mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。滴加完，反应体系加热至76°C反应12小时。冷却至室温，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，溶液倒入水(200mL)中稀释，体系用乙酸乙酯(100mLx4)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mLx2)洗涤，无水硫酸钠(50g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，
粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1)纯化，得黄色液体(8.61g,88.2%)。
步骤3：N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)乙酰胺
在250mL圆底烧瓶中加入1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(8.61g,42.50mmol)、乙腈(13mL,255.0mmol)和醋酸(80mL)，往体系中滴加硫酸(13mL)，滴加完，体系加热至65°C反应5小时。反应毕，将混合物冷却至室温，倒进冰水(400mL)中，用氢氧化钠调节pH>11，体系用乙酸乙酯(150mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mLx2)洗涤，无水硫酸钠(40g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)纯化，得黄色固体(4.38g,42.1%)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：244.2(M+1);C12H15ClFNO的计算精确质量：243.08
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J=10.7,5.2Hz,1H),6.94(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),6.87(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),5.21(s,1H),3.08(s,2H),1.95(s,3H),1.32(s,6H).
步骤4：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-胺
在100mL圆底烧瓶中加入N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)乙酰胺(3.36g,13.80mmol)和浓盐酸(60mL)，体系加热至120°C反应16.5小时。反应毕，将混合物冷却至室温，倒进冰水中，用氢氧化钠调节pH>12，体系用乙酸乙酯(80mLx5)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx2)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，剩余物再次溶于浓盐酸(60mL)中，体系加热至120°C反应20小时。反应毕，将混合物冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)洗涤，水相用氢氧化钠调节pH>11，体系用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(80mLx2)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经真空干燥得黄色固体(0.484g,17.4%)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：202.1(M+1);C10H13ClFN的计算精确质量：201.07
步骤5：2-氯-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-硝基苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-氟硝基苯(421mg,2.40mmol)、1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-胺(484mg,2.40mmol)和二甲基亚砜(10mL)，氮气保护下反应体系加热至90°C反应3小时。冷却至室温，搅拌反应38.5小时。加热至90°C继续反应81.5小时。反应完毕，冷却至室温，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mLx2)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)纯化，得黄色油状物(490mg,57.2%)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：357.2(M+1);C16H15Cl2FN2O2的计算精确质量：356.05
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=2.6Hz,1H),8.10(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),7.04–6.98(m,1H),6.86(dd,J=9.9,2.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),5.00
(s,1H),3.04(s,2H),1.48(s,6H).
步骤6：2-氯-N1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)苯-1,4-二胺
在100mL圆底烧瓶中加入20mL水和铁粉(697mg,12.50mmol)，往体系中滴加浓盐酸(0.2mL)，搅拌下加热至65°C活化铁粉15分钟，然后倾去水层，将2-氯-N-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-硝基苯胺(446mg,1.25mmol)溶于甲醇(20mL)的溶液加入上述铁粉中，用盐酸调pH2～3，加热至65°C反应20分钟。反应毕，将混合物冷却至室温并用三乙胺调节pH11，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯(100mL)，依次用水(30mLx3)，饱和食盐水(30mLx2)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶液，粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：327.1(M+1);C16H17Cl2FN2的计算精确质量：326.08
步骤7：3-(3-氯-4-((1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，2-氯-N1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)苯-1,4-二胺(408mg,1.25mmol)溶于15mL甲苯中，小心地滴加三甲基铝(2.5mL,5.00mmol,2.0M甲苯溶液)，滴加完毕，室温继续搅拌30分钟。滴加溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(295mg,1.88mmol)，滴加完毕，继续室温搅拌22小时。补加三甲基铝(2.0mL,4.00mmol,2.0M甲苯溶液)，搅拌30分钟，补加溶于甲苯(3mL)的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(295mg,1.88mmol)，室温下继续反应18小时。饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，过滤，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx2)洗涤，经无水硫酸钠(15g)干燥后，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/3)纯化，得黄色固体(183mg,33.7%)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：434.2(M+1);C22H22Cl2FN3O的计算精确质量：433.11
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=2.5Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.90(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),6.83(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),6.30(d,J=9.9Hz,1H),4.48(s,1H),3.01(dd,J=32.3,13.6Hz,2H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),1.44(s,3H),1.42(s,3H).
细胞实验的方法：
1细胞接种
取指数生长期的BHK-21细胞，待细胞生长融合85～95%时，常规传代方法消化收集细胞，细胞计数，调整细胞密度至2×104个/mL,接种于96孔细胞培养板中，100μl/孔，在37℃，5%CO2条件下孵育。
2细胞给药
待细胞接种贴壁24h后，弃上清，换含上述配制的各化合物浓度梯度的培养液100μl/孔，每个浓度组3个复孔，加药后继续培养48h。
3吸光度值的测定
加药48h后，每孔加入10μl(培养液体积的1/10)CCK-8溶液，培养箱中孵育2h后，酶标仪450nm处检测各孔的吸光度(A)值。根据所测A值计算每个化合物的细胞增殖抑制率，细胞增殖抑制率(inhibitionratio,IR)=(1-实验组(Ai)值/对照组(Ao)值)×100%，数据处理软件分别计算各化合物在48h的IC50值。
表2活性数据
注：
N/A—在测试浓度内无明显抑制活性，并且随着测试浓度的增加，无增加现象；
与PFD比值(倍)—指吡非尼酮IC50值本发明化合物IC50值的比值；倍数越大说明化合物的体外活性越好。
器官纤维化的共同特征是细胞外基质(ECM)过度沉积，器官组织结构改建，其中许多细胞因子参与了这一过程。经过体外细胞实验筛选，本发明中大部分化合物活性高于吡非尼酮，部分化合物的体外活性可以达到吡非尼酮的20倍以上；且本发明中的化合物可以避免吡非尼酮产生的光毒性反应，在抗纤维化方面具有很好的应用前景。

Claims (11)

1.一种如式(IV)所示的化合物：
或药学上可接受的盐，
其中，V1是CR1；
V2是N；
V3是CR3；
V4是CR4；
T2为CR10；
X为一个键或-(CH2)m-，B为-NR7R7a；其中m是1，2或3；
R1为H，F，Cl，Br，I，C1-6脂肪族，C1-6卤代烷基，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，或NR5；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，C1-4卤代烷基，C1-10烷基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或者氰基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，C1-6脂肪族，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S或NR5，p和m各自独立地为0，1，2，3或4；其中，R3为C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-时，m不为0；其中，所述芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，脂肪族任选地被下述取代基所取代，该取代基为下组：C1-4卤代烷基，F，Cl，Br，I或C1-10烷基；
R4为H；
各R5独立地为氢，或C1-3烷基；
各R7和R7a独立地为H，C1-6脂肪族，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；且R7和R7a不同时为H；且-NR7R7a可以任选地被下述取代基所取代，该取代基团为下组：羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-10烷氧基，C1-10烷氨基，C1-10烷硫基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，巯基或硝基；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，或三氟甲基；
n是0，1，2或3；和
各R10独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4烷基或三氟甲基；
其中，NR5可以任选地被下述取代基所取代，该取代基为下组：C1-4卤代烷基，F，Cl，Br，I，或C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述-NR7R7a为
-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2，或为以下子结构式：
R1为H，F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-，苯基乙基，环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-，萘基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S或NR5；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；或者其中苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，吡啶基-(CH2)p-G-(CH2)m-，苯基乙基，环己基-(CH2)p-G-(CH2)m-，萘基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或者氰基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，氟代苯基-(CH2)p-G-(CH2)m-，噻唑基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或吗啉基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，或NR5；p和m各自独立地为0，1，2，3或4；
R4为H；
各R5独立地为氢，或C1-3烷基；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，或三氟甲基；
n是0，1，2或3；和
各R10独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4烷基，或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物，
其中，E是N；
J是O，S，S(＝O)，S(＝O)2，NR13或CR14R14a；
k是0，1，2，3或4；
q是0，1或2；
R1为H，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，或NR5；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C6-10芳基C1-6烷基，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基，乙氧基或者氰基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，C1-6烷基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，或NR5；p和m各自独立地为0，1，2或3；其中，R3为C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-时，m不为0；
各R5独立地为氢，或C1-3烷基；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，或三氟甲基；
n是0，1，2或3；
R12为羟基，氨基，卤素，氰基，C1-10烷氧基，C1-10烷氨基，C1-10烷硫基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，巯基，或硝基；
R13为H，C1-4烷基，C2-4炔基，或C1-4烷氧基；和
各R14和R14a独立地为H，羟基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-6烷氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1独立地为H，F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是NR5，O或S，p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，甲氧基或者氰基的取代基取代；
R3独立地为H，F，Cl，I，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-或C4-6杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O或S，p和m各自独立地为0，1，2或3；其中，R3为C6-8芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-时，m不为0。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(VII)所示的化合物，
其中，R1为H，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，或NR5；p和m各自独立地为0，1，2或3；或者其中C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F，Cl，Br，I，甲基，乙基，丙基，氰基，乙炔基，甲氧基，乙氧基或丙炔基的取代基取代；
R3为H，F，Cl，I，C1-6烷基，C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C1-9杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-，C2-10杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-，或C3-10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-，其中G是O，S，或NR5；p和m各自独立地为0，1，2或3；其中，R3为C6-10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-时，m不为0；
各R5独立地为氢，或C1-3烷基；
各R7独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
各R7a独立地为C1-6烷基，C1-6卤代脂肪族，C1-6羟基脂肪族，C1-6氨基脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6烷硫基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9杂芳基C1-6脂肪族，C2-10杂环基C1-6脂肪族，C3-10环烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；
各R8a可以相同或不同，各自独立地为H，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，或三氟甲基；和
n是0，1，2或3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，各R7独立地为H，C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-6烷基或以下结构：
各R7a独立地为C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-6烷基或以下结构：
7.一种化合物，具有以下其中之一的结构：
或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中手术后粘连是指疤痕愈合。
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