CN103553940A - 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法，包括下列步骤：（1）(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺盐酸盐用脱甲基试剂转化为式（Ⅲ）:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚；（2）式（Ⅲ）化合物与在乙腈和异丙醇的混合溶剂中与盐酸成盐得到式（Ⅰ）化合物:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐;该方法可得到稳定的新晶型盐酸他喷他多，并且工艺条件温和，后处理简单，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及（-）-（1R，2R）-3-（3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚盐酸盐（盐酸他喷他多）的一种新晶型的制备方法。
背景技术
盐酸他喷他多(Imatinib Mesylate)，化学名为（-）-（1R，2R）-3-（3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚盐酸盐，结构式如下所示：
盐酸他喷他多由美国Johnson&Johnson公司开发，是一种新型双重作用方式的中枢性镇痛药,它既是μ阿片受体激动药,又是去甲肾上腺素重吸收抑制药,对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛的多种动物模型有镇痛作用,其效能介于吗啡和曲马朵之间,静脉注射或口服均能达到满意的血药浓度,且耐受良好。
盐酸他喷他多的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：
（1）Tetrahedron:Asymmetry23(2012)577-582该文献中合成盐酸他喷他多的实验路线如下：
该路线实验步骤较长，且反应涉及到-78℃的低温反应，实验条件比较苛刻不适合工业化生产，反应过程中使用氢化铝锂，易燃易爆。
（2）中国专利CN102936205A公开了以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，经过还原、卤代反应得到3-溴-N，N-2-三甲基戊-1-胺，在过渡金属的催化下，得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后经过去甲基化和拆分，得到他喷他多。该专利中盐酸他喷他多的合成方法的起始原料市场上容易得到，但步骤较长，收率较低，不适合工业化生产。
（2）PCT专利WO 2011/107876A2中制备盐酸他喷他多的方法如下：
该方法以(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺盐酸盐为起始原料，经脱甲基、成盐酸盐最终生成目标产物盐酸他喷他多，该路线步骤短，操作简单，后处理简单，收率较高。
现有技术中针对盐酸他喷他多晶型研究的文献较少，涉及新晶型盐酸他喷他多制备工艺的文献更少，因此，通过研究开发一种安全且易控制的新晶型盐酸他喷他多的制备方法是非常必要的。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，易于纯化，操作简单，收率较高的适合工业化生产的（-）-（1R，2R）-3-（3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基）苯酚盐酸盐（盐酸他喷他多）新晶型的制备方法。
本发明提供了一种制备的盐酸他喷他多新晶型的方法，本发明中盐酸他喷他多新晶型其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为10.09（8.7），16.7（5.3）,16.9（5.2），18.0（4.9）,19.5,（4.5），21.9（4.1）,27.7（3.6）30.3（2.9）处有特征吸收。
本发明中，2θ值的测定使用Cu-Kα光源，精度为±0.2°，
为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法，包括下列步骤：
（1）将式（Ⅱ）(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺盐酸盐用脱甲基试剂转化为式（Ⅲ）:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚
（2）式（Ⅲ）化合物与盐酸成盐得到式（Ⅰ）化合物:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
所得式（Ⅰ）化合物析晶后为一种新晶型盐酸他喷他多。
优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（1）的反应温度为80-120℃，反应时间为4-8小时，脱甲基试剂剂选自溴化氢水溶液，碘化氢水溶液，甲磺酸中的一种；
进一步优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（1）中的脱甲基试剂为氢溴酸。
优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（2）的反应时间为4-6小时，析晶温度为-10-10℃，，反应溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；析晶溶剂选自石油醚，异丙醚，正己烷，正庚烷中的一种或多种。
进一步优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（2）中的反应溶剂为乙腈和异丙醇的混合溶剂，析晶溶剂为异丙醚。
再进一步优选地，上述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其中步骤（2）中的反应溶剂是乙腈：异丙醇=1:4（v：v）的混合溶剂，混合溶剂的用量为化合物（Ⅲ）重量的10-15倍（v/w）。
盐酸他喷他多有多种晶型，其中主要是A晶型和B晶型。本发明人在研究过程中，发现了一种制备新晶型盐酸他喷他多的新方法。与现有方法相比较，该方法具有合成步骤较短，操作简单，易于纯化，收率高，新晶型稳定且纯度较高。另外，本发明有效避免了使用易燃、剧毒化合物，同时大大缩小了反应步骤，从而降低了反应难度，进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例盐酸他喷他多新晶型的制备
（1）(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚（式（Ⅲ））的合成
称取100g(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺盐酸盐加入到1L三口烧瓶中，量取200mlHBr（48%）加入到反应瓶中，安装温度计，回流冷凝管，开启机械搅拌，加热至90-95℃，搅拌反应6小时，将温度降至室温，加入300ml乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入400ml饱和碳酸氢钠调节pH至8-9，分液分离出有机层，将有机层旋干，得他喷他多，为微黄色油状物。称重，76g，收率93%。
（2）(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐（式（Ⅰ））的合成
将得到的他喷他多（油状物）76g溶于800ml乙腈和异丙醇的混合溶剂(V/V:1:4)中，室温搅拌下通入300ml盐酸异丙醇（1mol/L），室温搅拌1小时，加入500ml异丙醚，降温至0-10℃，搅拌2小时，抽滤得到的固体放置鼓风干燥箱，60℃鼓风干燥过夜。得盐酸盐他喷他多新晶型。称重，73g，收率83%。
化合物（式Ⅰ）的有关理化性质、谱学数据如下：
熔点：199-202℃;1H NMR（300MHz,DMSO）δ(ppm):10.2(s,1H),9.37-9.41(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.6-6.66(m,3H),2.81-2.84(m,3H)，2.73-2.77(m,3H)，2.60-2.61(m,3H)，2.29-2.36(m,1H)，2.05-2.09(m,1H)1.67-1.74(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.03-1.05(d,3H),0.64-0.71(m,3H);MS(ES)m/z222.3([M-HCl+H]+).化合物（式Ⅰ）X-射线衍射图谱为新晶型特征峰其折射角2θ如下：10.09（8.7），16.7（5.3）,16.9（5.2），18.0（4.9）,19.5,（4.5），21.9（4.1）,27.7（3.6）30.3（2.9）处有特征吸收。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下：
X-4型显微熔点仪；Varian Mercury plus-500MHz型核磁共振仪，AGILENTLC-MSD-Trap-SL质谱仪，D8X射线衍射仪（德国Bruker-axs公司)。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。
Claims (7)
1.一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
（1）将式（Ⅱ）(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺盐酸盐用脱甲基试剂转化为式（Ⅲ）:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚
（2）式（Ⅲ）化合物与盐酸成盐得到式（Ⅰ）化合物:(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
所得式（Ⅰ）化合物析晶后为一种新晶型盐酸他喷他多。
2.根据权利要求1所述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其特征在于：步骤（2）中得到的新晶型盐酸他喷他多，其特征在于使用Cu-Kα光源其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为10.09（8.7），16.7（5.3）,16.9（5.2），18.0（4.9）,19.5,（4.5），21.9（4.1）,27.7（3.6）30.3（2.9）处有特征吸收。
3.根据权利要求1所述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其特征在于：步骤（1）的反应温度为80-120℃，反应时间为4-8小时，脱甲基试剂剂选自溴化氢水溶液，碘化氢水溶液，甲磺酸中的一种；
4.根据权利要求3所述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的脱甲基试剂为氢溴酸。
5.根据权利要求1所述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其特征在于：步骤（2）的反应时间为4-6小时，析晶温度为-10-10℃，，反应溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；析晶溶剂选自石油醚，异丙醚，正己烷，正庚烷中的一种或多种
6.根据权利要求5所述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的反应溶剂为乙腈和异丙醇的混合溶剂，析晶溶剂为异丙醚。
7.根据权利要求6所述新晶型盐酸他喷他多的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的反应溶剂是乙腈：异丙醇=1:4（v：v）的混合溶剂，混合溶剂的用量为化合物（Ⅲ）重量的10-15倍（v/w）。
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