CN103536545A - 注射用柔红霉素组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用柔红霉素组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：柔红霉素13.45～15.23份，壳聚糖纳米粒6.70～7.65份，注射用水76.14～80.27份。本发明的优点是：本发明提供了一种高效低毒性抗肿瘤药物组合物，提高了肿瘤的抑制率；该组合物制成冻干粉针剂，原料处方由柔红霉素、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，壳聚糖纳米粒可以作为柔红霉素的载体、增效剂，提高了柔红霉素的抗肿瘤作用，同时降低其剂量，降低毒性。

Description

注射用柔红霉素组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用柔红霉素组合物冻干粉针。

背景技术：

肿瘤疾病现已上升为世界第2号“杀手”，其死亡人数仅次于心血管病。几年来，国外医学界对于肿瘤疾病的发病机理在细胞基础上又有了新的认识。基于对肿瘤发病机制的进一步理解，人们利用各种途径来研制和开发能够特异，有效地杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无毒性的药物。目前，对于癌症的治疗仍以化疗及放疗为首选，二者虽对肿瘤的治疗取得了相当的疗效，但由于缺乏对肿瘤细胞的特异性因而具有较大的毒副作用以及某些肿瘤细胞对化疗和放疗处理的不敏感，因此在很大程度上限制了它们在临床上的应用。

盐酸柔红霉素是临床上常用的蒽环类光谱的抗肿瘤药物。目前主要应用于急慢性白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，以及一些实体肿瘤，如神经母细胞瘤，肾母细胞瘤和Ewing肉瘤等。但是如同其他抗肿瘤化疗药物一样，盐酸柔红霉素在使用过程中对患者产生较大的毒副作用，主要限制量的毒副作用有骨髓抑制和心脏毒性，此外还有胃肠道反应、脱发，药量蓄积产生的对盐酸柔红霉素的耐药等。这些毒副作用极大地限制了盐酸柔红霉素的临床应用。

壳聚糖是天然多糖甲壳素部分脱乙酰基的产物，是自然界唯一的碱性多糖，其分子链上有羟基和胺基2种活性反应基团以及各种功能基团，通过酯化、酰基化、羧基化、醚化、醛化以及水解等各种反应，引入亲水基团从而得到水溶性的壳聚糖衍生物，可在盐酸、醋酸等低pH水溶液以及酸性消化液中膨胀形成凝胶，从而阻止药物扩散和溶出，根据壳聚糖的以上特性制成壳聚糖载药缓释系统，对肝脏、脾脏、肺以及结肠等部位肿瘤发挥靶向缓释药物的作用，同时明显提高了化疗药物的抗肿瘤效果，降低了药物的毒副作用，是一种较为理想的抗肿瘤缓释药物治疗方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种新的组合物；柔红霉素与壳聚糖纳米粒。

本发明提供柔红霉素组合物，该组合物的处方由柔红霉素、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为柔红霉素的载体、增效剂，提高了柔红霉素的抗肿瘤作用，同时降低其剂量，降低毒性。

一种注射用柔红霉素组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

柔红霉素      13.45～15.23份

壳聚糖纳米粒  6.70～7.65份

注射用水      76.14～80.27份。

本发明提供一种注射用柔红霉素组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1、将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2、称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3、用1%NaOH调节pH=4.0；

4、搅拌条件下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5、将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用柔红霉素组合物冻干粉针的制备：

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

（2）再加入处方量的柔红霉素并搅拌溶解至澄清；

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.6，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按柔红霉素每瓶0.2g计算装量；

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供了一种高效低毒性抗肿瘤药物组合物，提高了肿瘤的抑制率；该组合物制成冻干粉针剂，原料处方由柔红霉素、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，壳聚糖纳米粒可以作为柔红霉素的载体、增效剂，提高了柔红霉素的抗肿瘤作用，同时降低其剂量，降低毒性。

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。

实施例一、注射用柔红霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

柔红霉素      300g

壳聚糖纳米粒  150g

注射用水      2000ml

2.制备工艺：

（1）称取150g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

（2）加入300g的柔红霉素并搅拌溶解至澄清。

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至4.6，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按柔红霉素计每瓶0.2g计算装量。

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、注射用柔红霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

1.处方：

柔红霉素      300g

壳聚糖纳米粒  130g

注射用水      2000ml

2.制备工艺：

（1）称取130g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

（2）加入300g的柔红霉素并搅拌溶解至澄清。

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至4.6，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按柔红霉素计每瓶0.2g计算装量。

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、注射用柔红霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

柔红霉素      300g

壳聚糖纳米粒  80g

注射用水      2000ml

2.制备工艺：

（1）称取80g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

（2）加入200g的柔红霉素并搅拌溶解至澄清。

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按柔红霉素计每瓶0.2g计算装量。

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

试验例一：柔红霉素组合物冻干粉针的稳定性

对实施例1制得的柔红霉素组合物冻干粉针与常规小水针进行稳定性考察，影响因素采用4500LX光照下放置10天，分别在第五天和第十天取样测定，结果如表1。

表1柔红霉素组合物冻干粉针与常规小水针稳定性比较

以上结果表明，本发明柔红霉素组合物冻干粉针加水后能迅速重建得澄清透明的注射液；在相同的实验条件下，粉针剂的稳定性明显优于小水针。这种良好的溶解性和稳定性，既保证了用药的安全性，也延长了柔红霉素的有效期。

试验例二：柔红霉素组合物冻干粉针的一般安全性

对实施例3制得的柔红霉素组合物冻干粉针做一般安全性实验，实验结果表明无刺激性、无过敏性反应，也无溶血现象。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用柔红霉素组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

柔红霉素      13.45～15.23份

壳聚糖纳米粒  6.70～7.65份

注射用水      76.14～80.27份。

2.一种权利要求1所述注射用柔红霉素组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

（1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

（2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

（3）用1%NaOH调节pH=4.0；

（4）搅拌条件下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

（5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用柔红霉素组合物冻干粉针的制备：

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

（2）再加入处方量的柔红霉素并搅拌溶解至澄清；

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至4.6，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按柔红霉素每瓶0.2g计算装量；

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。