CN103502249A - 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物 - Google Patents

Abstract

本披露提供了作为酪氨酸激酶抑制剂的多种化合物及药学上可接受的盐，具体地是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、JAK3、TEC、Btk、以及TXK并且因此对于通过酪氨酸激酶的抑制可治疗的疾病（例如癌症和炎性疾病（例如关节炎）、等）的治疗是有用的。在此还提供了包含此类化合物及药学上可接受的盐的药物组合物以及用于制备此类化合物及药学上可接受的盐的方法。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物

本披露提供了为酪氨酸激酶抑制剂的多种化合物及其药学上可接受的盐，具体地是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、JAK3、TEC、BTK、以及TXK并且因此对于通过酪氨酸激酶的抑制可治疗的疾病（例如癌症和炎性疾病（例如关节炎）、等）的治疗是有用的。还提供了包含此类化合物的药物组合物以及用于制备此类化合物的方法。

人类基因组包含至少500个编码蛋白激酶的基因。这些激酶中的许多已经牵涉到人类疾病中，并且由此表示有潜在吸引力的治疗靶点。例如，EGFR在乳癌、头颈癌中过表达并且这种过表达与差的存活率相关（参见Do N.Y.（杜），等人，Expression of c-erbB receptors,MMPs and VEGF in squamouscell carcinoma of the head and neck.（“c-erbB受体、MMP以及VEGF在头颈部鳞状细胞癌中的表达”）Oncol Rep.（《肿瘤学报告》）8月，12:229-37.2004以及Foley J.（福利），等人，EGFR signaling in breast cancer:bad to thebone（“EGFR在乳癌中发出的信号：坏到骨头”）.Semin Cell Dev Biol.（《细胞及发育生物学讨论会文集》）21:951-60.2010）。Her2，EGFR家族的另一个成员，也在高达30%的乳癌中放大或过表达，也与差的存活率相关（参见，Murphy C.G（墨菲），Modi S.（莫迪）HER2breast cancer therapies:a review.（“HER2乳癌疗法：综述”）Biologics（《生物学》）3:289-301.2009）。HER4，也在EGFR家族中，在头颈部鳞状细胞癌（4）中过表达。其他研究示出了HER4在某些癌症中的减少的表达且提示了肿瘤抑制活性（参见，Thomasson M（托马森），等人，ErbB4is downregulated in renal cellcarcinoma--a quantitative RT-PCR and immunohistochemical analysis of theepidermal growth factor receptor family.（“ErbB4在肾细胞癌中被下调-表皮生长因子受体家族的定量RT-PCR以及免疫组织化学分析”）Acta Oncol.（《肿瘤学报》）43:453-9.2004）。全部数据都支持EGFR家族成员在癌症中起作用。ITK，TEC激酶家族的一个成员，参与T细胞和肥大细胞的激活（参见Iyer A.S.（基斯纳）等人，Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2Inducible T cell Kinase(Itk)and Bruton's Tyrosine Kinase(Btk)Severely ImpairsFc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses.（“Tec家族激酶白细胞介素-2的缺失可诱导T细胞激酶（Itk）以及布鲁顿（Bruton）酪氨酸激酶（Btk）严重损伤Fc{ε}RI-依赖性肥大细胞应答”）J.Biol Chem.（《生物化学杂志》）；286:9503-13.2011）并且在炎症性免疫性疾病（例如哮喘）中是一个潜在的靶点。ITK缺陷小鼠是过敏性哮喘发展抗性的（参见Sahu N（萨虎），等人，Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper2cytokineproduction and chemokine-mediated migration.（“对用于T辅助细胞2细胞因子产生以及趋化因子-介导的迁移的Itk激酶信号的差别感受性”）J.Immunol.（《免疫学杂志》）180:3833-8.2008）。另一个家族成员，BMX，通过它在血管内皮瘤中的作用参与支持肿瘤血管发生（参见Tu T（涂），等人，Bonemarrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium.（“在受辐射的血管内皮中的骨髓X激酶-介导的信号转导”）Cancer Res.（《癌症研究》）68:2861-9.2008）并且还在膀胱癌进展过程中渐进地上调（参见Guo S.（郭），等人，Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated inBladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy.（酪氨酸激酶ETK/BMX在膀胱癌中上调并且在膀胱切除术患者中预示预后不良）PLoS One.6:e17778.2011），提示在这种类型的癌症中的一个潜在治疗靶点。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑性狼疮以及淋巴瘤中具有强临床前验证（pre-clinical validation）（参见HonigbergL.A.（霍尼伯格）等人，The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765blocksB-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cellmalignancy.（“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765阻断B-细胞激活并且在自身免疫性疾病以及B-细胞恶性肿瘤的模型中是有效的”）Proc.Natl.Acad.Sci.（《美国国家科学院院刊》）107:13075-80.2010）。B淋巴激酶（BLK）通过遗传连锁与多种风湿性疾病（包括系统性红斑性狼疮以及系统性硬化病）相关（参见Ito I（伊藤），等人，Association of the FAM167A-BLKregion with systemic sclerosis.（《FAM167A-BLK区与系统性硬化病相关联》）Arthritis Rheum.（《关节炎和风湿病》）62:890-5.2010）。

JAK3是作用于细胞因子信号传导的共有γ链受体亚基下游的一种细胞质酪氨酸激酶。它对于响应由IL-2、IL-4、IL-5、Il-7、IL-9、以及IL-21刺激的信号转导至关重要（参见Shuai K（帅）和Liu B.（刘）Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system.（JAK-STAT信号传导在免疫系统中的调节”）Nat Rev Immunol.（《自然-免疫学评论》）3:900-11.2003以及O'SheaJJ（奥谢）等人，A new modality for immunosuppression:targeting theJAK/STAT pathway.（“一种免疫抑制新模式：靶向JAK/STAT通路”）NatRev Drug Discov.（《药物发现自然评论》）3:555-64.2004）。与更加广泛地表达的其他Jak家族成员相反，JAK3的表达主要局限于淋巴样和髓样细胞（参见Johnston JA（约翰斯顿）等人，Phosphorylation and activation of theJak-3Janus kinase in response to interleukin-2.（“响应于白细胞介素-2的Jak-3，两面神激酶的磷酸化与激活”）Nature.（《自然》）370:151-3.1994）。这使得JAK3成为免疫抑制的一个有吸引力的标靶。无JAK3的人患有恶性复合免疫缺陷疾病（SCID）。这些个体展现出具有正常数量B细胞的T与NK细胞循环的缺乏（参见Pesu M（裴苏）等人，JAK3,severe combinedimmunodeficiency,and a new class of immunosuppressive drugs.（“JAK3，重症联合免疫缺陷，一类新的免疫抑制药物”）Immunol Rev.（《免疫学评论》）203:127-42.2005)。在小鼠中，JAK3缺陷不仅导致T与NK细胞耗尽，而且也导致B细胞耗尽（参见Pesu M（裴苏）等人，JAK3,severe combinedimmunodeficiency,and a new class of immunosuppressive drugs.（“JAK3，重症联合免疫缺陷，一类新的免疫抑制药物”）Immunol Rev.（《免疫学评论》）203:127-42.2005）。CP-690-550，一种pan Jak抑制剂，阻断混合淋巴细胞反应（MLR）（参见Kudlacz E（卡德拉兹）等人，The novel JAK-3inhibitorCP-690550is a potent immunosuppressive agent in various murine models.（“新颖的JAK-3抑制剂CP-690550在不同鼠类模型中是一种有效的免疫抑制剂”）Am J Transplant.（《美国移植杂志》）4:51-7.2004）、迟发型超敏反应（DTH）（参见Kudlacz E（卡德拉兹）等人，The novel JAK-3inhibitorCP-690550is a potent immunosuppressive agent in various murine models.（“新颖的JAK-3抑制剂CP-690550在不同鼠类模型中是一种有效的免疫抑制剂”）Am J Transplant.（《美国移植杂志》）4:51-7.2004），以及胶原诱导性关节炎模型（参见Milici AJ（米勒兹）等人，Cartilage preservation byinhibition of Janus kinase3in two rodent models of rheumatoid arthritis.（“在类风湿性关节炎的两种啮齿动物模型中通过抑制两面神激酶3保留软骨”）Arthritis Res Ther.（《关节炎研究与治疗》）10:R141-9.2008）。其他Jak家族成员包括涉及造血生长因子信号传导的Jak2，以及Jak1和与Jak2组合的Tyk2，它们对干扰素信号传导是重要的并且有助于宿主抵抗力（参见Shuai K（帅）和Liu B.（刘）Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system.（“JAK-STAT信号传导在免疫系统中的调节”）Nat Rev Immunol.（《自然-免疫学评论》）3:900-11.2003）。

靶向Jak通路的多种化合物处于临床研发中，但是没有一种选择性针对单个Jak家族成员。然而，这些研究提供了Jak通路在类风湿性关节炎中的临床验证（参见Krenmer J（肯默）等人，The oral Jak inhibitor CP-690,550incombination with methotrexate is efficacious,safe and well tolerated in patientswith active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate alone.（“与氨甲蝶呤组合的口服Jak抑制剂CP-690,550在患有对氨甲喋呤单独应答不充分的活动性类风湿性关节炎的患者中是有效、安全且耐受良好的”）Arthritis&Rheum.（《关节炎和风湿病》）58:4030a.2008）。早在治疗起始1周之后即观察到疾病活性的改进，其中早在4周即观察到ACR20、ACR50以及ACR70中的显著改进。由于安全性的改进，选择性地靶向JAK3的本披露应具有优于临床研发中的其他化合物的显著改进。针对JAK3抑制的其他临床应用包括肾移植、克罗恩病、银屑病、以及JAK3-依赖性造血系统恶性肿瘤（参见Ghoreschi K（葛瑞池）等人，Janus kinases in immune cell signaling.（“免疫细胞信号传导中的两面神激酶”）Immunol Rev.（《免疫学评论》）228:273-87.2009）。用CP-690,550对银屑病患者进行的一个短期研究证明有效力，提示了在该适应症中可能的效用（参见Boy MG（博伊）等人，Double-blind,placebo-controlled,dose-escalation study to evaluate thepharmacologic effect of CP-690,550in patients with psoriasis.（双盲法、安慰剂对照、剂量递增研究以评估CP-690,550在患有银屑病的患者中的药理效应）JInvest Dermatol.（《皮肤学研究杂志》）129:2299-302.2009）。

因此，对于抑制酪氨酸激酶，由此提供对疾病（例如自身免疫性疾病、血栓栓塞性疾病以及癌症）的治疗的化合物存在需要。本披露可以实现这种需要以及多种相关需要。

在一个方面中，本披露针对一种具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Z¹是N或CR³；

Z²是N或CR⁴，其条件是Z¹与Z²中的至少一个是N并且Z¹与Z²两者不同时为N；

R¹是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基或环烷基；并且

(i)当Z¹是CR³时，其中R³是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、或具有化学式(A)的一个环：

则R²是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、或具有化学式(B)的一个环：

其条件是存在至少一个具有化学式(A)和(B)的环并且具有化学式(A)和(B)的两个环不同时存在；并且

(ii)当Z²是CR⁴时，其中R⁴是具有化学式(C)的一个环：

则R²是氢、烷基、环烷基、卤素、氰基、酰基、或氨羰基；并且

其中：

L和L¹独立地是一个键、-CH₂-、–NR-、-O-、CO、-S(O)_n-（其中n是0-2）、-NRCO-、-CONR-、或杂亚烷基（其中R是氢、烷基或环烷基）；

Ar¹、Ar²和Ar³独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

R⁵、R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基或环烷基；

R⁶和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、或烷基磺酰基烷氧基；

E和E²独立地是：

(i)-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、亚烷基或杂亚烷基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且EWG是一个吸电子基团；或

(ii)–Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中Z’是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、亚烷基、或杂亚烷基，EWG’是一个键或吸电子基团，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基，并且R^c是烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或

(iii)具有化学式(a)或(b)的一个基团；

其中P’是一个键、亚烷基、或杂亚烷基，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基；并且

E¹是：

(i)-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、亚烷基、或杂亚烷基，Q是一个键、芳基或杂芳基其中该芳基或杂芳基环由一个或两个取代基取代，这个或这两个取代基独立地选自氢、烷基、卤素、卤烷基、或卤代烷氧基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且EWG是一个吸电子基团；或

(ii)–Z-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中Z是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、亚烷基、亚环烷基、杂亚烷基、-(Z^a)_n1-芳基-、或-(Z^a)_n1-杂芳基（其中n1是0或1，Z^a是NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、亚烷基、或杂亚烷基并且芳基或杂芳基由一个或两个取代基可任选地取代，这个或这两个取代基独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、卤烷基、或卤代烷氧基），EWG’是一个键或吸电子基团，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且R^c是烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或

(iii)具有化学式(c)或(d)的一个基团；

其中P和Q是如上定义的，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基；

其条件是，具有化学式(I)的化合物不是：

在另一个方面中，本披露针对一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Z¹是N或CR³；

Z²是N或CR⁴，其条件是Z¹与Z²中的至少一个是N并且Z¹与Z²两者不同时为N；

R¹是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基；并且

(i)当Z¹是CR³时，其中R³是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、或具有化学式(A)的一个环：

则R²是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、或具有化学式(B)的一个环：

其条件是存在至少一个具有化学式(A)和(B)的环并且具有化学式(A)和(B)的两个环不同时存在；并且

(ii)当Z²是CR⁴时，其中R⁴是具有化学式(C)的一个环：

则R²是氢、烷基、环烷基、卤素、氰基、酰基、或氨羰基；并且

其中：

L和L¹独立地是一个键、–NR-、-O-、CO、-S(O)_n-（其中n是0-2）、-NRCO-、-CONR-、或杂亚烷基（其中R是氢、烷基或环烷基）；

Ar¹、Ar²和Ar³独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基或环烷基；

E和E²独立地是：

(i)-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、亚烷基或杂亚烷基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且EWG是一个吸电子基团；或

(ii)–Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中Z’是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、亚烷基、或杂亚烷基，EWG’是一个键或吸电子基团，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基，并且R^c是烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或

(iii)具有化学式(a)或(b)的一个基团；

其中P’是一个键、亚烷基、或杂亚烷基，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基；并且

E¹是：

(i)-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、亚烷基、或杂亚烷基，Q是一个键、芳基或杂芳基其中该芳基或杂芳基环由一个或两个取代基取代，这个或这两个取代基独立地选自氢、烷基、卤素、卤烷基、或卤代烷氧基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且EWG是一个吸电子基团；或

(ii)–Z-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中Z是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、亚烷基、亚环烷基、杂亚烷基、-(Z^a)_n1-芳基-、或-(Z^a)_n1-杂芳基（其中n1是0或1，Z^a是NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、亚烷基、或杂亚烷基并且芳基或杂芳基由一个或两个取代基可任选地取代，这个或这两个取代基独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、卤烷基、或卤代烷氧基），EWG’是一个键或吸电子基团，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且R^c是烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或

(iii)具有化学式(c)或(d)的一个基团；

其中P和Q是如上定义的，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基；

其条件是，具有化学式(I)的化合物不是：

或

在一个实施例中，在具有化学式(IA)和(I)的化合物中，当L¹是一个键时，Ar¹不是吡唑基、三唑基或吡咯烷基（每个环如其中假设的被取代）。

在一个第二方面中，本披露针对一种药物组合物，该组合物包含一种具有化学式(IA)、(I)（或在此描述的其实施例中的任一种）的化合物，或其一种药学上可接受的盐；以及一种药学上可接受的赋形剂。

在一个第三方面中，本披露针对一种在患者体内治疗通过酪氨酸激酶（例如，优选JAK3）的抑制可治疗的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者给予一种药物组合物，该组合物包含一种具有化学式(IA)、(I)（或在此描述的其实施例中的任一种）的化合物或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂。

在这个方面的一个实施例中，需要其的受试者正经受一种自身免疫性疾病的折磨，例如，炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯提耳氏病、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯丘氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、家族性植物神经功能不全、子宫内膜组织异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、或外阴痛。优选地，该病是类风湿性关节炎。优选地，该自身免疫性疾病是狼疮。优选地，该自身免疫性疾病是银屑病或移植。在这个方面的另一个实施例中，需要其的患者正经受一种异种免疫性病症或疾病的折磨，例如，移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、或特异性皮炎。

在这个方面的另一个实施例中，需要其的患者正经受一种炎性疾病的折磨，例如，哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎（pneumonitis）、肺炎（pneumonia）、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、或外阴炎。

在这个方面的另一个实施例中，需要其的患者正经受炎性皮肤病的折磨，该疾病包括，通过举例，皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮以及皮肤、关节、或其他组织或器官中的瘢痕性银屑病损害（scarringpsoriatic lesion）。

在这个方面的仍另一个实施例中，需要其的受试者正经受一种癌症的折磨。在一些实施例中，将具有化学式(IA)、(I)（或在此描述的其实施例中的任一种）的化合物与另一种抗癌剂组合给予，例如，该抗癌剂是丝裂原活化蛋白激酶信号传导的一种抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素（wortmannin）、LY294002、

克里唑替尼（Crizotinib）、或

在仍另一个实施例中，需要其的患者正经受一种血栓栓塞性失调的折磨，例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后的再闭塞、血管成形术后的再狭窄、主动脉冠状动脉分流后的再闭塞、主动脉冠状动脉分流后的再狭窄、中风、瞬时性局部缺血（transitory ischemia）、外周动脉闭塞性失调（peripheral arterial occlusive disorder）、肺栓塞、或深静脉血栓形成。

在一个第四方面中，本披露针对具有化学式(IA)、(I)（以及在此描述的其实施例中的任一种）的化合物作为一种药物的用途。在一个实施例中，具有化学式(IA)、(I)（以及在此描述的其实施例中的任一种）的化合物的用途是用于治疗炎性疾病或增生性疾病。

在一个第五方面中是具有化学式(IA)、(I)（以及在此描述的其实施例中的任一种）的化合物在制造一种用于在患者（其中酪氨酸激酶（例如BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、JAK3、TEC、Btk、以及TXK，优选JAK3）的活性有助于该疾病的病理学和/或症状）中治疗炎性疾病的药物中的用途。在这个方面的另一个实施例中，该炎性疾病是呼吸性、心血管性或增生性疾病。

在上述方面中的任一者中涉及增生性疾病，包括癌症的治疗，另外的实施例包括将具有化学式(IA)、(I)（以及在此描述的其实施例中的任一种）的化合物与至少一种额外的药剂组合给予，该额外的药剂选自下组，该组由以下各项组成：阿仑单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酸酶（聚乙二醇化或非聚乙二醇化的）、贝伐单抗、西妥昔单抗、基于铂的化合物（例如顺铂）、克拉屈滨、柔红霉素/阿霉素/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉姆单抗、甲氨蝶呤、紫杉醇、Taxol^TM、替莫唑胺、硫鸟嘌呤、或多类药物包括激素（抗雌激素、抗雄激素、或促性腺激素释放激素类似物、干扰素（例如α干扰素）、氮芥（nitrogen mustard）（例如白消安或美法仑或双氯乙基甲胺（mechlorethamine））、类视黄醇（例如维甲酸）、拓扑异构酶抑制剂（例如伊立替康或托泊替康）、酪氨酸激酶抑制剂（例如吉非尼替尼（gefinitinib）或伊马替尼），或治疗由此类疗法诱导的体征或症状的药剂，包括别嘌醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。在使用联合疗法时，这些药剂可以同时地或顺序地给予。

定义：

除非另行说明，在该说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义：

“烷基”指的是一个具有一至六个碳原子的直链的饱和的单价烃基或一个具有三至六个碳原子的支链的饱和的单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基（包括全部的同分异构形式）、戊基（包括全部的同分异构形式）等。

除非另行说明，“亚烷基”指的是一个具有一至六个碳原子的直链的饱和的二价烃基或一个具有三至六个碳原子的支链的饱和的二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基、等。

“烷硫基”指的是一个-SR基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、等。

“烷基磺酰基”指的是一个-SO₂R基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲磺酰、乙磺酰、等。

“氨基”指的是一个-NH₂。

“烷氨基”指的是一个-NHR基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氨基、乙氨基、丙胺基、或2-丙胺基、等。

“烷氧基”指的是一个-OR基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，或2-丙氧基，正-、异-、或叔-丁氧基、等。

“烷氧基烷基”指的是一个由至少一个如上定义的烷氧基，优选一个或两个如上定义的烷氧基取代的、具有一至六个碳原子的直链的单价烃基或具有三至六个碳的支链的单价烃基，例如，2-甲氧基乙基，1-、2-、或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基、等。

"烷氧基烷氧基"指的是一个–OR基，其中R是如上定义的烷氧基烷基。代表性实例包括但不局限于，2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、等。“烷氧基羰基”指的是一个-C(O)OR基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、等。

“氨羰基”指的是一个-CONRR’基，其中R独立地是氢、烷基、或取代的烷基，各自是如在此定义的并且R’是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、或取代的烷基，各自是如在此定义的并且其中是单独的亦或是另一个基团（例如，芳烷基）的一部分的环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基环由一个、两个、或三个独立地选自烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羧基、羟基、-CONRR’（其中R和R’是氢或烷基）烷基羰基、烷硫基、或烷基磺酰基的取代基可任选地取代，例如，-CONH₂、甲基氨羰基、2-二甲基氨羰基、等。

“氨基磺酰基”指的是一个-SO₂NRR’基，其中R独立地是氢、烷基、或取代的烷基，各自是如在此定义的并且R’是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、或取代的烷基，各自是如在此定义的并且其中是单独的亦或是另一个基团（例如，芳烷基）的一部分的芳基、杂芳基、或杂环基环由一个、两个、或三个独立地选自烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羧基、羟基、烷硫基、或烷基磺酰基的取代基可任选地取代，例如，-SO₂NH₂、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、等。

“氨基烷氧基”指的是一个-O-(亚烷基)NRR’基，其中R和R’独立地是氢或烷基或R和R’连同它们附接到其上的氮原子一起形成一个饱和的、4至7元的单环（其中另一个环原子可任选地是N、O、或S(O)n），其中n是0-2并且该环由一个或两个烷基可任选地取代并且其中亚烷基是如上定义的。代表性实例包括但不局限于，2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、等。

“烷基磺酰基烷氧基”指的是一个-O-(亚烷基)-SO₂R（其中R是烷基），其中亚烷基和烷基是如上定义的。代表性实例包括但不局限于，2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、等。

“酰基”指的是一个-COR基，其中R是烷基、取代的烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环烷基，各自是如在此定义的，并且其中是单独的亦或是另一个基团（例如，芳烷基）的一部分的环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基环由一个、两个、或三个独立地选自烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羧基、羟基、CONRR’（其中R和R’是氢或烷基）、烷基羰基、烷硫基、或烷基磺酰基的取代基可任选地取代，例如，乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、吡啶基羰基、等。当R是烷基时，该基团在此也称作烷基羰基。

“芳基”指的是一个具有6至10个环原子的单价的单环或双环芳香烃基，例如，苯基或萘基。

“芳烷基”指的是一个-(亚烷基)-R基，其中R是如上定义的芳基。

“环烷基”指的是一个具有三至十个碳原子的环饱和的单价烃基，其中一个或两个碳原子可以由一个氧代基团替代，例如，环丙基、环丁基、环戊基、或环己基、等。

“环烷基烷基”指的是一个-(亚烷基)-R基，其中R是如上定义的环烷基；例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、或环己基甲基、等。

“亚环烷基”指的是一个具有三至十个碳原子的环饱和的二价烃基，其中一个或两个碳原子可以由一个氧代基团替代，例如，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、或亚环己基、等。

“羧基”指的是–COOH。

术语“吸电子基团”指的是一个通过从邻近化学反应中心吸引负电荷改性作用于该化学反应中心的静电力的化学取代基。因此，吸电子基团吸引电子离开反应中心。结果是，该反应中心部分地比该吸电子基团不存在的情况下更积极。在一些实施例中，该化学反应中心是形成碳-碳双键（烯烃）的两个碳中的一个。在一些实施例中，该化学反应中心是附接到EWG上的烯烃碳。该吸电子基团功能是吸引电荷或电子离开该烯烃碳由此使得该烯烃碳缺电子（相对于该吸电子基团不存在的情况）。该缺电子的烯烃碳由此被赋予朝向富电子化学基团，如一个激酶活性位点半胱氨酸的巯基的更高反应性。

EWG的一些非限制性实例包括但不局限于，-N(R’₃)⁺、-SO₃H、-SO₃R’、-S(O₂)R’、-S(O)R’、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^g、-C(O)NR^fR^g、-S(O₂)NH₂、-SO₂NHRⁱ’、-SO₂NR^hRⁱ、-PO(OR’)₂、-PO₃H₂、-PO(NR’₂)₂、-C≡N、-CH(卤烷基)、-C(O)X’、-COOH、-COOR’、-C(O)R’、-C(O)H、-P(O)(OR’)OR’’、卤素、杂芳基、或芳基；其中X’独立地是卤素（例如，氯或氟），R’、R’’、R^f、R^g、R^h、以及Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。优选地，EWG是-CO-NR^fR^g、-SO₂NR^hRⁱ（其中R^f和R^h独立地是氢、烷基、或环烷基并且R^g和Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、或亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基）、芳基、或杂芳基，其中每个上述环由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。优选地，该杂芳环是吡啶基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、或如上一段中所定义可任选地取代的吡啶基N-氧化物。

EWG’的一些非限制性实例包括但不局限于，-CH(卤烷基)-、-NR’-、-S(O₂)、-S(O)、-CO-、-NR’CO-、-NR’SO₂-、-PO(OR’)-、

杂芳基、或芳基；其中R’各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基；环A是杂环氨基，其中羰基和磺酰基附接到在具有化学式(I)的化合物中的R¹和R⁵的定义里的-C(R^b)=CHR^c上；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基或氨基磺酰基。优选地，该杂芳环是吡啶基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、或如上一段中所定义可任选地取代的吡啶基N-氧化物。

在一些实施例中，本披露的组合物包括一种对应于化学式(I)的化合物（或其药学上可接受的盐），其中E是-Z-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c或E¹或E²是-Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c基团，Z是一个键，并且E、E¹和E²分别附接到其上的、具有化学式(I)的化合物中的环Ar¹、Ar²和Ar³带有一个缺电子π系统。在此类实施例中，-C(R^b)=CHR^c基团可以直接附接到具有化学式(I)的化合物中的Ar¹、Ar²和Ar³环上。一般而言，当一个环由一个吸电子基团取代或该环本身是缺电子的，例如，包含带负电的环原子（例如氮、氧或硫）的杂芳基环时，该环具有缺电子π系统。例如，在具有化学式(I)的化合物中，当Ar¹、Ar²或Ar³是苯基时，当该苯环由一个吸电子基团例如卤素、氰基、或卤烷基取代时，该苯环可以是缺电子的。通过进一步举例的方式，当Ar¹、Ar²或Ar³环是例如以下的杂芳基时，它还可以是一个缺电子π系统：

各自如上定义的可任选地取代。

“卤素”指的是氟、氯、溴、或碘，优选是氟或氯。

“卤烷基”指的是由一个或多个卤素原子，优选一至五个卤素原子，优选氟或氯取代的、如上定义的烷基，包括由不同卤素取代的那些，例如，-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF(CH₃)₂、等。当该烷基仅由氟取代时，它在本申请中称作氟烷基。

“卤代烷氧基”指的是一个-OR基，其中R是如上定义的卤烷基，例如，-OCF₃、-OCHF₂、等。当R是卤烷基（其中该烷基仅由氟取代）时，它在本申请中称作氟烷氧基。

“羟烷基”指的是由一个或两个羟基取代的、一个具有一至六个碳原子的直链的单价烃基或一个具有三至六个碳的支链的单价烃基，其条件是如果存在两个羟基，它们两个不在同一个碳原子上。代表性实例包括但不局限于，羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基以及2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选是2-羟乙基、2,3-二羟丙基、以及1-(羟甲基)-2-羟乙基。

“羟基烷氧基（“hydroxyalkoxy”或“hydroxyalkyloxy”）”指的是一个-OR基，其中R是如上定义的羟烷基。代表性实例包括但不局限于，2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、等。

“杂环基”指的是具有4至8个环原子的、饱和的或不饱和的单价单环基，其中一个或两个环原子是选自N、O、或S(O)_n的杂原子，其中n是从0至2的整数，剩余的环原子是C。该杂环基环可任选地稠合到一个（a或one）如在此定义的芳基或杂芳环上，条件是该芳基或杂芳环是单环的。稠合到单环芳基或杂芳环上的杂环基环在该申请中也称作“二环杂环基”环。额外地，在该杂环基环中的一个或两个环碳原子可以可任选地由一个-CO-基团替代。更确切地说，术语杂环基包括但不局限于，吡咯烷基（pyrrolidino）、哌啶基（piperidino）、高哌啶基、2-氧代吡咯烷基（2-oxopyrrolidinyl）、2-氧代哌啶基（2-oxopiperidinyl）、吗啉基（morpholino）、哌嗪基（piperazino）、四氢吡喃基、硫代吗啉基（thiomorpholino）、等。当该杂环基环是不饱和的时，它可以包含一个或两个环双键，其条件是该环不是芳香族的。当该杂环基包含至少一个氮原子时，它在此也称作杂环氨基并且是该杂环基的一个子集。当该杂环基是一个饱和的环并不与上述芳基或杂芳环稠合时，它在此也称作饱和的单环的杂环基。

“杂环烷基”指的是一个-(亚烷基)-R基，其中R是如上定义的杂环基环；例如，四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基、等。

“杂环氨基”指的是具有4至8个环原子的、饱和的或不饱和的单价单环基，其中一个或两个环原子是选自N、O、或S(O)_n的杂原子，其中n是从0至2的整数，剩余的环原子是C，其条件是这些环原子中的至少一个是N。额外地，在该杂环氨基环中的一个或两个环碳原子可以可任选地由一个-CO-基团替代。除非另行说明，该杂环氨基环可以可任选地由一个、两个、或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、或二烷氨基的取代基取代。

“杂芳基”指的是一个具有5至10个环原子的、单价单环或二环的芳族基团，其中一个或多个，优选地，一个、两个、或三个环原子是选自N、O、或S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不局限于，吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、等。

“杂亚烷基”指的是一个-(亚烷基)-基，其中在该亚烷基链中的一个、两个或三个碳由-O-、N（H、烷基、或取代的烷基）、S、SO、SO₂、或CO替代。

“杂芳烷基”指的是一个-亚烷基-R基，其中R是如上定义的杂芳基。

本披露还包括具有化学式(I)的化合物的前药。术语前药意在表示共价地键合的载体，当将该前药给予哺乳动物受试者时，其能够释放化学式(I)的活性成分。活性成分的释放在体内发生。可以通过本领域普通技术人员已知的技术制备前药。这些技术通常改性在给定的化合物中的适当的官能团。然而这些改性的官能团在体内或通过常规操作再生最初的官能团。具有化学式(I)的化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基或类似的基团被改性的化合物。前药的实例包括但不局限于酯（例如，乙酸酯、甲酸酯、以及苯甲酸酯衍生物）、氨基甲酸酯（例如，具有化学式(I)的化合物中的羟基或氨基官能团的N,N-二甲基氨羰基）、酰胺（例如，三氟乙酰氨基、乙酰氨基、等）、等。具有化学式(I)的化合物的前药也在本披露范围之内。

本披露还包括具有化学式(I)的化合物的受保护的衍生物。例如，当具有化学式(I)的化合物包含基团，例如，羟基、羧基、硫醇或任何包含一个或多个氮原子的基团时，这些基团可以用一种适合的保护基进行保护。适合的保护基的一个综合列表可以发现于T.W.Greene（格林），Protective Groupsin Organic Synthesis（《有机合成中的保护基》），John Wiley&Sons,Inc.（约翰威利父子出版公司）（1999）中，将其披露通过引用以其整体结合在此。具有化学式(I)的化合物的受保护的衍生物可以通过本领域中熟知的方法进行制备。

本披露还包括具有化学式(I)的化合物的多晶型（非晶相的连同结晶的）以及氘化的形式。

一种化合物的“药学上可接受的盐”指的是一种药学上可接受的并且带有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。此类盐包括：

与无机酸形成的酸加成盐，该无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等；或与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、等；或

或存在于母体化合物中的酸性质子被一种金属离子（例如，碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子）替代时；或与一种有机碱（例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺、等）配位（coordinate）时形成的盐。应理解，该药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的额外的信息可以发现于Remington's Pharmaceutical Sciences（《雷明顿氏药物科学》），第17版，Mack Publishing Company（马克出版公司），宾夕法尼亚州，伊斯顿，1985，将其通过引用结合在此。

本披露的化合物可以具有多个不对称中心。包含一个不对称地取代的原子的本披露的化合物能以旋光活性或消旋体形式被分离。本领域中熟知如何制备旋光活性的形式，例如通过材料的拆分。除非确切地指出特定立体化学或同分异构形式，所有的手性、非对映异构体、消旋形式都在本披露范围之内。

某些具有化学式(I)的化合物可以存在为以互变异构体和/或几何异构体。所有可能的互变异构体以及顺反异构体，作为独自的形式及其混合物都在本披露范围之内。额外地，如在此使用，虽然仅列出了少数实例，但是术语烷基包括所述烷基的所有可能的同分异构形式。此外，当这些环的基团（例如芳基、杂芳基、杂环基）被取代时，虽然仅列出了少数实例，但是它们包括所有的位置异构体。此外，具有化学式(I)的化合物的多晶型和水合物在本披露范围之内。

“氧代”或“羰基”指的是=(O)基团。

“可任选的”或“可任选地”指的是随后描述的事件或情况可以发生但不必要发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的例子以及其中不发生该事件或情况的例子。例如，“杂环基由一个烷基可任选地取代”指的是该烷基可以存在但不必要存在，并且该描述包括其中该杂环基由一个烷基取代的情形以及其中该杂环基未由烷基取代的情形。

一种“药学上可接受的载体或赋形剂”指的是在制备药物组合物中有用的一种载体或赋形剂，该组合物通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用以及人类药用是可接受的一种载体或赋形剂。如在该说明书和权利要求书中使用的“一种药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种或超过一种此类赋形剂两者的情况。

“取代的烷基”指的是如在此定义的、由一个、两个、或三个取代基取代的烷基，这个或这些取代基独立地选自羟基、烷氧基、羧基、氰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、-SO₂-NRR’、-CONRR’或-NRR’（其中R各自是氢、烷基、羟烷基、或烷氧基烷基，并且R’各自是氢、烷基、或环烷基）或由一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、或-CONRR’（其中R和R’独立地是氢或烷基）的基团可任选地取代的杂环基（优选杂环氨基）。

一种疾病的“治疗（Treating或treatment）”包括：

(1)预防该疾病，即，在一种可能遭受或易遭受该疾病但尚未经历或展示该疾病的症状的哺乳动物体内致使该疾病的临床症状不发展；

(2)抑制该疾病，即，拦阻或减少该疾病或其临床症状的发展；或

(3)缓解该疾病，即，致使该疾病或其临床症状的消退。

“治疗有效量”指的是当给予哺乳动物用于治疗一种疾病时，足以影响该疾病的此类治疗的、具有化学式(I)的化合物的量。该“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而改变。

实施例I

在一组化合物中，具有化学式(I)的化合物具有结构(Ia)：

实施例A

在实施例(I)内，在一组化合物中，R³是氢。

实施例(a)

(a)在以上实施例(I)和(A)内，在一组化合物中，E¹是-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-S(O₂)R’、-S(O)R’、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^g、-C(O)NR^fR^g、-S(O₂)NH₂、-SO₂NHRⁱ’、-SO₂NR^hRⁱ、-PO(OR’)₂、-PO₃H₂、-PO(NR’₂)₂、-C≡N、-CH(卤烷基)、-C(O)X’、-COOH、-COOR’、-C(O)R’、-C(O)H、-P(O)(OR’)OR’’、卤素、杂芳基、或芳基；其中X’独立地是卤素（例如，氯或氟），R’、R’’、R^f、R^g、R^h、以及Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。

实施例(b)

(b)在以上实施例(I)和(A)内，在一组化合物中，E¹是-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-CO-NR^fR^g或-SO₂NR^hRⁱ（其中R^f和R^h独立地是氢、烷基、或环烷基并且R^g和Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、或亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基）、芳基、或杂芳基，其中每个上述环由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。优选地，EWG是-CON(CH₃)₂。

在以上实施例(b)中的组内，在一组化合物中，EWG是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、或噻唑-2-基。

在以上实施例(b)中的组内，在另一组化合物中，EWG是二甲基氨羰基、甲基氨羰基、异丙基氨羰基、叔丁基氨羰基、或3-羟基-1-甲基丙基氨羰基。

在以上实施例(b)中的组内，在仍另一组化合物中，EWG是氮杂环丁基-1-基羰基、4-羟基氮杂环丁基-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、4-乙基哌嗪-1-基羰基、或2,6-二甲基吗啉-4-基羰基。

实施例(c)

(c).在以上实施例(I)和(A)内，在另一组化合物中，E¹是-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-CO-NR^fR^g，优选地R^f和R^g独立地是烷基或取代的烷基或一起形成

其中A是由羟基、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、或二甲氨基可任选地取代的杂环氨基（例如，哌嗪基或哌啶基），优选地在该哌啶基和哌嗪基环的3或4位上进行取代。

实施例(i)

(i)在以上实施例(I)以及(A)、(a)、(b)和(c)以及其中包含的组内，在一组化合物中，P和Q一起是键。

实施例(ii)

(ii)在以上实施例(I)以及(A)、(a)、(b)和(c)以及其中包含的组内，在另一组化合物中，P是一个键或亚甲基并且Q是苯基或杂芳基，优选地-Q-选自：

各自由一个、两个、或三个独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基或氨基磺酰基的取代基取代，

其中符号

指代当P不是一个键时，该环与-P-的附接点，并且当P是一个键时，该环直接与该分子的其余部分的附接点并且

是附接该环到_-CH=C(R^b)(EWG)上的键。

优选地，当Q是六元环时，P是一个键并且当Q是一个五元环时，P是亚甲基。

在以上实施例(I)以及(A)、(a)、(b)、(c)、(i)和(ii)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是氰基。

在以上实施例(I)、(a)、(b)、(c)、(i)和(ii)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是三氟甲基。

实施例(d)

(d)在以上实施例(I)和(A)内，在另一组化合物中，E¹是–Z-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中EWG’是-CH(卤烷基)-、-NR’-、-S(O₂)、-S(O)、-CO-、-NR’CO-、-NR’SO₂、

杂芳基、或芳基；其中R’各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基；环A是杂环氨基，其中羰基和磺酰基附接到-C(R^b)=CHR^c上；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基或氨基磺酰基。

实施例(ia)

(ia)在以上实施例(I)、(A)、以及(d)内，在一组化合物中，EWG’是-NR’CO-或-NR’SO₂-，优选是–NHCO-并且Z是一个键、亚甲基、或亚乙基，优选是一个键。

实施例(iia)

(iia)在以上实施例(I)、(A)、以及(d)内，在另一组化合物中，EWG’是优选是吡咯烷-1-基羰基或哌啶-1-基羰基。优选地，在一组化合物中，EWG’是

优选是

实施例(e)

(e)在以上实施例(I)和(A)内，在仍另一组化合物中，E¹是-C(R^b)=CHR^c。优选地，当Ar²在自然界中是吸电子的情况下。

实施例(iiia)

(iiia)在以上实施例(d)、(e)、(ia)和(iia)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是三氟甲基。

实施例(iva)

(iva)在以上实施例(d)、(e)、(ia)和(iia)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是氰基。

实施例(va)

(va)在以上实施例(e)、(d)(ia)、(iia)、(iiia)和(iva)内，在一组化合物中，R^c是叔丁基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、1-甲基-1-二甲基氨基乙基、1-甲基-1-氨基乙基、1-甲基氨基环丙-1-亚基、或1-二甲基氨基环丙-1-亚基。

实施例(f)

(f)在以上实施例(I)和(A)内，在仍另一组化合物中，E¹是具有化学式(c)的一个基团；

其中P和Q是在以上实施例(c)(i)以及(c)(ii)中所定义的，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基。优选地，在另一组化合物中，P和Q是键或亚烷基，优选是亚甲基。

在以上(f)中的组内，在一组化合物中，R^c是氢、甲基、或环丙基。

实施例(g)

(g)在仍另一组化合物中，E¹是具有化学式(d)的一个基团；

其中P和Q是在以上实施例(c)(i)以及(c)(ii)中所定义的，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基。优选地，在一组化合物中，P和Q是键或亚烷基，优选是亚甲基。在(f)中的组内，在一组化合物中，R^c是叔丁基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、1-甲基-1-二甲基氨基乙基、1-甲基-1-氨基乙基、1-甲基氨基环丙-1-亚基、或1-二甲基氨基环丙-1-亚基。

实施例II

在另一组化合物中，具有化学式(I)的化合物具有结构(Ib)：

实施例(ib)

(ib)在以上实施例(II)内，在一组化合物中，R²是氢。

实施例III

在仍另一组化合物中，具有化学式(I)的化合物具有结构(Ic)：

实施例(ic)

(ic)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是氢、烷基、环烷基、卤素、氰基、-COR（其中R是烷基、杂环基、杂环基烷基或取代的烷基）、或–CONRR’（其中R是氢或烷基并且R’是氢、烷基、杂环基、杂环基烷基或取代的烷基）。

实施例(iic)

(iic)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、氟或氰基。优选地，R²是氢、甲基、叔丁基、环丙基、氟或氰基。

实施例(iiic)

(iiic)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是酰基，优选是-COR（其中R是烷基），优选是-COR（其中R是异丙基、异丁基、或叔丁基），更优选叔丁基。

实施例(ivc)

(ivc)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是–COR，其中R是环烷基或杂环基，优选地R是环丙基、环己基、环戊基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、或1,1,-二氧代-四氢噻喃基，更优选是环丙基、3-,或4-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-或4-哌啶基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-1,1,-二氧代-四氢噻喃基，它们各自在附接到–CO-上的碳处由烷基优选甲基可任选地取代，并且包含环氮原子的环在环氮处由烷基羰基优选乙酰基可任选地取代。优选地，R是1-甲基环己-1-基。

实施例(vc)

(vc)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是–COR，其中R是杂环烷基，优选地杂环基环是吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、或1,1,-二氧代-四氢噻喃基；优选地R²是–COCH₂杂环基，其中该杂环基环是3-,或4-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-或4-哌啶基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-1,1,-二氧代-四氢噻喃基，包含环氮原子的每个环在环氮处由烷基羰基优选乙酰基可任选地取代，并且每个环在附接到–CH₂-上的碳处由烷基优选甲基可任选地取代。

实施例(vic)

(vic)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是–COR，其中R是取代的烷基，优选地烷基由一个或两个羟基、烷氧基、或氨基取代，优选是1,3-二甲氧基丙-2-基、-C(CH₃)₂CH₂NH₂、-CH(CH₃)CH₂OCH₃、1,3-二羟基丙-2-基、-CH(CH₃)CH₂OH、1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基、-C(CH₃)(OC₂H₅)₂、-CH₂C(CH₃)₂CH₂OH、2-羟丙基、3-甲氧基丙-2-基、2-甲氧基丙-1-基、2,3-二羟基丙-1-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、-CH₂C(CH₃)₂OCH₃、3-甲氧基丁基、-C(CH₃)₂OCH₃、或甲氧基甲基。

实施例(viic)

(viic)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是氨羰基，优选是–CONHR’（其中R’是烷基），优选地R’是异丙基、异丁基、或叔丁基，更优选叔丁基。更优选地，R’是异丙基。

实施例(viiic)

(viiic)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是–CONHR’，其中R’是环烷基或杂环基，优选地R’是环丙基、环己基、环戊基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、或1,1,-二氧代-四氢噻喃基，更优选是环丙基、3-,或4-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-或4-哌啶基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-1,1,-二氧代-四氢噻喃基，它们各自在附接到–NH-上的碳处由烷基优选甲基可任选地取代，并且包含环氮原子的环在环氮处由烷基羰基优选乙酰基可任选地取代。优选地，R’是1-甲基环己-1-基。

实施例(ixc)

(ixc)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是–CONHR’，其中R’是杂环烷基，优选地杂环基环是吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、或1,1,-二氧代-四氢噻喃基；优选地R²是–COCH₂杂环基，其中杂环基是3-,或4-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-或4-哌啶基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-1,1,-二氧代-四氢噻喃基，包含环氮原子的每个环在环氮处由烷基羰基优选乙酰基可任选地取代，并且每个环在附接到–CH₂-上的碳处由烷基优选甲基可任选地取代。

实施例(xc)

(xc)在以上实施例(III)内，在一组化合物中，R²是–CONHR’，其中R’是取代的烷基，优选地烷基由一个或两个羟基、烷氧基、氨基取代，优选地R’是1,3-二甲氧基丙-2-基、-C(CH₃)₂CH₂NH₂、-CH(CH₃)CH₂OCH₃、1,3-二羟基丙-2-基、-CH(CH₃)CH₂OH、1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基、-C(CH₃)(OC₂H₅)₂、-CH₂C(CH₃)₂CH₂OH、2-羟丙基、3-甲氧基丙-2-基、2-甲氧基丙-1-基、2,3-二羟基丙-1-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、-CH₂C(CH₃)₂OCH₃、3-甲氧基丁基、-C(CH₃)₂OCH₃、或甲氧基甲基。

实施例B

在如上定义的具有化学式(I)的化合物、实施例(II)、(III)、和(ic)-(xc)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，L和L¹是键、-O-、-NH-、-N烷基-、-(亚烷基)NH-或-NH(亚烷基)。在实施例(B)中的组内，在一组化合物中，L和L¹是键。在实施例(B)中的组内，在另一组化合物中，L和L¹是–O-。在实施例(B)中的组内，在仍另一组化合物中，L和L¹是-NH-、-N甲基-、-N(异丙基)-、-(亚甲基)NH-或–NH(亚甲基)，优选是NH或–NH亚甲基-，优选–NH-。

实施例(a1)

(a1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，E和E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-S(O₂)R’、-S(O)R’、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^g、-C(O)NR^fR^g、-S(O₂)NH₂、-SO₂NHRⁱ’、-SO₂NR^hRⁱ、-PO(OR’)₂、-PO₃H₂、-PO(NR’₂)₂、-C≡N、-CH(卤烷基)、-C(O)X’、-COOH、-COOR’、-C(O)R’、-C(O)H、-P(O)(OR’)OR’’、卤素、杂芳基、或芳基；其中X’独立地是卤素（例如，氯或氟），R’、R’’、R^f、R^g、R^h、以及Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。

实施例(b1)

(b1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，E和E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-CO-NR^fR^g或–SO₂NR^hRⁱ，优选CONR^fR^g（其中R^f和R^h独立地是氢、烷基、或环烷基并且R^g和Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、或亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基）、芳基、或杂芳基，其中每个上述环由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。优选地，EWG是-CON(CH₃)₂。在实施例(b1)中的组内，在一组化合物中，EWG是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、或噻唑-2-基。在实施例(b)中的组内，在另一组化合物中，EWG是二甲基氨羰基、甲基氨羰基、异丙基氨羰基、叔丁基氨羰基、或3-羟基-1-甲基丙基氨羰基。在实施例(b1)中的组内，在仍另一组化合物中，EWG是氮杂环丁基-1-基羰基、4-羟基氮杂环丁基-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、4-乙基哌嗪-1-基羰基、或2,6-二甲基吗啉-4-基羰基。

实施例(c1)

(c1).在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，E和E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-CO-NR^fR^g，优选地R^f和R^g独立地是烷基或取代的烷基或一起形成

其中A是由羟基、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、或二甲氨基可任选地取代的杂环氨基（例如，哌嗪基或哌啶基），优选地在该哌啶基和哌嗪基环的3或4位上进行取代。

实施例(id)

(id)在以上实施例(a1)、(b1)和(c1)以及其中包含的组内，在一组化合物中，P是一个键。

实施例(iid)

(iid)在以上实施例(a1)、(b1)和(c1)以及其中包含的组内，在一组化合物中，P是亚烷基或杂亚烷基，优选是亚甲基。

在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)、(B)、(a1)-(c1)、(id)和(iid)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是氰基。

在以上组(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)、(B)、(a1)-(c1)、(id)和(iid)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是三氟甲基。

实施例(d1)

(d1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)内，在另一组化合物中，E和E²是–Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中EWG’是-CH(卤烷基)-、-NR’-、-S(O₂)、-S(O)、-CO-、-NR’CO-、-NR’SO₂、

杂芳基、或芳基；其中R’各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基；环A是杂环氨基，其中羰基和磺酰基附接到-C(R^b)=CHR^c上；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基或氨基磺酰基。

实施例(e1)

(e1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)内，在另一组化合物中，E和E²是-Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中EWG’是-NR’CO-或-NR’SO₂-，优选是–NHCO-并且Z是一个键、亚甲基、或亚乙基，优选是一个键。

实施例(f1)

(f1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)内，在另一组化合物中，E和E²是-Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中EWG’是

优选是吡咯烷-1-基羰基或哌啶-1-基羰基。优选地，在一组化合物中，EWG’是

优选是

实施例(g1)

(g1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)内，在另一组化合物中，E和E²是–Z’-(CO’)-C(R^b)=CHR^c。优选地，Z’是一个键。

实施例(h1)

(h1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)内，在另一组化合物中，E和E²是-C(R^b)=CHR^c。优选地，当Ar¹和Ar³在自然界中是吸电子的情况下，例如吡啶基或嘧啶基。

实施例(ie)

(ie)在实施例(d1)、(e1)、f1)、(g1)和(h1)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是三氟甲基。

实施例(iie)

(iie)在实施例(d1)、(e1)、f1)、(g1)和(h1)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是氰基。

实施例(iiie)

(iiie)在实施例(d1)、(e1)、f1)、(g1)和(h1)内，在一组化合物中，R^c是叔丁基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、1-甲基-1-二甲基氨基乙基、1-甲基-1-氨基乙基、1-甲基氨基环丙-1-亚基、或1-二甲基氨基环丙-1-亚基。

实施例(i1)

(i1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)内，在仍另一组化合物中，E和E²是具有化学式(a)的一个基团；

其中P’是如上定义的，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基。优选地，在另一组化合物中，P’是亚烷基，优选是亚甲基。

在以上(i1)的组内，在一组化合物中，R^c是氢、甲基、或环丙基。

实施例(j1)

(j1)在以上实施例(II)、(III)、实施例(III)中的(ic)-(xc)和以上(B)内，在仍另一组化合物中，E和E²是具有化学式(b)的一个基团；

其中P’是如上定义的，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基。优选地，在一组化合物中，P是一个键或亚烷基，优选是亚甲基。在(j1)中的组内，在一组化合物中，R^c是叔丁基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、1-甲基-1-二甲基氨基乙基、1-甲基-1-氨基乙基、1-甲基氨基环丙-1-亚基、或1-二甲基氨基环丙-1-亚基。

实施例(IV)

(IV).在以上描述的所有实施例如(I)、(A)、(a)、(b)、(c)、(i)、(ii)、(d)、(ia)、(iia)、(e)、(iiia)-(va)、(f)、(g)、(II)、(III)、(ic)-(xc)、(B)、(a1)-(c1)、(id)、(iid)、(d1)、(e1)-(h1)、(ie)-(iiie)、(i1)、和(j1)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，Ar¹、Ar²和Ar³是苯基。在(IV)中的组内，在一组化合物中，E、E¹和E²被附接到苯环的3或4，优选3-位上，附接到L、L¹或氮杂吲哚环上的碳是C-1。在这个实施例中的这些组内，在一组化合物中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、氰基、或环丙基，优选是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氟或氯，更优选是氢、氯、氟、甲基或甲氧基。更优选地，R⁵、R⁷、和R⁹是氢并且R⁶、R⁸、和R¹⁰分别位于由E、E¹或E²取代的碳的邻位或对位碳上，优选邻位。

实施例(V)

(V).在以上描述的所有实施例如(I)、(A)、(a)、(b)、(c)、(i)、(ii)、(d)、(ia)、(iia)、(e)、(iiia)-(va)、(f)、(g)、(II)、(III)、(ic)-(xc)、(B)、(a1)-(c1)、(id)、(iid)、(d1)、(e1)-(h1)、、(ie)-(iiie)、(i1)、和(j1)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，Ar¹、Ar²和Ar³是杂芳基，优选是吡啶基、嘧啶基、或吲哚基、优选是，嘧啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或吲哚-6-基，甚至更优选是吡啶-3-基或吡啶-4-基。在(V)中的组内，在一组化合物中，E、E¹和E²被附接到嘧啶-2-基的4-位、吡啶-4-基的2-位、吡啶-3-基的6-位、或吲哚-6-基的4-位上，所列举的环的氮原子是位置1。在这个实施例中的这些组内，在一组化合物中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、氰基、或环丙基，优选是氢、甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯，甚至更优选是氢、氟、氯、或甲基。更优选地，R⁵、R⁷、和R⁹是氢并且R⁶、R⁸、和R¹⁰分别位于由E、E¹或E²取代的碳的邻位或对位碳上。

实施例(VI)

(VI).在以上描述的所有实施例如(I)、(A)、(a)、(b)、(c)、(i)、(ii)、(d)、(ia)、(iia)、(e)、(iiia)-(va)、(f)、(g)、(II)、(III)、(ic)-(xc)、(B)、(a1)-(c1)、(id)、(iid)、(d1)、(e1)-(h1)、、(ie)-(iiie)、(i1)、和(j1)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，Ar¹、Ar²和Ar³是杂环基，优选是哌啶基、吡咯烷基、或2,3-二氢吲哚基，优选是，吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或2,3-二氢吲哚-6-基。在(VI)中的组内，在一组化合物中，E、E¹和E²被附接到吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或2,3-二氢吲哚-6-基的环氮原子氮上。在这个实施例中的这些组内，在一组化合物中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、氰基、或环丙基，优选是氢、甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯。更优选地，R⁵、R⁷、和R⁹是氢并且R⁶、R⁸、和R¹⁰分别位于由E、E¹或E²取代的碳的邻位或对位碳上。在化合物的这个组内，在一组化合物中，E、E¹或E²是-COC(R^b)=CHR^c其中R^b和R^c是如上定义的。

实施例(VII)

(VII).在下文的另外的实施例1-34中，本披露包括：

1.一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Z¹是N或CR³；

Z²是N或CR⁴，其条件是Z¹与Z²中的至少一个是N并且Z¹与Z²两者不同时为N；

R¹是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基；并且

(i)当Z¹是CR³时，其中R³是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、或具有化学式(A)的一个环：

则R²是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、或具有化学式(B)的一个环：

其条件是存在至少一个具有化学式(A)和(B)的环并且具有化学式(A)和(B)的两个环不同时存在；并且

(ii)当Z²是CR⁴时，其中R⁴是具有化学式(C)的一个环：

则R²是氢、烷基、环烷基、卤素、氰基、酰基、或氨羰基；并且

其中：

L和L¹独立地是一个键、–NR-、-O-、CO、-S(O)_n-（其中n是0-2）、-NRCO-、-CONR-、或杂亚烷基（其中R是氢、烷基或环烷基）；

Ar¹、Ar²和Ar³独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基或环烷基；

E和E²独立地是：

(i)-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基或杂亚烷基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且EWG是一个吸电子基团；或

(ii)–Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中Z是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基、或杂亚烷基，EWG’是一个键或吸电子基团，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基，并且R^c是烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或

(iii)具有化学式(a)或(b)的一个基团；

其中P’是一个键、亚烷基、或杂亚烷基，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基；并且

E¹是：

(i)-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基、或杂亚烷基，Q是一个键、芳基或杂芳基其中该芳基或杂芳基环由一个或两个取代基取代，这个或这两个取代基独立地选自氢、烷基、卤素、卤烷基、或卤代烷氧基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且EWG是一个吸电子基团；或

(ii)–Z-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中Z是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基、亚环烷基、杂亚烷基、-(Z^a)_n1-芳基-、或-(Z^a)_n1-杂芳基（其中n1是0或1，Z^a是NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基、或杂亚烷基并且芳基或杂芳基由一个或两个取代基可任选地取代，这个或这两个取代基独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、卤烷基、或卤代烷氧基），EWG’是一个键或吸电子基团，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基并且R^c是烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或

(iii)具有化学式(c)或(d)的一个基团；

其中P和Q是如上定义的，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基。

2.如前面实施例1所述的化合物，其中具有化学式(I)的化合物具有结构(Ib)：

3.如前面实施例1所述的化合物，其中具有化学式(I)的化合物具有结构(Ic)：

4.如前面实施例1和2中任一项所述的化合物，其中R²是氢。

5.如前面实施例1和3中任一项所述的化合物，其中R²是氢、烷基、环烷基、卤素、氰基、-COR（其中R是烷基、杂环基、杂环基烷基或取代的烷基）、或–CONRR’（其中R是氢或烷基并且R’是氢、烷基、杂环基、杂环基烷基或取代的烷基）。

6.如前面实施例3中所述的化合物，其中，R²是酰基，优选是-COR（其中R是烷基），优选是-COR（其中R是异丙基、异丁基、或叔丁基），更优选叔丁基。

7.如前面实施例3中所述的化合物，其中，R²是–COR，其中R是环烷基或杂环基，优选地R是环丙基、环己基、环戊基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、或1,1,-二氧代-四氢噻喃基，更优选是环丙基、3-,或4-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-或4-哌啶基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-1,1,-二氧代-四氢噻喃基，它们各自在附接到–CO-上的碳处由烷基优选甲基可任选地取代，并且包含环氮原子的环在环氮处由烷基羰基优选乙酰基可任选地取代。优选地，R是1-甲基环己-1-基。

8.如前面实施例3中所述的化合物，其中，R²是氨羰基，优选是–CONHR’其中R’是烷基，优选地R’异丙基、异丁基、或叔丁基，更优选叔丁基。更优选异丙基。

9.如前面实施例3中所述的化合物，其中，R²是–CONHR’，其中R’是环烷基或杂环基，优选地R’是环丙基、环己基、环戊基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、或1,1,-二氧代-四氢噻喃基，更优选是环丙基、3-,或4-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-或4-哌啶基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-1,1,-二氧代-四氢噻喃基，它们各自在附接到–NH-上的碳处由烷基优选甲基可任选地取代，并且包含环氮原子的环在环氮处由烷基羰基优选乙酰基可任选地取代。优选地，R’是1-甲基环己-1-基。

10.如前面实施例3中所述的化合物，其中，R²是–CONHR’，其中R’是取代的烷基，优选地烷基由一个或两个羟基、烷氧基、氨基取代，优选地R’是1,3-二甲氧基丙-2-基、-C(CH₃)₂CH₂NH₂、-CH(CH₃)CH₂OCH₃、1,3-二羟基丙-2-基、-CH(CH₃)CH₂OH、1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基、-C(CH₃)(OC₂H₅)₂、-CH₂C(CH₃)₂CH₂OH、2-羟丙基、3-甲氧基丙-2-基、2-甲氧基丙-1-基、2,3-二羟基丙-1-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、-CH₂C(CH₃)₂OCH₃、3-甲氧基丁基、-C(CH₃)₂OCH₃、或甲氧基甲基。

11.如前面实施例1-10中任一项所述的化合物，其中L和L¹是键、-O-、-NH-、-N烷基-、-(亚烷基)NH-或-NH(亚烷基)。优选地，L和L¹是键。优选地，L和L¹是–O-。优选地，L和L¹是-NH-、-N甲基-、-N(异丙基)-、-(亚甲基)NH-或–NH(亚甲基)，优选是NH或–NH亚甲基-，优选NH。

12.如前面实施例1-11中任一项所述的化合物，其中E和E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-S(O₂)R’、-S(O)R’、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^g、-C(O)NR^fR^g、-S(O₂)NH₂、-SO₂NHRⁱ’、-SO₂NR^hRⁱ、-PO(OR’)₂、-PO₃H₂、-PO(NR’₂)₂、-C≡N、-CH(卤烷基)、-C(O)X’、-COOH、-COOR’、-C(O)R’、-C(O)H、-P(O)(OR’)OR’’、卤素、杂芳基、或芳基；其中X’独立地是卤素（例如，氯或氟），R’、R’’、R^f、R^g、R^h、以及Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。

13.如前面实施例1-11中任一项所述的化合物，其中E和E²是–P-CH=C(R^b)(EWG)，其中EWG是-CO-NR^fR^g或–SO₂NR^hRⁱ，优选–CONR^fR^g（其中R^f和R^h独立地是氢、烷基、或环烷基并且R^g和Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、或亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或R^f和R^g以及R^h和Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基）、芳基、或杂芳基，其中每个上述环由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。优选地，EWG是-CON(CH₃)₂。优选地，EWG是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、或噻唑-2-基。优选地，EWG是二甲基氨羰基、甲基氨羰基、异丙基氨羰基、叔丁基氨羰基、或3-羟基-1-甲基丙基氨羰基。优选地，EWG是氮杂环丁基-1-基羰基、4-羟基氮杂环丁基-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、4-乙基哌嗪-1-基羰基、或2,6-二甲基吗啉-4-基羰基。

14.如前面实施例13中所述的化合物，其中，P是一个键。

15.如前面实施例13中所述的化合物，其中，P是亚烷基，优选是亚甲基。

16.如前面实施例1-15中任一项所述的化合物，其中R^b是氰基。

17.如前面实施例1-11中任一项所述的化合物，其中E和E²是-Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中EWG’是-CH(卤烷基)-、-NR’-、-S(O₂)、-S(O)、-CO-、-NR’CO-、-NR’SO₂、

杂芳基、或芳基；其中R’各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基；环A是杂环氨基，其中羰基和磺酰基附接到-C(R^b)=CHR^c上；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基或氨基磺酰基。

18.如前面实施例1-11中任一项所述的化合物，其中E和E²是-Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中EWG’是-NR’CO-或-NR’SO₂-，优选是–NHCO-并且Z是一个键、亚甲基、或亚乙基，优选是一个键。

19.如前面实施例1-11中任一项所述的化合物，其中E和E²是-C(R^b)=CHR^c。

20.如前面实施例19中所述的化合物，其中-C(R^b)=CHR^c被附接到邻近Ar¹或Ar³中的环氮原子的环碳原子上。

21.如前面实施例17-20中任一项所述的化合物，其中R^b是氰基。

22.如前面实施例1-11以及17-21中任一项所述的化合物，其中，R^c是叔丁基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、1-甲基-1-二甲基氨基乙基、1-甲基-1-氨基乙基、1-甲基氨基环丙-1-亚基、或1-二甲基氨基环丙-1-亚基。

23.如前面实施例1-11中任一项所述的化合物，其中E和E²是具有化学式(a)的一个基团；

24.如前面实施例23中所述的化合物，其中P’是亚烷基，优选亚甲基，并且R^c是氢、甲基、或环丙基。

25.如前面实施例1-11中任一项所述的化合物，其中E和E²是具有化学式(b)的一个基团；

P是一个键或亚烷基，优选是亚甲基。优选地，R^c是叔丁基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、1-甲基-1-二甲基氨基乙基、1-甲基-1-氨基乙基、1-甲基氨基环丙-1-亚基、或1-二甲基氨基环丙-1-亚基。

26.如前面实施例1-25中任一项所述的化合物，其中Ar¹、Ar²和Ar³是苯基。

27.如前面实施例26中所述的化合物，其中E、E¹和E²被附接到苯环的3或4，优选3-位上，附接到L、L¹或氮杂吲哚环上的碳是C-1。

28.如前面实施例26或27中任一项所述的化合物，其中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、氰基、或环丙基，优选是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氟或氯，更优选是氢、氯、氟、甲基、或甲氧基。更优选地，R⁵、R⁷、和R⁹是氢并且R⁶、R⁸、和R¹⁰分别位于由E、E¹或E²取代的碳的邻位或对位碳上，优选邻位。

29.如前面实施例1-25中任一项所述的化合物，其中Ar¹、Ar²和Ar³是杂芳基，优选是吡啶基、嘧啶基、或吲哚基、优选是，嘧啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或吲哚-6-基，甚至更优选是吡啶-3-基或吡啶-4-基。

30.如前面实施例29中所述的化合物，其中，E、E¹和E²被附接到嘧啶-2-基的4-位、吡啶-4-基的2-位、吡啶-3-基的6-位、或吲哚-6-基的4-位上，所列举的环的环氮原子是位置1。

31.如前面实施例29或30中任一项所述的化合物，其中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、氰基、或环丙基，优选是氢、甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯，甚至更优选是氢、氟、氯、或甲基。更优选地，R⁵、R⁷、和R⁹是氢并且R⁶、R⁸、和R¹⁰分别位于由E、E¹或E²取代的碳的邻位或对位碳上。

32.如前面实施例1-25中任一项所述的化合物，其中Ar¹、Ar²和Ar³是杂环基，优选是哌啶基、吡咯烷基、或2,3-二氢吲哚基，优选是，吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或2,3-二氢吲哚-6-基。

33.如前面实施例32中所述的化合物，其中，E、E¹和E²被附接到吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、或2,3-二氢吲哚-6-基的环氮原子上。

34.如前面实施例33中所述的化合物，其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、氰基、或环丙基，优选是氢、甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯。更优选地，R⁵、R⁷、和R⁹是氢并且R⁶、R⁸、和R¹⁰分别位于由E、E¹或E²取代的碳的邻位或对位碳上。在化合物的这个组内，在一组化合物中，E、E¹或E²是-COC(R^b)=CHR^c其中R^b优选是氰基并且R^c是叔丁基、异丙基、或环丙基。

实施例(VIII)

VIII.在另一个实施例中，具有化学式 (IA) 的化合物具有以下结构：

其中：

Z¹是N或CR³；

Z²是N或CR⁴，其条件是Z¹与Z²中的至少一个是N并且Z¹与Z²两者不同时为N；

R¹是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基；并且

(i)当Z¹是CR³时，其中是具有化学式(A)的一个环：

则R²是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基；并且

(ii)当Z²是CR⁴时，其中R⁴是具有化学式(C)的一个环：

则R²是氢、烷基、环烷基、卤素、氰基、酰基、或氨羰基；并且

其中：

L和L¹独立地是一个键、-CH₂-、–NR-、-O-、CO、-S(O)_n-（其中n是0-2）、-NRCO-、-CONR-、或杂亚烷基（其中R是氢、烷基或环烷基）；

Ar¹、Ar²和Ar³独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

R⁵和R⁹独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基；

R⁶和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、或烷基磺酰基烷氧基；

E和E²独立地是：

(i)-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基或杂亚烷基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基；或

(ii)–Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c，其中Z是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基、或杂亚烷基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基，并且R^c是烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或

(iii)具有化学式(a)或(b)的一个基团；

其中P’是一个键、亚烷基、或杂亚烷基，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基；

EWG是-S(O₂)R’、-S(O)R’、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^g、-C(O)NR^fR^g、-S(O₂)NH₂、-SO₂NHRⁱ’、-SO₂NR^hRⁱ、-PO(OR’)₂、-PO₃H₂、-PO(NR’₂)₂、-CN、-CH(卤烷基)、-C(O)X’、-COOH、-COOR’、-C(O)R’、-C(O)H、-P(O)(OR’)OR’’、卤素、杂芳基、或芳基；其中X’独立地是卤素，R’、R’’、R^f、R^g、R^h、以及Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）或R^f以及R^g和/或R^h以及Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基；并且

EWG’是一个键、-CH(卤烷基)-、-NR’-、-S(O₂)、-S(O)、-CO-、-NR’CO-、-NR’SO₂、

杂芳基、或芳基；其中R’各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基；环A是杂环氨基，其中羰基和磺酰基附接到-C(R^b)=CHR^c上；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基或氨基磺酰基。

实施例(aa)

(aa)在实施例(VIII)内，在一组化合物中，R⁵、R⁶、R⁹和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基；并且L和L¹独立地是一个键、–NR-、-O-、CO、-S(O)_n-（其中n是0-2）、-NRCO-、-CONR-、或杂亚烷基（其中R是氢、烷基或环烷基）。

实施例(bb)

(bb)在实施例(VIII)和(aa)内，在一组化合物中，具有化学式(I’)的化合物具有结构(Id)：

其中E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)或具有化学式(a)或(b)的一个基团；

L¹是一个键、–NR-、-O-、或-S(O)n-（其中n是0-2)，优选是一个键、O或NH，更优选是NH，并且Ar³是苯基或杂芳基。

(i)在实施例(bb)，即(VII,bb)abd(aa,bb)中的组以及其中包含的组内，在一组化合物中，E²是-CH=C(R^b)(EWG)。

(ii)在实施例(bb)中的组内，在另一组化合物中，E²是

优选是

优选地在组(a)中，R^c是氢、烷基、取代的烷基、或环烷基，优选地R^c是氢、烷基、或取代的烷基，更优选地R^c是氢、甲基、乙基、2-二甲基氨基乙基、或2-氨乙基并且X^a是O。

实施例(cc)

(cc)在以上(VII,bb)abd(aa,bb)实施例(bb)中的组以及其中包含的组内，在一组化合物中，具有化学式(I’)的化合物具有结构(Ie)：

其中L¹是一个键、–NR-、-O-、或-S(O)n-（其中n是0-2），优选地L¹是一个键并且E²是-C(R^b)=CHR^c其中R^c是烷基、由烷氧基、氨基、或二烷氨基取代的烷基、或环烷基，优选是叔丁基、异丙基、或环丙基。

实施例(dd)

(dd)在以上实施例(VIII)、(aa)、(bb)和(cc)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R²是酰基，优选是–COR其中R是烷基或环烷基，其中环烷基由烷基可任选地取代。优选地R是1-甲基环己-1-基、异丙基、异丁基或叔丁基，更优选地R是异丙基或叔丁基。

实施例(ee)

(ee)在以上实施例(VIII)、(aa)、(bb)和(cc)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R²是氨羰基，优选是-NHCOR，其中R是烷基或由羟基取代的烷基。优选地R是乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、-CH(CH₃)C(CH₃)₃、2-甲基-2-羟基甲基丙-1-基、3-羟基-3-甲基丁-2-基，更优选地R是异丙基或叔丁基。

实施例(ff)

(ff)在以上实施例(VIII)内，在一组化合物中，具有化学式(I’)的化合物具有结构(If)：

其中L是一个键、–NR-、-O-、或-S(O)n-（其中n是0-2)，优选是一个键、O或NH，更优选是NH，并且Ar是苯基或杂芳基。

在实施例(ff)以及其中包含的组内，在一组化合物中，E是-CH=C(R^b)(EWG)。

实施例(gg)

(gg)在实施例(VIII)、(aa)-(ff)以及其中包含的组内，在一组化合物中，R^b是氰基。

实施例(hh)

(hh)在实施例(VIII)、(aa)、(bb)、(dd)-(gg)以及其中包含的组内，在一组化合物中，EWG是-CO-NR^fR^g、–SO₂NR^hRⁱ（其中R^f和R^h独立地是氢、烷基、或环烷基并且R^g和Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、或亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或R^f以及R^g和/或R^h以及Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基）、芳基、或杂芳基，其中所述杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。优选地，EWG是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、或噻唑-2-基、二甲基氨羰基、甲基氨羰基、异丙基氨羰基、叔丁基氨羰基、3-羟基-1-甲基丙基氨羰基、氮杂环丁-1-基羰基、4-羟基氮杂环丁-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、4-乙基哌嗪-1-基羰基、或2,6-二甲基吗啉-4-基羰基。

实施例(ii)

(ii)在实施例(VIII)、(aa)、(bb)、(dd)-(gg)以及其中包含的组内，在一组化合物中，EWG是-C(O)NR^fR^g、–SO₂NR^hRⁱ、-COOR’、-SO₂R’或5-元的杂芳基；其中R’是烷基，R^f和Rⁱ独立地是氢、或烷基，并且R^g和R^h独立地是烷基、由羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、或二烷氨基取代的烷基；或R^f以及R^g连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；所述杂环氨基以及5-元的杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、羧基、或烷氧基羰基。优选地，EWG是–CONH₂、–CONH叔丁基、–CONH乙基、-CON(CH₃)₂、甲氧羰基、乙氧羰基、甲磺酰基、氮杂环丁基-1基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、二甲基氨基磺酰基、或异噁唑-5-基，更优选是吗啉-4-基羰基。

实施例(jj)

(jj)在实施例(VIII)和(aa)-(ii)，以及其中包含的组内，在一组化合物中，Ar¹和Ar³独立地是苯基或六元的杂芳基，优选是苯基或吡啶基。在化合物的这些组内，在一组化合物中，Ar¹是：

在化合物的这些组内，在另一组化合物中，Ar³是：

实施例(kk)

(kk)在实施例(jj)中的以上组内，在一组化合物中，R⁵和R⁹独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、卤烷基、或卤代烷氧基并且R⁶和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、或烷基磺酰基烷氧基；优选地R⁵和R⁹是氢、甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、或氰基并且R⁶和R¹⁰独立地是氢、甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、氰基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、2-甲磺酰基乙氧基、3-甲磺酰基丙氧基、2-羟基乙氧基、或3-羟基丙氧基，更优选地R⁵和R⁹是氢并且R⁶和R¹⁰是氢、甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、氰基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、2-甲磺酰基乙氧基、3-甲磺酰基丙氧基、2-羟基乙氧基、或3-羟基丙氧基并且位于由E或E²取代的碳的邻位碳上。

通用合成方案

本披露的化合物可以通过在以下示出反应方案中描绘的方法进行制造。

在制备这些化合物中使用的起始材料以及试剂可从商业供应商（例如Aldrich Chemical Co.（奥德里奇化学公司），（Milwaukee,Wis.）（威斯康星州，密尔沃基市）、Bachem（巴亨公司）（Torrance,Calif.）（加利福尼亚州，托兰斯）、或Sigma（西格玛公司）（St.Louis,Mo.）（密苏里州，圣路易斯））可得或通过本领域的普通技术人员已知的方法，遵循以下参考文献中列出的程序制备，这些参考文献是，例如，Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis（《费塞尔和费塞尔氏有机合成试剂》），1-17卷（约翰威利父子出版社，1991）；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds（《罗德氏碳化合物化学》），1-5卷及增补（Elsevier Science Publishers（爱思唯尔科学出版社），1989）；Organic Reactions（《有机反应》），1-40卷（约翰威利父子出版社，1991），March's Advanced Organic Chemistry（马奇氏高等有机化学），（约翰威利父子出版社，第4版）以及Larock's Comprehensive OrganicTransformations（《赖洛克综合有机转换》）（VCH出版公司，1989）。这些方案仅是通过其可以合成本披露的这些化合物的一些方法的示例，且可以对这些方案做出不同修改并且建议本领域普通技术人员应参照本披露。如果希望的话，这些起始材料以及中间体，与反应的最终产物可以使用常规技术，包括但不局限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等进行分离与纯化。此类材料可以使用常规手段，包括但不局限于物理常数以及光谱数据进行表征。

除非相反地指明，在此描述的这些反应在大气压下，在从约-78℃至约150℃，更优选地从约0℃至约125℃的温度范围下，并且最优选地在约室温（或环境温度），例如，20℃发生。

可以如以下方案A和B中示例和描述的制备具有化学式(I)的化合物，其中Z¹是CR³其中R³是具有化学式(A)的一个环，Z²是氮，L是NR、O、或S，并且E、Ar¹、R¹、R²、R⁵和R⁶是如上定义的。

方案A

对于具有化学式(I)的化合物（其中L是NR、O、或S），作为第一步，通过在该吡咯并嘧啶的4-位中的氯的亲核性芳香取代将具有化学式1的吡咯并嘧啶与具有化学式2的胺、醇、或硫醇（其中LH分别是NH₂、NHR、OH、或SH并且Ar¹以及R⁵、R⁶以及E是如上定义的）进行偶联,提供具有化学式(I)的化合物。在来自文献中的标准方法下，纯净地运行或在一种共用溶剂，例如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、N-甲基毗咯啉（NMP）等中运行，使用一种碱（例如吡啶、二异丙基乙胺（DIPEA）、叔丁醇钾（KOtBu）、氢化钠、氢氧化锂（LiOH）、碳酸钾（K₂CO₃）或碳酸铯（Cs₂CO₃））或一种酸（例如HCl）或路易斯酸（例如氯化锌（ZnCl₂）），可以进行该亲核性芳香取代。这些反应是在室温至150℃下进行的。还可以在标准微波条件下进行偶联反应。具有化学式1和化学式2的化合物是可商购的，亦或可以通过本领域中熟知的方法容易地制备。具有化学式1的吡咯并嘧啶化合物的NH由保护基（例如三甲基硅烷基乙氧基甲基（SEM）或四氢吡喃基（THP）等基团）可任选地受保护，并且与具有化学式2的化合物进行偶联反应之后，在标准脱保护条件（例如THF中的乙酸或甲醇中的三氟乙酸或二氯甲烷中的四丁基氟化铵（TBAF）等）下，在室温下，可以将保护基去除，以提供具有化学式(I)的化合物。

具有化学式(I)的化合物（其中L是亚砜或砜）可以通过具有化学式(I)的化合物（其中L是硫化物）的氧化进行制备。在标准条件下，使用氧化剂（例如MCPBA或过硫酸氢钾制剂），在室温下于溶剂（例如二氯甲烷、甲醇等）中，利用一当量的氧化剂来制备亚砜并且利用两当量的氧化剂来制备砜，可以发生该氧化。

对于具有化学式(I)的化合物（其中L是一个键），在苏楚基偶联反应条件下将具有化学式1的吡咯并嘧啶与具有化学式2的硼酸或硼酸酯化合物（其中HL等于B(OH)₂或B(OR’)₂并且Ar¹以及R⁵、R⁶是如上定义的）进行偶联，提供具有化学式(I)的化合物。可以纯净地或在有机溶剂（例如甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、二甲氧基乙烷、二噁烷、丙酮等）或水中，在碱（例如乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、等）以及一种钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、乙酸钯等）存在下，进行该苏楚基偶联反应。该反应是在室温至120℃下进行的。还可以在标准微波条件下进行苏楚基偶联反应。具有化学式1、化学式2，包括具有化学式2的硼酸和硼酸酯的化合物是可商购的，亦或可以通过本领域中熟知的方法容易地制备。

本领域的普通技术人员应认识到，前体到基团E可以在以上方案A中示例的合成程序中的任何步骤处被取代，并且基于转化的可行性，在合成过程中的交替阶段被转化为如上定义的基团E。一些此类实例如下文所述：

1.当E=-P-CH=C(Rb)(EWG)并且其中E是具有化学式

的一个基团或具有化学式的一个基团时，具有化学式(I)的化合物的合成是如以下方法(a)-(f)中示例和描述的。

方法(a)

在如方案A中描述的不同亲核性芳香取代条件或苏楚基条件下，将具有化学式1带有的化合物与带有一种适合的醛等效物（AE）的、具有化学式3的E前体进行偶联，提供具有化学式4的化合物（其中R¹、R²、R⁵以及R⁶、Ar¹以及L是如上定义的）。醛等效物（AE）存在为一种官能团，能在简单转化中被转化为醛。实例包括：在酸性条件下可以释放醛的乙缩醛；使用汞盐或银盐可以释放醛的硫缩醛；可以被氧化的亚烷基与锇酸与高碘酸钠混合物的掺合物；用臭氧切割的亚烷基；伯醇的脱保护并且随后氧化为醛。已知用于醛的生成的若干文献实例并且适当的醛前体的选择取决于对其他合成顺序转化的稳定性。取决于如上描述的AE的形式，通过任何编号的方法，可以实现化学式4中的AE转化为具有化学式4a的醛化合物。在标准缩合反应条件下（例如使用一种碱（例如哌啶等）），在乙酸等的存在或不存在下，在溶剂（例如乙醇等）中，在从室温至回流的温度范围下，将化合物4a中的醛基与具有化学式R^bCH₂EWG的化合物（其中R^b和EWG是如上定义的）进行缩合，然后提供具有化学式(I)的化合物（其中E=CH=C(R^b)(EWG)）。具有化学式R^bCH₂EWG的化合物是可商购的，亦或它们可以通过本领域中熟知的方法制备。例如，2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺以及2-三氟甲基-N,N-二甲基乙酰胺是可商购的。

方法(b)：

可替代地，带有可以使用带有羟基保护的衍生物的、具有化学式5的E前体替代具有化学式3的化合物，提供具有化学式6的化合物。由此类基团例如叔丁基二甲基甲硅烷基和THP组成的保护基可以在标准脱保护条件（例如THF中的乙酸等）下，在室温下被去除，以提供具有化学式7的化合物。具有化学式7的化合物的醇基的氧化提供相应的具有化学式4a的醛。可以用草酰氯、DMSO，随后用三乙胺，在从-78℃至室温的温度范围下，在溶剂（例如二氯甲烷等）（斯黄氧化反应条件）或通过戴斯-马丁氧化剂（DMP）等进行该氧化反应。如在以上方法(a)中描述，化合物4a可以被转化为具有化学式(I)的化合物，其中E是-CH=C(R^b)(EWG)。

可替代地，在乙酸铵和乙酸的存在下，在从室温至120℃的温度范围内，可以用2,4-噻唑烷二酮（thiazolidenedione）对具有化学式4a的醛进行缩合，以得到具有化学式(I)的化合物，其中E是如上定义的具有化学式(a)的一个基团。

可替代地，通过本领域中熟知的方法，可以将具有化学式7的化合物中的羟基转化为一种离去基团（LG）（例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯等），以提供具有化学式8的化合物。例如，在碱如吡啶等的存在下，并且在有机溶剂（例如二氯甲烷、等）中，在从-20℃至回流的温度下，可以通过将具有化学式8的化合物分别与甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应来制备具有化学式8的化合物（其中离去基团是甲苯磺酸酯或甲磺酸酯）。在碱（例如氢化钠或叔丁醇钾、等）存在下，在有机溶剂（例如甲苯或二甲基甲酰胺、THF、等）中，在从0℃至10℃的温度下，用2,4-噻唑烷二酮对具有化学式8的化合物进行烷化，提供具有化学式9的化合物。在有机溶剂（如乙醇）中，并且在从0℃至回流的温度范围内，用具有化学式R^cCHO的醛（如环丙醛或叔丁醛等）对化合物9进行缩合，得到具有化学式(I)的化合物，其中E是具有化学式(b)的一个基团。

方法(c)：

在方法(a)的一个更加通用的实例中，在如方案A中描述的苏楚基条件下，将具有化学式1的化合物与如方法(a)中描述的、带有带有一种适合的醛等效物（AE）的具有化学式10的E前体化合物进行交叉偶联，提供具有化学式11的化合物（其中R¹、R²、R⁵、R⁶、Ar¹、L以及P是如上定义的）。取决于如前面描述的AE的形式，通过任何编号的方法，可以实现化学式11中的AE转化为醛11a。类似于方法(a)，具有化学式11a的化合物可以被转化为具有化学式(I)的化合物，其中E=-P-CH=C(R^b)(EWG)。具有化学式1的吡咯并嘧啶化合物的NH由保护基（例如三甲基硅烷基乙氧基甲基（SEM）或四氢吡喃基（THP）等的基团）可任选地受保护，并且在以上方案中，在适当的步骤，在标准脱保护条件（例如THF中的乙酸或甲醇中的三氟乙酸或二氯甲烷等中的氟化物阴离子（例如四丁基氟化铵（TBAF））等）下，在室温下，可以将保护基去除，以提供具有化学式(I)的化合物。

方法(d)：

在方法(b)的一个更加通用的实例中，带有可以使用带有羟基保护的衍生物12的E前体替代具有化学式10的化合物，以提供具有化学式13的化合物。类似于方法(b)，具有化学式13的化合物可以被转化为具有化学式(I)的化合物（其中E=-P-CH=C(R^b)(EWG)）以及具有化学式(I)的化合物（其中E是如上定义的具有化学式(a)和化学式(b)的一个基团）。

当前体至E是Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c（其中Z’和EWG’是如上定义的）时，具有化学式(I)的化合物的合成是如以下方法(e)和(f)中示例和描述的。

方法(e)

在如方案A中描述的多种亲核性芳香取代条件或苏楚基条件下，将具有化学式1的化合物与具有化学式17的E前体化合物进行偶联，提供具有化学式18的化合物（其中Ar¹、R¹,R²、R⁵、-R⁶以及L是如上定义的）。通过用一种还原剂（例如锌）在一种适合的溶剂（例如乙酸等）中进行处理，或用催化性钯碳在氢气氛下在一种适合的溶剂（例如甲醇、乙醇等）中进行处理可以完成化合物18的硝基取代基的还原，以提供一种具有化学式19的化合物。在标准酰胺偶联条件（例如碳二咪唑（CDI）等或其酸衍生物）下，将具有化学式19的化合物与具有化学式R^bCH₂CO₂H的化合物（例如2-氰基乙酸或2-三氟甲基乙酸）进行偶联，提供具有化学式20的化合物。随后，于一种有机溶剂（例如乙醇等）中，在碱（例如哌啶等）存在下，在从0℃至回流的温度范围下，将具有化学式20的化合物与具有化学式R^cCHO（其中R^c是如上定义的）的醛（例如，叔丁醛或环丙醛）进行缩合，提供具有化学式(I)的化合物。本领域普通技术人员将认识到，EWG’部分可以贯穿该合成方案,在多个点被组装,并且按需要,可以采用标准保护基（PG）策略。

可替代地，在如方案A中描述的苏楚基条件下，将具有化学式1包含的化合物与包含一个受保护的胺（适合的氮保护基（PG）包括叔丁氧羰基（BOC）、苄氧羰基（carbobenzyloxy）（Cbz）、或2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基（SEM））带有并且带有一个醇基的、具有化学式21的E前体化合物进行偶联，提供具有化学式22的化合物（其中Ar¹、R¹、R²、R⁵、-R⁶以及L是如上定义的）。使用强酸（在Boc基团的情况中使用TFA或HCL，在Cbz的情况中使用氢解，或氟阴离子以去除SEM）可以影响氨基保护基团的去除，以提供具有化学式19的胺，这可以在如上所述的、具有化学式(I)的化合物上进行。

方法(f)

在方法(e)的一个更加通用的实例中，在如方案A中描述的苏楚基条件下，将具有化学式1的化合物与具有化学式23的E前体化合物进行交叉偶联，提供具有化学式24的化合物（其中Z’、Ar¹、R¹、R²、R⁵、-R⁶、以及L是如上定义的）。类似于方法(e)，具有化学式24的化合物可以被转化为具有化学式(I)的化合物，其中E是Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c并且R^b、R^c以及EWG’是如上定义的。

可替代地，带有可以使用带有受保护的胺衍生物的、具有化学式27的E前体化合物替代具有化学式23的化合物，提供具有化学式28的化合物（其中Z、Ar¹、R¹、R²、R⁵、-R⁶、以及L是如上定义的）。去除具有化学式28的化合物的氨基保护基团，提供一种具有化学式25的化合物，这可以在如上所述的、具有化学式(1)的化合物上进行。

如以下方案B中描述的，可以制备具有化学式(I)的化合物（其中L¹是NH或NR并且Ar³、R¹、R²、R⁹、R¹⁰以及E²是如上定义的）。

方案B

对于具有化学式(I)的化合物（其中L¹是胺），通过在吡咯并嘧啶的5-位中的溴的铜催化的偶联将具有化学式29的吡咯并嘧啶与具有化学式2的胺（其中L¹H分别是NH₂或NHR并且Ar、R¹、R²、R⁹、R¹⁰以及E²是如上定义的）进行偶联，以提供具有化学式(I)的化合物。在来自文献中的标准方法下，用或不用溶剂（例如二甲亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、N-甲基吡咯啉（NMP）、甲苯等），使用一种碱（例如碳酸钾（K₂CO₃）或碳酸铯（Cs₂CO₃）等），在脯氨酸和碘化铜(I)存在下，可以进行该铜催化的偶联反应。这些反应是在室温至150℃下进行的。还可以在标准微波条件下进行偶联反应。使用文献中通常报道的钯催化的布赫瓦尔德（Buchwald）或哈特维希（Hartwig）条件能可替换地在具有化学式1的化合物与具有化学式2的胺之间进行偶联反应。例如，在溶剂（例如，THF、二噁烷、甲苯等）中，在从室温至回流的温度范围下，用钯催化剂（例如乙酸钯等）和BINAP等，可以将具有化学式2的胺与碱（例如，碳酸铯、碳酸钾等）化合。可替代地，胺与如在方案A中描述的具有化学式1的溴化物的直接亲核性芳香取代可以形成具有化学式(I)的化合物。具有化学式1和化学式2的化合物是可商购的，亦或可以通过本领域中熟知的方法容易地制备。具有化学式1的吡咯并嘧啶化合物的NH由保护基（例如三甲基硅烷基乙氧基甲基（SEM）或四氢吡喃基（THP）等的基团）可任选地受保护，并且与具有化学式2的化合物进行偶联反应之后，在标准脱保护条件（例如THF中的乙酸或甲醇中的三氟乙酸或二氯甲烷中的四丁基氟化铵（TBAF）等）下，在室温下，可以将保护基去除，以提供具有化学式(I)的化合物。

对于具有化学式(I)的化合物（其中L¹是O），通过在吡咯并嘧啶的5-位中的溴的亲核性芳香取代将具有化学式29的吡咯并嘧啶与如在方案A中描述的、具有化学式2的醇（其中L¹H是OH并且Ar³、R¹、R²、R⁹-R¹⁰以及E²是如上定义的）进行偶联，提供具有化学式(I)的化合物。可替代地，经由钯催化的偶联条件，使用磷酸钾等以及二-叔丁膦-2’-(N,N-二甲氨基)联苯基等以及乙酸钯等，在溶剂（例如甲苯等）中，在从室温至回流的温度下可以完成具有化学式2的醇与具有化学式29的溴化物的偶联，以提供具有化学式(I)的化合物。还可以在典型的微波条件下进行偶联反应。

对于具有化学式(I)的化合物（其中L¹是S），通过在吡咯并嘧啶的5-位中的溴的亲核性芳香取代可以完成具有化学式29的吡咯并嘧啶与如在方案A中描述的、具有化学式2的硫醇的偶联，其中L¹H是SH并且Ar³、R¹、R²、R⁹-R¹⁰以及E²是如上定义的，以提供具有化学式(I)的化合物。可替代地，经由铜催化的偶联条件可以完成具有化学式2的硫醇与具有化学式1的溴化物的偶联，以提供具有化学式(I)的化合物。还可以在典型的微波条件下进行偶联反应。

对于具有化学式(I)的化合物（其中L¹是亚砜或砜），可以通过具有化学式(I)的化合物（其中L是硫化物）的氧化进行制备。在标准条件下，使用氧化剂（例如MCPBA或臭氧），在室温下在溶剂（如二氯甲烷、甲醇等）中，利用一当量的氧化剂来制备亚砜并且利用两当量的氧化剂来制备砜，可以发生该氧化。

可替代地，对于具有化学式(I)的化合物（其中L¹是一个键），在苏楚基偶联反应条件下将具有化学式29的吡咯并嘧啶与具有化学式2的硼酸或硼酸酯化合物（其中L¹H等于B(OH)₂或B(OR’)₂并且Ar³、R¹、R²、R⁹-R¹⁰以及E²是如上定义的）进行偶联，提供具有化学式(I)的化合物。可以纯净地或在有机溶剂（例如甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、二甲氧基乙烷、二噁烷、丙酮等）或水中，在碱（例如乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、等）以及一种钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、乙酸钯等）存在下，进行该苏楚基偶联反应。该反应是在室温至120℃下进行的。还可以在标准微波条件下进行苏楚基偶联反应。具有化学式1、化学式2，包括具有化学式2的硼酸和硼酸酯的化合物是可商购的，亦或可以通过本领域中熟知的方法容易地制备。

本领域的普通技术人员应认识到，前体到基团E²可以在以上方案A中示例的合成程序中的任何步骤处被取代，并且基于转化的可行性，在合成过程中的交替阶段被转化为如上定义的基团E²。一些此类实例如下文所述：

使用E²的制剂作为实例，当E²=-P-CH=C(R^b)(EWG)并且其中E²=具有化学式

的一个基团或具有化学式

的一个基团时，具有化学式(I)的化合物的合成是如以下方法(g)-(l)中示例和描述的。

方法(g)

在如方案B中描述的多种亲核性芳香取代条件、或铜催化的、或钯催化的条件（包括苏楚基条件）下，将具有化学式1的化合物与如在方法(a)中描述的、带有一种适合的醛等效物（AE）的、具有化学式29的E²前体进行偶联，提供具有化学式30的化合物（其中Ar³、R¹、R²、R⁹-R¹⁰以及L¹是如上定义的）。取决于如前面描述的AE的形式，通过任何编号的方法，可以实现化学式30中的AE转化为醛30a。在标准缩合反应条件下（例如使用一种碱（例如哌啶等）），在乙酸等的存在或不存在下，在溶剂（例如乙醇等）中，在从室温至回流的温度范围下，将化合物30a中的醛基与具有化学式R^bCH₂EWG的化合物（其中R^b和EWG是如上定义的）进行缩合，然后提供具有化学式(I)的化合物（其中E²是CH=C(R^b)(EWG)）。具有化学式R^bCH₂EWG的化合物是可商购的，亦或它们可以通过本领域中熟知的方法制备。例如，2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺以及2-三氟甲基-N,N-二甲基乙酰胺是可商购的。

方法(h)：

可替代地，可以使用带有受保护的羟基的衍生物的、具有化学式31的E²前体替代具有化学式29的化合物，以提供具有化学式32的化合物。由此类基团例如叔丁基二甲基甲硅烷基和THP组成的保护基可以在标准脱保护条件（例如THF中的乙酸等）下，在室温下被去除，以提供具有化学式33的化合物。具有化学式33的化合物的醇基的氧化提供相应的具有化学式30a的醛。可以用草酰氯、DMSO，随后用三乙胺，在从-78℃至室温的温度范围下，在溶剂（例如二氯甲烷等）（斯黄氧化反应条件）或通过戴斯-马丁氧化剂（DMP）等进行该氧化反应。如在以上方法(a)中描述的，化合物30可以被转化为具有化学式(I)的化合物，其中E²是-CH=C(R^b)(EWG)。

可替代地，在乙酸铵和乙酸的存在下，在从室温至120℃的温度范围内，可以用2,4-噻唑烷二酮对具有化学式30a的醛进行缩合，以得到具有化学式(I)的化合物，其中E是如上定义的具有化学式(c)的一个基团。

可替代地，通过本领域中熟知的方法，可以将具有化学式33的化合物中的羟基转化为一种离去基团（LG）（例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯等），以提供具有化学式34的化合物。例如，在碱如吡啶等的存在下，并且在有机溶剂（例如二氯甲烷、等）中，在从-20℃至回流的温度下，可以通过将具有化学式34的化合物分别与甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应来制备具有化学式33的化合物（其中离去基团是甲苯磺酸酯或甲磺酸酯）。在碱（例如氢化钠或叔丁醇钾、等）存在下，在有机溶剂（例如甲苯或二甲基甲酰胺、THF、等）中，在从0℃至10℃的温度下，用2,4-噻唑烷二酮对具有化学式34的化合物进行烷化，提供具有化学式35的化合物。在有机溶剂（例如乙醇）中，并且在从0℃至回流的温度范围内，用具有化学式R^cCHO的醛（例如环丙醛或叔丁醛、等）对具有化学式35的化合物进行缩合，得到具有化学式(I)的化合物，其中E²是具有化学式(a)的一个基团。

方法(i)：

在方法(g)的一个更加通用的实例中，在如方案A中描述的苏楚基条件下，将具有化学式1的化合物与如方法(a)中描述的、带有带有一种适合的醛等效物（AE）的具有化学式36的E²前体化合物进行交叉偶联，提供具有化学式37的化合物（其中P、Ar³、R¹、R²、R⁹–R¹⁰以及L¹是如上定义的）。取决于如前面描述的AE的形式，通过任何编号的方法，可以实现化学式37中的AE转化为醛37a。类似于方法(g)，具有化学式37a的化合物可以被转化为具有化学式(I)的化合物，其中E²=-P-CH=C(R^b)(EWG)。具有化学式1的吡咯并嘧啶化合物的NH由保护基（例如三甲基硅烷基乙氧基甲基（SEM）或四氢吡喃基（THP）等的基团）可任选地受保护，并且在以上方案中，在适当的步骤，在标准脱保护条件（例如THF中的乙酸或甲醇中的三氟乙酸或用二氯甲烷等中的氟化物阴离子（例如四丁基氟化铵（TBAF）））下，在室温下，可以将保护基去除，以提供具有化学式(I)的化合物。

方法(j)：

在方法(h)的一个更加通用的实例中，可以使用带有羟基保护的衍生物38的E²前体替代具有化学式36的化合物，以提供具有化学式39的化合物。类似于方法(h)，具有化学式39的化合物可以被转化为具有化学式(I)的化合物（其中E²=-P-CH=C(R^b)(EWG)）以及具有化学式(I)的化合物（其中E²是如上定义的具有化学式(a)和化学式(b)的一个基团）。

使用E²的制剂作为一个实例，当前体至E²是Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c（其中Z’和EWG’是如上定义的）时，具有化学式(I)的化合物的合成是如以下方法(e)和(f)中示例和描述的。

方法(k)

在如方案B中描述的多种亲核性芳香取代条件、或铜催化的、或钯催化的条件（包括苏楚基条件）下，将具有化学式29的化合物与带有硝基29的具有化学式43的E²前体进行偶联，以提供具有化学式44的化合物（其中Ar³、R¹、R²、R⁹-R¹⁰以及L¹是如上定义的）。通过用一种还原剂（例如锌）在一种适合的溶剂（例如乙酸等）中进行处理，或用催化性钯碳在氢气氛下于一种适合的溶剂（例如甲醇、乙醇等）中进行处理可以完成化合物44的硝基取代基的还原，以提供一种具有化学式45的化合物。在标准酰胺偶联条件（例如碳二咪唑（CDI）等或其酸衍生物）下，将具有化学式45的化合物与具有化学式R^bCH₂CO₂H的化合物（例如2-氰基乙酸或2-三氟甲基乙酸）进行偶联，提供具有化学式46的化合物。随后，于一种有机溶剂（例如乙醇等）中，在碱（例如哌啶等）存在下，在从0℃至回流的温度范围下，将具有化学式46的化合物与具有化学式R^cCHO（其中R^c是如上定义的）的醛（例如，叔丁醛或环丙醛）进行缩合，以提供具有化学式(I)的化合物。本领域普通技术人员将认识到，EWG’部分可以贯穿该合成方案,在多个点被组装,并且按需要,可以采用标准保护基（PG）策略。

可替代地，在如方案B中描述的多种偶联条件中的任一种下，将具有化学式29的化合物与包含一个受保护的胺（适合的氮保护基（PG）包括叔丁氧羰基（BOC）、苄氧羰基（carbobenzyloxy）（Cbz）、或2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基（SEM））的、具有化学式47的E²前体化合物进行偶联，提供具有化学式48的化合物。在标准条件下，例如对于BOC在乙酸乙酯中的HCl或在二氯甲烷中的三氟乙酸中，在0℃至室温下，以及对于CBZ在乙醇中的催化加氢下，去除氨基保护基团，提供具有化学式45的化合物，这可以在如上所述的、具有化学式(I)的化合物上进行。

方法(l)

在方法(k)的一个更加通用的实例中，在如方案B中描述的苏楚基条件下，将具有化学式29的化合物与具有化学式49的E²前体化合物进行交叉偶联，提供具有化学式50的化合物（其中Ar³、R¹、R²、R⁹–R¹⁰以及Z是如上定义的）。类似于方法(k)，具有化学式50的化合物可以被转化为具有化学式(I)的化合物，其中E²是Z’-(EWG’)-C(R^b)=CHR^c并且R^b、R^c以及EWG’是如上定义的。

可替代地，带有可以使用带有受保护的胺衍生物的、具有化学式53的E²前体化合物（该化合物包含一个受保护的胺（适合的氮保护基（PG）包括叔丁氧羰基（BOC）、苄氧羰基（carbobenzyloxy）（Cbz）、或2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基（SEM）））替代具有化学式49的化合物，提供具有化学式54的化合物（其中Ar³、R¹、R²、R⁹–R¹⁰以及Z是如上定义的）。如前所述的，去除具有化学式54的化合物的氨基保护基团，提供一种具有化学式51的化合物，这可以在如上所述的、具有化学式(I)的化合物上进行。

如以下方案B中描述的，可以制备具有化学式(I)的化合物（其中Ar²、R¹、R³、R⁷、R⁸以及E¹是如上定义的）。

方案C

具有化学式(I)的化合物（其中Ar²、R¹是H，R⁷、R⁸以及E¹是如上定义的）的合成概述于方案C中。具有化学式55的化合物的7位上的氮可以由适合的基团（例如甲苯磺酰（Ts）、2,4-二硝基苯磺酰基（Ns）、三甲基硅烷基乙氧基甲基（SEM）等）保护。在如方案A中描述的苏楚基偶联反应条件下，进行可商购的7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-硼酸频哪醇酯的偶联，提供具有化学式57的化合物。还可以在标准微波条件下进行该苏楚基偶联反应。具有化学式56，包括具有化学式55的硼酸和硼酸酯的化合物是可商购的，亦或可以通过本领域中熟知的方法容易地制备。在标准条件下（包括甲醇中的甲醇钠或水性氢氧化锂，在从室温至回流的温度范围内），去除化合物57的甲苯磺酰基保护基，生成具有化学式(I)的化合物。

本领域的普通技术人员应认识到，前体到基团E²可以在以上方案C中示例的合成程序中的任何步骤处被取代，并且基于转化的可行性，在合成过程中的交替阶段被转化为如上定义的基团E¹。一些此类实例如下文所述：

当E¹是-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)或具有化学式(c)和(d)的一个基团时，具有化学式(I)的化合物的合成是如以下方法(m)-(n)中示例和描述的。

方法(m)：

如在方案B中描述的苏楚基条件下，将具有化学式58的化合物（具有一种适合的氮保护基（PG），例如像在方案C中描述的甲苯磺酰基）与如方法(a)中描述的、带有带有一种适合的醛等效物（AE）的具有化学式59的E¹前体进行偶联，提供具有化学式60的化合物（其中Ar²、R^b、R^c、R⁷–R⁸、P以及Q是如上定义的）。取决于如前面描述的AE的形式，通过任何编号的方法，可以实现化学式60中的AE转化为醛61。在标准缩合反应条件下，例如使用一种碱（例如哌啶等），在乙酸等存在或不存在下，在溶剂（例如乙醇等）中，在从室温至回流的温度范围内，进行化合物61中的醛基与具有化学式R^bCH₂EWG的化合物（其中R^b和EWG是如上定义的）的缩合；随后在适当的条件下，包括甲醇中的甲醇钠或水性氢氧化锂（用于甲苯磺酰基）或THF中的乙酸（用于THP）或甲醇中的三氟乙酸（用于Boc）或用氟化物阴离子（用于SEM）（例如二氯甲烷等中的四丁基氟化铵（TBAF）），在从室温至回流的温度范围内，去除化合物57的保护基，然后提供具有化学式(I)的化合物。具有化学式R^bCH₂EWG的化合物是可商购的，亦或它们可以通过本领域中熟知的方法制备。例如，2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺以及2-三氟甲基-N,N-二甲基乙酰胺是可商购的。

方法(n)：

在方法(m)的一个更加通用的实例中，带有可以使用带有羟基保护的衍生物62的E¹前体替代具有化学式59的化合物，以提供具有化学式63的化合物。类似于方法(h)，具有化学式63的化合物可以被转化为具有化学式(I)的化合物（其中E¹=-P-Q-CH=C(R^b)(EWG)）以及具有化学式(I)的化合物（其中E¹是如上定义的具有化学式(c)和化学式(d)的一个基团）。

方法(o)：

如在方案B中描述的苏楚基条件下，将具有化学式58的化合物（带有带有一种适合的氮保护基（PG），例如像在方案C中描述的甲苯磺酰基）与带有硝基的、具有化学式68的E¹前体进行偶联，提供具有化学式69的化合物（其中Ar²、R⁷–R⁸、以及Z是如上定义的）。通过用一种还原剂（例如锌粉等）在一种适合的溶剂（例如乙酸等）中进行处理，或用催化性钯碳在氢气氛下于一种适合的溶剂（例如甲醇、乙醇等）中进行处理可以完成化合物69的硝基取代基的还原，以提供一种具有化学式70的化合物。在标准酰胺偶联条件（例如碳二咪唑（CDI）等或其酸衍生物）下，将具有化学式70的化合物与具有化学式R^bCH₂CO₂H的化合物（例如2-氰基乙酸或2-三氟甲基乙酸）进行反应，提供具有化学式71的化合物。在适当的条件下，包括甲醇中的甲醇钠或水性氢氧化锂（用于甲苯磺酰基）或THF中的乙酸（用于THP）或甲醇中的三氟乙酸（用于Boc）或用氟化物阴离子（用于SEM）（例如二氯甲烷等中的四丁基氟化铵（TBAF）），在从室温至回流的温度范围内，去除化合物71的甲苯磺酰基保护基，生成具有化学式72的化合物。

随后，在一种有机溶剂（例如乙醇等）中，在碱（例如哌啶等）存在下，在从0℃至回流的温度范围下，将具有化学式72的化合物与具有化学式R^cCHO（其中R^c是如上定义的）的醛（例如，叔丁醛或环丙醛）进行缩合，提供具有化学式(I)的化合物。本领域普通技术人员将认识到，EWG’部分可以贯穿该合成方案,在多个点被组装,并且按需要,可以采用标准保护基（PG）策略。

方法P：

如在方案B中描述的苏楚基条件下，将具有化学式58的化合物（带有一种适合的氮保护基（PG），例如像在方案C中描述的甲苯磺酰基）与具有化学式73的E¹前体（其中A’是杂环氨基，带有不同的氮保护基PG’，例如碳酸叔丁酯（boc））进行偶联，提供具有化学式74的化合物（其中Ar²、R⁷–R⁸、以及Z是如上定义的）。在二氯甲烷中，在0℃至回流下，通过用三氟乙酸等进行处理来完成化合物74的氮保护基（如Boc）的去除，生成具有化学式75的化合物。在标准酰胺偶联条件（例如碳二咪唑（CDI）等或其酸衍生物）下，将具有化学式75的化合物与具有化学式R^bCH₂CO₂H的化合物（例如2-氰基乙酸或2-三氟甲基乙酸）进行偶联，提供具有化学式76的化合物。在适当的条件下，包括甲醇中的甲醇钠或水性氢氧化锂（用于甲苯磺酰基）或用氟化物阴离子（用于SEM）（例如二氯甲烷等中的四丁基氟化铵（TBAF）），在从室温至回流的温度范围内，去除化合物76的氮保护基（PG），例如甲苯磺酰基保护基，生成具有化学式77的化合物。随后，在一种有机溶剂（例如乙醇等）中，在碱（例如哌啶等）存在下，在从0℃至回流的温度范围下，将具有化学式77的化合物与具有化学式R^cCHO（其中R^c是如上定义的）的醛（例如，叔丁醛或环丙醛）进行缩合，提供具有化学式(I)的化合物。本领域普通技术人员将认识到，EWG’部分可以贯穿该合成方案,在多个点被组装,并且按需要,可以采用标准保护基（PG）策略。

应用

具有化学式(I)的化合物是酪氨酸激酶抑制剂，特别是Jak3，并且因此在自身免疫疾病的治疗中是有用的，这些疾病例如，炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯提耳氏病、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯丘氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、家族性植物神经功能不全、子宫内膜组织异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、或外阴痛。优选地，该病是类风湿性关节炎。优选地，该自身免疫性疾病是狼疮。

本披露的这些化合物还在异种免疫性病症或疾病（例如，移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、或特异性皮炎）的治疗中是有用的。

本披露的这些化合物还用于炎性疾病，例如，哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎 心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎（pneumonitis）、肺炎（pneumonia）、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、或外阴炎的治疗。本披露的这些化合物还在皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮以及皮肤、关节、或其他组织或器官中的瘢痕性银屑病损害（scarring psoriatic lesion）的治疗中是有用的。

测试

本披露的这些化合物的激酶抑制活性可以使用下文生物学实例1-4中描述的体外或体内测定进行测试。

给予以及药物组合物

一般而言，本披露的这些化合物将以治疗有效量、通过用于类似应用的药剂的任何接受的给予模式进行给予。具有化学式 (I) 的化合物的治疗有效量范围可以从约0.01至约500 mg每kg患者体重每天，这可以单剂量或多剂量地给予。优选地，剂量水平应是约0.1至约250 mg/kg每天；更优选地约0.5至约100mg/kg每天。适合的剂量水平可以是约0.01至约250mg/kg每天，约0.05至约100mg/kg每天，或约0.1至约50mg/kg每天。在这个范围内，该剂量可以是约0.05至约0.5，约0.5至约5或约5至约50mg/kg每天。对于口服给予，这些组合物优选地以片剂的形式提供，这些片剂包含约1.0至约1000毫克的该活性成分，优选地约1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、以及1000毫克的该活性成分。本披露化合物，即活性成分的实际量，将取决于多种因素，例如待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所利用的化合物的效价、给予的途径和形式，以及其他因素。

一般而言，本披露的化合物应作为药物组合物通过以下途径中的任一种进行给予：口服给予、全身性（例如，经皮地、鼻内的、或通过栓剂）给予、或肠胃外地（例如，肌内、静脉内或皮下）给予。优选的给予方式是使用常规的每日给药方案口服，该方案可以根据痛苦程度进行调整。组合物可以采取以下形式：片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、持续释放的配制品、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶、或任何其他适当的组合物。

配制品的选择取决于多种因素，如药物给予的模式（例如，对于口服给予，处于片剂、丸剂或或胶囊剂形式的配制品是优选的）以及药品的生物可用性。最近，基于生物可用性可以随着表面积的增大（即，减小的颗粒大小）而增加的原理，已经开发了多种药用配制品，尤其是针对示出差的生物可用性的药物。例如，美国专利号4,107,288描述了一种具有从10至1,000nm的颗粒尺寸的药用配制品，其中活性材料被支撑在大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了一种药用配制品的生产，其中在表面改性剂的存在下，药品被粉碎为纳米颗粒（400nm的平均颗粒大小），并且然后分散在一种液体介质中以给出一种展示了非常高的生物可用性的药用配制品。

一般而言，这些组合物包括，具有化学式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。可接受的赋形剂是无毒的、辅助给予的，并且不会不利地影响具有化学式(I)的化合物的治疗益处。这样的赋形剂可以是对于本领域的普通技术人员而言总体上可用的任何固体、液体、半固体或，在气溶胶组合物的情况下，气态的赋形剂。

固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米（rice）、面粉、白尘粉、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及不同的油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、等。优选的液体载体，特别是用于可注射的溶液，包括水、盐水、水性右旋糖、以及二醇类。

可以使用压缩气体将本披露的化合物分散为一种气溶胶形式。适用于这个目的的惰性气体是氮、二氧化碳、等。

其他适合的药物赋形剂以及它们的配制品描述于Remington'sPharmaceutical Sciences（《雷明顿氏药物科学》），E.W.Martin（马丁）编辑，（Mack Publishing Company（马克出版公司），第20版，2000）。

一种配制品中的化合物的水平可以在本领域的普通技术人员采用的全部范围之内变化。典型地，该配制品将包含，在重量百分数（wt%）基础上，基于全部配制品的从约0.01-99.99wt%的具有化学式(I)的化合物，其中余量为一种或多种适合的药物赋形剂。优选地，该化合物存在为约1-80wt%的水平。

在本披露的化合物或其他药物对其可能具有效用的疾病或病症的治疗中，本披露的这些化合物可以与一种或多种其他药物组合使用，其中在一起的药物的组合是更安全的或比单独的任何药物更有效。因此，可以通过一种途径并且以通常使用的量，与本披露的化合物同时地或顺序地给予这样一种或多种其他药物。当本披露的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选是包含此类其他药物以及本披露化合物的、处于单位剂量形式的药物组合物。然而，联合治疗还可以包括其中本披露的化合物与一种或多种其他药物在不同的交错时间表下给予的治疗。还考虑了当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本披露的化合物与他活性成分能以比各自单独使用时更低的剂量使用。

因此，本披露的药物组合物还包括：除了本披露的化合物，还包含一种或多种其他活性成分的那些。

上述组合包括本披露的一种化合物不仅与一种其他活性化合物，而且还与两种或更多种活性化合物的组合。同样，本披露的化合物可以与在本披露的化合物对其有用的疾病或病症的预防、治疗、控制、改善、或减少风险中使用的其他药物组合使用。因此，可以通过一种途径并且以通常使用的量，与本披露的化合物同时地或顺序地给予此类其他药物。当本披露的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选是除了本披露的化合物，还包含此类其他药物的药物组合物。因此，本披露的药物组合物还包括：除了本披露的化合物，还包含一种或多种其他活性成分的那些。本披露化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且将取决于每种成分的有效剂量。一般地，将使用各自的有效剂量。

在受试者经受自身免疫性疾病、炎性疾病、或过敏症折磨或处于经受这些疾病折磨的风险中的情况下，具有化学式(I)的化合物可以与以下一种或多种治疗剂以任意组合使用：免疫抑制剂（例如，他克莫司、环胞素、雷帕霉素（rapamicin）、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯、或FTY720），糖皮质激素（例如，泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛甾酮），非甾体抗炎药（例如，水杨酸酯、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类、或硫酰替苯胺），环氧合酶-2-特异性抑制剂（Cox-2-specific inhibitor）（例如，伐地考昔、塞来考昔、或罗非考昔），来氟米特、硫葡萄糖金、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟氯喹、米诺环素、TNF-α结合蛋白（例如，英利昔单抗、依那西普、或阿达木单抗），阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱、或抗胆碱能药。

在受试者经受B细胞增殖性失调（例如，浆细胞性骨髓瘤）折磨或处于经受此折磨的风险中的情况下，可以用具有化学式(I)的化合物与一种或多种其他抗癌剂以任意组合对该受试者进行治疗。在一些实施例中，这些抗癌剂的一种或多种是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不局限于以下任一种：gossyphol、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸（ATRA），苔藓抑素、肿瘤坏死因子-相关的凋亡-诱导配体（TRAIL），5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式维甲酸、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼（Gleevec^TM），格尔德霉素、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-AAG），黄酮吡多、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412、或PD184352、Taxol^TM（也称作“紫杉醇”，是一种公认的抗癌药，通过增强和稳定微管形成起作用）、以及Taxol^TM的类似物，如Taxotere^TM。由于稳定的微管，具有作为一种共同结构特征的基本的紫杉烷骨架的化合物也已经示出具有将细胞停滞在G2-M期的能力，并且对与在此描述的这些化合物组合来治疗癌症可能是有用的。

用于与具有化学式(I)的化合物组合使用的抗癌剂的另外的实例包括丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素（wortmannin）、或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体（例如，美罗华）。

可以与具有化学式(I)的化合物组合采用的其他抗癌剂包括阿霉素（Adriamycin），更生霉素，博来霉素，长春碱，顺铂，阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星（doxorubicin）；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维a胺；氮尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II（包括重组体白细胞介素II，或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙立德；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥（mechlorethamine hydrochloride）；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。

可以与具有化学式(I)的化合物组合采用的其他抗癌剂包括：20-epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯（acylfulvene）；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素（aphidicolin glycinate）；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰基星孢素；β内酰胺衍生物；β-alethine；βclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁胱亚磺酰亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂（ICOS）；澳粟精胺；天蚕素B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；柯林斯霉菌素A；柯林斯霉菌素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；司可林A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞嘧啶核苷；9-二氧杂霉菌素（dioxamycin）；联苯螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；eflomithine（二氟甲基乌氨酸）；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维a胺；非格司亭；fmasteride；黄酮吡多；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白（heregulin）；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；异高软海绵B；伊他司琼；jasplakinolide；海蛞蝓提取物（kahalalide F）；三乙酸层状素N；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；替沙林镥；lysofylline；裂解肽；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白（maspin）；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；促分裂原毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+myobacterium细胞壁sk；莫哌达醇；多重抗药性基因的抑制剂；基于多瘤抑制基因1的疗法（multiple tumor suppressor1-based therapy）；芥菜抗癌剂；mycaperoxide B；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯酰胺类；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血链球菌素；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A-的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻的；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化的血红蛋白polyoxyethylerie共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转化酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化的瑞替普汀；铼Re186依替膦酸盐；根霉素；核糖核酸酶；R.sub.11维甲酸；罗谷亚胺；罗希吐碱（rohitukine）；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衍生自衰老的1（senescence derived1）；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；sizofuran；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长介素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；间充质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉灭；苦马豆素；合成的葡糖胺多糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物（tetrachlorodecaoxide）；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二茂基二氯化钛；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C（zilascorb）；以及净司他丁斯酯。

可以与具有化学式(I)的化合物组合采用的仍其他抗癌剂包括：烷化剂，抗代谢物，天然产物，或激素，例如，氮芥（例如，双氯乙基甲胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，等），磺酸烷基酯（例如，白消安），亚硝基脲（例如，卡莫司汀，洛莫司汀，等），或三氮烯（氨烯咪胺，等）。抗代谢物的实例包括但不局限于，叶酸类似物（例如，甲氨蝶呤），或嘧啶类似物（例如，阿糖胞苷），嘌呤类似物（例如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁）。

在与具有化学式(I)的化合物的组合中有用的天然产物的实例包括但不局限于，长春花碱（例如，长春灭瘟碱，新长春碱），表鬼臼毒素（例如，依托泊苷），抗生素（例如，柔红霉素，阿霉素，博来霉素），酶（例如，L-门冬酰胺酶），或生物学反应修饰剂（例如，干扰素α）。

可以与具有化学式(I)的化合物组合采用的烷化剂的实例包括但不局限于，氮芥（例如，双氯乙基甲胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑，等），亚乙基亚胺以及甲基三聚氰胺（例如，六甲蜜胺，噻替派），磺酸烷基酯（例如，白消安），亚硝基脲（例如，卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，链佐星，等），或三氮烯（氨烯咪胺，等）。抗代谢物的实例包括但不局限于，叶酸类似物（例如，甲氨蝶呤），或嘧啶类似物（例如，氟尿嘧啶，氮尿苷，阿糖胞苷），嘌呤类似物（例如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁）。

在与具有化学式(I)的化合物的组合中有用的激素与拮抗剂的实例包括但不局限于，肾上腺皮质类固醇（例如，泼尼松），孕激素类（例如，己酸羟孕酮，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮），雌激素（例如，二乙基己烯雌酚，炔雌醇），抗雌激素（例如，它莫西芬），雄激素（例如，丙酸睾酮，氟甲睾酮），抗雄激素（例如，氟他胺），促性腺激素释放激素类似物（例如，亮丙立德）。可以在用于治疗或预防癌症的、在此描述的方法和组合物中使用的其他药剂包括铂配位络合物（例如，顺铂，carboblatin），蒽二酮（例如，米托蒽醌），取代的脲（例如，羟基脲），甲基肼衍生物（例如，丙卡巴肼），肾上腺皮质抑制剂（例如，米托坦，氨鲁米特）。

由于稳定的微管通过将细胞停滞在G2-M期发挥作用并且可以与不可逆的Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的实例包括且不局限于以下市场上销售的药物以及研发中的药物：厄布洛唑（也称作R-55104），多拉司他汀10（也称作DLS-10和NSC-376128），羟乙磺米伏布林（也称作CI-980），长春新碱，NSC-639829，圆皮海绵内酯（也称作NVP-XX-A-296），ABT-751（雅培公司，也称作E-7010），Altorhyrtins（如Altorhyrtin A和AltorhyrtinC），海绵素（如海绵素1，海绵素2，海绵素3，海绵素4，海绵素5，海绵素6，海绵素7，海绵素8，和海绵素9），盐酸西马多丁（也称作LU-103793和NSC-D-669356），埃坡霉素（如埃坡霉素A，埃坡霉素B，埃坡霉素C（也称作脱氧埃坡霉素A或dEpoA），埃坡霉素D（也被称为KOS-862，dEpoB，和脱氧埃坡霉素B），埃坡霉素E，埃坡霉素F，埃坡霉素BN-氧化物，埃坡霉素A N-氧化物，16-氮杂-埃坡霉素B，21-氨基埃坡霉素B（也称作BMS-310705），21-羟基埃坡霉素D（也称作脱氧埃坡霉素F和dEpoF），26-氟代埃坡霉素），Auristatin PE（也称作NSC-654663），Soblidotin（也称作TZT-1027），LS-4559-P（法玛西亚公司（Pharmacia），也称作LS-4577），LS-4578（法玛西亚公司，也称作LS-477-P），LS-4477（法玛西亚公司），LS-4559（法玛西亚公司），RPR-112378（安内特公司（Aventis）），硫酸长春新碱，DZ-3358（第一公司（Daiichi）），FR-182877（藤泽公司（Fujisawa），也称作WS-9885B），GS-164（武田公司（Takeda）），GS-198（武田公司），KAR-2（匈牙利科学研究院（Hungarian Academy of Sciences）），BSF-223651（巴斯夫公司,也称作ILX-651和LU-223651），SAH-49960（礼来公司（Lilly）/诺华公司（Novartis）），SDZ-268970（礼来公司/诺华公司），AM-97（Armad公司/协和发酵公司（Kyowa Hakko）），AM-132（Armad公司），AM-138（Armad公司/协和发酵公司），IDN-5005（英第爱纳公司（Indena）），Cryptophycin52（也称作LY-355703），AC-7739（味之素公司（Ajinomoto），也称作AVE-8063A和CS-39.HCl），AC-7700（味之素公司，也称作AVE-8062，AVE-8062A，CS-39-L-Ser.HCl，和RPR-258062A），Vitilevuamide，Tubulysin A，Canadensol，矢车菊黄素（也称作NSC-106969），T-138067（杜拉瑞克公司（Tularik），也称作T-67，TL-138067和TI-138067），COBRA-1（帕克休斯研究所（Parker HughesInstitute），也称作DDE-261和WHI-261），H10（美国堪萨斯州立大学（Kansas State University）），H16（美国堪萨斯州立大学），Oncocidin A1（也称作BTO-956和DIME），DDE-313（帕克休斯研究所），Fijianolide B.Laulimalide，SPA-2（帕克休斯研究所），SPA-1（帕克休斯研究所，也称作SPIKET-P），3-IAABU（细胞骨架公司（Cytoskeleton）/西奈山医学院（Mt.Sinai School of Medicine），也称作MF-569），那可丁（也称作NSC-5366），Nascapine，D-24851（德国爱斯达制药公司（Asta Medica）），A-105972（雅培公司（Abbott）），哈米特林，3-BAABU（细胞骨架公司/西奈山医学院，也称作MF-191），TMPN（美国亚利桑那州立大学（Arizona StateUniversity）），二茂基乙酰丙酮化钒，T-138026（杜拉瑞克公司），Monsatrol，Inanocine（也称作NSC-698666），3-1AABE（细胞骨架公司/西奈山医学院），A-204197（雅培公司），T-607（杜拉瑞克公司，也称作T-900607），RPR-115781（安内特公司），Eleutherobins（例如Desmethyleleutherobin，Desaetyleleutherobin，Isoeleutherobin A，和Z-Eleutherobin），Caribaeoside，Caribaeolin，软海绵素B，D-64131（德国爱斯达制药公司），D-68144（德国爱斯达制药公司），Diazonamide A，A-293620（雅培公司），NPI-2350（海神公司（Nereus）），箭根酮内酯A，TUB-245（安内特公司），A-259754（雅培公司），Diozostatin,（-)-Phenylahistin（也称作NSCL-96F037），D-68838（德国爱斯达制药公司），D-68836（德国爱斯达制药公司），Myoseverin B，D-43411（Zentaris公司，也称作D-81862），A-289099（雅培公司），A-318315（雅培公司），HTI-286（也称作SPA-110，三氟醋酸盐)（惠氏公司（Wyeth）），D-82317（Zentaris公司），D-82318（Zentaris公司），SC-12983（NCI），Resverastatin磷酸钠，BPR-OY-007（美国国家卫生研究院（National HealthResearch Institutes）），和SSR-250411（赛诺菲公司（Sanofi））。

在受试者经受血栓栓塞性失调（例如，中风）折磨或处于经受此折磨的风险中的情况下，可以用具有化学式(I)的化合物与一种或多种其他抗血栓栓塞剂以任意组合对该受试者进行治疗。抗血栓栓塞剂的实例包括但不局限于以下任一种：血栓溶解剂（例如，阿替普酶阿尼普酶，链激酶，尿激酶，或组织纤溶酶原激活剂），肝素，亭扎肝素，华法林，达比加群（例如，达比加群酯），Xa因子抑制剂（例如，磺达肝癸钠，draparinux，利伐沙班，DX-9065a，奥米沙班，LY517717，或YM150），噻氯匹定，氯吡格雷，CS-747（普拉格雷，LY640315），希美加群，或BIBR1048。

实例

给出具有化学式(I)的化合物以及中间体（参照）的以下制备，以使得本领域的普通技术人员能够更清楚地理解和实践本披露。

它们不应被认为是限制本披露的范围，而仅是作为其示例和代表。在以下化合物中，线

表示这些化合物被分离为(E)和(Z)同分异构体的不明确混合物。

参照A

2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成

步骤1

在一个500ml三颈圆底烧瓶中，将3,5-二溴代吡嗪-2-胺（25.0g，0.0988摩尔）吸收于乙腈（250ml）中。将该反应混合物冷却至0℃，并且在氮气氛围下添加三乙胺（50.0g，0.4941摩尔）、铜(l)碘化物（2.26g，0.0119摩尔）以及Pd(PPh₃)₄（5.7g，0.0049摩尔）。在0℃下将该反应混合物搅拌10min，随后在相同温度下经15min缓慢添加三甲基硅基乙炔（10.7g，0.1089摩尔）。在该添加完成之后，将该反应混合物加温至室温并且搅拌90min。在TLC上，使用己烷:乙酸乙酯（5:5)作为流动相来监测该反应的完成。在该反应完成之后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并且通过高流量进行过滤。收集滤液并用水洗涤。将各层分离并且用乙酸乙酯反萃取水层。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物经受柱纯化。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在己烷中7%-10%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到20.0g的5-溴代-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺。

步骤2

在一个250ml三颈圆底烧瓶中，将叔丁醇钾（4.2g，0.037摩尔）吸收于THF（50ml）中。在室温在氮气氛围下经20min向此中滴加在THF（50ml）中的5-溴代-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺（10.0g，0.037摩尔），并且在相同温度下将该反应混合物搅拌30min并且在65℃下搅拌60min。在TLC上，使用己烷:乙酸乙酯（8:2）作为流动相来监测该反应的完成。在该反应完成之后，将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，将其通过高流量进行过滤。收集滤液并用水洗涤。将这些层分离并且用乙酸乙酯反萃取该水层。将该合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物经受柱纯化。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在己烷中15%-20%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到4.3g的2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪。

参照B

4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛的合成

步骤1

在一个500ml三颈圆底烧瓶中，将2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪（5.0g，0.0252摩尔）吸收于CH₂Cl₂（150ml）中。将该反应混合物冷却至0℃并且在相同温度在氮气氛围下滴加氯化二乙基铝（1M在己烷中的溶液）（9.11g，0.0756摩尔）。在0℃下将该反应混合物搅拌30min，随后在相同温度下经15min缓慢添加特戊酰氯（29.45g，0.2444摩尔）。在该添加完成之后，将该反应混合物加温至室温并且然后加温至40℃，并搅拌16hr。在TLC上，使用己烷:乙酸乙酯（5:5）作为流动相来监测该反应的完成。在该反应完成之后，在10℃下将该反应混合物在搅拌下倒入饱和NaHCO₃溶液中，用CH₂Cl₂稀释并通过高流量进行过滤。收集滤液并用盐水溶液洗涤。将多个层分离并且用CH₂Cl₂来萃取该水层。将该合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物经受柱纯化。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在己烷中10%-25%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到5.3g的1-(2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮。

步骤2

在一个100ml三颈圆底烧瓶中，将氢化钠（60%在石蜡中)（0.744g，0.0186摩尔）吸收于DMF（10.0ml）中。在0℃下在氮气氛围下经15min向此中缓慢添加在DMF（15ml）中的1-(2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（5.0g，0.1773摩尔）。在添加完成之后，在相同温度下将该反应混合物搅拌10min，随后在0℃下滴加SEM氯化物（3.1g，0.0186摩尔）。在添加完成之后，将该反应混合物加温至室温并且搅拌30min。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取该水层。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物经受柱纯化。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在己烷中10%-15%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到7.0g的1-(2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮。

步骤3

在一个35ml的密封管中，将1-(2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（2.0g，0.0048摩尔）和(4-氨基苯基)甲醇（0.78g，0.0063摩尔）吸收于甲苯（20.0ml）中。在室温下将该反应混合物用氩吹扫15min，随后添加Cs₂CO₃（4.7g，0.0144摩尔）并进一步用氩吹扫30min。向反应混合物中添加BINAP（0.06g，0.0001摩尔）和Pd(OAc)₂（0.021g，0.0001摩尔）并加热至110℃持续4hr。在该反应完成之后，将该反应混合物通过硅藻土床进行过滤并用乙酸乙酯洗涤。收集滤液并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物经受柱纯化。将该反应重复两次并且将来自每次反应的粗产物混合并且然后使用柱纯化来纯化（通过用在己烷中25%-30%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到4.7g的1-(2-(4-(羟甲基)苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮。

步骤4

在一个100ml的三颈圆底烧瓶中，将1-(2-(4-(羟甲基)苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（2.3g，0.0051摩尔）吸收于CH₂Cl₂（25ml）中。将该反应混合物冷却至5℃并且在相同温度在氮气氛围下添加PCC（4.84g，0.0225摩尔）。将该反应混合物加温至室温并且然后搅拌2hr。在该反应完成之后，在10℃下将该反应混合物在搅拌下倒入饱和NaHCO₃溶液（50ml）中，并且用CH₂Cl₂萃取该水层。将该合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中15%-20%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到1.7g的4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛。

实例1

2-氰基-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺的合成

步骤1

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.25g，0.0005摩尔）和2-氰乙酰胺（0.094g，0.0011摩尔）吸收于乙醇（20ml）中。在室温下向该反应混合物中滴加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（1.0ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流2hr。在该反应完成之后，蒸馏出该乙醇并向残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取该水层，合并该有机层，将其用Na₂SO₄干燥并浓缩，以获得粗产物。通过用正戊烷研磨对该粗化合物进行纯化，将戊烷层轻轻倒出并且将固体在真空下干燥以得到0.25g的2-氰基-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺。

步骤2

在一个25ml的一颈圆底烧瓶中，将2-氰基-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺（0.1g，0.0002摩尔）吸收于CH₂Cl₂（10ml）中。在0℃下向本反应混合物中滴加TFA（2.0ml）。在该添加完成之后，将该反应混合物加温至室温并且然后搅拌16hr。在该反应完成之后，蒸馏出CH₂Cl₂并在5℃下使用饱和NaHCO₃溶液将pH调整至8至9。将该反应混合物搅拌15min，过滤固体，用正戊烷洗涤并干燥。于25ml RBF中，将干燥的固体吸收于乙醇和NaOAc中。在室温下添加3H₂O（0.27g，0.002摩尔）。在室温下将反应混合物搅拌20hr，用乙酸乙酯进行稀释并且在真空下将其蒸馏出来。向生成的残余物固体中添加水，将该混合物搅拌15min、过滤、用水洗涤并添加正戊烷。将该产物进行过滤并在真空下干燥以得到20mg的2-氰基-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺。

实例2

2-氰基-N-甲基-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺的合成

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.25g，0.0005摩尔）和2-氰基-N-甲基乙酰胺（0.22g，0.0022摩尔）吸收于乙醇（20ml）中。在室温下向本反应混合物中滴加哌啶乙酸酯（1.0ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流2hr。在该反应完成之后，在真空下蒸馏出该乙醇并向该残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取该水层。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物。通过用正戊烷研磨对该粗化合物进行纯化，将该戊烷层轻轻倒出并且将固体在真空下干燥以得到0.255g的2-氰基-N-甲基-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺，将其转化为如在以上的实例1步骤2中所述的标题化合物。

实例3

2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈的合成

步骤1

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.13g，0.00029摩尔）和3-(氮杂环丁基-1-基)-3-氧代丙腈（0.107g，0.00086摩尔）吸收于乙醇（20ml）中。在室温下向本反应混合物中滴加哌啶乙酸酯（0.05ml）。在该添加完成之后，将该反应混合物回流2hr。在该反应完成之后，在真空下蒸馏出该乙醇并向该残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取该水层，并且将该合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物。通过用正戊烷研磨对该粗化合物进行纯化，将戊烷层轻轻倒出并且将固体在真空下干燥以得到0.14g的2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈，将其转化为如在以上的实例1步骤2中所述的标题化合物。

实例4

2-(吗啉-4-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈的

合成

步骤1

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.25g，0.00055摩尔）和3-吗啉代-3-氧代丙腈（0.34g，0.0022摩尔）吸收于乙醇（20ml）中。在室温下向本反应混合物中滴加哌啶乙酸酯（1.0ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流4hr。在该反应完成之后，在真空下蒸馏出乙醇并向该残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取该水层，并且将该合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在己烷中的40%-50%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.18g的2-(吗啉-4-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈，使用如在以上的实例1、步骤2中所述的方法将其转化为标题化合物。

实例5

2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈的合成

在一个35ml的反应小瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.200g，0.0004摩尔）和3-(4-甲基哌嗪-3-氧代丙腈（0.211g，0.0013摩尔）吸收于乙醇（10ml）中。在室温下向此中添加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（3ml，0.0099摩尔）并且将该反应混合物加热至80℃持续16hr。在该反应完成之后，在减压下从该反应混合物中将乙醇蒸发并且然后用EtOAc（20ml）稀释。将该有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且进行蒸发以获得产物，将该产物经受柱纯化。使用60-120筛目尺寸的中性硅使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在CH₂Cl₂中的2%MeOH对该化合物进行洗脱）以得到0.25g的2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈。

步骤2

在一个35ml的小瓶中，将2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈（0.100g，0.0001摩尔）吸收于CH₂Cl₂（8ml）中并且在N₂氛围下将其冷却至0℃。在0℃下滴加TFA（2ml，0.0238摩尔）并且在室温下将其搅拌16h。在该反应完成之后，在减压下从该反应混合物中将该溶剂蒸发并且滴加饱和NaHCO₃溶液以使PH变为碱性。将沉淀出的固体进行过滤并且用水和戊烷进行洗涤。将该固体（0.050g）吸收于乙醇（20ml）中，向该反应混合物中添加NaOAc.3H₂O（0.226g，0.0016摩尔）并在室温下搅拌32hr。在减压下从该反应混合物中将乙醇蒸发并且将获得的固体物质用水和戊烷进行洗涤。通过用戊烷研磨对该粗化合物进行纯化以得到0.017g的2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈。

实例6

5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成

步骤1

在一个35ml的反应小瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.200g，0.0004摩尔）和噻唑烷-2,4-二酮（0.155g，0.0105摩尔）吸收于乙醇（10ml）中。在室温下添加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（3ml）。将该反应混合物加热至80℃持续16hr。在该反应完成之后，在减压下将乙醇蒸发并用EtOAc稀释。用水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并进行蒸发以得到粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中10%-20%EtOAc对该化合物进行洗脱）以得到0.170g的5-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮。

步骤2

在一个35ml的小瓶中，将5-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮（0.100g，0.0001摩尔）吸收于8ml CH₂Cl₂中并在N₂氛围下冷却至0℃。在0℃下滴加TFA（2ml，0.0268摩尔）并且在室温下将该反应混合物搅拌16h。在该反应完成之后，在减压下从该反应混合物中将溶剂蒸发并且滴加饱和NaHCO₃溶液以使PH变为碱性。将沉淀出的该固体用水和戊烷洗涤并且将0.050g的该固体吸收于乙醇（20ml）中并且添加NaOAc.3H₂O（0.246g，0.0018摩尔）。将该反应混合物在室温下搅拌16hr。在减压条件下将乙醇蒸发，并且用水和戊烷洗涤该固体。通过用戊烷研磨该粗化合物以得到0.018g的标题化合物。

实例7

2-氰基-3-(2-氟代-4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺的合成

步骤1

在一个250ml的三颈圆底烧瓶中，在氮气氛围下将4-氨基-2-氟代苯甲酸甲酯（2.75g，0.0162摩尔）添加至无水THF（60ml）中并冷却至0℃-5℃。15分钟之后，滴加2.0M LAH在THF（24.3ml，0.0487摩尔）中的溶液并搅拌10min。允许该反应混合物加温至室温并在相同温度下搅拌1hr。在该反应完成之后，将该反应混合物冷却至5℃并用饱和NH₄Cl（25ml）淬灭并且用水（100ml）稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用水洗涤、用硫酸钠干燥、并进行蒸发以获得棕色固体（粗制的）产物，将该固体产物使用柱纯化来纯化（通过用在己烷中20%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到1.7g的（4-氨基-2-氟苯基）甲醇。

步骤2

向一个35ml的密封管中添加在二噁烷（10ml）中的1-(2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（1.00g，0.0024摩尔）、(4-氨基-2-氟苯基)甲醇（0.342g，0.0024摩尔）、Pd₂(dba)₃（0.666g，0.0007摩尔）、Davephos（0.19g，0.0004摩尔）并且用氩气吹扫10min。添加Cs₂CO₃（2.37g，0.0072摩尔）并且将该反应混合物在100℃下加热2hr。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液（30ml）中并用CH₂Cl₂萃取。用盐水溶液对该合并的有机物进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥，浓缩，以给出所希望的粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在氯仿中1%的甲醇对该化合物进行洗脱）以得到0.48g的1-(2-(3-氟代-4-(羟甲基)苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮。

步骤3

在一个25ml的一颈圆底烧瓶中，在0℃-5℃在氩气氛围下将戴斯-马丁氧化剂（1.29g，0.0030摩尔）添加至1-(2-(3-氟代-4-(羟甲基)苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（0.48g，0.0010摩尔）在CH₂Cl₂（10ml）中的溶液里并且允许该反应混合物加温至室温，随后在室温下将它搅拌2hr。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液中并用CH₂Cl₂萃取。用盐水溶液对该合并的有机物进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥，浓缩，以给出所希望的粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中15%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.28g（分两批次，0.15g+0.13g）的2-氟代-4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛。

步骤4

向一个25ml的一颈圆底烧瓶中添加2-氟代-4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.28g，0.000594摩尔）、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺（0.20g，0.001784摩尔）和乙醇（10ml），随后在室温下添加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（0.054ml，0.000178摩尔）&将该反应在80℃下加热4hr。在该反应完成之后，将该反应混合物浓缩、用水进行稀释并用CH₂Cl₂进行萃取。用水对该合并的有机物进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥，浓缩，以给出所希望的粗产物，该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在氯仿中0.5%-0.8%的甲醇对该化合物进行洗脱）以得到130mg的2-氰基-3-(2-氟代-4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺。

步骤5

向一个25ml的一颈圆底烧瓶中添加2-氰基-3-(2-氟代-4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺（130mg，0.00023摩尔）和CH₂Cl₂（10ml），随后在0℃-5℃滴加TFA（3ml）&允许该反应加温至室温并且在相同温度将其搅拌4hr。在该反应完成之后，将反应混合物浓缩并与甲苯（20ml）共沸。将所生成的残余物溶解于乙醇（10ml）中；向其中添加NaOAc.3H₂O（313mg，0.00230摩尔）并在室温下将它搅拌20hr。将该反应混合物用水进行稀释，随后用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、浓缩，以给出所希望的粗产物，该粗产物使用己烷:二乙醚（70:30)（8ml）研磨进行纯化，并且将生成的固体干燥以得到79mg的标题化合物。

进行如以上实例7中所描述的程序，但是用4-氨基-2-氯代苯甲酸甲酯取代4-氨基-2-氟代苯甲酸甲酯，制备3-(2-氯代-4-(7-新戊酰-5H-吡咯并-[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺。

进行如以上实例7中所描述的程序，但是用4-氨基-3-氟代苯甲酸甲酯取代了4-氨基-2-氟代苯甲酸甲酯，制备2-氰基-3-(2-氟代-4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺。

实例8

2-氰基-N,N-二甲基-3-(6-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成

步骤1

在一个35ml的密封管中，将1-(2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（1.0g，0.00242摩尔）和(6-氨基吡啶-3-基)甲醇（0.36g，0.00291摩尔）吸收于甲苯（10.0ml）中。在室温下将该反应混合物用氩吹扫15min，随后添加Cs₂CO₃（3.1g，0.0097摩尔）并进一步用氩吹扫30min。添加BINAP（0.03g，0.000048摩尔）和Pd(OAc)₂（0.01g，0.000048摩尔）并将该反应混合物加热至110℃持续16hr。在该反应完成之后，将该反应混合物通过硅藻土床进行过滤并用乙酸乙酯洗涤。收集滤液并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中20%-25%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.5g的1-(2-(5-(羟甲基)吡啶-2-基氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮。

步骤2

在一个100ml的三颈圆底烧瓶中，将1-(2-(5-(羟甲基)吡啶-2-基氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（0.5g，0.00109摩尔）吸收于CH₂Cl₂（20ml）中。在室温在氮气氛围下一次性添加MnO₂（1.9g，0.0219摩尔）。将该反应混合物搅拌15min。在该反应完成之后，将该反应混合物通过硅藻土床进行过滤并用CH₂Cl₂洗涤。收集该滤液并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物经受柱纯化。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在己烷中25%-30%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.33g的6-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)烟碱醛。

步骤3

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将6-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)-烟碱醛（0.33g，0.00072摩尔）和2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺（0.245g，0.00218摩尔）吸收于乙醇（10ml）中。在室温下向该反应混合物中滴加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（0.1ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流4hr。在该反应完成之后，蒸馏出该乙醇并向残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取该水层并合并有机层、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物。通过用正戊烷（10.0ml）研磨对该粗化合物进行纯化，将戊烷层轻轻倒出并且将固体在真空下干燥以得到0.35g的2-氰基-N,N-二甲基-3-(6-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺。

步骤4

在一个25ml的一颈圆底烧瓶中，将2-氰基-N,N-二甲基-3-(6-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺（0.1g，0.000182摩尔）吸收于CH₂Cl₂（10ml）中。在0℃下向本反应混合物中滴加TFA（2.0ml）。在该添加完成之后，将该反应混合物加温至室温并且然后搅拌16hr。在该反应完成之后，蒸馏出CH₂Cl₂并在5℃下使用饱和NaHCO₃溶液（20.0ml）将pH设为8至9。将反应混合物搅拌15min。将该固体过滤，用甲醇洗涤，随后用正戊烷洗涤，并在真空下干燥以得到40mg的2-氰基-N,N-二甲基-3-(6-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺。

实例9

2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成

步骤1

在一个250ml的三颈圆底烧瓶中，在氮气氛围下添加在THF（40ml）中的5-氨基吡啶甲酸甲酯（2.0g）并冷却至0℃-5℃。15min之后，在氮气氛围下添加2.0M LiAlH₄的溶液（19.7ml）并允许它加温至室温并在相同温度下搅拌1hr。在该反应完成之后，将该反应混合物冷却至5℃并用饱和NH₄Cl溶液（25ml）淬灭，并且用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发以获得棕色油产物。浓缩该水层以给出残余物，将其用30%甲醇（在乙酸乙酯中）洗涤。将洗涤生成物进行浓缩，以获得棕色油（粗）。将两种该粗制材料合并，并经受柱纯化（使用在氯仿中的8%甲醇），以得到1.3g的(5-氨基吡啶-2-基)甲醇。

步骤2

在一个35ml的密封管中，将1-(2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（0.25g，0.000606摩尔）和(5-氨基吡啶-2-基)甲醇（0.09g，0.00728摩尔）吸收于甲苯（3.0ml）中。在室温下将该反应混合物用氩吹扫15min，并且添加NaOtBu（0.11g，0.00121摩尔）并将该反应混合物用氩进一步吹扫30min。添加BINAP（0.037g，0.000060摩尔）和Pd₂(dba)₃（0.027g，0.000030摩尔）并将该反应混合物加热至110℃持续3hr。在该反应完成之后，将该反应混合物通过硅藻土床进行过滤并用乙酸乙酯洗涤。收集滤液并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中40%-50%的乙酸乙酯进行洗脱）以得到0.1g的1-(2-(6-(羟甲基)吡啶-3-基氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮。

步骤3

在一个100ml的三颈圆底烧瓶中，将1-(2-(6-(羟甲基)吡啶-3-基氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（0.32g，0.000702摩尔）吸收于CH₂Cl₂（20ml）中并冷却至0℃。在0℃下添加戴斯马丁试剂（1.11g，0.00245摩尔）并将该反应加温至室温并在氮气氛围下搅拌2hr。在该反应完成之后，将该反应混合物通过硅藻土床过滤并用CH₂Cl₂洗涤。用水洗涤滤液。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中25%-30%的乙酸乙酯进行洗脱）以得到0.173g的5-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基-氨基)-吡啶甲醛。

步骤4

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将5-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)吡啶甲醛（0.17g，0.00037摩尔）和2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺（0.084g，0.00075摩尔）吸收于乙醇（5ml）中。在室温下滴加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（0.2ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流4hr并且在该反应完成之后，蒸馏出该乙醇并向残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取该水层，将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物。用正戊烷研磨该粗化合物，将该戊烷层轻轻倒出并且将固体在真空下干燥以得到0.152g的2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基-氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺，如在以上的实例8中所述的，将其转化为标题化合物。

实例10

N-叔丁基-2-(4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

步骤1

在一个反应小瓶中，将2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪（1g，0.00505mol）添加到TFA（10ml）中。添加六胺（1.06g，0.00757mol）并且将反应混合物在微波中加热至80℃持续15min。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入Na₂CO₃水溶液中。将获得的固体过滤、干燥并使用柱纯化通过用在己烷中3%-5%EtOAc洗脱进行纯化以得到0.450g的2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛。

步骤2

在一个10ml圆底烧瓶中，将2-溴代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛（0.450g，0.00199mol）和NaH（0.143g，0.00597mol）吸收于DMF（5ml）中并且在冷却中搅拌15min。滴加SEM-Cl（0.497g，0.00298mol）并在室温下搅拌2hr。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液对该合并的有机物进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥，将其浓缩，以给出粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中10%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到150mg的2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛。

步骤3

在一个25ml圆底烧瓶中，将2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛（0.1g，0.00028mol）和氨基磺酸（0.163g，0.00168mol）吸收于二噁烷（1ml）和水（0.1ml）中。在0℃下添加NaClO₂（0.032g，0.00036mol）和KH₂PO₄（0.458g，0.00336mol）在水（0.9ml）中的溶液并且在室温下将该反应混合物搅拌2hr。在该反应完成之后，将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分段。用盐水溶液对该合并的有机物进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥、浓缩，以给出0.07g的2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羟酸，将其直接用在下一个步骤中。

步骤3

在一个25ml圆底烧瓶中，将2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羟酸（2.2g，0.00591mol）、EDC.HCl（1.35g，0.00709mol）、HOBt（0.958g，0.00709mol）、以及DMAP（1.44g，0.0118mol）吸收于DMF（20ml）中并将其搅拌15min。滴加叔丁胺（0.647g，0.00887mol）并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机物用盐水溶液进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥、浓缩，以给出所希望的粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中10%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到2.2g的2-溴代-N-叔丁基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

步骤4

在一个10ml的密封管中，将2-溴代-N-叔丁基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺（0.05g，0.000117mol）和(4-氨基苯基)甲醇（0.017g，0.00014mol）吸收于甲苯（2.0ml）中。在室温下将该反应混合物用氩吹扫15min，之后添加CS₂CO₃（0.189g，0.000586mol），并将该反应混合物用氩进一步吹扫30min。向反应混合物中添加BINAP（0.0015g，0.0000023mol）和Pd(OAc)₂（0.0005g，0.0000023mol）并加热至110℃持续4hr。在该反应完成之后，将该反应混合物通过硅藻土床进行过滤并用乙酸乙酯洗涤。收集滤液并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中20%-25%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.05g的N-叔丁基-2-(4-(羟甲基)苯基-氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

步骤5

在一个10ml的密封管中，将N-叔丁基-2-(4-甲酰苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺（0.038g，0.000081mol）吸收于CH₂Cl₂（1.0ml）中。在0℃在氮气氛围下添加PCC（0.087g，0.000405mol）。在室温下搅拌该反应混合物2小时。在该反应完成之后，将该反应混合物通过硅藻土床过滤并用CH₂Cl₂洗涤。收集滤液并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中20%-30%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.022g的N-叔丁基-2-(4-甲酰苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

步骤6

在一个25ml的三颈圆底烧瓶中，将N-叔丁基-2-(4-甲酰苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺（0.022g，0.000047mol）和2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺（0.021g，0.000187mol）吸收于乙醇（2ml）中。在室温下滴加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（0.2ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流过夜。在该反应完成之后，蒸馏出该乙醇并向该残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，该粗产物通过用正戊烷进行研磨来纯化。将该固体进行过滤并在真空下进行干燥以得到0.015g的N-叔丁基-2-(4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

步骤7

在一个25ml的一颈圆底烧瓶中，将N-叔丁基-2-(4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯氨基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺（0.1g，0.00019mol）吸收于CH₂Cl₂（10ml）中，随后在0℃-5℃下滴加TFA（2.0ml）并允许将该反应在室温下搅拌24hr。在该反应完成之后，将该溶液的pH通过添加饱和碳酸氢钠溶液调整至中性并且用CH₂Cl₂萃取，并且将该合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩，以获得粗混合物，将该粗制混合物溶解于乙醇（10ml）中。添加NaOAc.3H₂O（0.242g，0.00178)并且将该反应混合物在室温下搅拌20hr。蒸馏出乙醇并将该反应混合物用水进行稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。将该合并的有机层用硫酸钠干燥、浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中50%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到14.0mg的N-叔丁基-2-(4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

如以上所述的进行但用异丙胺取代了叔丁胺，制备N-异丙基-2-(4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

进行如以上描述的程序，但是用4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯取代2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺，制备N-(叔丁基)-2-((4-(2-氰基-3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

进行如以上描述的程序，但是用4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯取代2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺并且用异丙胺取代叔丁胺，制备2-((4-(2-氰基-3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

进行如以上描述的程序，但是用3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈取代2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺，制备N-(叔丁基)-2-((4-(2-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

进行如以上描述的程序，但是用2-吗啉代-2-氧代乙酰基氰化物取代2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺，制备N-(叔丁基)-2-((4-(2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

进行如以上描述的程序，但是用3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈取代2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺并用异丙胺取代叔丁胺，制备2-((4-(2-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺。

实例11

2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)-噻吩-2-基)丙烯酰胺的合成

步骤1

在一个250ml三颈圆底烧瓶中，将5-硝基2-噻吩甲醛（1.25g，0.00795mol）添加到甲醇（26.7ml）和水（8.9ml）中。添加浓HCl（0.8ml），随后添加铁粉（2.22g，0.04mol）和氯化铵（2.12g，0.04mol）。将该反应混合物加热至70℃-80℃。在反应完成之后，蒸馏出该反应混合物甲醇并且添加碳酸氢钠溶液直至该pH为中性，并且将该产物用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机层用水洗涤、用硫酸钠干燥、并蒸发以获得棕色固体，该棕色固体使用柱纯化来纯化（通过用在己烷中20%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.28g的5-氨基2-噻吩甲醛。

步骤2

在一个10ml的密封管中，将1-(2-溴代-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基-7-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮（0.400g，0.000969摩尔）、5-氨基2-噻吩甲醛（0.147g，0.001162摩尔）添加到甲苯（5ml）中并将该反应混合物用氩气吹扫10min。添加碳酸铯（0.947g，0.002907摩尔）并用氩气再吹扫10min。添加Davephos（0.057g，0.000145摩尔）、Pd₂(dba)₃（0.065g，0.000072摩尔）并将该反应混合物在100℃加热4hr。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液对该合并的有机物进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥、浓缩，以给出所希望的粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中35%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到150mg的5-(7-新戊酰-5-((2-三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)噻吩-2-甲醛。

步骤3

向一个10ml的密封管中添加5-(7-新戊酰-5-((2-三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)噻吩-2-甲醛（0.150g，0.000327摩尔）、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺（0.183g，0.00163摩尔）和乙醇（5ml），随后在室温下添加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（1.5ml，0.00495摩尔）。将该管密封并且将该反应混合物在80℃加热24hr。在反应完成之后，蒸馏出乙醇，将该反应混合物用乙酸乙酯进行稀释。将该有机层分离并且用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以给出所希望的粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中35%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到110mg的2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-(7-新戊酰-5-((2-三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)噻吩-2-基)丙烯酰胺。

步骤4

向一个25ml的一颈圆底烧瓶中添加2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-(7-新戊酰-5-((2-三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)噻吩-2-基)丙烯酰胺（110mg，0.00019摩尔）和CH₂Cl₂（10ml），随后在0℃-5℃下滴加TFA（2.2ml）。允许将该反应混合物在室温下搅拌24hr。在该反应完成之后，添加碳酸氢钠溶液直至pH中性，并蒸馏出有机物。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（通过用在己烷中70%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到一种红棕色固体，将该固体溶解于乙醇（10ml）中。添加NaOAc.3H₂O（0.264g，0.00190)并且将该反应混合物在室温下搅拌20hr。将乙醇蒸发并将该反应混合物用水进行稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。将该合并的有机层用硫酸钠干燥、浓缩，以给出该34.0mg的2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)噻吩-2-基)丙烯酰胺。

实例12

3-乙基-5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成

在一个100ml三颈圆底烧瓶中，将氢化钠（60%在石蜡中)（0.188g，0.00470摩尔）吸收于DMF（2.0ml）中。在0℃在氮气氛围下经15min缓慢添加在DMF（3ml）中的噻唑烷-2,4-二酮（0.5g，0.00427摩尔）。在完成添加之后，在50℃下将该反应混合物搅拌1hr。然后将该反应冷却至0℃，随后在0℃下滴加乙基碘（0.41ml，0.00512摩尔）。将该反应混合物加温至室温并且将其搅拌1hr。在该反应完成之后，将该反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，并用盐水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中5%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.5g的3-乙基噻唑烷-2,4-二酮。

步骤2

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.104g，0.00023摩尔）和3-乙基噻唑烷-2,4-二酮（0.067g，0.00046摩尔）吸收于乙醇（3ml）中。在室温下滴加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（0.1ml）。将该反应混合物回流6hr。在该反应完成之后，蒸馏出乙醇并向残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取水层，将该合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物，该粗产物通过用正戊烷进行研磨来纯化。将该固体过滤并在真空下干燥以得到0.070g的3-乙基-5-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮，如在以上的实例6中所述的，将其转化为标题化合物。

实例13

2-氰基-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)-苯基)丙烯酸酯的合成

向一个25ml的一颈圆底烧瓶中添加4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（100mg，0.000221摩尔）、2-氰基乙酸乙酯（75mg，0.000663摩尔）和乙醇（3ml），随后在室温下添加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（0.03ml，0.000663摩尔）并将该反应在80℃加热2hr。在该反应完成之后，将该反应混合物浓缩、用水进行稀释并用CH₂Cl₂进行萃取。将该合并的有机物用水洗涤、用硫酸钠干燥、浓缩，以给出所希望的粗产物，将该粗产物经受纯化。将在己烷（5ml）中30%乙酸乙酯添加至一种粗制固体中并在室温下将生成的悬浮液搅拌30分钟。将该悬浮液在真空下进行过滤；用己烷洗涤并在真空下干燥以得到100mg的2-氰基-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酸乙酯，如在以上的实例8中所述的，将其转化为标题化合物。

实例14

2-(甲磺酰)-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈的合成

在一个10ml的密封管中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.1g，0.00022mol）和2-(甲磺酰)乙腈（0.105g，0.00088mol）吸收于乙醇（5ml）中。在室温下滴加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（1.0ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流24hr。在该反应完成之后，蒸馏出该乙醇以获得粗产物。通过柱纯化使用在己烷中的30%的乙酸乙酯洗脱对该粗产物进行纯化以得到0.078g的2-(甲磺酰)-3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)丙烯腈，如上所述的将其转化为标题化合物。

实例15

3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丙烯腈的合成

步骤1

在一个25ml的三颈圆底烧瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.1g，0.000221mol）和2-(噻唑-2-基)乙腈（0.082g，0.000663mol）吸收于乙醇（5ml）中。在室温下滴加哌啶乙酸酯（3.3M在水中的溶液）（0.2ml）。在该添加完成之后，将反应混合物回流过夜并蒸馏出乙醇，并向残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取该水层，将该有机层合并，用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物。用正戊烷研磨该粗化合物，将戊烷层轻轻倒出并且将固体在真空下干燥以得到0.090g的3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丙烯腈。

步骤2

在一个25ml的一颈圆底烧瓶中，将3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丙烯腈（0.09g，0.000161mol）吸收于CH₂Cl₂（10ml）中，随后在0℃-5℃下滴加TFA（2.0ml）并允许将该反应在室温下搅拌24hr。在该反应完成之后，通过添加饱和碳酸氢钠溶液将该溶液的pH调整至中性并且用CH₂Cl₂萃取该产物。将该合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗制混合物，将该粗混合物溶解于乙醇（10ml）中并添加NaOAc.3H₂O（0.219g，0.00161摩尔)，并在室温下将该反应混合物搅拌20hr。去除乙醇并将该反应混合物用水进行稀释，随后用乙酸乙酯进行萃取。将该合并的有机层用硫酸钠干燥、浓缩，以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中50%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到35.0mg的3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丙烯腈。

实例16

3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-2-(哌啶-1-羰基)丙-2-烯腈的合成

步骤1

在一个20ml的小瓶中，将4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯甲醛（35mg，0.0800mmol）、3-氧代-3-(1-哌啶基)丙腈（18.01mg，0.1200mmol）、哌啶（0.02ml，0.15mmol）和3-氧代-3-(1-哌啶基)丙腈(18.01mg，0.12mmol）吸收于甲醇（5ml）中。在室温下向本反应混合物中滴加哌啶（0.02ml，0.15mmol）。在该添加完成之后，将该反应混合物搅拌5hr。将乙醇蒸发，将该残余物装填在硅胶柱上并用CH₂Cl₂比MeOH（0-2%、3%）进行洗脱，得到28mg的3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-2-(哌啶-1-羰基)丙-2-烯腈。

步骤2

在一个20ml的小瓶中，将3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-2-(哌啶-1-羰基)丙-2-烯腈（0.04ml，0.04mmol）溶解于DCM（3ml）中并将该反应混合物冷却至0℃。在0℃下滴加TFA（2ml，0.0238摩尔）并且在室温下将该反应混合物搅拌3h。将该溶剂蒸发并将该残余物通过NaHCO₃中和至pH7-8，并且用EtOAc萃取该水层。将该有机层进行蒸发并将该残余物溶解于甲醇中。添加HCl和水并在室温下将该溶液搅拌过夜，并且然后用NaHCO₃中和至pH7-8。将沉淀的该粗产物过滤、用水洗涤并进行干燥。将该粗产物溶解于EtOAC和CH₂Cl₂的混合物中，装填在TLC板上并用EtOAc:己烷=85:15闪蒸（flash）以得到0.014g的3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-2-(哌啶-1-羰基)丙-2-烯腈。

实例17

2-氰基-3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-N-乙基-丙-2-烯酰胺的合成

步骤1

在一个20ml的小瓶中，将4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯甲醛（30mg，0.070mmol）溶解于甲醇（5ml）中并添加2-氰基-N-乙基-乙酰胺（11.38mg，0.1000mmol）和哌啶（0.01ml，0.1300mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌5hr。将溶剂蒸发，将该残余物装填在硅胶柱上并用CH₂Cl₂比MeOH（0-2%、3%）进行洗脱，得到37mg的2-氰基-3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-N-乙基-丙-2-烯酰胺。

步骤2

在一个20ml的小瓶中，将2-氰基-3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基-甲基)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-N-乙基-丙-2-烯酰胺(37mg，0.07mmol溶解于DCM（3ml）中并添加TFA（2.63ml，18.88mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌3hr。将该溶剂蒸发，将该残余物用NaHCO₃中和至pH7-8并且用EtOAc萃取该水层。将该溶剂蒸发并将该残余物溶解于甲醇（5ml）中。添加HCl（4滴）和水，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用NaHCO₃中和至pH7-8。将该产物沉淀、过滤并用水洗涤以得到20mg的2-氰基-3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-N-乙基-丙-2-烯酰胺，为深红棕色的固体。

遵循上述程序并用2-氰基-N-异丙基-乙酰胺替代2-氰基-N-乙基-乙酰胺，制备2-氰基-3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-N-异丙基-丙-2-烯酰胺。

遵循上述程序并用2-氰基-N-正丙基-乙酰胺替代2-氰基-N-乙基-乙酰胺，制备2-氰基-3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]-N-正丙基丙-2-烯酰胺。

实例18

2-[4-(2-氰基-3-吗啉代-3-氧代-丙-1-烯基)苯胺基]-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成

步骤1

在一个20ml的小瓶中，将2-(4-甲酰苯胺)-N-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺（50mg，0.11mmol）、3-吗啉代-3-氧代-丙腈（33.99mg，0.22mmol）和哌啶（0.02ml，0.22mmol）混合并搅拌过夜。将该残余物溶解于最少量的CH₂Cl₂中，装填在硅胶柱上并用0、50%、80%、100%的EtOAc:己烷进行洗脱以获得60mg的2-[4-(2-氰基-3-吗啉代-3-氧代-丙-1-烯基)苯胺基]-N-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺，为一种白色固体。

步骤2

在一个20ml的小瓶中，将2-[4-(2-氰基-3-吗啉代-3-氧代-丙-1-烯基)苯胺基]-N-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺（65mg，0.11mmol溶解于DCM（3ml）中并添加TFA（3ml，0.11mmol）。将反应混合物搅拌过夜。添加HCl（1ml，0.11mmol）和甲醇（3ml）并将该反应混合物搅拌过夜，并且然后用NaHCO₃中和至pH6-7。将该有机物用EtOAc萃取、用水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并将溶剂蒸发以给出45mg的2-[4-(2-氰基-3-吗啉代-3-氧代-丙-1-烯基)苯胺基]-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺，为黄色固体。

实例19

2-(哌嗪-1-羰基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯腈的合成

步骤1

将4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯甲醛（90mg，0.2mmol）、4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯（60.44mg，0.24mmol）和哌啶（0.04mL，0.4mmol）合并，并搅拌过夜。当通过TLC完成反应时，去除该溶剂并将该残余物溶解于最少量的CH₂Cl₂中，装填在TLC板上，由4%的EtOH:CH₂Cl₂对其进行闪蒸以获得4-(2-氰基-3-(4-((7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

步骤2

将4-[2-氰基-3-[4-[[7-(2,2-二甲基丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基-甲基)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（80mg，0.12mmol）溶解于DCM（3mL）中，在冰浴中冷却，并添加TFA（3.mL，0.12mmol）。将该反应混合物搅拌过夜，并且然后在真空中去除大部分溶剂。将该混合物通过Na₂HCO3中和至pH7-8，由EtOAc萃取，将合并的有机层进行蒸发。将该残余物溶解于甲醇（15mL）中，添加HCl（0.05mL，0.12mmol）和几滴水，并且将该混合物搅拌过夜。当该反应通过LCMS分析被认为完成时，去除该溶剂，并且从EtOAc/MeOH中沉淀该产物以获得21mg的2-(哌嗪-1-羰基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯腈。

实例20

3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯腈的合成

步骤1

在一个50ml的三颈圆底烧瓶中，将4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯甲醛（0.1g，0.22毫摩尔）和2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙腈（0.0716g，0.66毫摩尔）吸收于乙醇（5mL）中。在室温下向本反应混合物中滴加哌啶（0.2mL）。在该添加完成之后，将该反应物质回流16hr并且在TLC上，使用乙酸乙酯:己烷（5:5）作为流动相来监测该反应的完成。在该反应完成之后，蒸馏出乙醇并向残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取水层，将有机层合并、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以获得粗产物。将该粗化合物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中的40%乙酸乙酯对该化合物进行洗脱、用正戊烷研磨），将戊烷层轻轻倒出并且将固体在真空下干燥以得到0.052g的3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯腈。

步骤2

在一个25ml的一颈圆底烧瓶中，将3-(4-(7-新戊酰-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯腈（0.052g，0.95毫摩尔）吸收于CH₂Cl₂（5mL）中。在0℃下滴加TFA（1.5mL）。在该添加完成之后，将该反应物质加温至室温并且在相同温度下搅拌16hr。在该反应完成之后，蒸馏出CH₂Cl₂以获得固体。将该固体吸收于乙醇（10mL）中并且在室温下添加三水乙酸钠（0.130g，0.95毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌20hr。在该反应完成之后，在真空下蒸馏出该乙醇。向该残余物中添加水（20mL），并将其搅拌15min，过滤并用水和正戊烷洗涤。在真空下干燥该固体以得到21mg的3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯腈。

实例21

3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮的合成

步骤1

在一个50ml的三颈烧瓶中，在N₂氛围下将NaH（60%在矿物油中)（0.614g，25.6毫摩尔）吸收于DMF（20mL）中并冷却至0℃。在0℃下向此中添加噻唑烷-2,4-二酮（2.0g，1.707毫摩尔），随后添加二溴乙烷（1.61mL，18.78毫摩尔），并在室温下将该反应混合物搅拌2hr。在该反应完成之后，向该反应混合物中添加冰并用EtOAc萃取产物。将该合并的有机层用水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行蒸发以获得粗产物，将该产物经受柱纯化。使用柱纯化对该粗化合物进行纯化（使用60-120筛目尺寸的中性硅，通过用在己烷中20%-25%的EtOAc对该化合物进行洗脱）以得到1.5g的3-(2-溴乙基)噻唑烷-2,4-二酮。

步骤2

在一个35ml的密封管中，在N₂氛围下将3-(2-溴乙基)噻唑烷-2,4-二酮（1.5g，0.6.69毫摩尔）吸收于DMF（1mL）中，并添加二甲胺（2M在THF中的溶液）（11mL，20.0毫摩尔）。将该反应混合物加热至50℃持续16hr。在该反应完成之后，向该反应混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取产物。将该合并的有机层用Na₂SO₄干燥、并蒸发以获得粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（使用60-120筛目尺寸的中性硅，通过用在CH₂Cl₂中2%的MeOH对该化合物进行洗脱）以得到0.3g的3-(2-(二甲氨基)乙基)噻唑烷-2,4-二酮，如在以上的实例6中所述的，将其转化为3-(2-(二甲氨基)-乙基)-5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮。

实例22

3-(2-氨乙基)-5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成

步骤1

在一个10ml的密封管中，将噻唑烷-2,4-二酮（0.25g，2.13毫摩尔）、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯（0.715g，3.19毫摩尔）吸收于丙酮（4mL）中，并向其中添加K₂CO₃（0.353g，2.56毫摩尔）和碘化四丁铵（TBAI）（0.078g，0.213毫摩尔）。将该反应混合物在回流温度下加热3hr。在该反应完成之后，将该反应混合物在减压下浓缩，添加水并用乙酸乙酯萃取。将该合并的有机物用水进行洗涤，随后用盐水溶液进行洗涤。将该有机层分离并且用硫酸钠干燥、浓缩，以给出粗产物，将该粗产物使用柱纯化进行纯化（通过用在己烷中5%的乙酸乙酯对该化合物进行洗脱）以得到0.55g的叔丁基-2,(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)氨基甲酸乙酯。如在以上的实例6中所述的，将叔丁基-2,(2,4-二氧代噻唑烷-3-基)氨基甲酸乙酯转化为3-(2-氨乙基)-5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮。

生物学实例：

实例1

JAK3Caliper肽磷酸化测定

在不同浓度试验化合物的存在和不存在下，测量重组体JAK3（催化结构域，aa781-1124）的适当肽底物（荧光标记的Srctide）的磷酸化。将试验化合物、酶、荧光标记的底物、以及辅因子（ATP和M_g ²⁺）合并于微量滴定板的一个孔中并且在25℃下孵育2小时。该反应缓冲液的成分是100mMHEPES pH7.5、5mM MgCl₂、0.01%Triton-X100、0.1%牛血清白蛋白、以及1%DMSO。最终反应混合物中的酶浓度是0.5nM而肽底物浓度是1uM。所使用的ATP浓度是1x Km，相当于2uM。在DMSO中制备多种化合物的连续稀释物（3倍步骤）。在该孵育结束时，通过添加20mM EDTA来终止该反应。将底物和产物（即磷酸化的底物）电泳分离并且使用来自Caliper生命科学公司的、基于微流体技术的LabChip3000药物发现系统（LabChip3000Drug Discovery System），通过荧光强度对两者进行定量。计算每个孔的转换并且绘制为试验化合物浓度的函数。通过将这些数据拟合为非线性回归（XL拟合模型205）的一个4-参数逻辑模型（logistic model）来确定IC₅₀值。在每个测定中，以同样方式对作为参照化合物的十字孢碱进行测试。使用可商购的激酶交叉筛选设施（kinase cross-screening services）（DiscoveRx公司，加利福尼亚州，圣地亚哥市）来确定对JAK3的选择性。

本披露化合物的代表性编号的IC₅₀示于下表中。

化合物#	IC50um	化合物#	IC50um
				1	0.3049	66	0.0007
3	0.15	68	0.001
				4	>1	69	0.0005
6	0.58	70	0.0009
				7	>1	71	0.0002
11	>1	73	0.21
				12	0.28	76	0.001
15	2.2	77	0.001
				16	1.27	78	0.0335
17	1.77	79	0.1

化合物#	IC50um	化合物#	IC50um
				19	>5	80	0.0007
27	>1	81	0.0006
				29	>1	82	0.0383
31	>1	83	0.0002
				32	0.32	85	0.0055
37	0.19	86	0.0351
				47	0.013	88	0.003
50	0.0002	89	0.003
				51	1.153	96	0.6799
57	0.001	97	0.104
				60	0.0004	100	>5
62	0.0004	102	0.345
				64	0.0002	65	0.004

JAK3TR-FRET测定

使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）测量由化合物引起的JAK3酶活性的抑制。在此，当铕-偶联的磷酸酪氨酸抗体结合磷酸化的肽时，观察到一个信号。首先在100%DMSO中制备化合物并且经由3-倍稀释法连续稀释10次。接着将2.5μl4-倍于最终测定浓度的抑制剂转移到384-孔测定板（康宁公司目录#3676）中。接着在50mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、以及1mM EGTA的激酶缓冲液中预先制备2-倍于最终浓度的、JAK3酶（英杰公司目录#PV3855）与Alexafluor647-偶联的肽底物（英杰公司目录#5693）的溶液。对于这个溶液，典型地，JAK3与肽的最终浓度分别是1nM与100nM。作为该方法的第二个步骤，向该384-孔测定板中添加5μL的、JAK3与肽的2-倍混合物。为了起始该酶促反应，向该384-孔测定板中添加2.5μL的、于激酶缓冲液中的4-倍过量的ATP溶液。最终的ATP浓度典型地设置为针对ATP的Km。允许该反应进行60分钟。在该激酶反应过程中，在TR-FRET稀释缓冲液（英杰公司目录#3574）中制备由EDTA与含铕磷酸酪氨酸抗体（英杰公司目录#5692）组成的一种终止溶液。该终止溶液包含20mM浓度的EDTA与4nM浓度的抗体。60分钟的反应之后，向所有的孔中添加10μl的该终止溶液。将每个孔混合并在室温下孵育30分钟。在LanthaScreen环境下，在PerkinElmer Envision TR-FRET读板仪上读出这些板。激发波长是337nm并且发射波长是620nm和665nm。数据获取为在665nm处的发射/在620nm处的发射的比率并且被绘制为化合物浓度与确定的化合物效力之间的一个函数。将使用可商购的激酶交叉筛选设施（kinase cross-screening services）（DiscoveRx公司，加利福尼亚州，圣地亚哥市）来确定对JAK3的选择性。

实例2

通过拉莫斯细胞中的Stat6报告基因测定来测量细胞JAK3活性

使用基于β内酰胺酶的选择性筛选报告基因测定来测量基于JAK3细胞的活性（3）。将在测定介质（OPTI-MEM、0.5%渗析的FBS、0.1mM NEAA、1mM丙酮酸钠、100U/ml/100μg/ml Pen/Strep、550ng/ml CD40L）中稀释为适当细胞密度的、32μL的STAT6-bla RA1（英杰公司）细胞添加到聚-D-赖氨酸测定板中，该测定板包含JAK3对照化合物或试验化合物的、4μL的10X连续稀释物。在37℃/5%CO2下，在增湿培养箱中，用化合物和对照抑制剂滴定（titration）预孵育30分钟。将在预设的EC80浓度处的、4μL的10X对照激活剂IL-4添加到包含对照抑制剂或化合物的孔中。在37℃/5%CO₂下，在增湿培养箱中，将该板孵育5小时。向每个孔中添加8μL的1μM底物上样溶液（Substrate Loading Solution）并且将该板在室温下孵育2小时。将该板在荧光读板仪上读出并分析数据。从切割与未切割的底物的发射计算响应比率。将具有化合物稀释物的孔的响应比率与仅包含DMSO的孔进行比较以计算在每个化合物浓度处的抑制百分数。构建剂量响应曲线并计算IC₅₀。

实例3

Stat5磷酸化在全血或外周血单核细胞（PBMC）中的阻断

IL-2受体的激活导致JAK3活性、Stat5磷酸化和T细胞激活的增加（参见，O'Shea JJ（奥谢）等人，A new modality for immunosuppression:targetingthe JAK/STAT pathway.（“一种免疫抑制新模式：靶向JAK/STAT通路”）Nat Rev Drug Discov.（《药物发现自然评论》）3:555-64.2004）。如通过Stat5磷酸化所测量的，已经示出JAK3抑制剂阻断T细胞激活（参见，Lin（林）等人，Selective functional inhibition of Jak-3is sufficient for efficacy incollagen-induced arthritis in mice.（“Jak-3的选择性功能抑制对小鼠中的胶原诱导性关节炎具有足够的疗效”）Arthritis&Rheumatism（《关节炎和风湿病》）62:2283-2293.2010）。通过在聚蔗糖梯度上离心，从人全血制备外周血单核细胞（PBMC）。将PBMC的等分部分与试验化合物的连续稀释物预孵育30分钟，随后用IL-2（预设的EC80浓度）激活。将样品孵育15分钟并且然后用2%多聚甲醛对PBMC进行固定。将固定的细胞用Alexa647-标记的抗-phosphoStat5pY694抗体（BD生物科学公司）染色45分钟。然后通过流式血细胞计数术分析Stat5磷酸化。基于无抑制的DMSO对照计算抑制百分数并且绘制为试验化合物浓度的函数，由该函数计算IC₅₀值。

实例4

小鼠胶原诱导性关节炎的抑制

鼠类胶原诱导性关节炎（mCIA）的抑制是针对类风湿性关节炎的一个标准的动物疾病模型。先有研究已经证明JAK3的抑制在阻断mCIA中是有效的（参见Milici AJ（米勒兹）等人，Cartilage preservation by inhibition ofJanus kinase3in two rodent models of rheumatoid arthritis.（“在类风湿性关节炎的两种啮齿动物模型中通过抑制两面神激酶3保留软骨”）Arthritis ResTher.（《关节炎研究与治疗》）10:R141-9.2008）。从第0天开始，用完全弗氏佐剂中的II型胶原的乳液对DBA/1小鼠进行注射。21天之后对小鼠追加剂量以同步疾病发展。轻度疾病发展之后，将动物纳入本研究中并且随机化。每天（Q.D.）用试验化合物或作为对照的地塞米松（0.2mg/kg）口服给药，典型地持续11天。一组仅接受媒介物。基于膨胀的范围以及关节炎的严重性进行临床打分（0-4）。将全部四只爪子的分数相加得到最高分数16。在该研究结束时，通过elisa（酶联免疫吸附测定）对每只动物的抗-胶原抗体和总Ig进行测量（Bolder BioPath公司，科罗拉多州，博尔德）。

配制品实例

以下是包含具有化学式(I)的化合物的代表性药物配制品。

片剂配制品

将以下成分紧密混合并模压成单刻痕片。

胶囊配制品

将以下成分紧密混合并装入硬壳的明胶胶囊中。

可注射配制品

在2%HPMC中的本披露的化合物（例如，化合物1）、在DI水中的1%吐温80、用MSA使得pH2.2，q.s.到至少20mg/ml。

出于清晰且理解的目的，已经通过示例和实例的方式对前述披露以一些细节进行了描述。在所附权利要求书的范围之内可以实践的变化和修改对本领域普通技术人员而言将是明显的。因此，应理解，上述描述旨在示例而非限制。因此，本披露的范围不应参照上述说明来确定，而应当改为参照以下所附权利要求书，连同这些权利要求所赋予的等效物的全部范围来确定。

出于所有的目的，将在本申请中引用的所有专利、专利申请以及出版物以其整体通过引用结合在此，在程度上与正如每个单独的专利、专利申请或出版物单独这样表示相同。

Claims (26)

1.一种具有化学式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Z¹是N或CR³；

Z²是N或CR⁴，其条件是Z¹与Z²中的至少一个是N并且Z¹与Z²两者不同时为N；

R¹是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基；并且

(i)当Z¹是CR³时，其中R³是具有化学式(A)的一个环：

则R²是氢、烷基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基；并且

(ii)当Z²是CR⁴时，其中R⁴是具有化学式(C)的一个环：

则R²是氢、烷基、环烷基、卤素、氰基、酰基、或氨羰基；并且

其中：

L和L¹独立地是一个键、CH₂、–NR-、-O-、CO、-S(O)_n-（其中n是0-2）、-NRCO-、-CONR-、或杂亚烷基（其中R是氢、烷基或环烷基）；

Ar¹和Ar³独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

R⁵和R⁹独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基；

R⁶和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、或烷基磺酰基烷氧基；

E和E²独立地是：

(i)-P-CH=C(R^b)(EWG)，其中P是一个键、NR^a（其中R^a是氢或烷基）、-O-、S、SO、SO₂、亚烷基或杂亚烷基，R^b是氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、或烷基磺酰基；或

(ii)具有化学式(a)或(b)的一个基团；

其中P’是一个键、亚烷基、或杂亚烷基，X^a是O或N（H或烷基）并且R^c是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷氧基、环烷基、或亚环烷基NR^dR^e其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基；并且

EWG是-S(O₂)R’、-S(O)R’、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^g、-C(O)NR^fR^g、-S(O₂)NH₂、-SO₂NHRⁱ’、-SO₂NR^hRⁱ、-PO(OR’)₂、-PO₃H₂、-PO(NR’₂)₂、-CN、-CH(卤烷基)、-C(O)X’、-COOH、-COOR’、-C(O)R’、-C(O)H、-P(O)(OR’)OR’’、卤素、杂芳基、或芳基；其中X’独立地是卤素，R’、R’’、R^f、R^g、R^h、以及Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）或R^f以及R^g和/或R^h以及Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；并且杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。

2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中具有化学式(I’)的化合物具有结构(Id)：

其中L¹是一个键、O或NH，Ar³是苯基或杂芳基，并且E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)或具有化学式(a)的一个基团；

3.如权利要求1所述的化合物或盐，其中具有化学式(I’)的化合物具有结构(If)：

其中L¹是一个键、O或NH，并且Ar是苯基或杂芳基，并且E是-CH=C(R^b)(EWG)。

4.如权利要求2所述的化合物或盐，其中E²是具有化学式(a)的一个基团。

5.如权利要求2所述的化合物或盐，其中E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)其中P是一个键并且EWG是-CO-NR^fR^g、–SO₂NR^hRⁱ（其中R^f和R^h独立地是氢、烷基、或环烷基并且R^g和Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、或亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或R^f以及R^g和/或R^h以及Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基）、芳基、或杂芳基，其中所述杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。

6.如权利要求2所述的化合物或盐，其中E²是-P-CH=C(R^b)(EWG)其中P是一个键并且EWG是-C(O)NR^fR^g、–SO₂NR^hRⁱ、-COOR’、-SO₂R’或5-元的杂芳基；其中R’是烷基，R^f和Rⁱ独立地是氢、或烷基，并且R^g和R^h独立地是烷基，由羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、或二烷氨基取代的烷基；或R^f以及R^g连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基；所述杂环氨基以及5-元的杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、羧基、或烷氧基羰基。

7.如权利要求3所述的化合物或盐，其中E是-P-CH=C(R^b)(EWG)其中P是一个键并且EWG是-CO-NR^fR^g、–SO₂NR^hRⁱ（其中R^f和R^h独立地是氢、烷基、或环烷基并且R^g和Rⁱ独立地是氢、烷基、取代的烷基、或亚环烷基NR^dR^e（其中R^d和R^e独立地是氢、烷基、或环烷基）；或R^f以及R^g和/或R^h以及Rⁱ连同它们附接到其上的氮原子一起形成杂环氨基）、芳基、或杂芳基，其中所述杂环氨基、芳基以及杂芳基由一个、两个或三个取代基可任选地取代，这个或这些取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、或氨基磺酰基。

8.如权利要求4所述的化合物或盐，其中P’是一个键并且R^c是氢、甲基、乙基、2-二甲基氨基乙基或氨乙基。

9.如权利要求2、4、5、6、或8所述的化合物或盐，其中R²是酰基。

10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R²是–COR其中R是异丙基、异丁基、或叔丁基。

11.如权利要求2、4、5、6、或8所述的化合物或盐，其中R²是氨羰基。

12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R²是–CONHR’其中R’是异丙基、异丁基、或叔丁基。

13.如权利要求2-12中任一项所述的化合物或盐，其中R⁶和R¹⁰独立地是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、或环烷基并且R^b是氰基。

14.如权利要求2、4、5、6、以及8-12中任一项所述的化合物或盐，其中R^b是氰基，L¹是NH，Ar³是：

其中R⁹是氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、卤烷基、或卤代烷氧基并且R¹⁰是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、或烷基磺酰基烷氧基。

15.如权利要求14所述的化合物或盐，其中Ar³是：

16.如权利要求2、4、5、6、8-12、14以及15中任一项所述的化合物或盐，其中R⁹是氢并且R¹⁰是氢、甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、氰基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、2-甲磺酰基乙氧基、3-甲磺酰基丙氧基、2-羟基乙氧基、或3-羟基丙氧基并且位于由E²取代的碳的邻位碳上。

17.如权利要求3或7所述的化合物或盐，其中L是NH，R^b是氰基并且Ar¹是

其中R⁵是氢、甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、或氰基并且R⁶是氢、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、或烷基磺酰基烷氧基。

18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中Ar¹是：

19.如权利要求17或18所述的化合物或盐，其中R⁵是氢并且R⁶是氢、甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、氰基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、2-甲磺酰基乙氧基、3-甲磺酰基丙氧基、2-羟基乙氧基、或3-羟基丙氧基并且位于由E取代的碳的邻位碳上。

20.如权利要求2、3、5、7、以及9-16中任一项所述的化合物或盐，其中EWG是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、二甲基氨羰基、甲基氨羰基、异丙基氨羰基、叔丁基氨羰基、3-羟基-1-甲基丙基氨羰基、氮杂环丁-1-基羰基、4-羟基氮杂环丁-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、4-乙基哌嗪-1-基羰基、或2,6-二甲基吗啉-4-基羰基。

21.如权利要求2、3、6、9-12、以及14-18中任一项所述的化合物或盐，其中EWG是–CONH₂、–CONH甲基、–CONH乙基、-CON(CH₃)₂、甲氧羰基、乙氧羰基、甲磺酰基、氮杂环丁基-1基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、二甲基氨基磺酰基、或异噁唑-5-基。

22.一种化合物，该化合物选自下组：

3-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-苯基)-2-氰基-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-3-(3-(异丙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

3-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-苯基)-2-氰基-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-3-(4-(异丙基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

3-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氰基-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

3-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧苯基)-2-氰基-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

2-(5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-吡啶-2-基)-3-环丙基丙烯腈；

3-(3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(4-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

3-(4-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

2-氰基-3-(3-(7-异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

2-氰基-3-(4-(7-异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

2-氰基-3-(3-((7-异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；

2-氰基-3-(4-((7-异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；

2-氰基-3-(3-((7-异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

2-氰基-3-(4-((7-异丁酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-N,N-二甲基-丙烯酰胺；

2-(3-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并-[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-(4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-异丙基-5H-吡咯并-[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-((3-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-((4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-(3-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并-[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-(4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-N-异丙基-5H-吡咯并-[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(3-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]-吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

2-氰基-N-甲基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)-丙烯酰胺；

2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯腈；

2-(吗啉-4-羰基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)丙烯腈；

2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基-氨基)-苯基)丙烯腈；

5-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮；

2-氰基-3-(2-氟代-4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(6-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；

3-(2-氯代-4-(7-新戊酰-5H-吡咯并-[2,3-b]吡嗪-2-基氨基)苯基)-2-氰基-N,N-二甲基丙烯酰胺；

2-氰基-3-(3-氟代-4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；

N-(叔丁基)-2-((4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-((4-(2-氰基-3-(二甲氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(5-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯硫-2-基)丙烯酰胺；

2-氰基-N-异丙基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N-丙基丙烯酰胺；

2-(哌啶-1-羰基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)-丙烯腈；

2-氰基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-N-乙基-丙烯酰胺；

3-乙基-5-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮；

2-氰基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]-吡嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯；

N-(异丙基)-2-((4-(2-氰基-3-吗啉-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-(甲磺酰)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯腈；

3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)-丙烯腈；

2-((4-(2-氰基-3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

3-甲基-5-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮；

2-氰基-N-甲基-N-苯基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)-丙烯酰胺；

2-(异噁唑-5-基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯腈；

2-(哌嗪e-1-羰基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯基)丙烯腈；

3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)-苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮；

3-(2-氨基乙基)-5-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮；

2-(噁唑-2-基)-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-丙烯腈；

3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯腈；

1-氰基-N,N-二甲基-2-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基)苯基)-乙烯氨苯磺胺；

2-((4-(2-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-N-异丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

N-(叔丁基)-2-((4-(2-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

N-(叔丁基)-2-((4-(2-氰基-3-吗啉-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(4-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(3-(7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(3-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-丙烯酰胺；

2-氰基-N,N-二甲基-3-(4-((7-新戊酰-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)-丙烯酰胺；或其(E)或(Z)同分异构体；或

其药学上可接受的盐。

23.一种药物组合物，包括如权利要求1-21中任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐；以及一种药学上可接受的赋形剂。

24.一种在患者体内治疗通过激酶的抑制可治疗的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者给予一种药物组合物，该组合物包括如权利要求1-22中任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂。

25.如权利要求24所述的方法，其中该激酶是JAK3。

26.如权利要求24或25中任一项所述的方法，其中该疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症并且权利要求1-22中所述的化合物或盐可任选地与一种或多种抗癌剂或消炎剂组合给予。