CN103497125B - 一种亚乙基肼甲酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备通式（I）的亚乙基肼甲酸酯的方法，所述方法包括将肼腙（II）与相应的氯甲酸酯在合适的碱存在下反应生成通式（I）的亚乙基肼甲酸酯；所述通式（II）的肼腙是通过将苄酮（III）与水合肼反应制得的。本发明的制备方法所制得的式（I）的亚乙基肼甲酸酯产率高，至少为96％以上；产品纯度高，且原料易得、价格便宜。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA0000386901360000011.GIF" wi="75" he="29" img-format="tif"
Description
【技术领域】
本发明涉及化学产品的合成，具体来说，涉及一种制备亚乙基肼甲酸酯的方法。
【背景技术】
具有如下通式（I）的亚乙基肼甲酸酯是制备氰氟虫腙和ZJ3265等缩氨基脲类高效杀虫剂的重要中间体：
式中R为C1-C4烷基、取代苯基，其中苯环取代基为氢、C1-C4烷基。
CN1934076B公开了一种制备亚乙基肼甲酸烷基酯的方法。其采用相应的酮与肼甲酸烷基酯反应制备亚乙基肼甲酸烷基酯，该方法的缺点是：反应收率低，仅86.7%，且其所使用的肼甲酸酯价格昂贵。
CN201310118945.9公开了一种制备亚乙基肼甲酸苯酯的方法。其采用相应的酮与肼甲酸苯酯反应制备亚乙基肼甲酸苯酯，该方法的缺点是肼甲酸苯酯制备难度高，价格昂贵。为此，目前需要反应收率高、且成本低廉的制备亚乙基肼甲酸酯的新的制备方法。
【发明内容】
针对上述问题，本发明提供了一种制备如下通式（I）的亚乙基肼甲酸酯的方法，该方法产率高；原料易得、价格便宜。
式中R为C1-C4烷基、取代苯基，其中苯环取代基为氢、C1-C4烷基；
其制备方法如下：将肼腙（II）与相应的氯甲酸酯在合适的碱存在下反应生成通式（I）的亚乙基肼甲酸酯。
所述氯甲酸酯的用量为1.0～1.2mol/(mol化合物（II）)，氯甲酸酯的滴加时间为0.5～6小时，反应保温时间为1～24小时，反应温度为-10～100℃。
优选地，氯甲酸酯的用量为1.0～1.1mol/(mol化合物（II）)，氯甲酸酯的滴加时间为0.5～3小时，反应保温时间为2～12小时，反应温度为0～60℃，特别优选为0～40℃。
所述碱为为吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺；甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；氢化钠、氢化钾等。
所述碱优选吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、氢化钠；特别优选吡啶、碳酸氢钠、氢化钠。
所述碱的用量通常为1.0～1.3mol/(mol化合物（II）)。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R为甲基、乙基或苯基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R为甲基或苯基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R为甲基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R为苯基。
上述通式（II）的肼腙是通过将如下苄酮（III）与水合肼反应制得的：
水合肼用量通常为0.9～1.5mol/(mol化合物（III）)。
优选水合肼用量为0.9～1.2mol/(mol化合物（III）)，特别优选水合肼用量为1.0～1.05mol/(mol化合物（III）)。
所述苄酮（III）可以使用类似已有技术方法的方式制备，例如CN1268606C中公布的方法。
在上述分子式中变量R的定义中，C1～C4烷基可定义如下：具有1-4个碳原子的饱和的、直链的或支化的烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基（叔丁基）。
本发明的制备式（I）和式（II）的反应通常在合适的溶剂中进行，合适的溶剂包括脂肪醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等；氯代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷等；芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯代苯等；烷烃，如正己烷、正戊烷、环己烷、环戊烷等；其他溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；用于本发明的溶剂优选甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯；用于本发明的溶剂特别优选甲醇、1,2-二氯乙烷、甲苯。
根据本发明，制备化合物（II）通常在无酸或者合适的酸存在下进行，合适的酸包括无机酸，如硫酸、盐酸、磷酸等；有机酸，如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，优选盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸。特别优选反应在无酸存在下进行。酸的用量通常为1～100mmol/(mol化合物（III）)，优选1～10mmol/(mol化合物（III）)。
根据本发明，制备化合物II通常在-10～150℃进行，优选0～120℃，特别优选10～110℃。反应时间通常为1-24小时，优选1-12小时。
所述制备也可以连续进行，即直接以苄酮（III）作为起始原料，将其先与水合肼反应制备肼腙（II），然后将肼腙（II）与氯甲酸酯反应制备化合物（I）。
本发明的制备方法所制得的式（I）的亚乙基肼甲酸酯产率高，至少为96％以上；产品纯度高，达94%以上，且原料易得、价格便宜。
以下实施例仅用于阐述本发明，不应理解为对本发明的限定。
产品纯度通过高效液相色谱（HPLC）以峰面积比值表示。
NMR代表核磁共振，s为单峰，d为双峰，t为三峰，q为四峰，m为多峰。
制备化合物（II）
实施例1：
在装有机械搅拌温度计的250ml四口瓶中，加入26.3g(289.3，0.091mol)化合物（III）、90ml甲醇和6g(50，0.0956mol，80%，1.05eq)水合肼，回流6小时，化合物（III）≦0.1%，常压蒸出60ml甲醇，加入90ml水，降温，过滤，得到化合物（II），干重27.7g(303.3)，含量99.1%(E+Z,HPLC)，收率99.4%。
实施例2
在装有机械搅拌温度计的500ml四口瓶中，加入86.8g(289.3，0.3mol)化合物（III）、300ml1,2-二氯乙烷、18.8g(50，0.3mol，80%，1eq)水合肼和0.5g乙酸，回流2小时，化合物（III）≦0.1%，共沸分水，降温，过滤，得到化合物（II），干重90.5g(303.3)，含量97.5%(E+Z,HPLC)，收率97.0%。
1H-NMR(DMSO)：δ/ppm=4.18(s,2H)；7.09(s,2H)；7.37(d,2H)；7.51(q,2H)；7.73(d,2H)，7.82(d,1H),7.96(s,1H).
制备化合物（I）
实施例3（R为甲基）：
在装有机械搅拌温度计的250ml四口瓶中，加入6.73g(303.3，0.022mol，99.1%)化合物（II）、100ml1,2-二氯乙烷，2.5g(84，0.03mol)碳酸氢钠，滴加2.4g(94.5，0.023mol)氯甲酸甲酯的20ml1,2-二氯乙烷溶液，滴加温度8～13℃，滴加时间1小时30分钟。滴毕，保温3小时，化合物（II）≦0.2%。停止，减压脱溶，加水，过滤，得到化合物（I）(其中R为甲基)，干重8.1g361.3。含量95.2%(E+Z，HPLC)，收率97.0%。
1H-NMR(DMSO)：δ/ppm=3.74(s,3H)；4.43(s,2H)；7.32(d,2H)；7.59(t,1H)；7.68-7.75(m,3H)；7.96(d,1H)，8.05(s,1H),10.79(ms,1H).
实施例4（R为苯基）：
在装有机械搅拌温度计的250ml四口瓶中，加入50ml甲苯、1.64g(101，0.016mol)无水吡啶、3.83g(303.3，0.0125mol，99.1%)化合物（II），滴加2.2g(156.6，0.014mol)氯甲酸苯酯的20ml甲苯溶液，滴加温度10-15℃，滴加时间55分钟；滴毕，保温2小时，化合物（II）≦0.5%。减压脱溶，加水，过滤，得到化合物（I）(其中R为苯基)，干重5.4g(423.4)，含量94.7%(E+Z，HPLC)，收率96.6%。
1H-NMR(DMSO)：δ/ppm=4.43(s,2H)；7.31-7.75(m,11H)；7.96(d,1H)；8.05(s,1H)；10.79(s,1H).
本发明的一种亚乙基肼甲酸酯的制备方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
Claims (9)
1.一种如下通式(I)的亚乙基肼甲酸酯的制备方法，
式中R为C1-C4烷基、取代苯基，其中苯环取代基为氢、C1-C4烷基；
其制备方法如下：将肼腙(II)与相应的氯甲酸酯在合适的碱存在下反应生成通式(I)的亚乙基肼甲酸酯；
所述通式(II)的肼腙是通过将如下苄酮(III)与水合肼反应制得的：
水合肼用量通常为0.9～1.5mol/(mol化合物(III))；
所述氯甲酸酯的用量为1.0～1.1mol/(mol化合物(II))，氯甲酸酯的滴加时间为0.5～3小时，反应保温时间为2～12小时，反应温度为0～60℃；
所述碱为吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺；甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；氢化钠或氢化钾。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：所述碱为吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、氢化钠。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：所述碱为吡啶、碳酸氢钠或氢化钠。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：所述碱的用量为1.0～1.3mol/(mol化合物(II))。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：R为甲基、乙基或苯基。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：水合肼用量为0.9～1.2mol/(mol化合物(III))。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于：水合肼用量为1.0～1.05mol/(mol化合物(III))。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：制备化合物(II)在无酸存在下进行。
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：制备化合物(II)在-10～150℃进行。
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| The syntheses of [14C] and [13C2,15N3]aprepitant;Charles S. Elmore et al;《J Label Compd Radiopharm》;20041231;第47卷;837-846 * |
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