CN103495174B - 用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂及其用途，该外用制剂按质量分数计由1-20%的凝血物、0.2-10%的镇痛药物、0.2-20%的促愈合物、0.005-10%的抗菌材料以及40-90%的药用辅料组成，该外用制剂具有止血、镇痛、促愈合、抗感染的多效作用，可以提高浅表性皮肤损伤的治疗效果。

Description

用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及用于浅表性皮肤损伤时止血、镇痛、促愈合、抗感染的多效外用制剂领域。

背景技术

止血是创伤救治和治疗中的重要环节，对于病人的恢复和日常活动有着重要的影响。在创伤的治疗中有多种止血法，如压迫止血法、结扎止血法、电凝止血法、血管阻断法、血管修复法及止血药物的应用。在皮肤损伤中，通常使用凝血物质进行止血，目前临床常用的止血物质或药物包括牛或重组凝血酶、血浆凝血因子FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、氨甲环酸、鱼精蛋白、去胺加压素、氨基己酸等，这些凝血物质的作用特点是作用机制明确，能够作用于凝血过程的各个环节，凝血效果强大，能够在较低浓度下产生很强的凝血效果。

局部麻醉药物如利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、苯佐卡因，外用具有镇痛、止痒作用，这些局部麻醉药物透皮吸收良好，临床上可应用于小面积的轻度烧伤和浅Ⅱ°烧伤。

纳米级的金属氧化物和金属单质的抗菌作用越来越受到广泛的关注，这些无机材料具有广谱的抗菌能力，对各种细菌、霉菌、酵母菌都有作用；无机材料不会快速溶出、挥发，因此具有长效抗菌的作用；此外很多金属元素都是人体所需的，长期使用对人体的毒副作用较抗生素小。纳米银等外用制剂已经在临床上长期使用，其安全性和有效性已得到证实。

浅表性皮肤损伤例如擦伤、碰伤、浅Ⅱ°烧伤等是日常生活中常见的损伤，通常会导致出血、疼痛、愈合难、感染等问题。浅表性皮肤损伤中由于神经末梢暴露于刺激之下，创面会产生剧烈疼痛，此外创面出血如不及时处理也为病人的日常活动带来不便。目前治疗浅表性皮肤损伤的外用药物例如磺胺嘧啶银、聚维酮碘软膏、云南白药等均为单一功效（抗感染或止痛）的制剂，难以满足治疗需求。因此十分迫切要求开发一类兼具止血、镇痛、促愈合、抗感染多重功效的外用制剂以提高创伤患者的救治率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂及其用途，该外用制剂具有止血、镇痛、促愈合、抗感染的多效作用。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，该外用制剂按质量分数计由1-20%的凝血物、0.2-10%的镇痛药物、0.2-20%的促愈合物、0.005-10%的抗菌材料以及40-90%的药用辅料组成。

所述凝血物为凝血酶或纤维蛋白原中的一种或两种，所述镇痛药物为局部麻醉药，所述促愈合物为肝素钠或尿囊素中的一种或两种，所述抗菌材料为纳米金属或纳米金属氧化物中的一种或多种。

所述凝血酶经聚乙二醇共价修饰，纤维蛋白原经聚乙二醇共价修饰。

所述镇痛药物为利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因或苯佐卡因中的一种或多种。

所述抗菌材料为纳米银、纳米氧化锌，纳米氧化镁或纳米氧化钙中的一种或多种，所述纳米银、纳米氧化锌，纳米氧化镁或纳米氧化钙的粒径为1-100nm。

所述制剂为软膏剂、膜剂、散剂、乳剂、溶液剂或凝胶剂。

所述凝胶剂的制备方法为：

①将卡波姆加入超纯水中进行自然溶胀得透明胶体，向透明胶体中加入甘油，然后搅拌均匀得溶胶；②将镇痛药物加入到所述溶胶中，然后用三乙醇胺调节pH至6-8；③经过步骤②后，将凝血物、促愈合物及抗菌材料加入到所述溶胶中，搅拌混合均匀后再加超纯水得混合物，将混合物搅拌均匀后脱气、灭菌、灌封、包装。

所述外用制剂按质量分数计由2-10%的经聚乙二醇共价修饰的凝血酶、2-10%的经聚乙二醇共价修饰的纤维蛋白原、0.2-2%的局部麻醉药、0.013-0.067%肝素钠、0.5-2%的尿囊素、0.01-2%的纳米金属或纳米金属氧化物以及70-90%的药用辅料组成。

所述局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、丙胺卡因或苯佐卡因，所述纳米金属为纳米银，所述纳米金属氧化物为纳米氧化锌、纳米氧化镁或纳米氧化钙。

上述用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂在制备治疗浅表性皮肤损伤药物中的用途。

本发明的有益效果体现在：

本发明所述外用制剂针对烧烫创伤等浅表性皮肤损伤的发生发展的相关环节，能有效预防和消除创面感染，镇痛作用强而持久，抗炎作用强，并能有效的促进创面愈合，本发明所述外用制剂的处方中选取了临床已经使用的药效成分进行组合，与中药复方制剂相比药效更加明确，安全性更好，并且本发明所述外用制剂的药物组合在促愈合和抗感染方面具有协同作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

一种用于浅表性皮肤损伤时止血、镇痛、促愈合、抗感染的多效外用制剂，包括医学上可接受的凝血物、镇痛药物、促愈合物、抗感染材料以及药用辅料。上述药用辅料包括药学领域常规的载体，制剂中可含有卡波姆、甘油、三乙醇胺、聚乙二醇400等。

实施例1多效外用制剂（凝胶剂）处方及制备（以100g计）

处方：利多卡因0.5g；纳米银35mg；聚乙二醇修饰的牛凝血酶5g；聚乙二醇修饰的纤维蛋白原5g；肝素钠5000U（以每1mg效价为150U计）；尿囊素1g；卡波姆-9401g；甘油20mL；三乙醇胺1.5mL；超纯水余量。

制备工艺：

1）取处方量卡波姆-940加至超纯水中后于4±2℃自然溶胀（>12h），即制成透明胶体，向透明胶体中加入处方量甘油，搅拌均匀得溶胶，备用。

2）取处方量利多卡因于超纯水中溶解，然后缓慢加入到上述溶胶中，并逐滴加入三乙醇胺调节pH至6-8。

3）经过步骤2）后，将处方量的凝血物（聚乙二醇修饰的纤维蛋白原以及聚乙二醇修饰的牛凝血酶）、促愈合物（肝素钠以及尿囊素）及纳米银分别溶解，然后缓慢加入到溶胶中，搅拌使之混合均匀，加超纯水至100g，搅拌均匀后脱气、钴-60照射灭菌，然后灌封、包装，即得。

其中，经聚乙二醇修饰的牛凝血酶以及纤维蛋白原的合成方法如下：

运用活化的单甲氧基聚乙二醇（Monomethoxypolyethylene glycol,mPEG）对牛凝血酶、纤维蛋白原进行共价修饰，具体反应条件如下：在0.05mM的Tris-HCl缓冲液（PH=7.8）中进行孵育，mPEG与牛凝血酶的分子比为6:1；mPEG与纤维蛋白原的分子比例为7:1。参考[周建刚，谭远友.聚乙二醇对猪凝血酶的化学修饰及其效果分析.湖北农业科学[J],2009,48(6):1432-1435]。进行修饰的原因是蛋白质不稳定，直接使用容易降解，修饰以后使得其稳定性增加。

实施例2多效外用制剂（凝胶剂）处方及制备（以100g计）

处方：丁卡因0.6g；纳米银35mg；聚乙二醇修饰的牛凝血酶5g；聚乙二醇修饰的纤维蛋白原5g；肝素钠5000U（以每1mg效价为150U计）；尿囊素1g；卡波姆-9401g；甘油20mL；三乙醇胺1.5mL；超纯水余量。

制备工艺与实施例1相同。

实施例3多效外用制剂（凝胶剂）处方及制备（以100g计）

处方：丙胺卡因0.5g；纳米氧化锌100mg；聚乙二醇修饰的猪凝血酶5g；聚乙二醇修饰的纤维蛋白原5g；肝素钠5000U（以每1mg效价为150U计）；尿囊素1g；卡波姆-9341g；甘油20mL；三乙醇胺1.5mL；超纯水余量。

制备工艺与实施例1相同。

实施例4多效外用制剂（凝胶剂）处方及制备（以100g计）

处方：苯佐卡因0.8g；纳米氧化镁100mg；聚乙二醇修饰的猪凝血酶5g；聚乙二醇修饰的纤维蛋白原5g；肝素钠5000U（以每1mg效价为150U计）；尿囊素1g；卡波姆-9411g；甘油20mL；三乙醇胺1.5mL；超纯水余量。

制备工艺与实施例1相同。

实施例5多效外用制剂（凝胶剂）处方及制备（以100g计）

处方：利多卡因0.8g；纳米氧化钙100mg；聚乙二醇修饰的猪凝血酶5g；聚乙二醇修饰的纤维蛋白原5g；肝素钠5000U（以每1mg效价为150U计）；尿囊素1g；卡波姆-9711g；甘油20mL；三乙醇胺1.5mL；超纯水余量。

制备工艺与实施例1相同。

药效学实验

1）镇痛实验

实验材料：SD大鼠40只，180-220g，由第四军医大学实验动物中心提供；林可霉素利多卡因凝胶（山东方明药业）；全自动热痛刺激仪；实施例1-5中所制备的多效外用制剂。

实验方法：分别于烫伤前(0h)及烫伤后1、4、24(h)，用BME-403Von Frey测痛仪刺激大鼠足底烫伤部位周边，接触2～3s，出现缩足或舔足反应时的读数为机械缩足阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)。术后大鼠放置于实验室饲养，测试前将大鼠放在有机玻璃箱中适应15min。阈值上下各刺激3次，间隔5min，重复三次，取其平均值。每次刺激间隔时间至少大于15s，并待刺激引起的反应(如舔足、甩腿等)完全消失。

实验结果：如表1所示，多效外用制剂可显著提高机械性缩足阈值（mechanical withdrawal threshold,MWT），其药效同阳性药物林可霉素利多卡因凝胶相同。

表1多效外用制剂浅Ⅱ°烧伤大鼠机械痛敏MWT测定（n=5）

注：与阴性对照组比较^**P＜0.01,^*P＜0.05；阴性对照为赋形剂。

2）大鼠烫伤抗感染实验

实验材料：SD大鼠80只，体重180-220g，雌雄各半，由第四军医大学实验动物中心提供，磺胺嘧啶银软膏（广东恒健制药有限公司），绿药膏（上海新亚制药有限公司）；铜绿假单胞菌标准菌株ATCC27853（西京医院临床检验实验室提供）；实施例1-5中所制备的多效外用制剂。

实验方法：背部烧伤大鼠模型：试验前24h，将大鼠预致伤背部两侧的被毛剪掉，然后用8%硫化钠脱毛。致伤前，用戊巴比妥钠进行全身麻醉。采用75℃恒温水，持续8s，直径约为20mm，建立浅Ⅱ°大鼠烫伤模型。

80只SD大鼠，随机分为：对照组（接种细菌不处理）、磺胺嘧啶银组、绿药膏组及多效外用制剂各组。造模成功后在各组大鼠创面分别接种铜绿假单胞菌标准菌株ATCC27853（1×10⁹cfu）。30min后，将各组药物涂在相应处理组大鼠烫伤部位；对照组不用药，换药1次/d，考察痂下细菌含量：创面接种细菌后的24、48、72h无菌术取痂下组织，置于无菌玻璃匀浆器中，加入2mL无菌生理盐水，玻璃匀浆器连接在电动搅拌器上，将组织制成匀浆液，匀浆液倍比稀释，取0.1mL稀释液进行活菌计数，计算公式：每克组织细菌含量(cfu/g)=菌落数(cfu)×稀释倍数/组织重量(g)，并取平板上的菌落进行革兰染色及生化反应鉴定菌种。

实验结果：与对照组相比，多效外用制剂可显著抑制烧伤创面的铜绿假单胞菌，且作用强于市售抗感染药磺胺嘧啶银乳膏及绿药膏。

结果见表2：

表2多效外用制剂对痂下组织各时间点的影响（n=10）

注：^a与对照组比较，P<0.05;^b与磺胺嘧啶银组比较，P<0.05；^c与绿药膏组比较，P<0.05。

3）止血实验

实验材料：SD大鼠180-220g，由第四军医大学实验动物中心提供，云南白药散（云南白药集团），实施例1-5中所制备的多效外用制剂。

实验方法：将36只体重180-220g大鼠随机分组，每组6只，分别为阳性对照组以及多效外用制剂各组。制备大鼠肝中叶切除出血模型。腹腔注射10%水合氯醛1mL麻醉大鼠，于肋弓下沿腹中线剪开腹肌，挤压腹部将肝中叶从切口处挤出，吸干肝脏周围腹腔液后将称重后的无菌纱布垫于肝中叶下，于肝中叶下缘以上2cm处快速切除肝中叶，均匀涂抹等量阳性药物及实验药物于切口处，开始计时至出血停止，以无鲜红血液渗出为出血停止标准，观察各组止血凝固过程，记录出血时间及出血量。出血时间为切除肝中叶开始至出血停止，出血量为切除前后无菌纱布重量差。

实验结果：结果如表3所示，在大鼠肝中叶切除出血模型中，多效外用制剂各组的出血时间和出血量与阳性对照组相比无显著差异，止血效果与阳性对照药相同。（P>0.05）

表3多效外用制剂的止血效果

4）促愈合实验

实验材料：SD大鼠80只，体重180-220g，雌雄各半，由第四军医大学实验动物中心提供；磺胺嘧啶银软膏（广东恒健制药有限公司），康瑞保（德国MERZ）；实施例1-5中所制备的多效外用制剂。

实验方法：将80只大鼠随机分为8组，每组10只，雌雄各半。试验前24h，将大鼠背部两侧的被毛剪掉，然后用8%硫化钠脱毛，面积为3cm×3cm。致伤前，用戊巴比妥钠进行全身麻醉。采用90℃恒温水，持续8s，建立浅Ⅱ°大鼠烧伤模型。造模成功后，空白对照组不用药，阳性对照组于创面均匀涂抹磺胺嘧啶银软膏，其余各组于创面分别均匀涂抹实施例1-5所述的多效外用制剂。换药1次/天。连续观察14天。考察项目：①大体观察：浅II°烧伤创面以结痂脱落后并生长出新毛为标准。必要时，实验全程测量肛温、呼吸及心率等生命体征。②创面愈合时间：各组创面愈合时间的对比。③创面愈合率:

创面愈合率=〔(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积〕×100%

实验结果：①大体观察：伤后1-2天对照组及康瑞宝组创面肿胀、渗出及红肿最为明显，其余各组较轻；3天以后各组创面均干燥，形成干痂，对照组形成干痂速度最慢，康瑞保组同样很慢，磺胺嘧啶银组稍快，多效外用制剂各组最快。②创面愈合时间：对照组为17.2±0.81d，康瑞保组为16.4±1.25d，磺胺嘧啶银组为14.03±0.72d，多效外用制剂各组分别为12.58±0.85d、13.18±0.75d、12.28±0.45d、11.64±0.65d、12.03±0.72d。多效外用制剂各组的创面愈合时间显著短于对照组、康瑞保组合磺胺嘧啶银组。③创面愈合率：见表4。

表4各组创面愈合率（x±SD,%,n=6）

注：^a与对照组比较，P<0.05;^b与康瑞保组比较，P<0.05；^c与磺胺嘧啶银组比较，P<0.05。

以上实验结果显示，实施例1-5所制备的多效外用制剂具有显著的抗感染、镇痛、止血及促愈合的作用，其中，镇痛效果非劣于市售药物绿药膏，在抗感染和促愈合方面具有协同作用：其抗感染作用优于市售药物绿药膏和磺胺嘧啶银乳膏，促愈合作用优于市售药物康瑞宝和磺胺嘧啶银乳膏。

本发明具有如下特点：

①兼具止血、镇痛、促愈合、抗感染多重作用，可作为皮肤浅表性擦伤、撕裂伤、创伤、烧伤第一时间治疗药物；②透皮吸收好，减少了临床上用药次数，降低了治疗费用、方便用药；③克服中药复方镇痛药成分复杂，服用量大、物质基础不明确、镇痛效果不显著，起效慢等缺点；④具有广谱抗菌的特点，耐药率极低，在促愈合和抗感染方面具有协同作用，比同类药物的药效更强。

Claims (8)

1.一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，其特征在于：该外用制剂按质量分数计由1-20％的凝血物、0.2-10％的镇痛药物、0.2-20％的促愈合物、0.005-10％的抗菌材料以及40-90％的药用辅料组成；所述凝血物为凝血酶或纤维蛋白原中的一种或两种，所述促愈合物为肝素钠或尿囊素中的一种或两种，所述抗菌材料为纳米金属或纳米金属氧化物中的一种或多种；所述镇痛药物为利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因或苯佐卡因中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，其特征在于：所述凝血酶经聚乙二醇共价修饰，纤维蛋白原经聚乙二醇共价修饰。

3.根据权利要求1所述一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，其特征在于：所述抗菌材料为纳米银、纳米氧化锌，纳米氧化镁或纳米氧化钙中的一种或多种，所述纳米银、纳米氧化锌，纳米氧化镁或纳米氧化钙的粒径为1-100nm。

4.根据权利要求1所述一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，其特征在于：所述制剂为软膏剂、膜剂、散剂、乳剂、溶液剂或凝胶剂。

5.根据权利要求4所述一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，其特征在于：所述凝胶剂的制备方法为：

①将卡波姆加入超纯水中进行自然溶胀得透明胶体，向透明胶体中加入甘油，然后搅拌均匀得溶胶；②将镇痛药物加入到所述溶胶中，然后用三乙醇胺调节pH至6-8；③经过步骤②后，将凝血物、促愈合物及抗菌材料加入到所述溶胶中，搅拌混合均匀后再加超纯水得混合物，将混合物搅拌均匀后脱气、灭菌、灌封、包装。

6.根据权利要求1所述一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，其特征在于：所述外用制剂按质量分数计由2-10％的经聚乙二醇共价修饰的凝血酶、2-10％的经聚乙二醇共价修饰的纤维蛋白原、0.2-2％的局部麻醉药、0.013-0.067％肝素钠、0.5-2％的尿囊素、0.01-2％的纳米金属或纳米金属氧化物以及70-90％的药用辅料组成，所述凝血酶、纤维蛋白原、局部麻醉药、肝素钠、尿囊素、纳米金属或纳米金属氧化物以及药用辅料的质量分数之和为100％。

7.根据权利要求6所述一种用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂，其特征在于：所述局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、丙胺卡因或苯佐卡因，所述纳米金属为纳米银，所述纳米金属氧化物为纳米氧化锌、纳米氧化镁或纳米氧化钙。

8.一种如权利要求1所述用于治疗浅表性皮肤损伤的多效外用制剂在制备治疗浅表性皮肤损伤药物中的用途。