CN103494806A - 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法 - Google Patents
苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103494806A CN103494806A CN201310416245.8A CN201310416245A CN103494806A CN 103494806 A CN103494806 A CN 103494806A CN 201310416245 A CN201310416245 A CN 201310416245A CN 103494806 A CN103494806 A CN 103494806A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- och
- flzx
- pyrans
- dimethyl
- benzene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- -1 alpha-pyrone compound Chemical class 0.000 claims description 23
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- RRCVQLJMMWUIGG-UHFFFAOYSA-N 6h-quinolin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=N1 RRCVQLJMMWUIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 claims description 4
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 claims description 2
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 claims description 2
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- MOKUYUICRPXHER-UHFFFAOYSA-N feruloylquinic acid Natural products COc1cc(C=CC(=O)OC(=O)C2(O)CC(O)C(O)C(O)C2)ccc1O MOKUYUICRPXHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000016319 Paullinia asiatica Nutrition 0.000 abstract 2
- 244000093732 Toddalia asiatica Species 0.000 abstract 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 abstract 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 9
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 4
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 3
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHTXFVUUCBRRM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(Cc(c(OC)c(C=CC(O1)=O)c1c1)c1OC)O)OC Chemical compound CC(C)(C(Cc(c(OC)c(C=CC(O1)=O)c1c1)c1OC)O)OC OWHTXFVUUCBRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 COc1c(*)c(OC(C=C2)=O)c2c(*)c1 Chemical compound COc1c(*)c(OC(C=C2)=O)c2c(*)c1 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开苯骈α-吡喃酮类化合物（结构如下）的应用及其制备方法：
将飞龙掌血（Toddalia asiatica）根粉粹，用95%乙醇提取，提取物依次用石油醚和乙酸乙酯萃取分别得到两个部分，随后乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析、凝胶柱层析、MCI柱层析、ODS柱层析以及高效液相色谱等分离手段，从该部分分离得到一系列苯骈α-吡喃酮类单体化合物；本发明所得的化合物是4型磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂，为研制抗炎抗哮喘药物提供先导化合物，可制备治疗哮喘或变应性鼻炎等炎性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及苯骈α-吡喃酮类化合物，在治疗4型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用及其制备方法，属于中药有效成分用途领域。
背景技术
环核苷酸磷酸二酯酶（Cyclic nucleotide phosphodiesterases,PDEs）是一类重要的超级酶家族，通过对cAMP和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。PDEs在哺乳动物组织中分布广泛，其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。
4型磷酸二酯酶（PDE4)作为特异性催化水解cAMP的PDE家族酶，在人体内主要分布于炎症细胞内。在炎症反应中，cAMP对细胞因子的释放等生理过程起着关键的负调节作用，因此通过抑制PDE4提高细胞内cAMP浓度将有助于减轻炎症反应对机体的伤害。目前，PDE4抑制剂已被开发成抗炎的药物，如罗氟司特（Roflumilast）等，临床上主要用于治疗肺部的炎症，尤其是针对于哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗上。但服用此类药物会引起腹泻、恶心等不良反应，因此如何克服这些PDE4抑制剂存在的不良反应，研究新型的特异性抑制剂就成为研究的热点之一。天然产物是寻找具有新型PDE4抑制剂的重要来源之一，对于开发新一代疗效强、副作用小的PDE4抑制剂具有重要的意义。目前苯骈α-吡喃酮类化合物多用于制备抗凝血药，本发明所述苯骈α-吡喃酮类化合物对于作为PDE4抑制剂尚无研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，为了克服现有技术中苯骈α-吡喃酮类化合物应用不足，苯骈α-吡喃酮类化合物在治疗4型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用。
本发明另一目的是从天然产物中寻找具有新型PDE4抑制剂，对于开发新一代疗效强、副作用小的PDE4抑制剂具有重要的意义。
本发明中涉及的苯骈α-吡喃酮类化合物首次发现可用于制备治疗和/或预防4型磷酸二酯酶相关疾病的药物。
作为一种优选的方案,本发明发现了苯骈α-吡喃酮类化合物在制备治疗和/或预防哮喘或炎症的药物中的应用。优选地，所述的炎症为哮喘。
作为一种优选的方案，本发明发现了苯骈α-吡喃酮类化合物在制备PDE4酶抑制剂上的应用。
优选地，所述的苯骈α-吡喃酮类化合物结构式如式1所示：
（I）
其中，R1,R2,R3和R4选自如下基团或片段：
-OCH3,-OH,-CH2CH=C(CH3)2,-CH2CH(OH)C(OH)(CH3)2,-CH2CH(OH)C(OCH3)=CH2,-CH2CH(OH)C(OCH3)(CH3)2,-CH=CHCO(CH3),-CH=CHC(CH3)=CH2,-CH2CH=C(CH3)2,-CH2COCH(CH3)2,-CH2CH(OH)C(OCH2CH3)(CH3)2,-CH2CH2CH(CH3)2,6,7-二甲氧基香豆素,6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃，2,2-二甲基四氢-2H-吡喃，2,2-二甲基-3-丙基噁丙环，(E)-1-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-亚基)喹啉-2，4(1H,3H)-二酮，2,2,6-三甲基-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-5(6H)-酮，4-(1-乙氧基乙基)-1,3,5,5-四甲基环己-1-烯，1-(2,4,6,6-四甲基环己-3-烯-1-基)乙醇，(E)-3-(6-羟基-2,4-二甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)败脂酸，(E)-3-(6-羟基-2,4-二甲氧基-3-(3甲基-2-羰基丁基)苯基)败脂酸，(E)-3-(3-(2,3-二羟基-3甲基丁基)-6-羟基-2,4-二甲基氧苯基)败脂酸，葡萄糖，阿魏酰奎宁酸，萘喹酮，绿原酸，喹诺酮；这些取代基位置发生变化，其对应的化合物也可能有PDE4酶抑制剂活性。
优选地，所述的苯骈α-吡喃酮类化合物可以为：
FLZX-1,其中R1=-OCH3R2=-CH2CH=C(CH3)2R3=-OCH3R4=H或FLZX-2,其中R1=-OCH3R2=H R3+R4=6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃或FLZX-3,其中R1=-OCH3R2=H R3=-OCH3R4=-CH2CH=C(CH3)2或FLZX-11,其中R1=H R2=-OCH3R3+R4=6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃或FLZX-16,其中R1=H R2=-OH R3+R4=或6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃或FLZX-17,其中R1=-OCH3R2=-CH2CHCH(CH3)2R3=-OCH3R4=H或FLZX-18,其中R1=-OCH3R2=H R3+R4=2,2-二甲基四氢-2H-吡喃或FLZX-19,其中R1=-OCH3R2=H R3=-OCH3R4=-CH2CHCH(CH3)2或FLZX-20,其中R1=H R2=-OCH3R3+R4=2,2-二甲基四氢-2H-吡喃或FLZX-21,其中R1=OCH3R2=H R3=-OCH3R4=喹诺酮或2,2,6-三甲基-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-5(6H)-酮片段。这些化合物对PDE4酶10uM抑制率均大于50%。显示比较好的PDE4酶抑制剂活性。
发明同时提供了一种治疗和/或预防4型磷酸二酯酶相关疾病的药物，其特征在于含有苯骈α-吡喃酮类化合物。所述的药物还可以含有药学上可接受的辅料。述药物的剂型可以为口服型片剂、丸剂、胶囊、注射用注射液、粉剂、经皮或皮下吸收的剂型.
本发明同时还提供苯骈α-吡喃酮类化合物的制备方法。包括以下操作步骤：取飞龙掌血根，粉粹，加入乙醇浸泡，超声提取，滤过，减压回收乙醇，余液浓缩至稠膏，得飞龙掌血乙醇提取物。
所述飞龙掌血乙醇提取物依次用4倍体积量石油醚、乙酸乙酯各萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸发干，得乙酸乙酯萃取物。
乙酸乙酯萃取物应用MCI柱初步分段，以甲醇：水=3：7～10：0洗脱；然后采用200-300目柱色谱硅胶以(石油醚：乙酸乙酯)、（氯仿：甲醇）、（石油醚：乙酸乙酯）等多种洗脱体系洗脱，再反复采用凝胶柱、ODS柱纯化以及高效液相色谱分析纯化，最后得到24个单体化合物。
本发明所述的另外四个化合物是在分离单体化合物的基础上再通过合成的方法得到，四个单体化合物分别在钯碳催化下，干燥甲醇作为溶剂进行氢化反应，即得到另外四个对应的还原产物。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果：
本发明提供了苯骈α-吡喃酮化合物类化合物新的用途，即作为4型磷酸二酯酶抑制剂的应用。所述的苯骈α-吡喃酮化合物类化合物可用于抑PDE4酶。进而用于治疗哮喘或变应性鼻炎等炎性疾病等与PDE4相关的疾病。
附图说明
图1为本发明所涉及的化合物的分离流程图。
具体实施方式
以下结合实例进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。以下实施例3-26所获得化合物为已知化合物，它们也可以通过商业途径购买获得，用于实现同样的功能。
实施例1：飞龙掌血提取物的制备
取飞龙掌血根1kg，粉粹成粗粉，加8倍体积量的95%乙醇浸泡，超声提取3次，每次7天，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，余液浓缩至相对密度为1.25的稠膏，得飞龙掌血乙醇提取物85g。
实施例2：飞龙掌血萃取物的制备
飞龙掌血乙醇提取物依次用4倍体积量石油醚、乙酸乙酯各萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸发干，得乙酸乙酯萃取物63g。
实施例3：苯骈α-吡喃酮类已知单体化合物的制备
（1）取飞龙掌血根1kg，粉粹成粗粉，加8倍体积量的95%乙醇浸泡，超声提取3次，每次7天，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，余液浓缩至相对密度为1.25的稠膏，得飞龙掌血乙醇提取物85g。
（2）飞龙掌血乙醇提取物依次用4倍体积量石油醚、乙酸乙酯各萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸发干，得乙酸乙酯萃取物63g。
（3）乙酸乙酯萃取物应用MCI柱初步分段，以甲醇∶水=3∶7～10∶0洗脱；然后采用200–300目柱色谱硅胶以石油醚:乙酸乙酯或石油醚:丙酮或氯仿:甲醇等溶剂体系梯度洗脱，再反复采用凝胶柱、ODS柱纯化，最后经高效液相色谱在（乙睛∶水）和（甲醇∶水）条件下进一步纯化，即得到19个已知苯骈α-吡喃酮类单体化合物，具体分离流程参考图1。参考文献:Journal of the Pharmaceutical Society ofJapan，1991年，111(7)卷，页码376-385。
实施例4：
按照实施例3的方法，最后通过凝胶（氯仿:甲醇=1:1）纯化得到FLZX-1,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.67,1.77(each3H,s),3.34(2H,d,J=7.0Hz),3.81,3.87(each3H,s),5.13(1H,t,J=7.0Hz),6.22(1H,d,J=9.6Hz),6.61(1H,s),7.86(1H,d,J=9.6Hz)
实施例5：
按照实施例3的方法，最后通过凝胶（无水乙醇）纯化得到FLZX-2,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(6H,s),3.88(3H,s),5.57(1H,d,J=10.0Hz),6.12(1H,d,J=9.6Hz),6.23(1H,s),6.79(1H,d,J=10.0Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz)
实施例6：
按照实施例3的方法，经正相硅胶柱以石油醚∶乙酸乙酯=10∶1等度洗脱后，最后通过凝胶（无水乙醇）纯化得到FLZX-3,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66,1.82(each3H,s),3.44(2H,d,J=7.2Hz),3.91,3.92(each3H,s),5.20(1H,t,J=7.1Hz),6.13(1H,d,J=9.6Hz),6.32(1H,s),7.79(1H,d,J=9.6Hz)
实施例7：
按照实施例3的方法，最后通过正相硅胶柱以石油醚∶乙酸乙酯=1∶1等度洗脱得到FLZX-4,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28,1.29(each3H,s),2.32,2.57(OH,s),2.74(1H,m),2.91(1H,m),3.59(1H,d,J=9.5Hz),3.87,3.89(each3H,s),6.24(1H,d,J=9.6Hz),6.64(1H,s),7.84(1H,d,J=9.6Hz)
实施例8：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(70/30;3mL/min)等度洗脱，得到FLZX-5,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.80(3H,s),2.90(1H,m),2.92(1H,m),3.88,3.90(each3H,s),4.35(1H,t,J=7.0Hz),4.68(2H,s),6.23(1H,d,J=9.6Hz),6.74(1H,s),8.02(1H,d,J=9.6Hz)
实施例9：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(70/30;3mL/min)等度洗脱，得到FLZX-6,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.23,1.25(each3H,s),2.82(1H,m),2.84(1H,m),3.29(3H,s),3.81(1H,m),3.88,3.90(each3H,s),6.24(1H,d,J=9.6Hz),6.76(1H,s),8.03(1H,d,J=9.6Hz)
实施例10：
按照实施例3的方法，最后通过正相硅胶柱以氯仿∶甲醇=60∶1梯度洗脱得到FLZX-7,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.40(3H,s),3.99,4.00(each3H,s),6.20(1H,d,J=9.6Hz),6.34(1H,s),7.25(1H,d,J=16.0Hz),7.94(1H,d,J=16.0Hz),7.99(1H,d,J=9.6Hz)
实施例11：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(90/10;3mL/min)等度洗脱得到FLZX-8,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.01(3H,s),3.94,3.96(each3H,s),5.06,5.13(each1H,s),6.16(1H,d,J=9.6Hz),6.31(1H,s),6.80(1H,d,J=16.0Hz),7.37(1H,d,J=16.0Hz),7.97(1H,d,J=9.6Hz)
实施例12：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(70/30;3mL/min)等度洗脱得到FLZX-9,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91,3.91(each3H,s),3.96(3H,s),6.16(1H,d,J=9.6Hz),6.34(1H,s),7.97(1H,d,J=9.6Hz)
实施例13：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(80/20;3mL/min)等度洗脱得到FLZX-10,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ1.72,1.81(each3H,s),3.82(3H,s),3.41(2H,d,J=6.8Hz),5.22(1H,t,J=6.8Hz),6.22(1H,d,J=9.6Hz),6.84(1H,s),7.90(1H,d,J=9.6Hz)
实施例14：
按照实施例3的方法，最后通过正相硅胶柱以石油醚∶氯仿=4∶1梯度洗脱得到FLZX-11,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(6H,s),3.84(3H,s),6.20(1H,d,J=9.6Hz),6.74(1H,s),6.82(1H,d,J=10.0Hz),7.55(1H,d,J=9.6Hz)
实施例15：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(80/20;3mL/min)等度洗脱得到FLZX-12,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,s),3.91,3.95(each3H,s),4.83,4.85(each1H,s),6.13(1H,d,J=9.6Hz),6.15(1H,d,J=12.0Hz),6.31(1H,s),6.39(1H,d,J=12.0Hz),7.97(1H,d,J=9.6Hz)
实施例16：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(65/35;3mL/min)等度洗脱得到FLZX-13,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17,1.19(each3H,s),2.78(1H,m),3.80(2H,s),3.77,3.81(each3H,s),6.24(1H,d,J=9.6Hz),6.61(1H,s),7.85(1H,d,J=9.6Hz)
实施例17：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以MeOH/H2O(65/35;3mL/min)等度洗脱得到FLZX-14,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30,1.42(each3H,s),2.89(1H,m),2.95(1H,m),3.80(1H,m),3.87,3.90(each3H,s),6.25(1H,d,J=9.6Hz),6.65(1H,s),7.86(1H,d,J=9.6Hz)
实施例18：
按照实施例3的方法，最后通过正相硅胶柱以氯仿∶甲醇=60∶1梯度洗脱得到FLZX-15,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(3H,t,J=6.9Hz),1.22(6H,s),2.78(1H,m),2.79(1H,m),3.46(2H,q,J=6.9Hz),3.70(1H,m),3.86,3.87(each3H,s),6.20(1H,d,J=9.6Hz),6.60(1H,s),7.84(1H,d,J=9.6)
实施例19：
按照实施例3的方法，最后通过凝胶（氯仿∶甲醇=1:1）纯化得到FLZX-16,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ1.51(6H,s),3.49(1H,s),5.74(1H,d,J=10Hz),6.26(1H,d,J=9.6Hz),6.86(1H,s),6.88(1H,d,J=10Hz),7.56(1H,d,J=9.6Hz)
实施例20：
按照实施例4的方法，得到FLZX-1单体化合物,化合物在钯碳催化下，干燥甲醇作为溶剂进行氢化反应，即得到对应的还原产物FLZX-17,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94,0.96(each3H,s),1.38(2H,m),1.60(1H,m),2.62(2H,m),3.91,3.92(each3H,s),6.22(1H,d,J=9.6Hz),6.60(1H,s),7.86(1H,d,J=9.6Hz)
实施例21：
按照实施例5的方法，得到FLZX-2单体化合物,化合物在钯碳催化下，干燥甲醇作为溶剂进行氢化反应，即得到对应的还原产物FLZX-18，其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(3H,s),1.82(2H,t,J=6.7Hz),2.80(2H,t,J=6.7Hz),3.84(3H,s),6.11(1H,d,J=9.6Hz),6.19(1H,s),7.97(1H,d,J=9.6Hz)
实施例22：
按照实施例6的方法，得到FLZX-3单体化合物,化合物在钯碳催化下，干燥甲醇作为溶剂进行氢化反应，即得到对应的还原产物FLZX-19,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94,0.96(each3H,s),1.38(2H,m),1.59(1H,m),3.91,3.95(each3H,s),2.74(2H,m),6.14(1H,d,J=9.6Hz),6.31(1H,s),7.99(1H,d,J=9.6Hz)
实施例23：
按照实施例14的方法，得到FLZX-11单体化合物,化合物在钯碳催化下，干燥甲醇作为溶剂进行氢化反应，即得到对应的还原产物FLZX-20,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(6H,s),1.87(2H,m),2.93(2H,m),3.88(3H,s),6.24(1H,d,J=9.6Hz),6.72(1H,s),7.59(1H,d,J=9.6Hz)
实施例24：
按照实施例3的方法，然后通过正相硅胶柱以石油醚∶丙酮=6∶1梯度洗脱，最后经凝胶柱（氯仿∶甲醇=1∶1）进一步纯化得到FLZX-21,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,s),1.64(3H,s),1.84(3H,s),2.09(1H,dd,J=13.7,4.9Hz),2.18(1H,dd,J=13.7,6.6Hz),3.66(3H,s),3.78(1H,m),3.82(3H,s),3.91(3H,s),5.11(1H,d,J=8.5Hz),6.12(1H,d,J=9.6Hz),6.26(1H,s),6.93(1H,s),6.93(1H,s),6.93(1H,s),7.29(1H,m),7.30(1H,m),7.54(1H,t,J=7.7Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.22(1H,d,J=7.8Hz);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ40.35(C-13),26.87(C-12),78.77(C-11),137.48(C-10),115.71(C-9),153.75(C-8a),106.35(C-8),161.29(C-7),90.37(C-6),155.93(C-5),103.84(C-4a),138.73(C-4),11.07(C-3),160.96(C-2),18.05(C-13′),25.98(C-12′),131.19(C--11′),127.77(C-10′),29.52(C-9′),138.91(C--8′a),113.69(C-8′),130.23(C-7′),121.60(C-6′),123.38(C-5′),116.76(C-4′a),155.41(C-4′),109.91(C-3′),162.98(C-2′),29.29(N-CH3),56.01(5-OCH3),56.11(7-OCH3);ESIMS m/z514[M+H]+.
实施例25：
按照实施例3的方法，最后用半制备HPLC以CH3CN/H2O(90/10;3mL/min)等度洗脱得到FLZX-22,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.13,1.15(each3H,s),1.57(1H,m),1.58(3H,s),2.26(1H,d,J=16.1Hz),2.90(1H,d,J=10.9Hz),3.13(1H,t,J=9.2Hz),3.53(1H,d,J=10.0Hz),3.75,3.78,3.92,4.02(each3H,s),4.76(1H,s),5.34(1H,t,J=8.5Hz),5.73,5.87(each1H,d,J=9.6Hz),6.05,6.06(each1H,s),7.55,7.69(each1H,d,J=9.6Hz).
实施例26：
按照实施例3的方法，最后通过正相硅胶柱以氯仿∶甲醇=60∶1梯度洗脱得到FLZX-23,其结构和核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.49(3H,s),3.77,3.80,3.99(each3H,s),6.10(1H,s),6.10(1H,d,J=9.5Hz),6.10(1H,s),6.41(1H,s),7.29(1H,s),8.03(1H,d,J=9.7Hz).
实施例27：五个苯骈α-吡喃酮类新单体化合物的制备
（1）取飞龙掌血根1kg，粉粹成粗粉，加8倍体积量的95%乙醇浸泡，超声提取3次，每次7天，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，余液浓缩至相对密度为1.25的稠膏，得飞龙掌血乙醇提取物85g。
（2）飞龙掌血乙醇提取物依次用4倍体积量石油醚、乙酸乙酯各萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸发干，得乙酸乙酯萃取物63g。
（3）乙酸乙酯萃取物应用MCI柱初步分段，以甲醇∶水=3∶7～10∶0洗脱得到四个组分(I-III)；组分I(20.5g)通过ODS柱以甲醇∶水=5∶5～10∶0洗脱得到四个组分(Ia–Id)；组分Ic(4.1g)采用200–300目柱色谱硅胶以氯仿：甲醇=40:1梯度洗脱，再采用凝胶柱纯化得到FLZX-24(52mg)；组分Id(2.2g)采用200–300目柱色谱硅胶以氯仿∶甲醇=60:1梯度洗脱，然后用半制备HPLC以MeOH/H2O(45/55;3mL/min)等度洗脱，最后得到FLZX-25(83mg)。组分II(16.5g)采用硅胶柱以石油醚∶乙酸乙酯=10:1开始梯度洗脱得到四部分(IIa-IId)；IIb再次采用硅胶柱以石油醚∶乙酸乙酯=12:1开始梯度洗脱得到四部分(IIb1-IIb4)，IIb1通过ODS柱以甲醇∶水=5∶2～10∶0洗脱得到FLZX-26(56mg)，IIb2通过ODS柱以甲醇∶水=5∶2～10∶0洗脱，再次硅胶柱以石油醚∶丙酮=6:1梯度洗脱得到FLZX-27(5mg)；IIb3再次采用硅胶柱以二氯甲烷∶甲醇=60:1开始梯度洗脱得到FLZX-28(20mg)。
实施例28：五个苯骈α-吡喃酮类新单体化合物的核磁数据及质谱数据
本发明中五个苯骈α-吡喃酮类新单体化合物采用ESIMS，HRMS，1HNMR，13CNMR，HMBC，HMBC等现代波谱技术进行结构鉴定，并结合查阅文献，确定化合物结构。
五个苯骈α-吡喃酮类新单体化合物质谱数据：
FLZX-24:ESIMS m/z657.2[M-H]-,HRESIMS m/z681.2102[M+Na]+;(calcd forC33H38O14Na,681.2127).
FLZX-25:ESIMS m/z643.2[M-H]-,HRESIMS m/z639.2432[M+Na]+;(calcd forC32H36O14Na,639.2412).
FLZX-26:ESIMS m/z581.3[M-H]-,HRESIMS m/z605.2341[M+Na]+;(calcd forC32H38O10Na,605.2357).
FLZX-27:ESIMS m/z597.2[M-H]-,HRESIMS m/z621.2303[M+Na]+;(calcd forC32H38O11Na,621.2306).
FLZX-28:ESIMS m/z:613.2[M+Na]+,HRESIMS m/z613.2433[M+Na]+;(calcdfor C32H38O11Na,613.2408).
实施例28：苯骈α-吡喃酮类单体化合物对PDE4酶的抑制作用
待测分子与含有重组PDE4D2蛋白（该重组蛋白是我们制备得到，详细制备方法可参考我们已发表且含有制备该重组蛋白的文献：Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，2012年，22卷，页码：3261–3264），20mM Tris-HCl,pH7.5,2mM二硫苏糖醇（dithiothreitol）,10mM MgCl2以及20,000–30,000cpm的3H-cAMP在室温下孵育15分钟，然后分别用0.2M ZnSO4and Ba(OH)2中止反应，然后利用PerkinElmer2910计数仪测量上清液中未反应的3H-cGMP，每个分子至少测量三次，对PDE4D2蛋白活性抑制的IC50值通过浓度测试及非线性回归，计算获得。
本发明化合物对PDE4酶的抑制活性测试数据如表6（同等条件下，阳性对照物rolipram对PDE4酶的抑制活性IC50为570nM，IC50值为抑制率达到50%时的抑制剂浓度）。
Claims (9)
1.苯骈α-吡喃酮类化合物在制备治疗和/或预防4型磷酸二酯酶（PDE4）相关疾病的药物中的应用。
2.苯骈α-吡喃酮类化合物在制备治疗和/或预防哮喘或炎症的药物中的应用。
3.苯骈α-吡喃酮类化合物在制备PDE4酶抑制剂上的应用。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的应用，其特征在于所述的苯骈α-吡喃酮类化合物结构式如式I所示：
其中，R1,R2,R3和R4选自如下基团或片段：
-OCH3,-OH,-CH2CH=C(CH3)2,-CH2CH(OH)C(OH)(CH3)2,-CH2CH(OH)C(OCH3)=CH2,-CH2CH(OH)C(OCH3)(CH3)2,-CH=CHCO(CH3),-CH=CHC(CH3)=CH2,-CH2CH=C(CH3)2,-CH2COCH(CH3)2,-CH2CH(OH)C(OCH2CH3)(CH3)2,-CH2CH2CH(CH3)2,6,7-二甲氧基香豆素,6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃，2,2-二甲基四氢-2H-吡喃，2,2-二甲基-3-丙基噁丙环，(E)-1-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-亚基)喹啉-2，4(1H,3H)-二酮，2,2,6-三甲基-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-5(6H)-酮，4-(1-乙氧基乙基)-1,3,5,5-四甲基环己-1-烯，1-(2,4,6,6-四甲基环己-3-烯-1-基)乙醇，(E)-3-(6-羟基-2,4-二甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)败脂酸，(E)-3-(6-羟基-2,4-二甲氧基-3-(3甲基-2-羰基丁基)苯基)败脂酸，(E)-3-(3-(2,3-二羟基-3甲基丁基)-6-羟基-2,4-二甲基氧苯基)败脂酸，葡萄糖，阿魏酰奎宁酸，萘喹酮，绿原酸，喹诺酮。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的苯骈α-吡喃酮类化合物为FLZX-1,其中R1=-OCH3R2=-CH2CH=C(CH3)2R3=-OCH3R4=H或FLZX-2,其中R1=-OCH3R2=H R3+R4=6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃或FLZX-3,其中R1=-OCH3R2=H R3=-OCH3R4=-CH2CH=C(CH3)2或FLZX-11,其中R1=H R2=-OCH3R3+R4=6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃或FLZX-16,其中R1=H R2=-OH R3+R4=或6-二甲基-3,6二氢-2H-吡喃或FLZX-17,其中R1=-OCH3R2=-CH2CHCH(CH3)2R3=-OCH3R4=H或FLZX-18,其中R1=-OCH3R2=H R3+R4=2,2-二甲基四氢-2H-吡喃或FLZX-19,其中R1=-OCH3R2=H R3=-OCH3R4=-CH2CHCH(CH3)2或FLZX-20,其中R1=H R2=-OCH3R3+R4=2,2-二甲基四氢-2H-吡喃或FLZX-21,其中R1=OCH3R2=H R3=-OCH3R4=喹诺酮或2,2,6-三甲基-2H-吡喃并[3,2-c]喹啉-5(6H)-酮片段。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的炎症为哮喘。
7.一种治疗和/或预防4型磷酸二酯酶相关疾病的药物，其特征在于含有苯骈α-吡喃酮类化合物。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于还含有药学上可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于所述药物的剂型为口服型片剂、丸剂、胶囊、注射用注射液、粉剂、经皮或皮下吸收的剂型。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310416245.8A CN103494806B (zh) | 2013-09-12 | 2013-09-12 | 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310416245.8A CN103494806B (zh) | 2013-09-12 | 2013-09-12 | 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103494806A true CN103494806A (zh) | 2014-01-08 |
| CN103494806B CN103494806B (zh) | 2018-05-01 |
Family
ID=49860132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310416245.8A Expired - Fee Related CN103494806B (zh) | 2013-09-12 | 2013-09-12 | 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103494806B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106967029A (zh) * | 2016-01-14 | 2017-07-21 | 广东省中医院 | 一种从肿节风药材中制备异秦皮啶方法 |
| FR3057772A1 (fr) * | 2016-10-26 | 2018-04-27 | Plant Advanced Technologies Pat | Derives d'acides quiniques polysubstitues et leurs utilisations |
| CN110407844A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-11-05 | 中山大学 | 一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| CN116574081A (zh) * | 2023-07-07 | 2023-08-11 | 江西省科学院应用化学研究所 | 绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用 |
-
2013
- 2013-09-12 CN CN201310416245.8A patent/CN103494806B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| TOMONORI NAKAMURA, ET AL.: "The structure–activity relationship between oxycoumarin derivatives showing inhibitory effects on iNOS in mouse macrophage RAW264.7 cells", 《J NAT MED》 * |
| 彭寨玉: "飞龙掌血根化学成分研究", 《暨南大学硕士学位论文》 * |
| 楚冬海: "中药材飞龙掌血研究进展", 《安徽农业科学》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106967029A (zh) * | 2016-01-14 | 2017-07-21 | 广东省中医院 | 一种从肿节风药材中制备异秦皮啶方法 |
| FR3057772A1 (fr) * | 2016-10-26 | 2018-04-27 | Plant Advanced Technologies Pat | Derives d'acides quiniques polysubstitues et leurs utilisations |
| WO2018078010A1 (fr) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Plant Advanced Technologies Pat | Derives d'acides quiniques polysubstitues et leur utilisation pour le traitement des maladies neurodégéneratives |
| CN110407844A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-11-05 | 中山大学 | 一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| CN110407844B (zh) * | 2019-08-22 | 2020-10-23 | 中山大学 | 一种Toddacoumalone类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| CN116574081A (zh) * | 2023-07-07 | 2023-08-11 | 江西省科学院应用化学研究所 | 绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用 |
| CN116574081B (zh) * | 2023-07-07 | 2023-09-05 | 江西省科学院应用化学研究所 | 绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103494806B (zh) | 2018-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dell’Agli et al. | Potent inhibition of human phosphodiesterase-5 by icariin derivatives | |
| IL255478A (en) | Hydrogenation of cannabis oil | |
| CN101711779A (zh) | 垫状卷柏提取物在制备抗阿尔茨海默病药物中的用途 | |
| CN103494806A (zh) | 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法 | |
| WO2017220041A2 (zh) | 苯扎贝特的药物组合物及其在类风湿性关节炎中的应用 | |
| Fried et al. | The hypotensive principles of Veratrum viride | |
| CN108774276B (zh) | 南方荚蒾果实木脂素提取物及其活性成分和用途 | |
| Kim et al. | Chemical constituents of the rhizome of Eleutherine bulbosa and their inhibitory effect on the pro-inflammatory cytokines production in lipopolysaccharide-stimulated bone marrow-derived dendritic cells | |
| CA3080001C (en) | Piper laetispicum extract and preparation method therefor and use thereof | |
| WO2007081808A2 (en) | Compounds and derivatives for the treatment of medical conditions by modulating hormone-sensitive lipase activity | |
| TWI432420B (zh) | A compound isolated from the monascus, a process for its preparation and use | |
| US8158165B2 (en) | Preventative treatment and remission of allergic diseases | |
| JP5620629B2 (ja) | 垂盆草から得られる脂肪代謝改善剤、該脂肪代謝改善剤を含有する医薬又は食品、並びに垂盆草から得られる新規メガスチグマン及びフラボノイド化合物 | |
| JP2005179339A (ja) | 新規化合物および医薬組成物 | |
| CN101768081B (zh) | 一种脂肪酸合成酶抑制剂及其应用 | |
| CN105837592B (zh) | 间苯三酚骈松香烷二萜类化合物及其制备方法和药物用途 | |
| CN107043363B (zh) | 一种从顶花板凳果中提取东莨菪亭的方法 | |
| WO2003020254A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising (-)-secoisolariciresinol | |
| JP2006514947A (ja) | 天然源からの新規の抗酸化剤 | |
| JPH0386824A (ja) | ジテルペン系化合物及びこれを有効成分とする抗炎症剤 | |
| CN109180632A (zh) | 一种从雷公藤中分离出的新化合物及其制备方法和医药用途 | |
| CN102229526B (zh) | 从植物鹊肾树中分离提取和纯化异厚朴酚的方法 | |
| CN111484411B (zh) | 艾叶抗炎有效成分的提取方法和应用 | |
| CN111233648B (zh) | 一种双查尔酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2005041788A (ja) | ラン科植物の含有成分とその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180501 |